Katayama T, Nakanishi N, Inagake H, Wada E, Kitae A, Nakamura N, Fukui M.
Intern Med. 2025 Feb 18. doi: 10.2169/internalmedicine.4552-24
Introduction
자가면역 다선 증후군(APS)은 갑상선, 췌장 베타세포, 뇌하수체, 부갑상선, 생식샘 등 여러 내분비 기관이 자가면역 기전에 의해 영향을 받는 자가면역 증후군이다[1]. 자가면역 내분비 질환을 진단하고 치료할 때에는 다른 자가면역 질환의 공존 가능성을 고려할 필요가 있다. 2023년에 자가면역성 위염(AIG)의 진단 기준이 제시되었으나[2], 아직 진단되지 않은 AIG 증례가 많다. AIG는 악성빈혈과 철결핍성 빈혈뿐 아니라 위선암과 위 신경내분비종양(NET)의 높은 발생률과도 관련이 있다[2]. 전통적으로 만성 갑상선염과 AIG는 동일한 자가면역 병인(thyrogastric disease)을 가진 것으로 간주되어 왔다. 현재는 thyrogastric disease 개념이 AIG와 만성 갑상선염(하시모토병)뿐 아니라 AIG와 바세도우병도 포함하는 질환군으로 널리 받아들여지고 있다[3]. 더 나아가 제1형 당뇨병(T1DM) 환자의 3.2–10%에서 AIG가 동반된다는 보고도 있다[4,5]. 이러한 점들을 고려할 때, 자가면역 갑상선 질환(AITD) 및 T1DM 환자에서는 AIG의 조기 진단과 면밀한 추적 관찰이 매우 중요하다. 본 증례에서는 바세도우병 경과 중 서서히 진행하는 제1형 당뇨병(slowly progressive type 1 diabetes mellitus, SPIDDM)으로 진단된 비고령 환자에서 동시에 AIG가 진단되어 APS 3형으로 보고한다.
Case Report
45세 여성은 2014년에 바세도우병을 진단받고 경구 티아마졸 치료로 관해에 도달하였다. 2020년 5월부터 당내성이 점차 악화되었고, 같은 해 10월에 당뇨병으로 진단되었다. 당시 시타글립틴(50 mg/일)으로 치료하며 HbA1c를 6.0–6.5%로 유지하였다. 그러나 2022년 1월 HbA1c가 8.9%로 상승하였고, 2022년 2월에는 11.8%까지 상승하였다. 당 조절이 급격히 악화됨에 따라 정밀검사와 치료를 위해 본과에 입원하였다.
입원 당시 키는 156.7 cm, 체중은 50.6 kg(BMI 20.6 kg/m²)였으며, 체온 36.9 °C, 혈압 111/76 mmHg, 맥박은 규칙적이고 분당 85회였다. 신체검사에서 사지 및 몸통에 백반증을 포함한 피부 발진이나 탈모는 관찰되지 않았다. 결막은 창백하였으나 황달 소견은 없었고, 구강 내 및 혀에는 특이 소견이 없었다. 갑상선은 비대되지 않았고 명백한 결절은 관찰되지 않았다. 두경부 림프절 종대도 없었다. 심음은 정상적인 S1, S2가 청진되었고 잡음, 마찰음, 심잡음은 없었다. 흉부와 복부 진찰에서 이상은 없었으며 하지 부종도 관찰되지 않았다. 사지의 감각 이상은 없었고 아킬레스건 반사는 저하나 항진 없이 정상이었다. 환자는 가족력이나 흡연, 음주 습관도 없었다. 갑상선 기능은 정상이었고 티아마졸(5 mg/일)을 복용 중이었다. 기저 코르티솔 수치는 뚜렷한 저하가 없었으며, 부신기능저하증을 시사하는 다른 소견도 없었다. 공복 혈청 C-펩타이드 수치는 1.50 ng/mL였으며, C-펩타이드 지수는 0.38이었다.
2023년 진단 기준[6]에 따라 ① 항-GAD 항체 및 항-IA-2 항체 양성, ② 진단 시 케톤증 또는 케톤산증이 없고 고혈당 교정을 위한 즉각적인 인슐린 투여가 필요하지 않다는 조건을 충족하여 SPIDDM으로 진단하였다. 백혈구와 혈소판 수치는 변동이 없었으나 정구성 빈혈(Hb 9.9 g/dL, MCV 83.1 fL)이 관찰되었고, MCHC는 하한 범위인 30.9%였다. 혈청 페리틴은 2.0 ng/mL로 현저히 감소했으나, 혈청 비타민 B12 및 엽산 수치는 감소하지 않았다.
흉부 및 복부 조영증강 CT와 대장내시경에서 특이 소견은 없었다.
