Lin W, Wu C, Xu G, Yi G, Zhang G, Li H, Zheng J, Li D, Wang W.
Front Immunol. 2025 May 20;16:1562853
Introduction
널리 사용되는 개정된 시드니 시스템(Updated Sydney System)은 만성 위축성 위염(chronic atrophic gastritis, CAG)을 병변의 위치에 따라 두 가지 주요 아형으로 분류한다. 즉, 자가면역 위염(autoimmune gastritis, AIG)과 다병소 위축성 위염(multifocal atrophic gastritis, MAG)이다(1). AIG는 장기 특이적 자가면역 질환으로, 악성빈혈의 동반 여부와 관계없이 H⁺/K⁺-ATPase를 표적으로 하는 자가항체, 특히 벽세포 항체(parietal cell antibody, PCA)에 의해 매개되며, 이로 인해 벽세포가 선택적으로 파괴된다. 중국에서 수행된 한 후향적 연구에 따르면 AIG의 추정 조유병 연간 검출률은 약 0.9%로 보고되었다(2).
반면, MAG는 중국에서 만성 위염의 상당 부분을 차지하며, 현재 그 주요 원인으로 Helicobacter pylori (H. pylori) 감염이 인정되고 있다. H. pylori의 발암 가능성에 대한 인식이 증가함에 따라(3), 2015년 교토 글로벌 컨센서스(Kyoto Global Consensus)는 위염을 병인에 따라 H. pylori 연관 위염, 약물 유발 위염, 그리고 AIG의 세 가지 주요 범주로 분류할 것을 제안하였다(4).
위암은 전 세계적으로 암 관련 사망 원인 중 네 번째를 차지하며(5), 이 중 90% 이상이 위선암이다. 위암의 발생은 다인자적이지만, H. pylori 감염은 여전히 가장 중요한 위험 인자로 남아 있다(6). AIG는 만성 자가면역 염증 증후군으로, 위 상피의 자가항원을 표적으로 하는 자가반응성 면역 반응을 특징으로 하며, 신경내분비종양(neuroendocrine tumors, NETs)의 발생과 강하게 연관되어 있는 것으로 보고되었다(7). AIG와 종양 발생 간의 연관성은 이미 보고된 바 있으나, AIG와 H. pylori 연관 위염이 공존하는 상황에서의 상승적(synergistic) 발암 기전은 아직 명확하지 않다.
AIG와 H. pylori 연관 위염이 공존하는 사례에 대한 보고는 드물며, 이러한 점막 환경이 종양 발생 위험을 증가시키는지 여부 역시 불분명하다. 이에 본 보고에서는 AIG와 H. pylori 연관 위염이 함께 존재하는 환자에서 발생한 다병소 종양(충돌 종양을 포함) 4예를 제시하며, 만성 염증의 상호작용이 이질적인 종양 발생을 촉진할 가능성을 강조하고자 한다.
Case report
Case 1
51세 여성 환자가 분문하부(subcardiac)에 위치한 용종성 융기 병변에 대해 내시경 점막 절제술(endoscopic mucosal resection, EMR)을 시행받았다. 병리조직학적 검사에서 선상피성 고도 상피내 종양 병변을 포함한 과형성 용종과 중등도 분화 관상선암이 확인되었다. 또한 용종의 경계 부위에서는 국소적인 편평상피 이형성이 관찰되었다(Figure 1A).
이후 본원으로 전원되어 시행한 확대 염색 위내시경 검사에서 체부 대만까지 확장된 중증 위 점막 위축이 관찰되었다[8]. 전정부에서는 확대 관찰 시 연한 청색 크레스트(light blue crest)가 보이는 회백색의 편평한 융기 병변들이 다수 관찰되었다. 분문하부 병변(Figure 1B)은 경계가 불명확하였고, 개입부(intervening parts, IP)의 확장 및 배열의 불규칙성, 미세혈관 확장, 그리고 짙은 녹색으로 두꺼워진 혈관 소견을 보였다(Figure 1C).
환자는 내시경 점막하 박리술(endoscopic submucosal dissection, ESD)을 추가로 시행받았으며, 병리조직학적 검사에서 Helicobacter pylori 감염, 점막하 침윤 깊이 400 μm의 1등급 신경내분비종양(neuroendocrine tumor, NET), 그리고 옥시닌선 선종(oxyntic gland adenoma)이 확인되었다(Figure 1D–F).
검사실 소견에서 혈색소, 혈청 철, 엽산, 비타민 B12 수치는 모두 정상 범위였으며, 빈혈의 증거는 없었다. 혈청 가스트린 수치는 정상 범위였으나, 펩시노겐 I(PG-I) 수치와 PG-I/PG-II 비율은 현저히 감소되어 있었다. 내인자 항체(intrinsic factor antibody, IFA)는 음성이었고, PCA는 양성이었다. 환자는 자가면역 갑상선염 병력이 있었으며, 이는 자가면역 위염(AIG) 진단을 뒷받침하는 소견이었다.
이러한 소견을 종합하여, 본 환자는 선암, 편평상피암, 옥시닌선 선종, 신경내분비종양이 함께 존재하는 드문 충돌 종양(collision tumor)으로 진단되었다. 수술 후 추적 관찰 기간 동안 종양 재발이나 빈혈의 발생은 관찰되지 않았다.
Case 2
30년간 상복부 불편감을 호소해 온 56세 여성 환자가 지역 병원에서 위내시경 검사를 받았으며, 위 체부에 두 개의 융기성 병변이 확인되었다. 해당 병변들은 내시경 점막 절제술(endoscopic mucosal resection, EMR)로 절제되었고, 수술 후 병리 결과에서 신경내분비종양(neuroendocrine tumor, NET)이 확인되었다. 이후 본원으로 전원되어 시행한 확대 색소내시경 검사에서 저부와 체부를 침범하는 중증 위축성 위염이 관찰되었으며, 점막 부종과 미란이 동반되어 있었고, 인접 점막에는 점착성의 조밀한 점액이 부착되어 있었다(Figure 2A). 병변 부위에서는 티타늄 클립 기저부에서 개입부(intervening parts, IP)의 비후와 현저한 혈관이 관찰되어 잔존 NET를 시사하였다(Figures 2B, C).
