Norose T, Ohike N, Tsukada M, Sugiura Y, Koizumi H, Nakamoto Y, Tateishi K, Mikami S, Koike J.
Pathol Int. 2025 May 6. doi: 10.1111/pin.70022.
1. INTRODUCTION
위 신경내분비 신생물(gastric neuroendocrine neoplasms, NENs)은 신경내분비 종양(neuroendocrine tumors, NETs), 신경내분비 암종(neuroendocrine carcinomas, NECs), 그리고 혼합 신경내분비–비신경내분비 신생물(mixed neuroendocrine–non‐neuroendocrine neoplasms, MiNENs)을 포함합니다.
위 NET 중에서는 고가스트린혈증(hypergastrinemia)과 관련된 장크롬친화성(ECL) 세포 유래 NET이 세부적으로 분류되며,
제1형(type 1)은 만성 위축성 위염(chronic atrophic gastritis)과 관련되어 있고,
제2형(type 2)은 다발성 내분비종양 1형(MEN1)에서의 가스트리노마(gastrinoma)와 연관되어 있습니다.
또한 최근에는 ATP4A 돌연변이(type 4)나 프로톤 펌프 억제제(PPI) 유발(type 5) NET과 같은 새로운 아형들도 제안되고 있습니다 [1–3].
이에 반해 제3형(type 3) NET은 산발적으로 발생하며 고가스트린혈증과는 무관하게 발생합니다.
전반적으로 위 NET에서는 반복적인 유전자 돌연변이가 비교적 드물게 나타나지만,
MEN1 유전자 돌연변이는 제2형 NET에서 핵심적인 역할을 하며,
제1형 NET의 17%–73%, 산발성 제3형 NET의 30%–40%에서도 발견된 바 있습니다 [4, 5].
NET(신경내분비종양)에서 이질적인 표현형(heterogeneous phenotype)은 드물게 나타나지만, 만약 존재할 경우 MiNEN(혼합 신경내분비–비신경내분비 신생물)의 가능성을 고려해야 합니다. MiNEN은 신경내분비 성분(NET 또는 NEC)과 비신경내분비 성분(예: 선암)이 각각 형태학적(morphological) 및 면역조직화학적(immunohistochemical)으로 구분되는 영역에서 증식하면서도 공통의 클론 기원을 가진 단일 종양 덩어리를 형성하는 경우로 정의됩니다.
반면, 신경내분비 및 비신경내분비 분화가 오직 면역조직화학 염색상에서만 확인되고, 종양세포의 형태학이 동일하게 유지되는 경우는 MiNEN의 기준에 부합하지 않습니다. 이러한 종양은 amphicrine(양분화형)으로 분류되며, 병리학적으로 다양한 특징을 보이며 조직학적으로 모호한 특성을 지닙니다 [1].
본 보고에서는 위축성 위염(대개 자가면역성으로 추정됨)을 배경으로 위체부(gastric body)에서 발생한 드문 광범위한 췌장선세포(acinar cell) 분화를 동반한 위 ECL 세포 유래 NET 증례를 제시합니다. 면역조직화학적으로, 이 종양은 menin 및 ATRX의 발현 소실, 그리고 PDX1 및 ARX의 동시 발현이라는 특징을 보였습니다. 이 증례는 이질적이고 다양한 분화를 보이는 종양을 이해하는 데 있어, 분자 병리학적 분석을 포함한 통합 진단 접근법의 중요성을 강조합니다.
2. Clinical Summary
협심증 병력과 쇼그렌 증후군을 가진 87세 여성이 상부 위장관 내시경 검사를 받았습니다. 쇼그렌 증후군은 핵항체(ANA) 역가 1:1280, 얼룩무늬(speckled) 면역형광 패턴, 그리고 항-SS-A 항체(32 U/mL), 항-SS-B 항체(32 U/mL) 양성 소견을 통해 진단되었습니다. 이 환자는 또한 당내장애(impaired glucose tolerance, HbA1c 6.0%–6.2%)도 가지고 있었습니다.
내시경 검사 결과, 위체부 전벽 중앙부에 위치한 균질하고 동등에코(iso-echoic)를 보이는 점막하 종양이 관찰되었으며, 크기는 약 17.8 × 6.5 mm였습니다(Figure 1A, B). 배경 점막은 경미한 위축 소견을 보였고, 특히 위체부에서 위축이 더 뚜렷했습니다. 이로 인해 A형 위염(자가면역성 위염)이 의심되었으나, 건강보험 적용이 되지 않아 벽세포(parietal cell) 항체와 내인자(intrinsic factor) 항체는 검사하지 못했습니다.
초기에는 종양을 지방종(lipoma)으로 추정하고, 연속적인 내시경 추적 관찰을 시행했습니다. 약 10년 후, 종양은 약 60 mm까지 커졌고, 불규칙한 모양과 함께 표면 미란도 관찰되었습니다. 복부 CT에서는 위 전벽에 위치한 경계가 명확하고 비교적 균질한 종양이 확인되었습니다(Figure 1C, D).
FIGURE 1 Endoscopic and CT findings. (A) Upper gastrointestinal endoscopy performed 10 years ago shows a submucosal tumor (yellow arrow) on the anterior wall of the middle portion of the gastric body. (B) Endoscopic ultrasound reveals a smooth‐surfaced, soft, homogeneous iso‐ echoic mass measuring 17.8 × 6.5 mm within the submucosal layer, as visualized with a high‐frequency probe. (C) Follow‐up upper gastrointestinal endoscopy shows enlargement of the submucosal tumor (yellow arrow) to approximately 60 mm, now irregularly shaped and with surface erosions. Marked atrophy of the background mucosa is observed, particularly in the gastric body compared to the antrum. (D) Abdominal CT reveals a well‐defined, relatively homogeneous mass (yellow arrow) on the anterior wall of the gastric body, corresponding to the submucosal tumor identified endoscopically.