그러나 상부위장관내시경(EGD)에서는 위체부에서 기저부에 걸친 심한 점막 위축과 함께 위체부의 균일한 혈관 투명성이 관찰되었으며, 이는 비교적 보존된 전정부와 대조를 이루었다(Figure A, B). 위체부 상부에서 위 분문부에 걸쳐 위용종 모양의 융기(Figure C)가 관찰되어 AIG가 의심되었다.
Figure. Esophagogastroduodenoscopy. (A) Antrum, (B) Body, (C) Upper part of Body to the Cardia. Photographed by Tomoya Katayama.
위암이나 NET은 발견되지 않았다. 혈청 검사에서는 가스트린 수치가 상승했고, 항벽세포항체가 현저히 증가했으며, 내인자항체는 음성이었다. Helicobacter spp.는 검출되지 않았고, 항-Hp-IgG 항체 및 대변 항원 검사 모두 음성이어서 H. pylori 감염은 없는 것으로 확인되었다.
조직검사에서는 AIG의 특이적 소견(벽세포의 변성·감소·소실, 유문샘세포·점액경부세포·ECL 세포·가스트린 세포의 증식)은 관찰되지 않았으나, 2023년 제시된 AIG 진단 기준[1], a) 위저선 잔존 및 위체부에서 기저부에 이르는 심한 위축, b) 항벽세포항체 양성을 충족하여 AIG로 진단하였다.
철결핍 교정을 위해 시트르산제제 철분(100 mg/일) 복용을 시작한 후 Hb 수치는 정상 범위로 회복되었다. 입원 중 환자는 집약적 인슐린 요법과 제한식(1,800 kcal/일)으로 혈당 독성을 줄였다. 간헐적 연속혈당측정기를 이용하여 인슐린 용량을 조정하였다. 인슐린 리스프로는 매 식전(8-6-6 단위)에 투여하였고, 인슐린 글라진 8단위를 취침 전 투여하였다. 외래 추적관찰 중에도 양호한 혈당 조절(HbA1c 6.0–6.5%, Time in Range 85–100%, 저혈당 시간 ≤5%)이 유지되었다.
Discussion
APS는 1980년 Neufeld 등에 의해 제안된 질병 개념이다[1]. APS는 네 가지 유형으로 분류되는데, 제1형은 부갑상선 기능저하증, 만성 피부점막 칸디다증, 특발성 애디슨병이 높은 빈도로 나타나는 것이 특징이다. 제2형은 특발성 애디슨병, 자가면역성 갑상선질환(AITD), 제1형 당뇨병(T1DM)의 공존을 포함한다. 제3형은 특발성 애디슨병은 없으나 AITD가 있으며, T1DM, 악성빈혈, 백반증, 탈모 등과 연관된다. 제4형은 특발성 애디슨병과 성선기능저하증이 특징이다. 본 증례의 환자는 AITD와 T1DM을 가지고 있어 APS 제3형으로 분류되었다.
SPIDDM은 성인잠복성 자가면역 당뇨병(latent autoimmune diabetes in adults, LADA)에 포함되는 개념으로, 전형적으로 35세 이후에 발병한다. 일본에서 보고된 APS 제3형(AITD, T1DM, 악성빈혈이 동반된 경우) 9예에서는 AITD 가운데 만성 갑상선염(8예)이 바세도우병(1예)보다 더 흔했으며, T1DM 가운데에서는 SPIDDM(6예)이 다른 형태(3예)보다 흔하였다[7]. 본 환자는 바세도우병으로 치료받았고 항-TSH 수용체 항체가 양성이었으나, 항-TPO 항체와 항-티로글로불린 항체도 강하게 양성이어서 동반된 만성 갑상선염 가능성이 시사되었다. HLA 타이핑(Table 2) 결과 DR4는 있었으나 DR9는 없었으며, T1DM의 감수성 유전자인 DRB104:05-DQB104:01을 보유하고 있었으나, 내성 관련 유전자는 없었다.
HLA DR9 양성은 AITD와 T1DM이 동반된 경우와 관련이 있으며[8,9], HLA DR9 양성 T1DM은 항-GAD 항체 및 항-갑상선 자가항체 양성률이 높다[10,11]. 그러나 HLA DR4는 일본인 T1DM 및 바세도우병 환자에서 더 흔하다[12]. 또한, HLA DR4 양성 T1DM에서는 인슐린 자가항체(IAA) 양성률도 높은데[13], 본 증례에서도 IAA가 양성이어서 일치하였다. 이 환자는 또한 HLA A2 및 DPB105:01을 가지고 있었다. 일본인에서 HLA A2 및 DPB105:01 양성일 경우 바세도우병의 오즈비가 각각 2.2 및 4.4로 유의하게 높다고 보고되었으며[14], 이러한 HLA 유형은 바세도우병 발병에 관여할 수 있다. AITD와 T1DM이 동반된 환자에서 항-GAD 항체 수치가 T1DM 단독 환자보다 유의하게 높다고 보고되었는데[15], 본 환자는 HLA DR9은 없었으나 AITD와 T1DM을 동시에 가지고 있어 항-GAD 항체가 높았을 가능성이 있다.
