Li Y, Bai Y, Ti H, Zhou C, Liu Q, Dong Y.
Front Oncol. 2025 Dec 5;15:1708609.
Introduction
위 신경내분비 종양(gastric neuroendocrine neoplasms, G-NENs)의 발생률은 지난 46년간 인구 100만 명당 0.435에서 7.033으로 크게 증가하였다[1]. 연구에 따르면 중국 인구 집단에서 신경내분비 신생물(neuroendocrine neoplasms, NENs)의 발생률은 약 인구 10만 명당 4.1로 보고되고 있다. 이러한 종양의 호발 부위는 췌장(31.5%), 직장(29.6%), 위(27%) 순이다[2,3].
2022년 세계보건기구(World Health Organization, WHO)는 상피성 신경내분비 신생물(epithelial NENs)에 대한 표준화된 분류 및 등급 기준을 발표하였다. 이에 따르면 신경내분비종양(neuroendocrine tumors, NETs)은 유사분열 수와 Ki-67 증식지수를 기준으로 G1, G2, G3의 세 등급으로 세분화된다[4]. 고등급 위장관·췌장 신경내분비 신생물(high-grade gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms, GEP-NENs)은 형태학적으로 분화가 잘된 신경내분비종양(well-differentiated NETs, G3)과 분화도가 낮은 신경내분비암(poorly differentiated neuroendocrine carcinomas, NECs)으로 구분될 수 있다. 그러나 현재까지 이러한 분류를 위한 구체적인 형태학적 기준에 대해서는 명확한 합의가 이루어지지 않았다.
분화가 잘된 신경내분비종양(well-differentiated NETs, WD-NETs)에서는 종양 내부 또는 전이 병변 간에 등급의 이질성(grading heterogeneity)이 관찰될 수 있으며, 예를 들어 원발 G1 종양이 전이 병변에서는 G2로 진행하는 경우가 보고되어 있다. 그럼에도 불구하고 G1 또는 G2 등급의 WD-NET이 G3 NET으로 진행하는 경우는 매우 드물며[5], 특히 제1형 위 신경내분비종양(type I g-NET)에서는 이러한 진행 사례가 아직 보고된 바 없다. 따라서 이러한 종양의 조직학적 및 분자생물학적 특성에 대한 추가적인 연구가 필요하다.
Case Presentation
63세 여성 환자가 “1년 반 동안 지속된 간헐적인 어지럼증과 최근 1개월간 대변 색이 검어지는 변화”를 주소로 입원하였다. 어지럼증은 약 1년 반 전부터 간헐적으로 발생하였으며, 흑색변은 1개월 전에 처음 관찰되었다. 이후 2주 전부터 흑색변의 양이 증가하였고, 이에 어지럼증과 심계항진이 동반되었다. 오심, 구토, 토혈과 같은 증상은 없었다. 과거력으로는 고혈압과 간염이 있었으며, 가족력은 특이사항이 없었다. 혈액 검사에서 혈색소 수치는 72 g/L(정상 범위: 115–150 g/L)로 확인되었다. 타 병원에서 시행한 골수 검사 결과 철결핍성 빈혈이 의심되어 경구 철분제와 근육주사용 비타민 B12 치료를 받았다.
수술 절제 검체의 육안 소견에서 위 체부 대만부 인근 후벽에 위치한 2.2 × 2.0 × 0.8 cm 크기의 궤양형 종괴가 관찰되었다. 현미경적 검사에서 종양은 점막, 점막하층, 고유근층을 침범하는 침윤성 성장 양상을 보였다(Figure 1A). 종양은 서로 뚜렷이 구분되는 두 가지 성분을 포함하고 있었다.
FIGURE 1 Grade3 type I gastric NET histological images and partial immunohistochemical (IHC) images
(A) Overview of the tumor.
G2 성분은 위벽의 점막 및 점막하층에 위치하였으며, 종양 세포는 중등도 크기로 선상(glandular), 소주형(trabecular), 리본형(ribbon-like) 배열을 보였고, 소수의 작은 고형 종양세포 집락만 관찰되었다. 세포는 난원형 또는 다각형이었고, 핵 다형성, 명확한 핵소체, 2 mm²당 4–6개의 유사분열상이 관찰되어 저등급 악성으로 분류되었다(Figure 1B).
고등급(G3) 성분은 주로 위벽의 더 깊은 층, 즉 점막하층과 고유근층에 위치하였으며, 둥지형(nest-like)의 침윤성 성장 양상을 보였다. 이 부위의 종양 세포는 더 크고 원형 또는 다각형이었으며, 뚜렷한 세포 이형성, 강한 핵 염색, 현저한 핵소체, 그리고 2 mm²당 15–22개의 유사분열상이 관찰되어 고등급 악성으로 분류되었다(Figure 1C). 혈관 침윤과 신경 주위 침윤도 확인되었다. 두 성분은 점막하층에서 국소적으로 혼재되어 있었다.