이후 체부의 두 병변에 대해 내시경 점막하 박리술(endoscopic submucosal dissection, ESD)을 시행하였다. 병리조직학적 평가에서 1등급 신경내분비종양(NET, G1)이 확인되었으며, Helicobacter pylori 감염도 함께 확인되었다(Figures 2D–F).
검사실 소견에서는 혈색소 감소와 함께 혈청 철 및 페리틴 수치의 감소가 관찰되었으나, 엽산과 비타민 B12 수치는 정상 범위였다. 내인자 항체(intrinsic factor antibody, IFA)는 음성이었고, PCA는 양성이었다. PG-I 수치와 PG-I/PG-II 비율은 감소되어 있었으며, 가스트린 수치는 정상 범위였다. 갑상선 과산화효소 항체(thyroid peroxidase antibody)는 상승되어 있었고, 환자는 갑상선 기능 항진증의 병력이 있었다.
종합적으로 본 환자는 H. pylori 연관 위염이 동반된 자가면역 위염(AIG)으로 진단되었으며, 다병소 위 신경내분비종양이 합병된 상태였다. 수술 후에는 경구 철분 보충 치료를 시행하였고, 이에 따라 빈혈이 교정되고 페리틴 수치가 정상화되었다. 추적 내시경 검사에서는 종양 재발의 증거는 관찰되지 않았다.
Case 3
52세 여성 환자가 평가를 위해 내원하였으며, 위내시경 검사에서 위 저부와 체부에 중증 위축이 관찰되었고, 체부에는 잔존 옥시닉 점막이 남아 있었다(Figure 3A). 확대 내시경 블루 레이저 영상(magnifying endoscopic blue laser imaging, ME-BLI)에서 위 체부 후벽에 1.2 cm 크기의 평탄 융기 병변이 확인되었다. 해당 병변은 약간 황색을 띠는 표면과 명확한 경계를 보였다. 선관 구조는 형태학적으로 비교적 규칙적이었으나, 표면 미세혈관은 부분적인 불규칙성을 동반한 비후된 격자 모양 구조를 나타내었다(Figures 3B, C).
추가로 위 체부 전벽에는 0.5 cm 크기의 미란 병변이 관찰되었으며, 약간 함몰된 형태로 흰 이끼 모양의 삼출물로 덮여 있었다(Figure 3D). ME-BLI 검사에서 병변의 경계는 뚜렷하게 구분되었으나, 선 구조와 일부 표면 미세혈관 구조는 불명확하게 관찰되었다. 내시경 점막하 박리술(endoscopic submucosal dissection, ESD) 후 시행한 병리조직학적 평가에서 Helicobacter pylori 감염이 확인되었다. 후벽 병변은 고분화 관상선암으로 진단되었고(Figure 3E), 전벽 병변은 종양성 신경내분비 세포의 작은 둥지(nest)로 구성된 신경내분비종양(neuroendocrine tumor, NET)으로 확인되었다(Figure 3F).
검사실 소견에서는 고가스트린혈증이 관찰되었으며, PG-I 수치 감소와 PG-I/PG-II 비율 감소가 동반되어 있었다. 내인자 항체(intrinsic factor antibody, IFA)는 음성이었고, PCA는 양성이었다. 비타민 B12 수치는 감소되어 있었으나, 엽산, 혈청 철, 혈색소 수치는 정상 범위였다. 주목할 점은, 본 환자가 5년 전에 위 체부 위축으로 진단받았으나 당시 H. pylori 감염은 확인되지 않았다는 점이다.
이러한 소견을 종합하여, 본 환자는 H. pylori 연관 위염이 동반된 자가면역 위염(AIG)으로 진단되었으며, 고분화 관상선암과 신경내분비종양으로 진행된 상태였다. 비타민 B12 보충 치료 후 혈청 수치는 정상화되었고, 추적 내시경 검사에서 종양 재발의 증거는 관찰되지 않았다.
Case 4
75세 남성 환자는 2년 전 소화불량을 주소로 처음 내원하였다. 위내시경 검사에서 위 체부에 융기성 병변이 확인되었고, 해당 병변은 절제되었다. 병리조직학적 분석 결과, 병변은 1등급 신경내분비종양(neuroendocrine tumor, NET)으로 확진되었으며, Helicobacter pylori 검사 결과는 음성이었다(Figure 4A).
1년 후 환자는 거대적아구성 빈혈(megaloblastic anemia)이 발생하였고, 골수 흡인 검사로 진단되었다. 이후 근육 주사 형태의 비타민 B12 보충 치료를 정기적으로 시행하였음에도 불구하고, 최근 소화불량 증상이 악화되었고 체중 감소와 피로를 동반하여 자가면역 위염(AIG)이 의심되었다.
확대 염색 내시경 검사에서 중증 점막 위축과 다발성 소형 용종이 관찰되었으며(Figure 4B), 위 체부에는 0.3 cm 크기의 홍반성 융기 병변이 확인되었다. 확대 내시경 블루 레이저 영상(magnifying endoscopic blue laser imaging, ME-BLI)에서는 병변과 연관된 뚜렷한 짙은 녹색 혈관 소견이 강조되어 관찰되었다(Figures 4C, D). 병리조직학적 검사에서 해당 병변은 H. pylori 양성이면서 1등급 신경내분비종양으로 확인되었다(Figures 4E, F).
혈청학적 검사에서는 내인자 항체(intrinsic factor antibody, IFA)가 양성이었고, PCA는 음성이었다. 또한 가스트린 수치 상승, PG-I 감소, PG-I/PG-II 비율 감소가 관찰되었다. 비타민 B12 수치는 여전히 낮았으나, 엽산, 혈청 철, 혈색소 수치는 정상 범위였다.