종양표지자(CEA: 2.3 ng/mL, CA19-9: 6.2 U/mL)는 모두 정상이었습니다. 초음파 및 CT 소견을 바탕으로 위장관 기질종양(GIST)이 의심되었고, 생검에서는 비정형 상피세포가 관찰되었으나 확진에는 이르지 못했습니다. 수술 전 영상에서는 국소 침윤, 림프절 전이, 원격 전이는 관찰되지 않았습니다. 이에 따라, 국소 절제(wedge resection)로 종양을 완전 제거하고 진단을 확정하기 위해 림프절 곽청 없이 위벽을 절제했습니다. 동시에, 수술 전 CT에서 확인된 결장 동맥 주위의 비대한 림프절도 병리학적 평가를 위해 절제하였습니다.
위 종양은 병리학적으로 광범위한 췌장 선세포 분화를 동반한 NET으로 진단되었습니다. 수술 후 보조 치료는 시행하지 않았으며, 환자는 수술 후 10개월간 재발이나 전이 없이 경과가 양호했습니다. 한편, 결장 동맥 주위에서 절제한 림프절은 병리학적으로 고전적 호지킨 림프종(classical Hodgkin lymphoma), 혼합세포형(mixed cellularity type)으로 진단되어, 방사선 치료를 시행했습니다.
3. Pathological and Molecular Findings
절제된 위장 샘플의 육안 검사 결과, 경계가 명확한 점막하 종양이 관찰되었으며, 크기는 약 45 × 40 × 30 mm였습니다. 절단면은 고형(solid)이고, 수질성(medullary) 및 소엽상(lobulated) 구조를 보였으며, 색상은 황백색에서 회백색이었습니다. 출혈이나 괴사는 관찰되지 않았습니다. 종양은 점막 표면까지 침범하여 궤양을 형성했고, 하부 경계는 근육층(muscularis propria)을 압박하고 있었습니다(Figure 2A).
병리조직학적으로, 종양은 세포 밀도가 높고 팽창성(expansile), 압박성(compressive) 성장 양상을 보이며, 수질성 및 소엽상 구조를 나타냈습니다(Figure 2B). 종양 세포는 형태학적으로 균일하며, 주로 가새형(trabecular) 또는 고형 둥지형(solid nests) 배열을 보였고, 유사샘 구조(pseudoglandular structures)도 일부 관찰되었습니다. 세포는 작고 둥근 핵, 그리고 호산성 세포질(eosinophilic cytoplasm)을 가지며, 이는 일반적인 신경내분비 종양(NET)의 형태와 유사했습니다. 일부 국소 부위에서는 중심에 뚜렷한 핵소체가 있는 호염기성 세포질(amphophilic cytoplasm)을 가진 종양세포가 관찰되었고, 이는 췌장 선세포암(pancreatic acinar cell carcinoma, ACC)과 유사한 형태였습니다(Figure 2C–E).
FIGURE 2 Macroscopic and microscopic findings. (A) The resected specimen shows a well‐defined submucosal mass with a solid, medullary, and lobulated cut surface, ranging in color from yellowish‐white to grayish‐white. (B) Loupe image demonstrates a highly cellular, expansile submucosal tumor compressing the muscularis propria. (C–E) Tumor cells with small round nuclei and eosinophilic cytoplasm exhibit a trabecular growth pattern (C), along with the formation of pseudoglandular structures (D). In some areas, tumor cells show amphophilic cytoplasm and prominent central nucleoli (E).
PAS 염색에서는 세포질 내에 드문 PAS 양성 과립이 관찰되었으며, 점액(mucin) 생성은 거의 확인되지 않았습니다. 괴사는 없었고, 유사분열(mitosis) 활동은 낮았으며(50 고배율 시야당 1회), 종양은 근육층에 인접해 있었지만 점막하층(submucosa)에 국한되어 있었습니다(병기 pT1b, UICC 8판 기준). 림프관 및 신경 침윤은 관찰되지 않았으며, 절제연(margin)도 음성이었습니다.
면역조직화학 분석은 자동 염색 시스템(Histostainer 48 A, Nichirei Bioscience)을 사용하여 수행되었으며,
종양세포는 cytokeratin(AE1/AE3)에 양성을 보였고,
chromogranin A(CgA), synaptophysin(SYP), INSM1, VMAT2 등 신경내분비 마커에 광범위한 양성 반응을 보였습니다.
또한, BCL-10, CPA1과 같은 췌장 선세포 마커에도 양성을 나타냈습니다(Figure 3).
somatostatin receptor 2(SSTR2)는 강하고 확산된 막 발현(membranous expression)을 보였습니다(Figure 3D).
FIGURE 3 Immunohistochemical findings. (A) Hematoxylin and eosin (HE)‐stained section showing a representative area of the tumor. (B–F) Serial sections demonstrate co‐expression of neuroendocrine markers chromogranin A (B) and VMAT2 (C), and acinar cell markers BCL‐10 (E) and CPA1 (F), across most areas of the tumor, indicating amphicrine differentiation. Additionally, membrane expression of SSTR2 is observed (D).
신경내분비 마커와 선세포 마커가 발현된 부위 간에 형태학적 구분은 명확하지 않았습니다. Ki-67 labeling index는 hotspot에서 11.2%로 확인되었습니다(Figure 4A).
이러한 소견을 바탕으로 두 가지 감별진단이 고려되었습니다:
췌장 선세포 분화를 동반한 위 신경내분비 종양 G2
위에서 발생한 췌장형 혼합 선세포-신경내분비암(또는 amphicrine형 MiNEN)
추가 면역조직화학 염색을 통해 분자 표지자 분석이 시행되었고,
menin과 ATRX의 핵 발현 소실(loss of nuclear expression),
ARX와 PDX1의 공발현(co-expression),
ISL1의 음성 반응(negativity)이 확인되었습니다(Figure 4B–F).