(B) G2 NET component, the tumor cells are arranged in glandular, trabecular, and ribbon-like patterns. (C) G3 NET component, solid and nested arrangement of tumor cells.
면역조직화학 염색 결과, 두 성분 모두 Synaptophysin(Syn, Figure 1D), Chromogranin A(CgA), Insulinoma-associated protein 1(INSM1, Figure 1E)에 양성을 보였다. Somatostatin receptor 2(SSTR2)는 G2 부위에서 강양성, G3 부위에서는 약양성을 보였다. P53은 G2 부위에서 핵 양성률 약 5%였으나, G3 부위에서는 70% 이상의 핵 양성이 관찰되었다(Figures 1F, G).
(D) Syn shows diffuse positivity in both the G2 and G3 components. (E) INSM1 also shows diffuse positivity in both the G2 and G3 components.
(F) The P53 protein exhibits a scattered wild-type expression pattern with varying intensities in the G2 component. (G) The P53 protein exhibits a nuclear overexpression pattern in the G3 component.
Sanger 염기서열 분석에서 G3 NET 성분에서 P53 유전자의 점돌연변이(R273H)가 확인되었다. 다만, 미세절제를 통해 G2 NET 성분만을 단독으로 분리하는 것은 어려웠으며, 혼합된 피크로 인해 검사 결과 해석에 제한이 있었다. 향후 여건이 허락될 경우 단일세포 염기서열 분석을 통해 추가 확인할 예정이다. Ki-67 증식지수는 G2 부위에서 3–5%, G3 부위에서 50%로 나타났다(Figures 1H, I). Retinoblastoma protein(Rb)은 두 성분 모두에서 야생형 발현을 보였다. P16은 종양 세포에서는 두 부위 모두 음성이었으나, 간질 세포에서는 부분적인 양성 발현이 관찰되었다.
(H)Ki-67 positivity in 3-5% of cells in NETG2. (I) Ki-67 positivity in 50% of cells in NETG3.
위 체부 점막에서는 벽세포와 주세포가 현저히 감소하였고, 위저선은 거의 소실된 상태였다. 점막 고유층의 심부에는 다량의 림프형질세포 침윤이 관찰되었으며, 가성 유문선 화생(pseudopyloric gland metaplasia)과 장상피화생도 동반되어 있었다. 또한 신경내분비세포의 선형 및 소결절성 과형성이 관찰되었다. 위 전정부 점막에서는 경도의 만성 위염 소견이 확인되었다. 이러한 소견들은 자가면역성 화생성 위축성 위염(autoimmune metaplastic atrophic gastritis, AMAG)에 합당하였다(Figure 1J). 림프절 전이는 2개에서 확인되었으며, 전이 병변에는 G2 NET과 G3 NET 성분이 모두 포함되어 있었다(Figure 1K).
(J) Pathological Morphology of Autoimmune Metaplastic Atrophic Gastritis (AMAG) in the Gastric Body. (K) Tumor lymph node metastases include both G2 and G3.
병리 진단: 위 신경내분비종양, Grade 3. 혈관 침윤 및 신경 주위 침윤 동반, 림프절 전이 존재, 주변 위 체부 점막에 AMAG 동반.
수술 후 환자는 에토포사이드와 시스플라틴 병합요법(EP)을 이용한 항암치료를 받았다. 그러나 1년 후 간 전이가 발생하였고, 최종적으로 초기 치료 후 18개월째 사망하였다.
Discussion
병리학적으로 신경내분비 신생물(neuroendocrine neoplasms, NENs)은 분화 정도에 따라 분화가 잘된 신경내분비종양(well-differentiated NETs, WD-NETs)과 저분화 신경내분비암(poorly differentiated neuroendocrine carcinomas, NECs)으로 아분류된다. NET G3와 NEC를 병리적으로 구분하는 것은 항상 어려운 문제로 인식되어 왔다. 여러 연구에서 NET G3와 NEC 간의 조직학적 진단 일치성이 보고된 바 있으며[6,7], 특히 대세포형 NEC는 조직 형태, 유사분열 수, Ki-67 증식지수 발현에서 NET G3와 빈번히 중첩되어 중요한 진단적 딜레마를 야기한다[8]. 병리 진단에서 G1 및/또는 G2 NET 성분을 포함하는 고등급 NEN은 NET G3로 진단될 가능성이 더 높다. 2022년 WHO NEN 등급 기준에 따르면, 본 연구에서 제시한 위 NET 사례는 NEC가 아닌 NET G3로 분류된다.