임상 병력과 검사 결과를 종합하여, 본 환자는 H. pylori 연관 위염이 동반된 자가면역 위염으로 진단되었으며, 신경내분비종양의 발생이 동반된 상태였다. 근육 주사 형태의 비타민 B12 보충 치료를 지속한 후 비타민 B12 수치는 정상화되었고, 추적 내시경 검사에서는 새로운 NET 병변의 발생은 관찰되지 않았다.
Discussion
자가면역 위염(autoimmune gastritis, AIG)은 일반적으로 성인기에 발생하며, Helicobacter pylori 연관 위염보다 더 빠르게 진행하는 경향이 있다. 내시경적으로 AIG는 주로 위 저부와 체부를 침범하는 위축을 특징으로 하며, 흔히 ‘역위축(inverse atrophy)’으로 불린다. 대표적인 내시경 소견으로는 점착성의 조밀한 점액, 잔존 옥시닉 점막(remnant oxyntic mucosa), 흰 구슬 모양 소견(white globe appearance), 그리고 탈락된 피부 모양(cast-off skin appearance) 등이 있다(9). 질환이 진행되면 벽세포와 프로톤 펌프에 대한 자가면역적 파괴로 인해 산 분비 샘의 완전한 위축이 발생할 수 있다. 이로 인해 위산 분비가 감소하고 전정부 G 세포에 대한 억제 효과가 약화되어, 보상성 G 세포 과증식과 현저한 이차성 고가스트린혈증이 유발된다. 혈청학적으로 AIG 환자는 일반적으로 PG-I 수치 감소와 PG-I/PG-II 비율 감소를 보이는데, 이는 PG-I를 분비하는 옥시닉 점막의 선택적 소실을 반영한다. 내인자 항체(IFA) 또는 벽세포 항체(PCA)의 양성 소견은 진단을 추가로 뒷받침한다(10).
그러나 AIG의 역학과 유병률은 여전히 명확하지 않으며, 현재의 유병률 자료는 과소평가되었을 가능성이 있다. 그 원인으로는 초기 AIG의 무증상 또는 경미한 임상 양상, 낮은 선별검사 시행률, 불충분한 조직 생검, 그리고 철분 또는 비타민 B12 결핍성 빈혈로 치료받는 환자에서의 부적절한 추적 관찰 등이 제시된다. AIG는 다른 장기 특이적 자가면역 질환과 자주 동반된다. Kalkan 등은 320명의 AIG 환자를 대상으로 한 후향적 연구에서 53.4%가 자가면역 질환을 동반하였으며, 그중 자가면역 갑상선염이 가장 흔하다고 보고하였다(11). 본 증례군에서도 4명 중 2명(증례 1과 증례 2)이 갑상선 질환의 병력이 있었으며, 이는 이러한 보고와 일치한다.
반면, H. pylori 연관 위염은 주로 전정부를 침범하고 옥시닉 점막은 보존되는 경향이 있어, 위산 분비가 어느 정도 유지되며 고가스트린혈증은 상대적으로 덜 두드러진다. 이는 전정부 위축으로 인해 G 세포 매개 가스트린 분비가 저하되기 때문일 수 있다(12).
AIG의 진단은 내시경 소견, 자가항체의 존재, 혈청 가스트린 수치 상승, 그리고 벽세포 파괴 또는 소실, 가성 유문선 화생(pseudopyloric metaplasia), 장상피화생, G 세포 및 엔테로크로마핀 유사(ECL) 세포 과증식과 같은 특징적인 조직병리학적 변화를 포함하는 종합적인 평가를 필요로 한다(13). 본 보고의 네 명의 환자 모두에서 위 저부와 체부를 침범하는 위 점막 위축이 관찰되었으며, 점막의 얇아짐, 위 주름의 소실, 그리고 점막하 혈관의 노출이 내시경적으로 확인되었다. 검사실 소견에서는 모든 증례에서 PCA 및/또는 IFA 중 하나 이상이 양성이었고, PG-I 수치 감소와 PG-I/PG-II 비율 감소가 관찰되었다. 이러한 소견을 조직병리학적 결과와 종합하여, H. pylori 연관 위염이 동반된 AIG로 진단할 수 있었다.
AIG는 고가스트린혈증에 의해 유발되는 ECL 세포 과증식으로 인해 신경내분비종양(neuroendocrine tumor, NET)의 위험 증가와 연관되어 있다. 과증식된 ECL 세포의 둥지가 직경 0.5 mm를 초과하거나 점막하층으로 침윤할 경우 NET로 진단할 수 있다. 다발성 위 NET가 관찰되는 환자에서는 다발성 내분비 종양 1형(multiple endocrine neoplasia type 1, MEN1) 증후군과의 감별 진단도 고려해야 한다. MEN1은 일반적으로 부갑상선 과증식, 뇌하수체 선종, 췌장 NET를 포함하며, 비교적 젊은 연령에서 발현되는 경우가 많다(14). 본 보고의 모든 환자는 50세 이상이었고, MEN1과 관련된 임상 증상, 가족력 또는 다른 내분비 이상 소견이 없었으므로 MEN1 가능성은 낮다고 판단하였다. 다만 유전자 검사를 시행하지 않았기 때문에 이론적으로 MEN1을 완전히 배제할 수는 없으며, 따라서 젊은 환자나 시사적인 가족력이 있는 경우에는 잠재적인 유전 증후군을 배제하기 위해 MEN1 유전자 선별 검사가 권장된다.