종양이 10년에 걸쳐 서서히 진행된 점, 조직학적 및 면역조직화학적 특징을 종합적으로 고려하여, 이 병변은 → 췌장 선세포 분화를 보이는 위 ECL 세포 유래 NET G2로 해석되었습니다.
특이하게, 호르몬 발현은 거의 관찰되지 않았으며, 인슐린, 글루카곤, 가스트린은 음성, 소마토스타틴, 세로토닌은 미미한 수준의 발현만 확인되었습니다.
FIGURE 4 Immunohistochemical findings. (A) The Ki‐67 labeling index in the tumor hot spots is 11.2%. (B, C) Tumor cells show loss of nuclear expression of menin (B) and ATRX (C), with retained expression in endothelial cells serving as internal controls. PDX1 (D) and ARX (E), but lack expression of ISL1 (F).
주위 위 점막에서는 다음과 같은 소견이 관찰되었습니다. 기저선(fundic gland) 구조의 소실, 광범위한 염증세포 침윤, 와선 상피(foveolar epithelium)의 신장, 그리고 MUC5AC 양성 세포의 부분적인 낭성 확장(CLH2, Leica)을 동반한 되었습니다(Figure 5A–F).헬리코박터 파일로리 감염은 관찰되지 않았습니다.
양성자 펌프(1H9, MBL) 및 펩시노겐 I (8003 [99/12], Bio-Rad)에 대한 면역조직화학 염색에서 양성 반응이 나타나지 않아, 벽세포(parietal cell), 주세포(chief cell) 및 목점액세포(neck mucous cell)의 결손이 확인되었습니다.
샘 기저부에는 MUC6 양성 유문선(pyloric gland) 세포(MRQ-20, Cell Marque)가 소수 존재했으며, 장상피화(intestinal metaplasia) 병변도 일부 관찰되었습니다. H&E 염색에서는 ECL 세포 과형성이 뚜렷하지 않았으나, CgA 및 SYP 양성 신경내분비 세포들이 선관 내 선형 배열 및 점막 심부의 선 밖에서 작은 둥지 형태로 관찰되었습니다(Figure 5B, D).
이러한 소견은 진행된 florid 단계에서 말기(end-stage)에 이르는 자가면역성 위염(autoimmune gastritis, AIG)의 조직학적 범주에 부합하는 특징입니다 [6, 7]. 한편, 이소성 췌장조직(ectopic pancreatic tissue)이나 췌장화생(pancreatic metaplasia)은 확인되지 않았습니다.
FIGURE 5 Histological and immunohistochemical findings of the background gastric mucosa overlying the tumor. (A–F) The background gastric mucosa shows marked atrophy with loss of normal fundic gland architecture, accompanied by prominent inflammatory cell infiltration, glandular elongation, and partial cystic dilation of the MUC5AC‐positive foveolar epithelium (A, C, E, F). Areas of intestinal metaplasia are also interspersed (A, C, E). ECL cell hyperplasia is not prominent on HE‐stained sections (A, C, E), but CgA‐positive cells are observed in the deep mucosa, arranged linearly within glandular ducts and scattered as small nests outside the ducts (B, D). Parietal cells, chief cells, and neck mucous cells are completely absent.
4. DISCUSSION
이번에 보고된 췌장성 선세포(acinar cell) 분화가 광범위하게 동반된 위 신경내분비 종양(NET)은 매우 드문 사례로, 유사한 보고는 극히 일부에 불과합니다. 현재까지 WHO 분류를 포함한 표준 참고 문헌에서는 이러한 종양에 대한 확립된 조직학적 분류나 진단 기준이 존재하지 않습니다 [1].
이 종양은 다음과 같은 독특한 임상적, 조직학적, 면역조직화학적, 분자생물학적 특징을 보였습니다:
임상적으로, 종양은 10년에 걸쳐 서서히 증대되어 저등급 악성의 가능성을 시사했습니다.
육안적으로, 경계가 명확한 점막하 종괴로 괴사나 출혈 없이 관찰되었습니다.
조직학적으로, 균일하고 조밀하게 배열된 세포들이 호산성 세포질을 가지며, 빔 모양(trabecular) 또는 유사선상 구조(pseudoglandular pattern)로 배열되었습니다.
면역조직화학적으로, CgA, SYP, INSM1, VMAT2와 같은 신경내분비 표지자와 BCL-10, CPA1과 같은 췌장 선세포 표지자가 같은 부위에서 중복되어 발현되었고, 이는 amphicrine(양분화) 표현형에 부합합니다.
분자 수준에서는, menin과 ATRX 단백 발현이 소실되었고, PDX1과 ARX라는 췌장 신경내분비 분화 관련 전사인자가 공발현되었으며, SSTR2가 강하게 발현되었습니다 [8–10].
이러한 소견과 선행 보고를 바탕으로 고려된 감별진단은 다음 세 가지였습니다:
① 위의 amphicrine형 MiNEN,
② 위에서 발생한 췌장형 혼합 선세포–신경내분비암,
③ 광범위한 췌장 선세포 분화를 동반한 위 NET.
저자들은 여러 근거를 들어 세 번째 진단(광범위한 췌장 선세포 분화를 동반한 위 NET)을 지지하였습니다:
첫째, MiNEN은 신경내분비 및 비신경내분비 성분이 공간적으로 명확히 분리되어야 하나, 본 증례는 영역 구분 없는 amphicrine 표현형을 보였습니다. WHO 역시 amphicrine carcinoma를 별도의 고려 대상으로 분류 중입니다.