Strickland 등은 만성 위염을 A형과 B형으로 분류하였다[16]. A형 위염은 현재 AIG로 분류되며, 전형적인 내시경 소견은 위 전체부의 점막 위축과 위 전정부의 위축이 거의 없는 모습으로, 이를 ‘역위축(inverse atrophy)’이라 한다. 반면, B형 위염은 주로 H. pylori 감염에 의해 발생하는 위축성 위염으로 일본에서 더 흔하다. 전형적으로 위축은 위 전정부에 나타나며, 진행된 경우 위체부까지 위축이 진행된다. 그러나 AIG와 H. pylori 감염은 공존할 수 있어 전형적인 내시경 소견이 없을 때 위축성 위염의 진단을 복잡하게 한다[17]. 또한, AIG는 위암 위험 선별 도구로 널리 사용되는 ABC 검사에서 D군(고위험군)의 25%를 차지한다[18]. 본 증례에서는 요소호기검사가 위양성일 수 있으며, 이는 H. pylori 감염의 오진으로 이어질 수 있다. 따라서 H. pylori 감염을 진단할 때 주의가 필요하다. 본 증례에서는 내시경에서 위체부의 심한 위축과 위 전정부의 최소한의 위축이라는 A형 위염의 전형적 소견이 관찰되어, 추가 혈청학적 검사 후 AIG로 진단되었다. 본 환자는 내시경 소견(진행 단계, 위저선 잔존, 위체부에서 기저부에 이르는 심한 위축)과 항벽세포항체 양성에 근거하여 Kamada 등이 2023년에 제시한 진단 기준[2]에 따라 진단되었다. 특히 주목할 점은 이 환자가 고령이 아니고 비타민 B12 결핍이나 다른 합병증이 없는 상태에서도 AIG가 진단될 수 있었다는 것이다. 실제로 이 환자의 비타민 B12 수치는 메트포르민(비타민 B12 수치에 영향을 주는 약물)을 복용하지 않았음에도 394 pg/mL에서 240 pg/mL로 감소하는 경향을 보였다. 또한, 식습관에 특이 소견은 없었다. 본 증례에서는 항벽세포항체가 양성이었으나 항-내인자항체는 음성이었다. 이러한 항체 패턴과 위축성 소견 및 정상 비타민 B12 수치는 기존 보고와 일치한다[19,20]. 일본 다기관 연구에서는 항벽세포항체가 90.6%에서 양성이었으나, 내인자항체 양성률은 51.8%였다[21]. 그러나 본 환자는 페리틴 및 혈청 철 수치가 낮아 철결핍성 빈혈로 진단되었으며, 철분 보충 후 빈혈은 빠르게 호전되었다. 환자는 가임기 여성이었으나 월경 주기는 규칙적이었고, 월경과다와 같은 부인과적 증상은 없었다. 대장내시경에서도 빈혈을 설명할 특이 소견은 없었다. 용혈이나 조혈 기능 이상은 배제되었으며, 환자의 철결핍은 AIG와 관련된 것으로 판단되었다. AIG에서는 위산 분비 감소로 철결핍성 빈혈이 나타나며, 철결핍이 비타민 B12 고갈에 앞서 발생할 수 있음이 보고되어 있다[22].