Massimo Rugge가 수행한 전향적 연구에서는 H. pylori 음성 AIG 환자 211명을 총 10,541 인년 동안 추적 관찰하였으나, 위암(gastric cancer, GC) 위험의 유의한 증가는 관찰되지 않았다. 이 연구에서는 과거에 인지되지 않았던 H. pylori 감염이 AIG 환자의 위암 위험에 기여했을 가능성을 제시하였다(15). Nguyen의 AIG 마우스 모델 연구에서는 AIG 관련 염증이 위 상피내 종양 및 이형성을 포함한 위암과 연관된 병리학적·분자적 변화를 유발함을 보여주었다(16). 또한 일부 연구에서는 H. pylori 감염이 AIG 발생에 기여할 수 있음을 시사한다. 예를 들어, H. pylori에 의해 유도된 항체와 벽세포 구성 요소 간의 분자적 모방 및 교차 반응이 자가면역 반응을 촉발할 수 있다(17–20). Ihara 등은 제균 치료 없이 H. pylori 연관 위염이 수년에 걸쳐 AIG로 진행한 두 증례를 보고하였고(21), 다른 보고에서는 H. pylori 제균 후 AIG가 급격히 진행된 사례도 제시되었다(22). 이는 H. pylori와 AIG 간의 상호작용이 복잡함을 시사한다. 반면, PCA 매개 AIG와 H. pylori 감염이 서로 독립적인 경로를 통해 발생할 수 있다는 상반된 결과도 보고되었다(23,24). 최근 연구에서는 H. pylori 감염과 AIG에 의해 유발된 위 화생이 조직학적 및 전사체 수준에서 매우 유사한 특징을 보이며, 두 질환 모두 발암 잠재력을 가진 화생 아형을 발현하고, 암 관련 표지자인 ANPEP/CD13의 발현이 관찰되었다. 이는 H. pylori 감염과 AIG 모두가 위 발암과 연관된 병리학적 변화를 유도할 수 있음을 시사한다(25). 본 증례군에서는 두 명의 환자(증례 3과 증례 4)가 진단 시점에서 H. pylori 음성이었다. 한 명은 최초 내시경 검사에서 이미 진행된 위 위축을 보였고, 다른 한 명은 거대적아구성 빈혈을 동반하고 있었다. 이러한 소견은 해당 환자들에서 AIG가 H. pylori 감염보다 선행했을 가능성을 시사한다. AIG와 H. pylori 간의 면역병리학적 기전과 상호작용을 명확히 규명하기 위해서는 추가 연구가 필요하다.
본 증례 보고는 AIG와 H. pylori 유발 위염이 공존하는 독특한 맥락에서 종양 발생을 문서화하였다는 점에서 기존 문헌과 차별된다. 이러한 이중 만성 염증 상태는 기존 연구에서 충분히 다루어지지 않았던 특이한 종양 발생 미세환경을 형성할 수 있다. 본 보고에서 네 명의 환자 모두 위 저부와 체부에 다발성 용종 또는 융기 병변을 보였다. 특히 한 환자에서는 단일 병변 내에서 네 가지 서로 다른 위암의 조직학적 아형이 관찰되었고, 두 명은 다병소 NET가 발생하였으며, 한 명은 고분화 선암과 NET가 공존하였다. 모든 종양은 위의 중부에서 상부에 위치하였고, 모든 환자는 H. pylori 양성이었다. 모든 환자는 흡연이나 음주력이 없었고, 위암의 가족력도 없었으며, 이는 이러한 종양성 변화가 전통적인 위험 인자보다는 자가면역 위염(AIG)과 H. pylori 연관 위염 간의 상호작용에 의해 유발되었을 가능성을 시사한다.
이러한 소견은 특히 H. pylori 연관 위염이 동반된 AIG 환자에서 정기적인 감시 전략의 중요성을 강조한다. 현재 가이드라인은 상당한 차이를 보이는데, 유럽소화기내시경학회(ESGE)는 3년마다 내시경 추적 관찰을 권고하는 반면(26), 미국소화기학회(ACG)는 증상 기반 내시경 검사를 권고하고 있다(27). 본 증례군에서는 두 명의 환자(증례 1과 증례 3)가 무증상 상태에서 정기 내시경 검사 중 종양이 진단되었으며, 이는 보다 적극적인 감시 전략의 필요성을 뒷받침한다. 이러한 관찰에 근거하여, 저자들은 H. pylori 연관 위염이 동반된 AIG 환자에서 6–12개월 간격으로 확대 색소내시경 및 표적 생검을 시행하고, 혈청 가스트린과 크로모그라닌 A 수치를 함께 모니터링할 것을 권고한다. 또한 비타민 B12 및 철 상태에 대한 정기적인 평가도 권장되는데, 이러한 영양소 결핍은 악성 변환에 선행하여 나타날 수 있으며 조기 임상 지표로 활용될 수 있다.
Conclusion
본 연구에서 보고한 네 가지 증례와 기존 문헌 분석을 바탕으로, 이러한 환자들에서 위암 발생 위험을 완화하기 위해서는 적극적인 감시, 위 점막 변화에 대한 동적 평가, 그리고 적절한 중재의 적시 시행이 필수적이라고 제안한다. 자가면역 위염(AIG)과 Helicobacter pylori 연관 위염의 공존은 점막 염증의 악화와 발암 경로의 활성화와 같은 기전을 통해 위 종양 발생을 가속화할 가능성이 있다. 그러나 H. pylori 감염이 AIG 환자에서 위암 위험을 유의하게 증가시키는지 여부는 아직 명확히 결론지어지지 않았다.
AIG 환자에서 H. pylori 감염이 위암 발생에 미치는 영향을 규명하고 치료적 중재의 효과를 평가하기 위해서는, 향후 대규모 다기관 임상 연구 및 실험 연구가 필요하다. 저자들은 이러한 환자에서 조기 진단을 촉진하고 잠재적인 악성 진행을 예방하기 위해, 적극적인 감시와 함께 포괄적인 자가면역 및 영양 상태 평가를 시행할 것을 권고한다.
<Abstract>
This paper presents four cases of autoimmune gastritis coexisting with Helicobacter pylori-associated gastritis, all of which developed gastric tumors, with some cases exhibiting multiple histological origins. Through a narrative literature review, we explore the potential mechanisms and clinical implications of tumor development in this context. This report emphasizes the significance of recognizing synergistic mucosal injury in chronic gastritis management and highlights the need for future studies into combined pathogenesis. KEYWORDS autoimmune gastritis, gastric cancer, endoscopy, helicobacter pylori, case report
Lin W, Wu C, Xu G, Yi G, Zhang G, Li H, Zheng J, Li D, Wang W.