둘째, 췌장에서의 혼합 선세포–신경내분비암은 대개 공격적인 악성 종양으로 분류되며, ACC(선세포암)에 포함되지만, 본 종양은 임상적 및 분자적 특성상 NET의 특징을 보여 치료 방침도 NET에 준해야 함을 시사합니다. MiNEN으로 명명할 경우, 임상적 혼동과 부적절한 치료로 이어질 우려가 있습니다.
PDX1과 ARX의 공발현은 주위 위 점막에서도 관찰된 바 있으며, 이들 전사인자의 공발현은 췌장 NET에서 비정상적인 분화 및 종양 진행과 관련이 있습니다 [3]. 본 종양은 서서히 자랐으나, 최종 크기(4.5cm)와 Ki-67 지수(10% 이상)는 중간 등급(intermediate-grade) 병변임을 시사합니다. 또한 menin과 ATRX의 소실 역시 췌장 NET에서 공격성과 연관된 분자 이상으로 알려져 있으며, 위 NET에서는 그 예후적 의미가 불분명하여 추가 연구가 필요합니다. ISL1의 음성 소견은 본 종양이 이소성 췌장 기원이 아닌 위 기원임을 지지합니다.
기존 문헌 중 Mastrosimini MG 등이 보고한 유사 사례는 병리학적 및 분자학적으로 본 증례와 매우 유사했으며, amphicrine 종양으로 분류되었고 점액 생성 소견이 있었으나 본 증례에서는 점액이 없었습니다. 그들의 종양도 저등급 악성의 특징과 MEN1 유전자 변이, 췌장 선세포 분화를 보였습니다.
또한 그들의 사례에서도 위 체부 점막 생검에서 만성 자가면역성 위염(AIG)과 유문선화(pseudopyloric metaplasia), 미세 결절형 또는 선상 신경내분비세포 증식이 확인되었습니다. 본 증례에서도 절제 표본에서 florid 단계부터 말기(end-stage)에 이르는 자가면역성 위염(AIG) 조직 소견이 확인되었으며 [6, 7], 항벽세포 항체 및 항내인자 항체에 대한 정보는 두 사례 모두에서 미확인 상태입니다.
본 환자는 PPI 복용력도 있었으나 시점은 불확실하며, 쇼그렌 증후군 병력도 있었습니다. AIG는 Hashimoto 갑상샘염, 제1형 당뇨병 등과 함께 다선 자가면역 증후군(polyglandular autoimmune syndrome)의 일부로 동반되는 경우가 많습니다. 드물지만, 일부 보고에 따르면 쇼그렌 증후군 환자에서도 항위벽세포 항체나 항내인자 항체 양성률이 관찰된 바 있습니다 [18]. 따라서 본 증례의 위축성 위염은 복합적 병인에 의해 발생했을 가능성이 있으나, 자가면역성 위염(AIG)에 동반된 제1형 ECL세포 유래 NET으로 해석되었습니다 [1].
최종적으로, 췌장 선세포 화생(pancreatic acinar cell metaplasia)은 위의 주세포(gastric chief cell)로부터 발생하는 것으로 여겨지며, 이는 만성 위축성 위염이나 화생성 위염과 같은 다양한 조건에서 이들 세포가 유사한 분비 산물을 가지는 점에 기초합니다. 췌장 선세포 화생은 위 생검 조직의 약 1%, 위절제 표본의 약 13%에서 보고된 바 있습니다 [19]. 또한, 위 신경내분비 종양(NET)과 위 내분비세포 과형성(endocrine cell hyperplasia)이 동반된 환자 13명 중 6명에서 다병소성 췌장 선세포 화생이 관찰되었다는 보고도 있습니다 [20]. 이러한 보고들을 바탕으로, 본 증례에서 관찰된 췌장 선세포 분화는 자가면역성 위염(AIG)과 같은 위축성 위염을 배경으로 발생한 위 NET에서 보다 잘 나타날 가능성이 있음을 시사합니다.
결론적으로, 분화가 다양한 위 신경내분비 종양의 진단은 임상병리학적 및 분자병리학적 특징을 모두 고려한 통합적 병리 진단 접근법이 요구됩니다. 이러한 접근은 여러 분화 양상을 보이더라도 이들 종양이 본질적으로 NET임을 강조하며, NET 분류에 따른 적절한 치료 결정을 뒷받침합니다. 광범위한 췌장 선세포 분화, 비교적 높은 증식 능력(Ki-67), 비정상적인 전사인자 발현(PDX1 및 ARX의 공발현), menin 및 ATRX의 소실과 같은 다양한 분자 이상을 특징으로 하는 이 독특한 종양이 과연 제1형 ECL세포 NET의 한 변형으로 간주될 수 있을지는 아직 불확실하며, 향후 유사 증례의 축적이 향후 분류 체계 확립에 필수적입니다.
<Abstract>
A gastric neuroendocrine tumor (NET) with pancreatic acinar cell differentiation is extremely rare. We report the case of an 87-year-old woman with a submucosal tumor in the gastric body on a background of atrophic gastritis. She also had Sjögren's syndrome. Initially 17.8 × 6.5 mm, the tumor enlarged over 10 years, leading to wedge resection. The resected mass (45 × 40 × 30 mm) was solid with a pale yellow to gray-white cut surface. Histologically, it showed trabecular or solid nests of epithelial cells with round nuclei and eosinophilic cytoplasm. Immunohistochemistry showed positivity for CKAE1/3, VMAT2, neuroendocrine markers, and pancreatic acinar markers. Ki-67 index was 11.2%. The tumor co-expressed PDX1 and ARX and showed loss of menin and ATRX. These findings support a diagnosis of gastric ECL-cell NET G2 arising in autoimmune gastritis, with secondary pancreatic acinar differentiation. This tumor may represent a variant of type 1 gastric NET.
Keywords: ATRX; autoimmune gastritis; gastric ECL‐cell neuroendocrine tumor; menin; pancreatic acinar cell differentiation.