AIG는 과거 북유럽에서 더 흔하다고 생각되었으며 일본에서는 드문 것으로 여겨졌으나, 인종이나 연령 차이는 없는 것으로 보고되었다[23. Carmel R. Prevalence of undiagnosed pernicious anemia in the elderly. Arch Intern Med 156: 1097-1100, 1996.]. 또한 AIG는 다른 자가면역 질환보다 여성에서 더 흔하다[24. Minalyan A, Benhammou JN, Artashesyan A, et al. Autoimmune atrophic gastritis: current perspectives. Clin Exp Gastroenterol 10: 19-27, 2017.]. 최근 일본에서 시행된 내시경 환자 대상 연구에서는 AIG 빈도가 0.49%로 보고되었는데[21,25], 이는 내시경에서 위암 발견률보다 높은 수치였다. AIG의 발생률은 T1DM 및 AITD 환자에서 일반 인구보다 5–10배 높으며, 이들은 다른 자가면역 질환과도 흔히 연관된다[5,26]. 앞서 언급한 것처럼, 비타민 B12 결핍에 의한 악성빈혈은 APS 제3형과 연관되며, 이러한 혈액학적 소견은 AIG 진단으로 이어지는 중요한 임상적 단서가 된다[27]. 그러나 악성빈혈을 동반한 AIG의 발생률은 불분명하다. 2014년 일본 보고에 따르면 악성빈혈의 연간 발생률은 인구 10만 명당 1–5건으로 추정된다[28]. 일본 내 AIG의 유병률(0.49%)[25]을 고려할 때, 비타민 B12 수치가 정상인 초기 AIG가 비교적 흔할 가능성이 있다. AIG는 위 과형성 용종, 선암, NET 발생의 “고위험 인자”로 여겨진다. 일본 다기관 연구에서는 245명의 AIG 환자 중 28명(11.4%)에서 위 NET, 24명(9.8%)에서 위암, 2명(0.8%)에서 위선종, 52명(21.2%)에서 위 과형성 용종이 발생한 것으로 보고되었다[29.Terao S, Suzuki S, Yaita H, et al. Multicenter study of autoimmune gastritis in Japan: Clinical and endoscopic characteristics. Dig Endosc 32: 364-372, 2020.]. 따라서 T1DM 및 AITD 환자에서 AIG의 조기 진단이 중요하다. AIG가 APS 제3형의 합병증으로 고려되지 않으면, 악성빈혈과 위 신생물이 간과되어 진단이 지연될 수 있다. 본 증례는 철결핍성 빈혈을 동반한 APS 제3형 환자에서 악성빈혈이나 위 신생물 발생 이전에 AIG를 진단할 수 있었다는 점에서 의미가 있다.
Tanikawa 등은 바세도우병의 고령 발병 환자에서 AIG가 흔히 동반되므로 내시경 검진이 필요함을 보고하였다[30.Tomohiro T, Ken H, Mitsuhiko S, et al. Four cases of type A gastritis in our hospital. Kawasaki Med J 43: 101-107, 2017 (in japanese).]. 실제로 기존 보고에서는 바세도우병과 AIG 합병증이 60세 이상 환자에서 더 흔했다[7,30,31]. 그러나 본 증례와 같이 비고령 T1DM 또는 AITD 환자에서 AIG의 유병률은 명확하지 않다. 현재 AIG에 대한 선별 및 추적관찰 지침은 합의된 바가 없으며, 보다 효과적인 전략을 확립하기 위한 추가 분석이 필요하다.
Conclusion
본 증례에서는 철결핍성 빈혈을 동반한 SPIDDM과 바세도우병, 그리고 AIG를 가진 비고령 환자를 보고하였다. AIG는 T1DM 및 AITD와의 연관성이 보고되어 있으며, 기존 보고된 대부분의 증례에서는 진단 당시 이미 악성빈혈이 동반되어 있었다. AIG는 일반적으로 무증상이면서 서서히 진행하지만, 악성빈혈, 철결핍성 빈혈, 위암, 위 신경내분비종양(NET)과 같은 질환의 전구 단계로 중요한 역할을 한다. 따라서 악성빈혈이 없는 T1DM 또는 AITD 환자에서도 AIG 합병증에 대한 내시경 선별검사를 고려해야 한다. H. pylori 감염의 유병률이 감소함에 따라 AIG의 발견은 증가할 것으로 예상된다. 특히 2023년에 AIG의 진단 기준이 마련된 만큼, 조기 진단은 매우 중요하다. 또한 비고령 T1DM 및 AITD 환자에서 AIG의 유병률을 명확히 규명할 필요가 있다.
Abstract: A 45-year-old woman with Basedow’s disease, who was later diagnosed with slowly progressive type 1 diabetes mellitus (SPIDDM), developed iron deficiency anemia. Despite normal vitamin B12 levels, the endo scopic findings of the residual fundic glands and severe atrophy predominantly in the body of the stomach and fundus, along with serological tests, confirmed a diagnosis of autoimmune gastritis (AIG). This case highlights the significance of an early AIG diagnosis in non-elderly patients with type 1 diabetes mellitus (T1 DM) and autoimmune thyroid disease (AITD) because of the risk of developing pernicious anemia and gas tric neoplasms. Key words:slowly progressive type 1 diabetes mellitus (SPIDDM); latent autoimmune diabetes in adults (LADA); Basedow’s (Graves) disease; autoimmune gastritis (AIG); thyrogastric disease; autoimmune poly glandular syndrome (APS) type 3.
Key words: slowly progressive type 1 diabetes mellitus (SPIDDM), latent autoimmune diabetes in adults (LADA), Basedow’s (Graves) disease, autoimmune gastritis (AIG), thyrogastric disease, autoimmune polyglandular syndrome (APS) type
Katayama T, Nakanishi N, Inagake H, Wada E, Kitae A, Nakamura N, Fukui M.