NET G3와 NEC는 분자생물학적 특성이 서로 다르다. 위장관·췌장 신경내분비암(GEP-NECs)은 일반적으로 TP53 및 RB1 유전자 변이를 흔히 보인다[8]. 췌장 NETs는 MEN1, DAXX, ATRX, TSC1, TSC2, CDKN1A, CDKN1B 유전자의 변화가 흔하며, 전이 병변에서는 CDKN2A와 SETD2의 변화가 동반될 수 있다. 반면, 기타 위장관 NETs(GI-NETs)는 췌장 NETs와는 다른 유전적 변이를 보이며, 주로 Notch 신호 전달 경로와 연관된 변화가 보고되어 있다[9,10]. 기존 연구에서는 고등급 전이성 NET에서 TP53 유전자 변이가 확인된 반면, 저등급 원발 병변에서는 TP53 야생형이 관찰되어, TP53 변이가 종양 전이를 주도할 가능성이 제시되었다[9,10].
TP53과 RB1의 동시 이상(co-abnormality)은 암세포의 세포주기 정지 및 DNA 손상 복구 능력을 저하시켜, 이후의 세포주기 점검(checkpoint)에 대한 의존성을 증가시킬 수 있다. 소세포폐암에서 관찰되는 TP53 및 RB1의 동시 이상은 백금 기반 항암요법과 같은 DNA 손상 유도 치료에 대한 높은 감수성과 관련될 수 있다[11]. 위 NEC에 대한 다수의 선행 연구 자료를 보면, TP53 유전자 이상은 64.3%, RB1 유전자 이상은 21.4%(복제수 변이 포함)를 보인 14예, TP53 이상 87.5%와 RB1 이상 12.5%를 보인 8예의 위 NEC, 그리고 TP53 및 RB1 이상률이 각각 68%와 36%였던 25예의 위 NEC가 보고되었다[12,13].
여러 연구에서는 면역조직화학 염색을 통한 P53 및 Rb 단백 발현 평가가 NET G3와 NEC를 감별하는 데 도움이 될 수 있다고 제안하고 있다[14–16]. 본 증례의 G3 위 NET에서는 G2 성분이 표층에 위치하고, G3 성분이 보다 깊은 층에 분포하는 양상을 보였는데, 이는 종양이 초기에는 비교적 분화가 좋은 상태에서 발생한 뒤 성장 과정에서 고등급으로 전환되었을 가능성을 시사한다. 면역조직화학 염색에서도 이러한 가설을 지지하는 소견이 관찰되었으며, G3 성분에서는 P53 양성 세포가 약 70%로 높게 나타난 반면, G2 성분에서는 약 5%에 불과하였다. 이전 연구들에서 P53 단백 발현 수준은 TP53 유전자 변이 상태를 비교적 신뢰성 있게 반영하고 예측적 가치가 있음이 보고되었으나[17,18], 본 증례에서는 면역조직화학 소견만으로 G2 성분의 TP53 유전자가 야생형이라고 단정하는 데에는 한계가 있다. 원발 NET에서 야생형과 변이형 P53 단백 발현이 공존하는 경우는 극히 드물며, 이는 P53이 저등급 NET에서 고등급 NET으로의 진행에 핵심적인 역할을 할 가능성을 시사한다.
Rb에 대한 면역조직화학 염색에서는 두 성분 간에 유의한 발현 차이가 관찰되지 않았다. 문헌에 따르면, G1/G2 NET에서 진행된 일부 드문 췌장 G3 NET에서는 MEN1 및 ATRX 변이와 함께 TP53 및 RB1의 동시 변이가 관찰되어, NET에서 NEC로의 진행 가능성을 시사한 바 있다[16,19]. 그러나 이러한 유형의 위 NET에 대한 연구는 매우 드물다. 본 증례에서는 면역조직화학 분석에서 P53 이상 소견이 관찰되었고, P16 단백의 완전한 결손은 관련 유전자 이상 가능성을 시사한다. P16 단백은 CDK4/6을 억제함으로써 Rb 단백의 인산화를 간접적으로 차단하며, 두 단백은 세포주기 G1/S 전이 조절 경로를 구성한다. P16-/Rb+ 면역표현형은 폐 대세포 신경내분비암 및 피부 메르켈세포암에서 치료 반응 및 예후와 연관된 것으로 보고되었으나, 위 NET에 대해서는 아직 보고된 바가 없다[20–22]. 본 증례의 면역표현형은 P16-/Rb+였으며, 이것이 환자의 생존 기간 단축을 시사하는지 여부는 향후 더 많은 증례의 축적과 심층적인 논의가 필요하다. ATRX 및 기타 유전자에서는 이상 발현이 관찰되지 않았다.
SSTR2의 발현 특성은 위장관 NETs에서 원발 부위에 따라 차이를 보인다. 전장(foregut) NETs에서는 SSTR2 면역반응성이 Ki-67 지수와 유의한 음의 상관관계를 보이는 반면, 후장(hindgut) NETs에서는 양의 상관관계를 보인다[23]. 위 NETs 중 WD-NETs는 SSTR2 강양성을 보이는 반면, 저분화 고등급 NENs에서는 SSTR2 발현이 약화되거나 소실되는 경향이 있다. 본 증례는 이러한 기존 보고와 완전히 일치하는 소견을 보였다.