Norose T, Ohike N, Tsukada M, Sugiura Y, Koizumi H, Nakamoto Y, Tateishi K, Mikami S, Koike J.
Pathol Int. 2025 May 6. doi: 10.1111/pin.70022.
1. INTRODUCTION
위 신경내분비 신생물(gastric neuroendocrine neoplasms, NENs)은 신경내분비 종양(neuroendocrine tumors, NETs), 신경내분비 암종(neuroendocrine carcinomas, NECs), 그리고 혼합 신경내분비–비신경내분비 신생물(mixed neuroendocrine–non‐neuroendocrine neoplasms, MiNENs)을 포함합니다.
위 NET 중에서는 고가스트린혈증(hypergastrinemia)과 관련된 장크롬친화성(ECL) 세포 유래 NET이 세부적으로 분류되며,
제1형(type 1)은 만성 위축성 위염(chronic atrophic gastritis)과 관련되어 있고,
제2형(type 2)은 다발성 내분비종양 1형(MEN1)에서의 가스트리노마(gastrinoma)와 연관되어 있습니다.
또한 최근에는 ATP4A 돌연변이(type 4)나 프로톤 펌프 억제제(PPI) 유발(type 5) NET과 같은 새로운 아형들도 제안되고 있습니다 [1–3].
이에 반해 제3형(type 3) NET은 산발적으로 발생하며 고가스트린혈증과는 무관하게 발생합니다.
전반적으로 위 NET에서는 반복적인 유전자 돌연변이가 비교적 드물게 나타나지만,
MEN1 유전자 돌연변이는 제2형 NET에서 핵심적인 역할을 하며,
제1형 NET의 17%–73%, 산발성 제3형 NET의 30%–40%에서도 발견된 바 있습니다 [4, 5].
NET(신경내분비종양)에서 이질적인 표현형(heterogeneous phenotype)은 드물게 나타나지만, 만약 존재할 경우 MiNEN(혼합 신경내분비–비신경내분비 신생물)의 가능성을 고려해야 합니다. MiNEN은 신경내분비 성분(NET 또는 NEC)과 비신경내분비 성분(예: 선암)이 각각 형태학적(morphological) 및 면역조직화학적(immunohistochemical)으로 구분되는 영역에서 증식하면서도 공통의 클론 기원을 가진 단일 종양 덩어리를 형성하는 경우로 정의됩니다.
반면, 신경내분비 및 비신경내분비 분화가 오직 면역조직화학 염색상에서만 확인되고, 종양세포의 형태학이 동일하게 유지되는 경우는 MiNEN의 기준에 부합하지 않습니다. 이러한 종양은 amphicrine(양분화형)으로 분류되며, 병리학적으로 다양한 특징을 보이며 조직학적으로 모호한 특성을 지닙니다 [1].
본 보고에서는 위축성 위염(대개 자가면역성으로 추정됨)을 배경으로 위체부(gastric body)에서 발생한 드문 광범위한 췌장선세포(acinar cell) 분화를 동반한 위 ECL 세포 유래 NET 증례를 제시합니다. 면역조직화학적으로, 이 종양은 menin 및 ATRX의 발현 소실, 그리고 PDX1 및 ARX의 동시 발현이라는 특징을 보였습니다. 이 증례는 이질적이고 다양한 분화를 보이는 종양을 이해하는 데 있어, 분자 병리학적 분석을 포함한 통합 진단 접근법의 중요성을 강조합니다.
2. Clinical Summary
협심증 병력과 쇼그렌 증후군을 가진 87세 여성이 상부 위장관 내시경 검사를 받았습니다. 쇼그렌 증후군은 핵항체(ANA) 역가 1:1280, 얼룩무늬(speckled) 면역형광 패턴, 그리고 항-SS-A 항체(32 U/mL), 항-SS-B 항체(32 U/mL) 양성 소견을 통해 진단되었습니다. 이 환자는 또한 당내장애(impaired glucose tolerance, HbA1c 6.0%–6.2%)도 가지고 있었습니다.
내시경 검사 결과, 위체부 전벽 중앙부에 위치한 균질하고 동등에코(iso-echoic)를 보이는 점막하 종양이 관찰되었으며, 크기는 약 17.8 × 6.5 mm였습니다(Figure 1A, B). 배경 점막은 경미한 위축 소견을 보였고, 특히 위체부에서 위축이 더 뚜렷했습니다. 이로 인해 A형 위염(자가면역성 위염)이 의심되었으나, 건강보험 적용이 되지 않아 벽세포(parietal cell) 항체와 내인자(intrinsic factor) 항체는 검사하지 못했습니다.
초기에는 종양을 지방종(lipoma)으로 추정하고, 연속적인 내시경 추적 관찰을 시행했습니다. 약 10년 후, 종양은 약 60 mm까지 커졌고, 불규칙한 모양과 함께 표면 미란도 관찰되었습니다. 복부 CT에서는 위 전벽에 위치한 경계가 명확하고 비교적 균질한 종양이 확인되었습니다(Figure 1C, D).
FIGURE 1 Endoscopic and CT findings. (A) Upper gastrointestinal endoscopy performed 10 years ago shows a submucosal tumor (yellow arrow) on the anterior wall of the middle portion of the gastric body. (B) Endoscopic ultrasound reveals a smooth‐surfaced, soft, homogeneous iso‐ echoic mass measuring 17.8 × 6.5 mm within the submucosal layer, as visualized with a high‐frequency probe. (C) Follow‐up upper gastrointestinal endoscopy shows enlargement of the submucosal tumor (yellow arrow) to approximately 60 mm, now irregularly shaped and with surface erosions. Marked atrophy of the background mucosa is observed, particularly in the gastric body compared to the antrum. (D) Abdominal CT reveals a well‐defined, relatively homogeneous mass (yellow arrow) on the anterior wall of the gastric body, corresponding to the submucosal tumor identified endoscopically.