Front Immunol. 2025 May 20;16:1562853
Introduction
널리 사용되는 개정된 시드니 시스템(Updated Sydney System)은 만성 위축성 위염(chronic atrophic gastritis, CAG)을 병변의 위치에 따라 두 가지 주요 아형으로 분류한다. 즉, 자가면역 위염(autoimmune gastritis, AIG)과 다병소 위축성 위염(multifocal atrophic gastritis, MAG)이다(1). AIG는 장기 특이적 자가면역 질환으로, 악성빈혈의 동반 여부와 관계없이 H⁺/K⁺-ATPase를 표적으로 하는 자가항체, 특히 벽세포 항체(parietal cell antibody, PCA)에 의해 매개되며, 이로 인해 벽세포가 선택적으로 파괴된다. 중국에서 수행된 한 후향적 연구에 따르면 AIG의 추정 조유병 연간 검출률은 약 0.9%로 보고되었다(2).
반면, MAG는 중국에서 만성 위염의 상당 부분을 차지하며, 현재 그 주요 원인으로 Helicobacter pylori (H. pylori) 감염이 인정되고 있다. H. pylori의 발암 가능성에 대한 인식이 증가함에 따라(3), 2015년 교토 글로벌 컨센서스(Kyoto Global Consensus)는 위염을 병인에 따라 H. pylori 연관 위염, 약물 유발 위염, 그리고 AIG의 세 가지 주요 범주로 분류할 것을 제안하였다(4).
위암은 전 세계적으로 암 관련 사망 원인 중 네 번째를 차지하며(5), 이 중 90% 이상이 위선암이다. 위암의 발생은 다인자적이지만, H. pylori 감염은 여전히 가장 중요한 위험 인자로 남아 있다(6). AIG는 만성 자가면역 염증 증후군으로, 위 상피의 자가항원을 표적으로 하는 자가반응성 면역 반응을 특징으로 하며, 신경내분비종양(neuroendocrine tumors, NETs)의 발생과 강하게 연관되어 있는 것으로 보고되었다(7). AIG와 종양 발생 간의 연관성은 이미 보고된 바 있으나, AIG와 H. pylori 연관 위염이 공존하는 상황에서의 상승적(synergistic) 발암 기전은 아직 명확하지 않다.
AIG와 H. pylori 연관 위염이 공존하는 사례에 대한 보고는 드물며, 이러한 점막 환경이 종양 발생 위험을 증가시키는지 여부 역시 불분명하다. 이에 본 보고에서는 AIG와 H. pylori 연관 위염이 함께 존재하는 환자에서 발생한 다병소 종양(충돌 종양을 포함) 4예를 제시하며, 만성 염증의 상호작용이 이질적인 종양 발생을 촉진할 가능성을 강조하고자 한다.
Case report
Case 1
51세 여성 환자가 분문하부(subcardiac)에 위치한 용종성 융기 병변에 대해 내시경 점막 절제술(endoscopic mucosal resection, EMR)을 시행받았다. 병리조직학적 검사에서 선상피성 고도 상피내 종양 병변을 포함한 과형성 용종과 중등도 분화 관상선암이 확인되었다. 또한 용종의 경계 부위에서는 국소적인 편평상피 이형성이 관찰되었다(Figure 1A).
이후 본원으로 전원되어 시행한 확대 염색 위내시경 검사에서 체부 대만까지 확장된 중증 위 점막 위축이 관찰되었다[8]. 전정부에서는 확대 관찰 시 연한 청색 크레스트(light blue crest)가 보이는 회백색의 편평한 융기 병변들이 다수 관찰되었다. 분문하부 병변(Figure 1B)은 경계가 불명확하였고, 개입부(intervening parts, IP)의 확장 및 배열의 불규칙성, 미세혈관 확장, 그리고 짙은 녹색으로 두꺼워진 혈관 소견을 보였다(Figure 1C).
환자는 내시경 점막하 박리술(endoscopic submucosal dissection, ESD)을 추가로 시행받았으며, 병리조직학적 검사에서 Helicobacter pylori 감염, 점막하 침윤 깊이 400 μm의 1등급 신경내분비종양(neuroendocrine tumor, NET), 그리고 옥시닌선 선종(oxyntic gland adenoma)이 확인되었다(Figure 1D–F).
검사실 소견에서 혈색소, 혈청 철, 엽산, 비타민 B12 수치는 모두 정상 범위였으며, 빈혈의 증거는 없었다. 혈청 가스트린 수치는 정상 범위였으나, 펩시노겐 I(PG-I) 수치와 PG-I/PG-II 비율은 현저히 감소되어 있었다. 내인자 항체(intrinsic factor antibody, IFA)는 음성이었고, PCA는 양성이었다. 환자는 자가면역 갑상선염 병력이 있었으며, 이는 자가면역 위염(AIG) 진단을 뒷받침하는 소견이었다.
이러한 소견을 종합하여, 본 환자는 선암, 편평상피암, 옥시닌선 선종, 신경내분비종양이 함께 존재하는 드문 충돌 종양(collision tumor)으로 진단되었다. 수술 후 추적 관찰 기간 동안 종양 재발이나 빈혈의 발생은 관찰되지 않았다.
Case 2
30년간 상복부 불편감을 호소해 온 56세 여성 환자가 지역 병원에서 위내시경 검사를 받았으며, 위 체부에 두 개의 융기성 병변이 확인되었다. 해당 병변들은 내시경 점막 절제술(endoscopic mucosal resection, EMR)로 절제되었고, 수술 후 병리 결과에서 신경내분비종양(neuroendocrine tumor, NET)이 확인되었다. 이후 본원으로 전원되어 시행한 확대 색소내시경 검사에서 저부와 체부를 침범하는 중증 위축성 위염이 관찰되었으며, 점막 부종과 미란이 동반되어 있었고, 인접 점막에는 점착성의 조밀한 점액이 부착되어 있었다(Figure 2A). 병변 부위에서는 티타늄 클립 기저부에서 개입부(intervening parts, IP)의 비후와 현저한 혈관이 관찰되어 잔존 NET를 시사하였다(Figures 2B, C).