Intern Med. 2025 Feb 18. doi: 10.2169/internalmedicine.4552-24
Introduction
자가면역 다선 증후군(APS)은 갑상선, 췌장 베타세포, 뇌하수체, 부갑상선, 생식샘 등 여러 내분비 기관이 자가면역 기전에 의해 영향을 받는 자가면역 증후군이다[1]. 자가면역 내분비 질환을 진단하고 치료할 때에는 다른 자가면역 질환의 공존 가능성을 고려할 필요가 있다. 2023년에 자가면역성 위염(AIG)의 진단 기준이 제시되었으나[2], 아직 진단되지 않은 AIG 증례가 많다. AIG는 악성빈혈과 철결핍성 빈혈뿐 아니라 위선암과 위 신경내분비종양(NET)의 높은 발생률과도 관련이 있다[2]. 전통적으로 만성 갑상선염과 AIG는 동일한 자가면역 병인(thyrogastric disease)을 가진 것으로 간주되어 왔다. 현재는 thyrogastric disease 개념이 AIG와 만성 갑상선염(하시모토병)뿐 아니라 AIG와 바세도우병도 포함하는 질환군으로 널리 받아들여지고 있다[3]. 더 나아가 제1형 당뇨병(T1DM) 환자의 3.2–10%에서 AIG가 동반된다는 보고도 있다[4,5]. 이러한 점들을 고려할 때, 자가면역 갑상선 질환(AITD) 및 T1DM 환자에서는 AIG의 조기 진단과 면밀한 추적 관찰이 매우 중요하다. 본 증례에서는 바세도우병 경과 중 서서히 진행하는 제1형 당뇨병(slowly progressive type 1 diabetes mellitus, SPIDDM)으로 진단된 비고령 환자에서 동시에 AIG가 진단되어 APS 3형으로 보고한다.
Case Report
45세 여성은 2014년에 바세도우병을 진단받고 경구 티아마졸 치료로 관해에 도달하였다. 2020년 5월부터 당내성이 점차 악화되었고, 같은 해 10월에 당뇨병으로 진단되었다. 당시 시타글립틴(50 mg/일)으로 치료하며 HbA1c를 6.0–6.5%로 유지하였다. 그러나 2022년 1월 HbA1c가 8.9%로 상승하였고, 2022년 2월에는 11.8%까지 상승하였다. 당 조절이 급격히 악화됨에 따라 정밀검사와 치료를 위해 본과에 입원하였다.
입원 당시 키는 156.7 cm, 체중은 50.6 kg(BMI 20.6 kg/m²)였으며, 체온 36.9 °C, 혈압 111/76 mmHg, 맥박은 규칙적이고 분당 85회였다. 신체검사에서 사지 및 몸통에 백반증을 포함한 피부 발진이나 탈모는 관찰되지 않았다. 결막은 창백하였으나 황달 소견은 없었고, 구강 내 및 혀에는 특이 소견이 없었다. 갑상선은 비대되지 않았고 명백한 결절은 관찰되지 않았다. 두경부 림프절 종대도 없었다. 심음은 정상적인 S1, S2가 청진되었고 잡음, 마찰음, 심잡음은 없었다. 흉부와 복부 진찰에서 이상은 없었으며 하지 부종도 관찰되지 않았다. 사지의 감각 이상은 없었고 아킬레스건 반사는 저하나 항진 없이 정상이었다. 환자는 가족력이나 흡연, 음주 습관도 없었다. 갑상선 기능은 정상이었고 티아마졸(5 mg/일)을 복용 중이었다. 기저 코르티솔 수치는 뚜렷한 저하가 없었으며, 부신기능저하증을 시사하는 다른 소견도 없었다. 공복 혈청 C-펩타이드 수치는 1.50 ng/mL였으며, C-펩타이드 지수는 0.38이었다.
2023년 진단 기준[6]에 따라 ① 항-GAD 항체 및 항-IA-2 항체 양성, ② 진단 시 케톤증 또는 케톤산증이 없고 고혈당 교정을 위한 즉각적인 인슐린 투여가 필요하지 않다는 조건을 충족하여 SPIDDM으로 진단하였다. 백혈구와 혈소판 수치는 변동이 없었으나 정구성 빈혈(Hb 9.9 g/dL, MCV 83.1 fL)이 관찰되었고, MCHC는 하한 범위인 30.9%였다. 혈청 페리틴은 2.0 ng/mL로 현저히 감소했으나, 혈청 비타민 B12 및 엽산 수치는 감소하지 않았다.
흉부 및 복부 조영증강 CT와 대장내시경에서 특이 소견은 없었다.