종양표지자(CEA: 2.3 ng/mL, CA19-9: 6.2 U/mL)는 모두 정상이었습니다. 초음파 및 CT 소견을 바탕으로 위장관 기질종양(GIST)이 의심되었고, 생검에서는 비정형 상피세포가 관찰되었으나 확진에는 이르지 못했습니다. 수술 전 영상에서는 국소 침윤, 림프절 전이, 원격 전이는 관찰되지 않았습니다. 이에 따라, 국소 절제(wedge resection)로 종양을 완전 제거하고 진단을 확정하기 위해 림프절 곽청 없이 위벽을 절제했습니다. 동시에, 수술 전 CT에서 확인된 결장 동맥 주위의 비대한 림프절도 병리학적 평가를 위해 절제하였습니다.
위 종양은 병리학적으로 광범위한 췌장 선세포 분화를 동반한 NET으로 진단되었습니다. 수술 후 보조 치료는 시행하지 않았으며, 환자는 수술 후 10개월간 재발이나 전이 없이 경과가 양호했습니다. 한편, 결장 동맥 주위에서 절제한 림프절은 병리학적으로 고전적 호지킨 림프종(classical Hodgkin lymphoma), 혼합세포형(mixed cellularity type)으로 진단되어, 방사선 치료를 시행했습니다.
3. Pathological and Molecular Findings
절제된 위장 샘플의 육안 검사 결과, 경계가 명확한 점막하 종양이 관찰되었으며, 크기는 약 45 × 40 × 30 mm였습니다. 절단면은 고형(solid)이고, 수질성(medullary) 및 소엽상(lobulated) 구조를 보였으며, 색상은 황백색에서 회백색이었습니다. 출혈이나 괴사는 관찰되지 않았습니다. 종양은 점막 표면까지 침범하여 궤양을 형성했고, 하부 경계는 근육층(muscularis propria)을 압박하고 있었습니다(Figure 2A).
병리조직학적으로, 종양은 세포 밀도가 높고 팽창성(expansile), 압박성(compressive) 성장 양상을 보이며, 수질성 및 소엽상 구조를 나타냈습니다(Figure 2B). 종양 세포는 형태학적으로 균일하며, 주로 가새형(trabecular) 또는 고형 둥지형(solid nests) 배열을 보였고, 유사샘 구조(pseudoglandular structures)도 일부 관찰되었습니다. 세포는 작고 둥근 핵, 그리고 호산성 세포질(eosinophilic cytoplasm)을 가지며, 이는 일반적인 신경내분비 종양(NET)의 형태와 유사했습니다. 일부 국소 부위에서는 중심에 뚜렷한 핵소체가 있는 호염기성 세포질(amphophilic cytoplasm)을 가진 종양세포가 관찰되었고, 이는 췌장 선세포암(pancreatic acinar cell carcinoma, ACC)과 유사한 형태였습니다(Figure 2C–E).
FIGURE 2 Macroscopic and microscopic findings. (A) The resected specimen shows a well‐defined submucosal mass with a solid, medullary, and lobulated cut surface, ranging in color from yellowish‐white to grayish‐white. (B) Loupe image demonstrates a highly cellular, expansile submucosal tumor compressing the muscularis propria. (C–E) Tumor cells with small round nuclei and eosinophilic cytoplasm exhibit a trabecular growth pattern (C), along with the formation of pseudoglandular structures (D). In some areas, tumor cells show amphophilic cytoplasm and prominent central nucleoli (E).
PAS 염색에서는 세포질 내에 드문 PAS 양성 과립이 관찰되었으며, 점액(mucin) 생성은 거의 확인되지 않았습니다. 괴사는 없었고, 유사분열(mitosis) 활동은 낮았으며(50 고배율 시야당 1회), 종양은 근육층에 인접해 있었지만 점막하층(submucosa)에 국한되어 있었습니다(병기 pT1b, UICC 8판 기준). 림프관 및 신경 침윤은 관찰되지 않았으며, 절제연(margin)도 음성이었습니다.
면역조직화학 분석은 자동 염색 시스템(Histostainer 48 A, Nichirei Bioscience)을 사용하여 수행되었으며,
종양세포는 cytokeratin(AE1/AE3)에 양성을 보였고,
chromogranin A(CgA), synaptophysin(SYP), INSM1, VMAT2 등 신경내분비 마커에 광범위한 양성 반응을 보였습니다.
또한, BCL-10, CPA1과 같은 췌장 선세포 마커에도 양성을 나타냈습니다(Figure 3).
somatostatin receptor 2(SSTR2)는 강하고 확산된 막 발현(membranous expression)을 보였습니다(Figure 3D).
FIGURE 3 Immunohistochemical findings. (A) Hematoxylin and eosin (HE)‐stained section showing a representative area of the tumor. (B–F) Serial sections demonstrate co‐expression of neuroendocrine markers chromogranin A (B) and VMAT2 (C), and acinar cell markers BCL‐10 (E) and CPA1 (F), across most areas of the tumor, indicating amphicrine differentiation. Additionally, membrane expression of SSTR2 is observed (D).
신경내분비 마커와 선세포 마커가 발현된 부위 간에 형태학적 구분은 명확하지 않았습니다. Ki-67 labeling index는 hotspot에서 11.2%로 확인되었습니다(Figure 4A).
이러한 소견을 바탕으로 두 가지 감별진단이 고려되었습니다:
췌장 선세포 분화를 동반한 위 신경내분비 종양 G2
위에서 발생한 췌장형 혼합 선세포-신경내분비암(또는 amphicrine형 MiNEN)
추가 면역조직화학 염색을 통해 분자 표지자 분석이 시행되었고,
menin과 ATRX의 핵 발현 소실(loss of nuclear expression),
ARX와 PDX1의 공발현(co-expression),
ISL1의 음성 반응(negativity)이 확인되었습니다(Figure 4B–F).