본 증례에서 또 하나 인식해야 할 중요한 점은, 소량의 생검 조직에서 WD-NET만 관찰되더라도 다른 저분화 성분이 공존할 가능성을 배제해서는 안 된다는 것이다. 소형 생검 검체는 NET의 등급 진행을 평가하기 어렵고, WD-NET 내부에 종양 등급의 이질성이 존재할 가능성이 높다. 일부 연구자들은 WD-NET에서 등급 진행이 발생할 수 있다고 제안해 왔으며, 본 증례는 이를 뒷받침한다. G2 NET이 이차적 유전적 변화를 거쳐 고등급 종양으로 발전할 수 있다는 인식은 NET의 층화 치료 전략에 중대한 도전을 제기한다. 종양 크기, 신경 주위 침윤, TNM 병기는 위 고등급 NEN의 독립적인 예후 인자로 알려져 있다. 선행 연구에 따르면 근치적 절제 후 g-NEC와 g-NET G3 간의 예후에는 유의한 차이가 없는 것으로 보고되었다[24].
위 NETs는 일반적으로 세 가지 임상 아형으로 분류된다. 제1형 g-NET은 전체의 80–90%를 차지하며, 주로 자가면역 위축성 위염과 연관된다. 이 유형은 대부분 G1 또는 G2이며, G3는 드물다. 제2형 g-NET은 5–7%를 차지하며, 가스트린종에 의한 고가스트린혈증과 관련된다. 제3형 g-NET은 약 10–15%를 차지하며, 병태생리는 아직 명확하지 않다. 본 증례에서는 위 점막 고유층 심부에서 림프구 및 형질세포의 다발성 침윤이 관찰되었고, 위저부와 체부 점막에서는 가성 유문선 화생(위저·체부 점막의 전정부화)이 확인되었다. ECL 세포는 다양한 정도의 과형성을 보였으며, CgA와 Syn 면역염색으로 확인되어 자가면역성 화생성 위축성 위염(AMAG)에 합당하였다. 임상 증상, 검사실 소견, 치료 병력, 병리 형태학적 소견을 종합할 때 본 증례는 제1형 g-NET으로 진단할 수 있다.
AMAG의 병리 소견은 초기기, 활성기(florid stage), 말기 단계로 구분된다. 초기 AMAG는 감염성 위염 등 다른 형태의 위염과 구분이 어려우며, 말기 단계는 위축성 위염과 혼동되기 쉽다[25]. 또한 AMAG의 내시경 진단은 민감도와 특이도가 낮고,임상의와 병리의의 인식 부족으로 특징적인 소견이 종종 간과된다[26]. 위내시경 생검에서 AMAG의 병리 소견이 관찰될 경우, 혈청 가스트린, 24시간 위산 분비량, 항벽세포 항체, 항내인자 항체, 혈청 비타민 B12, 페리틴 등의 검사 지표를 반드시 확인하여 진단 누락을 방지해야 한다.
요약하면, 본 증례는 독특한 조직 형태, 드문 분자표지자 발현, 비전형적인 생물학적 거동을 보여 주며, 위 NETs에 대한 이해를 심화시키는 데 중요한 시사점을 제공한다. 본 환자는 에토포사이드–시스플라틴(EP) 항암요법을 받았다. EP 요법은 다양한 NEN 치료에 사용되어 왔으나, WD-NET G3에서의 효과는 저분화 NEC에 비해 낮은 것으로 보고된다. 고증식 NEC의 객관적 반응률(ORR)은 최대 44%에 이르는 반면, NET G3에서는 약 24%에 불과하다. 또한 Rb 단백 소실이나 KRAS 유전자 변이를 동반한 췌장 NET G3 환자는 이러한 특성이 없는 환자보다 EP 요법에 대한 ORR이 유의하게 높은 것으로 보고되었다[27].
Conclusion
제1형 위 신경내분비종양(type 1 g-NET)은 G2 등급에서 G3 등급으로 진행할 수 있으며, 이 과정에서 TP53 유전자가 핵심적인 역할을 하는 것으로 보인다. 이러한 종양은 매우 드물고 임상 진료 현장에서 오진될 가능성이 높기 때문에, 추가적인 증례 축적과 심층적인 연구가 필요하다. 또한 위 NET G3에 대한 치료 경험은 아직 제한적이므로, 환자에게 효과적인 개인맞춤형 치료 전략을 수립하기 위해서는 다학제적 협력이 필수적이다.
<Abstract>
Grade 3(G3) type I gastric neuroendocrine tumors (NETs) are rare, with only three documented cases in the literature to our knowledge. The case we report involves a type I gastric NET(g-NET) classified as G3, which exhibits heterogeneity in TP53 gene mutations. This suggests that G3 g-NETs may develop from G2 forms. In this tumor located in the gastric body, both G2 and G3 components coexist. The G2 component is found in the superficial mucosa and submucosa, while the G3 component is in the submucosa and muscularis propria. Genetic testing reveals that the TP53 gene is mutated in the G3 component. The coexistence of these alterations within a single primary tumor is extremely rare, indicating that the TP53 gene plays a crucial role in the progression from G2 NET to G3 NET. This case may challenge our previous understanding of g-NETs.