이후 체부의 두 병변에 대해 내시경 점막하 박리술(endoscopic submucosal dissection, ESD)을 시행하였다. 병리조직학적 평가에서 1등급 신경내분비종양(NET, G1)이 확인되었으며, Helicobacter pylori 감염도 함께 확인되었다(Figures 2D–F).
검사실 소견에서는 혈색소 감소와 함께 혈청 철 및 페리틴 수치의 감소가 관찰되었으나, 엽산과 비타민 B12 수치는 정상 범위였다. 내인자 항체(intrinsic factor antibody, IFA)는 음성이었고, PCA는 양성이었다. PG-I 수치와 PG-I/PG-II 비율은 감소되어 있었으며, 가스트린 수치는 정상 범위였다. 갑상선 과산화효소 항체(thyroid peroxidase antibody)는 상승되어 있었고, 환자는 갑상선 기능 항진증의 병력이 있었다.
종합적으로 본 환자는 H. pylori 연관 위염이 동반된 자가면역 위염(AIG)으로 진단되었으며, 다병소 위 신경내분비종양이 합병된 상태였다. 수술 후에는 경구 철분 보충 치료를 시행하였고, 이에 따라 빈혈이 교정되고 페리틴 수치가 정상화되었다. 추적 내시경 검사에서는 종양 재발의 증거는 관찰되지 않았다.
Case 3
52세 여성 환자가 평가를 위해 내원하였으며, 위내시경 검사에서 위 저부와 체부에 중증 위축이 관찰되었고, 체부에는 잔존 옥시닉 점막이 남아 있었다(Figure 3A). 확대 내시경 블루 레이저 영상(magnifying endoscopic blue laser imaging, ME-BLI)에서 위 체부 후벽에 1.2 cm 크기의 평탄 융기 병변이 확인되었다. 해당 병변은 약간 황색을 띠는 표면과 명확한 경계를 보였다. 선관 구조는 형태학적으로 비교적 규칙적이었으나, 표면 미세혈관은 부분적인 불규칙성을 동반한 비후된 격자 모양 구조를 나타내었다(Figures 3B, C).
추가로 위 체부 전벽에는 0.5 cm 크기의 미란 병변이 관찰되었으며, 약간 함몰된 형태로 흰 이끼 모양의 삼출물로 덮여 있었다(Figure 3D). ME-BLI 검사에서 병변의 경계는 뚜렷하게 구분되었으나, 선 구조와 일부 표면 미세혈관 구조는 불명확하게 관찰되었다. 내시경 점막하 박리술(endoscopic submucosal dissection, ESD) 후 시행한 병리조직학적 평가에서 Helicobacter pylori 감염이 확인되었다. 후벽 병변은 고분화 관상선암으로 진단되었고(Figure 3E), 전벽 병변은 종양성 신경내분비 세포의 작은 둥지(nest)로 구성된 신경내분비종양(neuroendocrine tumor, NET)으로 확인되었다(Figure 3F).
검사실 소견에서는 고가스트린혈증이 관찰되었으며, PG-I 수치 감소와 PG-I/PG-II 비율 감소가 동반되어 있었다. 내인자 항체(intrinsic factor antibody, IFA)는 음성이었고, PCA는 양성이었다. 비타민 B12 수치는 감소되어 있었으나, 엽산, 혈청 철, 혈색소 수치는 정상 범위였다. 주목할 점은, 본 환자가 5년 전에 위 체부 위축으로 진단받았으나 당시 H. pylori 감염은 확인되지 않았다는 점이다.
이러한 소견을 종합하여, 본 환자는 H. pylori 연관 위염이 동반된 자가면역 위염(AIG)으로 진단되었으며, 고분화 관상선암과 신경내분비종양으로 진행된 상태였다. 비타민 B12 보충 치료 후 혈청 수치는 정상화되었고, 추적 내시경 검사에서 종양 재발의 증거는 관찰되지 않았다.
Case 4
75세 남성 환자는 2년 전 소화불량을 주소로 처음 내원하였다. 위내시경 검사에서 위 체부에 융기성 병변이 확인되었고, 해당 병변은 절제되었다. 병리조직학적 분석 결과, 병변은 1등급 신경내분비종양(neuroendocrine tumor, NET)으로 확진되었으며, Helicobacter pylori 검사 결과는 음성이었다(Figure 4A).
1년 후 환자는 거대적아구성 빈혈(megaloblastic anemia)이 발생하였고, 골수 흡인 검사로 진단되었다. 이후 근육 주사 형태의 비타민 B12 보충 치료를 정기적으로 시행하였음에도 불구하고, 최근 소화불량 증상이 악화되었고 체중 감소와 피로를 동반하여 자가면역 위염(AIG)이 의심되었다.
확대 염색 내시경 검사에서 중증 점막 위축과 다발성 소형 용종이 관찰되었으며(Figure 4B), 위 체부에는 0.3 cm 크기의 홍반성 융기 병변이 확인되었다. 확대 내시경 블루 레이저 영상(magnifying endoscopic blue laser imaging, ME-BLI)에서는 병변과 연관된 뚜렷한 짙은 녹색 혈관 소견이 강조되어 관찰되었다(Figures 4C, D). 병리조직학적 검사에서 해당 병변은 H. pylori 양성이면서 1등급 신경내분비종양으로 확인되었다(Figures 4E, F).
혈청학적 검사에서는 내인자 항체(intrinsic factor antibody, IFA)가 양성이었고, PCA는 음성이었다. 또한 가스트린 수치 상승, PG-I 감소, PG-I/PG-II 비율 감소가 관찰되었다. 비타민 B12 수치는 여전히 낮았으나, 엽산, 혈청 철, 혈색소 수치는 정상 범위였다.