종양이 10년에 걸쳐 서서히 진행된 점, 조직학적 및 면역조직화학적 특징을 종합적으로 고려하여, 이 병변은 → 췌장 선세포 분화를 보이는 위 ECL 세포 유래 NET G2로 해석되었습니다.
특이하게, 호르몬 발현은 거의 관찰되지 않았으며, 인슐린, 글루카곤, 가스트린은 음성, 소마토스타틴, 세로토닌은 미미한 수준의 발현만 확인되었습니다.
FIGURE 4 Immunohistochemical findings. (A) The Ki‐67 labeling index in the tumor hot spots is 11.2%. (B, C) Tumor cells show loss of nuclear expression of menin (B) and ATRX (C), with retained expression in endothelial cells serving as internal controls. PDX1 (D) and ARX (E), but lack expression of ISL1 (F).
주위 위 점막에서는 다음과 같은 소견이 관찰되었습니다. 기저선(fundic gland) 구조의 소실, 광범위한 염증세포 침윤, 와선 상피(foveolar epithelium)의 신장, 그리고 MUC5AC 양성 세포의 부분적인 낭성 확장(CLH2, Leica)을 동반한 되었습니다(Figure 5A–F).헬리코박터 파일로리 감염은 관찰되지 않았습니다.
양성자 펌프(1H9, MBL) 및 펩시노겐 I (8003 [99/12], Bio-Rad)에 대한 면역조직화학 염색에서 양성 반응이 나타나지 않아, 벽세포(parietal cell), 주세포(chief cell) 및 목점액세포(neck mucous cell)의 결손이 확인되었습니다.
샘 기저부에는 MUC6 양성 유문선(pyloric gland) 세포(MRQ-20, Cell Marque)가 소수 존재했으며, 장상피화(intestinal metaplasia) 병변도 일부 관찰되었습니다. H&E 염색에서는 ECL 세포 과형성이 뚜렷하지 않았으나, CgA 및 SYP 양성 신경내분비 세포들이 선관 내 선형 배열 및 점막 심부의 선 밖에서 작은 둥지 형태로 관찰되었습니다(Figure 5B, D).
이러한 소견은 진행된 florid 단계에서 말기(end-stage)에 이르는 자가면역성 위염(autoimmune gastritis, AIG)의 조직학적 범주에 부합하는 특징입니다 [6, 7]. 한편, 이소성 췌장조직(ectopic pancreatic tissue)이나 췌장화생(pancreatic metaplasia)은 확인되지 않았습니다.
FIGURE 5 Histological and immunohistochemical findings of the background gastric mucosa overlying the tumor. (A–F) The background gastric mucosa shows marked atrophy with loss of normal fundic gland architecture, accompanied by prominent inflammatory cell infiltration, glandular elongation, and partial cystic dilation of the MUC5AC‐positive foveolar epithelium (A, C, E, F). Areas of intestinal metaplasia are also interspersed (A, C, E). ECL cell hyperplasia is not prominent on HE‐stained sections (A, C, E), but CgA‐positive cells are observed in the deep mucosa, arranged linearly within glandular ducts and scattered as small nests outside the ducts (B, D). Parietal cells, chief cells, and neck mucous cells are completely absent.
4. DISCUSSION
이번에 보고된 췌장성 선세포(acinar cell) 분화가 광범위하게 동반된 위 신경내분비 종양(NET)은 매우 드문 사례로, 유사한 보고는 극히 일부에 불과합니다. 현재까지 WHO 분류를 포함한 표준 참고 문헌에서는 이러한 종양에 대한 확립된 조직학적 분류나 진단 기준이 존재하지 않습니다 [1].
이 종양은 다음과 같은 독특한 임상적, 조직학적, 면역조직화학적, 분자생물학적 특징을 보였습니다:
임상적으로, 종양은 10년에 걸쳐 서서히 증대되어 저등급 악성의 가능성을 시사했습니다.
육안적으로, 경계가 명확한 점막하 종괴로 괴사나 출혈 없이 관찰되었습니다.
조직학적으로, 균일하고 조밀하게 배열된 세포들이 호산성 세포질을 가지며, 빔 모양(trabecular) 또는 유사선상 구조(pseudoglandular pattern)로 배열되었습니다.
면역조직화학적으로, CgA, SYP, INSM1, VMAT2와 같은 신경내분비 표지자와 BCL-10, CPA1과 같은 췌장 선세포 표지자가 같은 부위에서 중복되어 발현되었고, 이는 amphicrine(양분화) 표현형에 부합합니다.
분자 수준에서는, menin과 ATRX 단백 발현이 소실되었고, PDX1과 ARX라는 췌장 신경내분비 분화 관련 전사인자가 공발현되었으며, SSTR2가 강하게 발현되었습니다 [8–10].
이러한 소견과 선행 보고를 바탕으로 고려된 감별진단은 다음 세 가지였습니다:
① 위의 amphicrine형 MiNEN,
② 위에서 발생한 췌장형 혼합 선세포–신경내분비암,
③ 광범위한 췌장 선세포 분화를 동반한 위 NET.
저자들은 여러 근거를 들어 세 번째 진단(광범위한 췌장 선세포 분화를 동반한 위 NET)을 지지하였습니다:
첫째, MiNEN은 신경내분비 및 비신경내분비 성분이 공간적으로 명확히 분리되어야 하나, 본 증례는 영역 구분 없는 amphicrine 표현형을 보였습니다. WHO 역시 amphicrine carcinoma를 별도의 고려 대상으로 분류 중입니다.