Keywords: TP53 mutation; autoimmune metaplastic atrophic gastritis; gastric neuroendocrine tumor (GNET); neuroendocrine tumor grade 3; pathological factors.
Grade 3(G3) 제1형 위 신경내분비종양(type I gastric neuroendocrine tumor, g-NET)은 매우 드문 질환으로, 현재까지 문헌상 보고된 증례는 저자들이 아는 한 3예에 불과하다. 본 증례는 G3로 분류되는 제1형 위 신경내분비종양으로, TP53 유전자 돌연변이의 이질성(heterogeneity)을 보였다. 이는 G3 g-NET이 G2 형태로부터 진행하여 발생할 가능성을 시사한다.
본 종양은 위 체부에 위치하였으며, 단일 종양 내에 G2와 G3 성분이 공존하였다. G2 성분은 표층 점막과 점막하층에 존재한 반면, G3 성분은 점막하층 및 고유근층(muscularis propria)에서 관찰되었다. 유전자 검사 결과, G3 성분에서 TP53 유전자 돌연변이가 확인되었다.
이와 같이 하나의 원발 종양 내에서 서로 다른 등급의 신경내분비종양 성분과 유전적 변이가 공존하는 현상은 극히 드문 소견으로, TP53 유전자가 G2 NET에서 G3 NET으로의 진행 과정에서 핵심적인 역할을 할 가능성을 시사한다. 본 증례는 위 신경내분비종양의 발생 및 진행 기전에 대한 기존의 이해에 도전하는 중요한 임상적·병리학적 시사점을 제공할 수 있다.
Li Y, Bai Y, Ti H, Zhou C, Liu Q, Dong Y.
Front Oncol. 2025 Dec 5;15:1708609.
Introduction
위 신경내분비 종양(gastric neuroendocrine neoplasms, G-NENs)의 발생률은 지난 46년간 인구 100만 명당 0.435에서 7.033으로 크게 증가하였다[1]. 연구에 따르면 중국 인구 집단에서 신경내분비 신생물(neuroendocrine neoplasms, NENs)의 발생률은 약 인구 10만 명당 4.1로 보고되고 있다. 이러한 종양의 호발 부위는 췌장(31.5%), 직장(29.6%), 위(27%) 순이다[2,3].
2022년 세계보건기구(World Health Organization, WHO)는 상피성 신경내분비 신생물(epithelial NENs)에 대한 표준화된 분류 및 등급 기준을 발표하였다. 이에 따르면 신경내분비종양(neuroendocrine tumors, NETs)은 유사분열 수와 Ki-67 증식지수를 기준으로 G1, G2, G3의 세 등급으로 세분화된다[4]. 고등급 위장관·췌장 신경내분비 신생물(high-grade gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms, GEP-NENs)은 형태학적으로 분화가 잘된 신경내분비종양(well-differentiated NETs, G3)과 분화도가 낮은 신경내분비암(poorly differentiated neuroendocrine carcinomas, NECs)으로 구분될 수 있다. 그러나 현재까지 이러한 분류를 위한 구체적인 형태학적 기준에 대해서는 명확한 합의가 이루어지지 않았다.
분화가 잘된 신경내분비종양(well-differentiated NETs, WD-NETs)에서는 종양 내부 또는 전이 병변 간에 등급의 이질성(grading heterogeneity)이 관찰될 수 있으며, 예를 들어 원발 G1 종양이 전이 병변에서는 G2로 진행하는 경우가 보고되어 있다. 그럼에도 불구하고 G1 또는 G2 등급의 WD-NET이 G3 NET으로 진행하는 경우는 매우 드물며[5], 특히 제1형 위 신경내분비종양(type I g-NET)에서는 이러한 진행 사례가 아직 보고된 바 없다. 따라서 이러한 종양의 조직학적 및 분자생물학적 특성에 대한 추가적인 연구가 필요하다.
Case Presentation
63세 여성 환자가 “1년 반 동안 지속된 간헐적인 어지럼증과 최근 1개월간 대변 색이 검어지는 변화”를 주소로 입원하였다. 어지럼증은 약 1년 반 전부터 간헐적으로 발생하였으며, 흑색변은 1개월 전에 처음 관찰되었다. 이후 2주 전부터 흑색변의 양이 증가하였고, 이에 어지럼증과 심계항진이 동반되었다. 오심, 구토, 토혈과 같은 증상은 없었다. 과거력으로는 고혈압과 간염이 있었으며, 가족력은 특이사항이 없었다. 혈액 검사에서 혈색소 수치는 72 g/L(정상 범위: 115–150 g/L)로 확인되었다. 타 병원에서 시행한 골수 검사 결과 철결핍성 빈혈이 의심되어 경구 철분제와 근육주사용 비타민 B12 치료를 받았다.