그러나 상부위장관내시경(EGD)에서는 위체부에서 기저부에 걸친 심한 점막 위축과 함께 위체부의 균일한 혈관 투명성이 관찰되었으며, 이는 비교적 보존된 전정부와 대조를 이루었다(Figure A, B). 위체부 상부에서 위 분문부에 걸쳐 위용종 모양의 융기(Figure C)가 관찰되어 AIG가 의심되었다.
Figure. Esophagogastroduodenoscopy. (A) Antrum, (B) Body, (C) Upper part of Body to the Cardia. Photographed by Tomoya Katayama.
위암이나 NET은 발견되지 않았다. 혈청 검사에서는 가스트린 수치가 상승했고, 항벽세포항체가 현저히 증가했으며, 내인자항체는 음성이었다. Helicobacter spp.는 검출되지 않았고, 항-Hp-IgG 항체 및 대변 항원 검사 모두 음성이어서 H. pylori 감염은 없는 것으로 확인되었다.
조직검사에서는 AIG의 특이적 소견(벽세포의 변성·감소·소실, 유문샘세포·점액경부세포·ECL 세포·가스트린 세포의 증식)은 관찰되지 않았으나, 2023년 제시된 AIG 진단 기준[1], a) 위저선 잔존 및 위체부에서 기저부에 이르는 심한 위축, b) 항벽세포항체 양성을 충족하여 AIG로 진단하였다.
철결핍 교정을 위해 시트르산제제 철분(100 mg/일) 복용을 시작한 후 Hb 수치는 정상 범위로 회복되었다. 입원 중 환자는 집약적 인슐린 요법과 제한식(1,800 kcal/일)으로 혈당 독성을 줄였다. 간헐적 연속혈당측정기를 이용하여 인슐린 용량을 조정하였다. 인슐린 리스프로는 매 식전(8-6-6 단위)에 투여하였고, 인슐린 글라진 8단위를 취침 전 투여하였다. 외래 추적관찰 중에도 양호한 혈당 조절(HbA1c 6.0–6.5%, Time in Range 85–100%, 저혈당 시간 ≤5%)이 유지되었다.
Discussion
APS는 1980년 Neufeld 등에 의해 제안된 질병 개념이다[1]. APS는 네 가지 유형으로 분류되는데, 제1형은 부갑상선 기능저하증, 만성 피부점막 칸디다증, 특발성 애디슨병이 높은 빈도로 나타나는 것이 특징이다. 제2형은 특발성 애디슨병, 자가면역성 갑상선질환(AITD), 제1형 당뇨병(T1DM)의 공존을 포함한다. 제3형은 특발성 애디슨병은 없으나 AITD가 있으며, T1DM, 악성빈혈, 백반증, 탈모 등과 연관된다. 제4형은 특발성 애디슨병과 성선기능저하증이 특징이다. 본 증례의 환자는 AITD와 T1DM을 가지고 있어 APS 제3형으로 분류되었다.
SPIDDM은 성인잠복성 자가면역 당뇨병(latent autoimmune diabetes in adults, LADA)에 포함되는 개념으로, 전형적으로 35세 이후에 발병한다. 일본에서 보고된 APS 제3형(AITD, T1DM, 악성빈혈이 동반된 경우) 9예에서는 AITD 가운데 만성 갑상선염(8예)이 바세도우병(1예)보다 더 흔했으며, T1DM 가운데에서는 SPIDDM(6예)이 다른 형태(3예)보다 흔하였다[7]. 본 환자는 바세도우병으로 치료받았고 항-TSH 수용체 항체가 양성이었으나, 항-TPO 항체와 항-티로글로불린 항체도 강하게 양성이어서 동반된 만성 갑상선염 가능성이 시사되었다. HLA 타이핑(Table 2) 결과 DR4는 있었으나 DR9는 없었으며, T1DM의 감수성 유전자인 DRB104:05-DQB104:01을 보유하고 있었으나, 내성 관련 유전자는 없었다.
HLA DR9 양성은 AITD와 T1DM이 동반된 경우와 관련이 있으며[8,9], HLA DR9 양성 T1DM은 항-GAD 항체 및 항-갑상선 자가항체 양성률이 높다[10,11]. 그러나 HLA DR4는 일본인 T1DM 및 바세도우병 환자에서 더 흔하다[12]. 또한, HLA DR4 양성 T1DM에서는 인슐린 자가항체(IAA) 양성률도 높은데[13], 본 증례에서도 IAA가 양성이어서 일치하였다. 이 환자는 또한 HLA A2 및 DPB105:01을 가지고 있었다. 일본인에서 HLA A2 및 DPB105:01 양성일 경우 바세도우병의 오즈비가 각각 2.2 및 4.4로 유의하게 높다고 보고되었으며[14], 이러한 HLA 유형은 바세도우병 발병에 관여할 수 있다. AITD와 T1DM이 동반된 환자에서 항-GAD 항체 수치가 T1DM 단독 환자보다 유의하게 높다고 보고되었는데[15], 본 환자는 HLA DR9은 없었으나 AITD와 T1DM을 동시에 가지고 있어 항-GAD 항체가 높았을 가능성이 있다.