둘째, 췌장에서의 혼합 선세포–신경내분비암은 대개 공격적인 악성 종양으로 분류되며, ACC(선세포암)에 포함되지만, 본 종양은 임상적 및 분자적 특성상 NET의 특징을 보여 치료 방침도 NET에 준해야 함을 시사합니다. MiNEN으로 명명할 경우, 임상적 혼동과 부적절한 치료로 이어질 우려가 있습니다.
PDX1과 ARX의 공발현은 주위 위 점막에서도 관찰된 바 있으며, 이들 전사인자의 공발현은 췌장 NET에서 비정상적인 분화 및 종양 진행과 관련이 있습니다 [3]. 본 종양은 서서히 자랐으나, 최종 크기(4.5cm)와 Ki-67 지수(10% 이상)는 중간 등급(intermediate-grade) 병변임을 시사합니다. 또한 menin과 ATRX의 소실 역시 췌장 NET에서 공격성과 연관된 분자 이상으로 알려져 있으며, 위 NET에서는 그 예후적 의미가 불분명하여 추가 연구가 필요합니다. ISL1의 음성 소견은 본 종양이 이소성 췌장 기원이 아닌 위 기원임을 지지합니다.
기존 문헌 중 Mastrosimini MG 등이 보고한 유사 사례는 병리학적 및 분자학적으로 본 증례와 매우 유사했으며, amphicrine 종양으로 분류되었고 점액 생성 소견이 있었으나 본 증례에서는 점액이 없었습니다. 그들의 종양도 저등급 악성의 특징과 MEN1 유전자 변이, 췌장 선세포 분화를 보였습니다.
또한 그들의 사례에서도 위 체부 점막 생검에서 만성 자가면역성 위염(AIG)과 유문선화(pseudopyloric metaplasia), 미세 결절형 또는 선상 신경내분비세포 증식이 확인되었습니다. 본 증례에서도 절제 표본에서 florid 단계부터 말기(end-stage)에 이르는 자가면역성 위염(AIG) 조직 소견이 확인되었으며 [6, 7], 항벽세포 항체 및 항내인자 항체에 대한 정보는 두 사례 모두에서 미확인 상태입니다.
본 환자는 PPI 복용력도 있었으나 시점은 불확실하며, 쇼그렌 증후군 병력도 있었습니다. AIG는 Hashimoto 갑상샘염, 제1형 당뇨병 등과 함께 다선 자가면역 증후군(polyglandular autoimmune syndrome)의 일부로 동반되는 경우가 많습니다. 드물지만, 일부 보고에 따르면 쇼그렌 증후군 환자에서도 항위벽세포 항체나 항내인자 항체 양성률이 관찰된 바 있습니다 [18]. 따라서 본 증례의 위축성 위염은 복합적 병인에 의해 발생했을 가능성이 있으나, 자가면역성 위염(AIG)에 동반된 제1형 ECL세포 유래 NET으로 해석되었습니다 [1].
최종적으로, 췌장 선세포 화생(pancreatic acinar cell metaplasia)은 위의 주세포(gastric chief cell)로부터 발생하는 것으로 여겨지며, 이는 만성 위축성 위염이나 화생성 위염과 같은 다양한 조건에서 이들 세포가 유사한 분비 산물을 가지는 점에 기초합니다. 췌장 선세포 화생은 위 생검 조직의 약 1%, 위절제 표본의 약 13%에서 보고된 바 있습니다 [19]. 또한, 위 신경내분비 종양(NET)과 위 내분비세포 과형성(endocrine cell hyperplasia)이 동반된 환자 13명 중 6명에서 다병소성 췌장 선세포 화생이 관찰되었다는 보고도 있습니다 [20]. 이러한 보고들을 바탕으로, 본 증례에서 관찰된 췌장 선세포 분화는 자가면역성 위염(AIG)과 같은 위축성 위염을 배경으로 발생한 위 NET에서 보다 잘 나타날 가능성이 있음을 시사합니다.
결론적으로, 분화가 다양한 위 신경내분비 종양의 진단은 임상병리학적 및 분자병리학적 특징을 모두 고려한 통합적 병리 진단 접근법이 요구됩니다. 이러한 접근은 여러 분화 양상을 보이더라도 이들 종양이 본질적으로 NET임을 강조하며, NET 분류에 따른 적절한 치료 결정을 뒷받침합니다. 광범위한 췌장 선세포 분화, 비교적 높은 증식 능력(Ki-67), 비정상적인 전사인자 발현(PDX1 및 ARX의 공발현), menin 및 ATRX의 소실과 같은 다양한 분자 이상을 특징으로 하는 이 독특한 종양이 과연 제1형 ECL세포 NET의 한 변형으로 간주될 수 있을지는 아직 불확실하며, 향후 유사 증례의 축적이 향후 분류 체계 확립에 필수적입니다.
<Abstract>
A gastric neuroendocrine tumor (NET) with pancreatic acinar cell differentiation is extremely rare. We report the case of an 87-year-old woman with a submucosal tumor in the gastric body on a background of atrophic gastritis. She also had Sjögren's syndrome. Initially 17.8 × 6.5 mm, the tumor enlarged over 10 years, leading to wedge resection. The resected mass (45 × 40 × 30 mm) was solid with a pale yellow to gray-white cut surface. Histologically, it showed trabecular or solid nests of epithelial cells with round nuclei and eosinophilic cytoplasm. Immunohistochemistry showed positivity for CKAE1/3, VMAT2, neuroendocrine markers, and pancreatic acinar markers. Ki-67 index was 11.2%. The tumor co-expressed PDX1 and ARX and showed loss of menin and ATRX. These findings support a diagnosis of gastric ECL-cell NET G2 arising in autoimmune gastritis, with secondary pancreatic acinar differentiation. This tumor may represent a variant of type 1 gastric NET.
Keywords: ATRX; autoimmune gastritis; gastric ECL‐cell neuroendocrine tumor; menin; pancreatic acinar cell differentiation.