수술 절제 검체의 육안 소견에서 위 체부 대만부 인근 후벽에 위치한 2.2 × 2.0 × 0.8 cm 크기의 궤양형 종괴가 관찰되었다. 현미경적 검사에서 종양은 점막, 점막하층, 고유근층을 침범하는 침윤성 성장 양상을 보였다(Figure 1A). 종양은 서로 뚜렷이 구분되는 두 가지 성분을 포함하고 있었다.
FIGURE 1 Grade3 type I gastric NET histological images and partial immunohistochemical (IHC) images
(A) Overview of the tumor.
G2 성분은 위벽의 점막 및 점막하층에 위치하였으며, 종양 세포는 중등도 크기로 선상(glandular), 소주형(trabecular), 리본형(ribbon-like) 배열을 보였고, 소수의 작은 고형 종양세포 집락만 관찰되었다. 세포는 난원형 또는 다각형이었고, 핵 다형성, 명확한 핵소체, 2 mm²당 4–6개의 유사분열상이 관찰되어 저등급 악성으로 분류되었다(Figure 1B).
고등급(G3) 성분은 주로 위벽의 더 깊은 층, 즉 점막하층과 고유근층에 위치하였으며, 둥지형(nest-like)의 침윤성 성장 양상을 보였다. 이 부위의 종양 세포는 더 크고 원형 또는 다각형이었으며, 뚜렷한 세포 이형성, 강한 핵 염색, 현저한 핵소체, 그리고 2 mm²당 15–22개의 유사분열상이 관찰되어 고등급 악성으로 분류되었다(Figure 1C). 혈관 침윤과 신경 주위 침윤도 확인되었다. 두 성분은 점막하층에서 국소적으로 혼재되어 있었다.
(B) G2 NET component, the tumor cells are arranged in glandular, trabecular, and ribbon-like patterns. (C) G3 NET component, solid and nested arrangement of tumor cells.
면역조직화학 염색 결과, 두 성분 모두 Synaptophysin(Syn, Figure 1D), Chromogranin A(CgA), Insulinoma-associated protein 1(INSM1, Figure 1E)에 양성을 보였다. Somatostatin receptor 2(SSTR2)는 G2 부위에서 강양성, G3 부위에서는 약양성을 보였다. P53은 G2 부위에서 핵 양성률 약 5%였으나, G3 부위에서는 70% 이상의 핵 양성이 관찰되었다(Figures 1F, G).
(D) Syn shows diffuse positivity in both the G2 and G3 components. (E) INSM1 also shows diffuse positivity in both the G2 and G3 components.
(F) The P53 protein exhibits a scattered wild-type expression pattern with varying intensities in the G2 component. (G) The P53 protein exhibits a nuclear overexpression pattern in the G3 component.
Sanger 염기서열 분석에서 G3 NET 성분에서 P53 유전자의 점돌연변이(R273H)가 확인되었다. 다만, 미세절제를 통해 G2 NET 성분만을 단독으로 분리하는 것은 어려웠으며, 혼합된 피크로 인해 검사 결과 해석에 제한이 있었다. 향후 여건이 허락될 경우 단일세포 염기서열 분석을 통해 추가 확인할 예정이다. Ki-67 증식지수는 G2 부위에서 3–5%, G3 부위에서 50%로 나타났다(Figures 1H, I). Retinoblastoma protein(Rb)은 두 성분 모두에서 야생형 발현을 보였다. P16은 종양 세포에서는 두 부위 모두 음성이었으나, 간질 세포에서는 부분적인 양성 발현이 관찰되었다.
(H)Ki-67 positivity in 3-5% of cells in NETG2. (I) Ki-67 positivity in 50% of cells in NETG3.
위 체부 점막에서는 벽세포와 주세포가 현저히 감소하였고, 위저선은 거의 소실된 상태였다. 점막 고유층의 심부에는 다량의 림프형질세포 침윤이 관찰되었으며, 가성 유문선 화생(pseudopyloric gland metaplasia)과 장상피화생도 동반되어 있었다. 또한 신경내분비세포의 선형 및 소결절성 과형성이 관찰되었다. 위 전정부 점막에서는 경도의 만성 위염 소견이 확인되었다. 이러한 소견들은 자가면역성 화생성 위축성 위염(autoimmune metaplastic atrophic gastritis, AMAG)에 합당하였다(Figure 1J). 림프절 전이는 2개에서 확인되었으며, 전이 병변에는 G2 NET과 G3 NET 성분이 모두 포함되어 있었다(Figure 1K).
(J) Pathological Morphology of Autoimmune Metaplastic Atrophic Gastritis (AMAG) in the Gastric Body. (K) Tumor lymph node metastases include both G2 and G3.
병리 진단: 위 신경내분비종양, Grade 3. 혈관 침윤 및 신경 주위 침윤 동반, 림프절 전이 존재, 주변 위 체부 점막에 AMAG 동반.
수술 후 환자는 에토포사이드와 시스플라틴 병합요법(EP)을 이용한 항암치료를 받았다. 그러나 1년 후 간 전이가 발생하였고, 최종적으로 초기 치료 후 18개월째 사망하였다.