Strickland 등은 만성 위염을 A형과 B형으로 분류하였다[16]. A형 위염은 현재 AIG로 분류되며, 전형적인 내시경 소견은 위 전체부의 점막 위축과 위 전정부의 위축이 거의 없는 모습으로, 이를 ‘역위축(inverse atrophy)’이라 한다. 반면, B형 위염은 주로 H. pylori 감염에 의해 발생하는 위축성 위염으로 일본에서 더 흔하다. 전형적으로 위축은 위 전정부에 나타나며, 진행된 경우 위체부까지 위축이 진행된다. 그러나 AIG와 H. pylori 감염은 공존할 수 있어 전형적인 내시경 소견이 없을 때 위축성 위염의 진단을 복잡하게 한다[17]. 또한, AIG는 위암 위험 선별 도구로 널리 사용되는 ABC 검사에서 D군(고위험군)의 25%를 차지한다[18]. 본 증례에서는 요소호기검사가 위양성일 수 있으며, 이는 H. pylori 감염의 오진으로 이어질 수 있다. 따라서 H. pylori 감염을 진단할 때 주의가 필요하다. 본 증례에서는 내시경에서 위체부의 심한 위축과 위 전정부의 최소한의 위축이라는 A형 위염의 전형적 소견이 관찰되어, 추가 혈청학적 검사 후 AIG로 진단되었다. 본 환자는 내시경 소견(진행 단계, 위저선 잔존, 위체부에서 기저부에 이르는 심한 위축)과 항벽세포항체 양성에 근거하여 Kamada 등이 2023년에 제시한 진단 기준[2]에 따라 진단되었다. 특히 주목할 점은 이 환자가 고령이 아니고 비타민 B12 결핍이나 다른 합병증이 없는 상태에서도 AIG가 진단될 수 있었다는 것이다. 실제로 이 환자의 비타민 B12 수치는 메트포르민(비타민 B12 수치에 영향을 주는 약물)을 복용하지 않았음에도 394 pg/mL에서 240 pg/mL로 감소하는 경향을 보였다. 또한, 식습관에 특이 소견은 없었다. 본 증례에서는 항벽세포항체가 양성이었으나 항-내인자항체는 음성이었다. 이러한 항체 패턴과 위축성 소견 및 정상 비타민 B12 수치는 기존 보고와 일치한다[19,20]. 일본 다기관 연구에서는 항벽세포항체가 90.6%에서 양성이었으나, 내인자항체 양성률은 51.8%였다[21]. 그러나 본 환자는 페리틴 및 혈청 철 수치가 낮아 철결핍성 빈혈로 진단되었으며, 철분 보충 후 빈혈은 빠르게 호전되었다. 환자는 가임기 여성이었으나 월경 주기는 규칙적이었고, 월경과다와 같은 부인과적 증상은 없었다. 대장내시경에서도 빈혈을 설명할 특이 소견은 없었다. 용혈이나 조혈 기능 이상은 배제되었으며, 환자의 철결핍은 AIG와 관련된 것으로 판단되었다. AIG에서는 위산 분비 감소로 철결핍성 빈혈이 나타나며, 철결핍이 비타민 B12 고갈에 앞서 발생할 수 있음이 보고되어 있다[22].