임상 병력과 검사 결과를 종합하여, 본 환자는 H. pylori 연관 위염이 동반된 자가면역 위염으로 진단되었으며, 신경내분비종양의 발생이 동반된 상태였다. 근육 주사 형태의 비타민 B12 보충 치료를 지속한 후 비타민 B12 수치는 정상화되었고, 추적 내시경 검사에서는 새로운 NET 병변의 발생은 관찰되지 않았다.
Discussion
자가면역 위염(autoimmune gastritis, AIG)은 일반적으로 성인기에 발생하며, Helicobacter pylori 연관 위염보다 더 빠르게 진행하는 경향이 있다. 내시경적으로 AIG는 주로 위 저부와 체부를 침범하는 위축을 특징으로 하며, 흔히 ‘역위축(inverse atrophy)’으로 불린다. 대표적인 내시경 소견으로는 점착성의 조밀한 점액, 잔존 옥시닉 점막(remnant oxyntic mucosa), 흰 구슬 모양 소견(white globe appearance), 그리고 탈락된 피부 모양(cast-off skin appearance) 등이 있다(9). 질환이 진행되면 벽세포와 프로톤 펌프에 대한 자가면역적 파괴로 인해 산 분비 샘의 완전한 위축이 발생할 수 있다. 이로 인해 위산 분비가 감소하고 전정부 G 세포에 대한 억제 효과가 약화되어, 보상성 G 세포 과증식과 현저한 이차성 고가스트린혈증이 유발된다. 혈청학적으로 AIG 환자는 일반적으로 PG-I 수치 감소와 PG-I/PG-II 비율 감소를 보이는데, 이는 PG-I를 분비하는 옥시닉 점막의 선택적 소실을 반영한다. 내인자 항체(IFA) 또는 벽세포 항체(PCA)의 양성 소견은 진단을 추가로 뒷받침한다(10).
그러나 AIG의 역학과 유병률은 여전히 명확하지 않으며, 현재의 유병률 자료는 과소평가되었을 가능성이 있다. 그 원인으로는 초기 AIG의 무증상 또는 경미한 임상 양상, 낮은 선별검사 시행률, 불충분한 조직 생검, 그리고 철분 또는 비타민 B12 결핍성 빈혈로 치료받는 환자에서의 부적절한 추적 관찰 등이 제시된다. AIG는 다른 장기 특이적 자가면역 질환과 자주 동반된다. Kalkan 등은 320명의 AIG 환자를 대상으로 한 후향적 연구에서 53.4%가 자가면역 질환을 동반하였으며, 그중 자가면역 갑상선염이 가장 흔하다고 보고하였다(11). 본 증례군에서도 4명 중 2명(증례 1과 증례 2)이 갑상선 질환의 병력이 있었으며, 이는 이러한 보고와 일치한다.
반면, H. pylori 연관 위염은 주로 전정부를 침범하고 옥시닉 점막은 보존되는 경향이 있어, 위산 분비가 어느 정도 유지되며 고가스트린혈증은 상대적으로 덜 두드러진다. 이는 전정부 위축으로 인해 G 세포 매개 가스트린 분비가 저하되기 때문일 수 있다(12).
AIG의 진단은 내시경 소견, 자가항체의 존재, 혈청 가스트린 수치 상승, 그리고 벽세포 파괴 또는 소실, 가성 유문선 화생(pseudopyloric metaplasia), 장상피화생, G 세포 및 엔테로크로마핀 유사(ECL) 세포 과증식과 같은 특징적인 조직병리학적 변화를 포함하는 종합적인 평가를 필요로 한다(13). 본 보고의 네 명의 환자 모두에서 위 저부와 체부를 침범하는 위 점막 위축이 관찰되었으며, 점막의 얇아짐, 위 주름의 소실, 그리고 점막하 혈관의 노출이 내시경적으로 확인되었다. 검사실 소견에서는 모든 증례에서 PCA 및/또는 IFA 중 하나 이상이 양성이었고, PG-I 수치 감소와 PG-I/PG-II 비율 감소가 관찰되었다. 이러한 소견을 조직병리학적 결과와 종합하여, H. pylori 연관 위염이 동반된 AIG로 진단할 수 있었다.
AIG는 고가스트린혈증에 의해 유발되는 ECL 세포 과증식으로 인해 신경내분비종양(neuroendocrine tumor, NET)의 위험 증가와 연관되어 있다. 과증식된 ECL 세포의 둥지가 직경 0.5 mm를 초과하거나 점막하층으로 침윤할 경우 NET로 진단할 수 있다. 다발성 위 NET가 관찰되는 환자에서는 다발성 내분비 종양 1형(multiple endocrine neoplasia type 1, MEN1) 증후군과의 감별 진단도 고려해야 한다. MEN1은 일반적으로 부갑상선 과증식, 뇌하수체 선종, 췌장 NET를 포함하며, 비교적 젊은 연령에서 발현되는 경우가 많다(14). 본 보고의 모든 환자는 50세 이상이었고, MEN1과 관련된 임상 증상, 가족력 또는 다른 내분비 이상 소견이 없었으므로 MEN1 가능성은 낮다고 판단하였다. 다만 유전자 검사를 시행하지 않았기 때문에 이론적으로 MEN1을 완전히 배제할 수는 없으며, 따라서 젊은 환자나 시사적인 가족력이 있는 경우에는 잠재적인 유전 증후군을 배제하기 위해 MEN1 유전자 선별 검사가 권장된다.