Discussion
병리학적으로 신경내분비 신생물(neuroendocrine neoplasms, NENs)은 분화 정도에 따라 분화가 잘된 신경내분비종양(well-differentiated NETs, WD-NETs)과 저분화 신경내분비암(poorly differentiated neuroendocrine carcinomas, NECs)으로 아분류된다. NET G3와 NEC를 병리적으로 구분하는 것은 항상 어려운 문제로 인식되어 왔다. 여러 연구에서 NET G3와 NEC 간의 조직학적 진단 일치성이 보고된 바 있으며[6,7], 특히 대세포형 NEC는 조직 형태, 유사분열 수, Ki-67 증식지수 발현에서 NET G3와 빈번히 중첩되어 중요한 진단적 딜레마를 야기한다[8]. 병리 진단에서 G1 및/또는 G2 NET 성분을 포함하는 고등급 NEN은 NET G3로 진단될 가능성이 더 높다. 2022년 WHO NEN 등급 기준에 따르면, 본 연구에서 제시한 위 NET 사례는 NEC가 아닌 NET G3로 분류된다.
NET G3와 NEC는 분자생물학적 특성이 서로 다르다. 위장관·췌장 신경내분비암(GEP-NECs)은 일반적으로 TP53 및 RB1 유전자 변이를 흔히 보인다[8]. 췌장 NETs는 MEN1, DAXX, ATRX, TSC1, TSC2, CDKN1A, CDKN1B 유전자의 변화가 흔하며, 전이 병변에서는 CDKN2A와 SETD2의 변화가 동반될 수 있다. 반면, 기타 위장관 NETs(GI-NETs)는 췌장 NETs와는 다른 유전적 변이를 보이며, 주로 Notch 신호 전달 경로와 연관된 변화가 보고되어 있다[9,10]. 기존 연구에서는 고등급 전이성 NET에서 TP53 유전자 변이가 확인된 반면, 저등급 원발 병변에서는 TP53 야생형이 관찰되어, TP53 변이가 종양 전이를 주도할 가능성이 제시되었다[9,10].
TP53과 RB1의 동시 이상(co-abnormality)은 암세포의 세포주기 정지 및 DNA 손상 복구 능력을 저하시켜, 이후의 세포주기 점검(checkpoint)에 대한 의존성을 증가시킬 수 있다. 소세포폐암에서 관찰되는 TP53 및 RB1의 동시 이상은 백금 기반 항암요법과 같은 DNA 손상 유도 치료에 대한 높은 감수성과 관련될 수 있다[11]. 위 NEC에 대한 다수의 선행 연구 자료를 보면, TP53 유전자 이상은 64.3%, RB1 유전자 이상은 21.4%(복제수 변이 포함)를 보인 14예, TP53 이상 87.5%와 RB1 이상 12.5%를 보인 8예의 위 NEC, 그리고 TP53 및 RB1 이상률이 각각 68%와 36%였던 25예의 위 NEC가 보고되었다[12,13].
여러 연구에서는 면역조직화학 염색을 통한 P53 및 Rb 단백 발현 평가가 NET G3와 NEC를 감별하는 데 도움이 될 수 있다고 제안하고 있다[14–16]. 본 증례의 G3 위 NET에서는 G2 성분이 표층에 위치하고, G3 성분이 보다 깊은 층에 분포하는 양상을 보였는데, 이는 종양이 초기에는 비교적 분화가 좋은 상태에서 발생한 뒤 성장 과정에서 고등급으로 전환되었을 가능성을 시사한다. 면역조직화학 염색에서도 이러한 가설을 지지하는 소견이 관찰되었으며, G3 성분에서는 P53 양성 세포가 약 70%로 높게 나타난 반면, G2 성분에서는 약 5%에 불과하였다. 이전 연구들에서 P53 단백 발현 수준은 TP53 유전자 변이 상태를 비교적 신뢰성 있게 반영하고 예측적 가치가 있음이 보고되었으나[17,18], 본 증례에서는 면역조직화학 소견만으로 G2 성분의 TP53 유전자가 야생형이라고 단정하는 데에는 한계가 있다. 원발 NET에서 야생형과 변이형 P53 단백 발현이 공존하는 경우는 극히 드물며, 이는 P53이 저등급 NET에서 고등급 NET으로의 진행에 핵심적인 역할을 할 가능성을 시사한다.