AIG는 과거 북유럽에서 더 흔하다고 생각되었으며 일본에서는 드문 것으로 여겨졌으나, 인종이나 연령 차이는 없는 것으로 보고되었다[23. Carmel R. Prevalence of undiagnosed pernicious anemia in the elderly. Arch Intern Med 156: 1097-1100, 1996.]. 또한 AIG는 다른 자가면역 질환보다 여성에서 더 흔하다[24. Minalyan A, Benhammou JN, Artashesyan A, et al. Autoimmune atrophic gastritis: current perspectives. Clin Exp Gastroenterol 10: 19-27, 2017.]. 최근 일본에서 시행된 내시경 환자 대상 연구에서는 AIG 빈도가 0.49%로 보고되었는데[21,25], 이는 내시경에서 위암 발견률보다 높은 수치였다. AIG의 발생률은 T1DM 및 AITD 환자에서 일반 인구보다 5–10배 높으며, 이들은 다른 자가면역 질환과도 흔히 연관된다[5,26]. 앞서 언급한 것처럼, 비타민 B12 결핍에 의한 악성빈혈은 APS 제3형과 연관되며, 이러한 혈액학적 소견은 AIG 진단으로 이어지는 중요한 임상적 단서가 된다[27]. 그러나 악성빈혈을 동반한 AIG의 발생률은 불분명하다. 2014년 일본 보고에 따르면 악성빈혈의 연간 발생률은 인구 10만 명당 1–5건으로 추정된다[28]. 일본 내 AIG의 유병률(0.49%)[25]을 고려할 때, 비타민 B12 수치가 정상인 초기 AIG가 비교적 흔할 가능성이 있다. AIG는 위 과형성 용종, 선암, NET 발생의 “고위험 인자”로 여겨진다. 일본 다기관 연구에서는 245명의 AIG 환자 중 28명(11.4%)에서 위 NET, 24명(9.8%)에서 위암, 2명(0.8%)에서 위선종, 52명(21.2%)에서 위 과형성 용종이 발생한 것으로 보고되었다[29.Terao S, Suzuki S, Yaita H, et al. Multicenter study of autoimmune gastritis in Japan: Clinical and endoscopic characteristics. Dig Endosc 32: 364-372, 2020.]. 따라서 T1DM 및 AITD 환자에서 AIG의 조기 진단이 중요하다. AIG가 APS 제3형의 합병증으로 고려되지 않으면, 악성빈혈과 위 신생물이 간과되어 진단이 지연될 수 있다. 본 증례는 철결핍성 빈혈을 동반한 APS 제3형 환자에서 악성빈혈이나 위 신생물 발생 이전에 AIG를 진단할 수 있었다는 점에서 의미가 있다.
Tanikawa 등은 바세도우병의 고령 발병 환자에서 AIG가 흔히 동반되므로 내시경 검진이 필요함을 보고하였다[30.Tomohiro T, Ken H, Mitsuhiko S, et al. Four cases of type A gastritis in our hospital. Kawasaki Med J 43: 101-107, 2017 (in japanese).]. 실제로 기존 보고에서는 바세도우병과 AIG 합병증이 60세 이상 환자에서 더 흔했다[7,30,31]. 그러나 본 증례와 같이 비고령 T1DM 또는 AITD 환자에서 AIG의 유병률은 명확하지 않다. 현재 AIG에 대한 선별 및 추적관찰 지침은 합의된 바가 없으며, 보다 효과적인 전략을 확립하기 위한 추가 분석이 필요하다.
Conclusion
본 증례에서는 철결핍성 빈혈을 동반한 SPIDDM과 바세도우병, 그리고 AIG를 가진 비고령 환자를 보고하였다. AIG는 T1DM 및 AITD와의 연관성이 보고되어 있으며, 기존 보고된 대부분의 증례에서는 진단 당시 이미 악성빈혈이 동반되어 있었다. AIG는 일반적으로 무증상이면서 서서히 진행하지만, 악성빈혈, 철결핍성 빈혈, 위암, 위 신경내분비종양(NET)과 같은 질환의 전구 단계로 중요한 역할을 한다. 따라서 악성빈혈이 없는 T1DM 또는 AITD 환자에서도 AIG 합병증에 대한 내시경 선별검사를 고려해야 한다. H. pylori 감염의 유병률이 감소함에 따라 AIG의 발견은 증가할 것으로 예상된다. 특히 2023년에 AIG의 진단 기준이 마련된 만큼, 조기 진단은 매우 중요하다. 또한 비고령 T1DM 및 AITD 환자에서 AIG의 유병률을 명확히 규명할 필요가 있다.
Abstract: A 45-year-old woman with Basedow’s disease, who was later diagnosed with slowly progressive type 1 diabetes mellitus (SPIDDM), developed iron deficiency anemia. Despite normal vitamin B12 levels, the endo scopic findings of the residual fundic glands and severe atrophy predominantly in the body of the stomach and fundus, along with serological tests, confirmed a diagnosis of autoimmune gastritis (AIG). This case highlights the significance of an early AIG diagnosis in non-elderly patients with type 1 diabetes mellitus (T1 DM) and autoimmune thyroid disease (AITD) because of the risk of developing pernicious anemia and gas tric neoplasms. Key words:slowly progressive type 1 diabetes mellitus (SPIDDM); latent autoimmune diabetes in adults (LADA); Basedow’s (Graves) disease; autoimmune gastritis (AIG); thyrogastric disease; autoimmune poly glandular syndrome (APS) type 3.
Key words: slowly progressive type 1 diabetes mellitus (SPIDDM), latent autoimmune diabetes in adults (LADA), Basedow’s (Graves) disease, autoimmune gastritis (AIG), thyrogastric disease, autoimmune polyglandular syndrome (APS) type