Massimo Rugge가 수행한 전향적 연구에서는 H. pylori 음성 AIG 환자 211명을 총 10,541 인년 동안 추적 관찰하였으나, 위암(gastric cancer, GC) 위험의 유의한 증가는 관찰되지 않았다. 이 연구에서는 과거에 인지되지 않았던 H. pylori 감염이 AIG 환자의 위암 위험에 기여했을 가능성을 제시하였다(15). Nguyen의 AIG 마우스 모델 연구에서는 AIG 관련 염증이 위 상피내 종양 및 이형성을 포함한 위암과 연관된 병리학적·분자적 변화를 유발함을 보여주었다(16). 또한 일부 연구에서는 H. pylori 감염이 AIG 발생에 기여할 수 있음을 시사한다. 예를 들어, H. pylori에 의해 유도된 항체와 벽세포 구성 요소 간의 분자적 모방 및 교차 반응이 자가면역 반응을 촉발할 수 있다(17–20). Ihara 등은 제균 치료 없이 H. pylori 연관 위염이 수년에 걸쳐 AIG로 진행한 두 증례를 보고하였고(21), 다른 보고에서는 H. pylori 제균 후 AIG가 급격히 진행된 사례도 제시되었다(22). 이는 H. pylori와 AIG 간의 상호작용이 복잡함을 시사한다. 반면, PCA 매개 AIG와 H. pylori 감염이 서로 독립적인 경로를 통해 발생할 수 있다는 상반된 결과도 보고되었다(23,24). 최근 연구에서는 H. pylori 감염과 AIG에 의해 유발된 위 화생이 조직학적 및 전사체 수준에서 매우 유사한 특징을 보이며, 두 질환 모두 발암 잠재력을 가진 화생 아형을 발현하고, 암 관련 표지자인 ANPEP/CD13의 발현이 관찰되었다. 이는 H. pylori 감염과 AIG 모두가 위 발암과 연관된 병리학적 변화를 유도할 수 있음을 시사한다(25). 본 증례군에서는 두 명의 환자(증례 3과 증례 4)가 진단 시점에서 H. pylori 음성이었다. 한 명은 최초 내시경 검사에서 이미 진행된 위 위축을 보였고, 다른 한 명은 거대적아구성 빈혈을 동반하고 있었다. 이러한 소견은 해당 환자들에서 AIG가 H. pylori 감염보다 선행했을 가능성을 시사한다. AIG와 H. pylori 간의 면역병리학적 기전과 상호작용을 명확히 규명하기 위해서는 추가 연구가 필요하다.
본 증례 보고는 AIG와 H. pylori 유발 위염이 공존하는 독특한 맥락에서 종양 발생을 문서화하였다는 점에서 기존 문헌과 차별된다. 이러한 이중 만성 염증 상태는 기존 연구에서 충분히 다루어지지 않았던 특이한 종양 발생 미세환경을 형성할 수 있다. 본 보고에서 네 명의 환자 모두 위 저부와 체부에 다발성 용종 또는 융기 병변을 보였다. 특히 한 환자에서는 단일 병변 내에서 네 가지 서로 다른 위암의 조직학적 아형이 관찰되었고, 두 명은 다병소 NET가 발생하였으며, 한 명은 고분화 선암과 NET가 공존하였다. 모든 종양은 위의 중부에서 상부에 위치하였고, 모든 환자는 H. pylori 양성이었다. 모든 환자는 흡연이나 음주력이 없었고, 위암의 가족력도 없었으며, 이는 이러한 종양성 변화가 전통적인 위험 인자보다는 자가면역 위염(AIG)과 H. pylori 연관 위염 간의 상호작용에 의해 유발되었을 가능성을 시사한다.
이러한 소견은 특히 H. pylori 연관 위염이 동반된 AIG 환자에서 정기적인 감시 전략의 중요성을 강조한다. 현재 가이드라인은 상당한 차이를 보이는데, 유럽소화기내시경학회(ESGE)는 3년마다 내시경 추적 관찰을 권고하는 반면(26), 미국소화기학회(ACG)는 증상 기반 내시경 검사를 권고하고 있다(27). 본 증례군에서는 두 명의 환자(증례 1과 증례 3)가 무증상 상태에서 정기 내시경 검사 중 종양이 진단되었으며, 이는 보다 적극적인 감시 전략의 필요성을 뒷받침한다. 이러한 관찰에 근거하여, 저자들은 H. pylori 연관 위염이 동반된 AIG 환자에서 6–12개월 간격으로 확대 색소내시경 및 표적 생검을 시행하고, 혈청 가스트린과 크로모그라닌 A 수치를 함께 모니터링할 것을 권고한다. 또한 비타민 B12 및 철 상태에 대한 정기적인 평가도 권장되는데, 이러한 영양소 결핍은 악성 변환에 선행하여 나타날 수 있으며 조기 임상 지표로 활용될 수 있다.
Conclusion
본 연구에서 보고한 네 가지 증례와 기존 문헌 분석을 바탕으로, 이러한 환자들에서 위암 발생 위험을 완화하기 위해서는 적극적인 감시, 위 점막 변화에 대한 동적 평가, 그리고 적절한 중재의 적시 시행이 필수적이라고 제안한다. 자가면역 위염(AIG)과 Helicobacter pylori 연관 위염의 공존은 점막 염증의 악화와 발암 경로의 활성화와 같은 기전을 통해 위 종양 발생을 가속화할 가능성이 있다. 그러나 H. pylori 감염이 AIG 환자에서 위암 위험을 유의하게 증가시키는지 여부는 아직 명확히 결론지어지지 않았다.
AIG 환자에서 H. pylori 감염이 위암 발생에 미치는 영향을 규명하고 치료적 중재의 효과를 평가하기 위해서는, 향후 대규모 다기관 임상 연구 및 실험 연구가 필요하다. 저자들은 이러한 환자에서 조기 진단을 촉진하고 잠재적인 악성 진행을 예방하기 위해, 적극적인 감시와 함께 포괄적인 자가면역 및 영양 상태 평가를 시행할 것을 권고한다.
<Abstract>
This paper presents four cases of autoimmune gastritis coexisting with Helicobacter pylori-associated gastritis, all of which developed gastric tumors, with some cases exhibiting multiple histological origins. Through a narrative literature review, we explore the potential mechanisms and clinical implications of tumor development in this context. This report emphasizes the significance of recognizing synergistic mucosal injury in chronic gastritis management and highlights the need for future studies into combined pathogenesis. KEYWORDS autoimmune gastritis, gastric cancer, endoscopy, helicobacter pylori, case report