Rb에 대한 면역조직화학 염색에서는 두 성분 간에 유의한 발현 차이가 관찰되지 않았다. 문헌에 따르면, G1/G2 NET에서 진행된 일부 드문 췌장 G3 NET에서는 MEN1 및 ATRX 변이와 함께 TP53 및 RB1의 동시 변이가 관찰되어, NET에서 NEC로의 진행 가능성을 시사한 바 있다[16,19]. 그러나 이러한 유형의 위 NET에 대한 연구는 매우 드물다. 본 증례에서는 면역조직화학 분석에서 P53 이상 소견이 관찰되었고, P16 단백의 완전한 결손은 관련 유전자 이상 가능성을 시사한다. P16 단백은 CDK4/6을 억제함으로써 Rb 단백의 인산화를 간접적으로 차단하며, 두 단백은 세포주기 G1/S 전이 조절 경로를 구성한다. P16-/Rb+ 면역표현형은 폐 대세포 신경내분비암 및 피부 메르켈세포암에서 치료 반응 및 예후와 연관된 것으로 보고되었으나, 위 NET에 대해서는 아직 보고된 바가 없다[20–22]. 본 증례의 면역표현형은 P16-/Rb+였으며, 이것이 환자의 생존 기간 단축을 시사하는지 여부는 향후 더 많은 증례의 축적과 심층적인 논의가 필요하다. ATRX 및 기타 유전자에서는 이상 발현이 관찰되지 않았다.
SSTR2의 발현 특성은 위장관 NETs에서 원발 부위에 따라 차이를 보인다. 전장(foregut) NETs에서는 SSTR2 면역반응성이 Ki-67 지수와 유의한 음의 상관관계를 보이는 반면, 후장(hindgut) NETs에서는 양의 상관관계를 보인다[23]. 위 NETs 중 WD-NETs는 SSTR2 강양성을 보이는 반면, 저분화 고등급 NENs에서는 SSTR2 발현이 약화되거나 소실되는 경향이 있다. 본 증례는 이러한 기존 보고와 완전히 일치하는 소견을 보였다.
본 증례에서 또 하나 인식해야 할 중요한 점은, 소량의 생검 조직에서 WD-NET만 관찰되더라도 다른 저분화 성분이 공존할 가능성을 배제해서는 안 된다는 것이다. 소형 생검 검체는 NET의 등급 진행을 평가하기 어렵고, WD-NET 내부에 종양 등급의 이질성이 존재할 가능성이 높다. 일부 연구자들은 WD-NET에서 등급 진행이 발생할 수 있다고 제안해 왔으며, 본 증례는 이를 뒷받침한다. G2 NET이 이차적 유전적 변화를 거쳐 고등급 종양으로 발전할 수 있다는 인식은 NET의 층화 치료 전략에 중대한 도전을 제기한다. 종양 크기, 신경 주위 침윤, TNM 병기는 위 고등급 NEN의 독립적인 예후 인자로 알려져 있다. 선행 연구에 따르면 근치적 절제 후 g-NEC와 g-NET G3 간의 예후에는 유의한 차이가 없는 것으로 보고되었다[24].
위 NETs는 일반적으로 세 가지 임상 아형으로 분류된다. 제1형 g-NET은 전체의 80–90%를 차지하며, 주로 자가면역 위축성 위염과 연관된다. 이 유형은 대부분 G1 또는 G2이며, G3는 드물다. 제2형 g-NET은 5–7%를 차지하며, 가스트린종에 의한 고가스트린혈증과 관련된다. 제3형 g-NET은 약 10–15%를 차지하며, 병태생리는 아직 명확하지 않다. 본 증례에서는 위 점막 고유층 심부에서 림프구 및 형질세포의 다발성 침윤이 관찰되었고, 위저부와 체부 점막에서는 가성 유문선 화생(위저·체부 점막의 전정부화)이 확인되었다. ECL 세포는 다양한 정도의 과형성을 보였으며, CgA와 Syn 면역염색으로 확인되어 자가면역성 화생성 위축성 위염(AMAG)에 합당하였다. 임상 증상, 검사실 소견, 치료 병력, 병리 형태학적 소견을 종합할 때 본 증례는 제1형 g-NET으로 진단할 수 있다.
AMAG의 병리 소견은 초기기, 활성기(florid stage), 말기 단계로 구분된다. 초기 AMAG는 감염성 위염 등 다른 형태의 위염과 구분이 어려우며, 말기 단계는 위축성 위염과 혼동되기 쉽다[25]. 또한 AMAG의 내시경 진단은 민감도와 특이도가 낮고,임상의와 병리의의 인식 부족으로 특징적인 소견이 종종 간과된다[26]. 위내시경 생검에서 AMAG의 병리 소견이 관찰될 경우, 혈청 가스트린, 24시간 위산 분비량, 항벽세포 항체, 항내인자 항체, 혈청 비타민 B12, 페리틴 등의 검사 지표를 반드시 확인하여 진단 누락을 방지해야 한다.
요약하면, 본 증례는 독특한 조직 형태, 드문 분자표지자 발현, 비전형적인 생물학적 거동을 보여 주며, 위 NETs에 대한 이해를 심화시키는 데 중요한 시사점을 제공한다. 본 환자는 에토포사이드–시스플라틴(EP) 항암요법을 받았다. EP 요법은 다양한 NEN 치료에 사용되어 왔으나, WD-NET G3에서의 효과는 저분화 NEC에 비해 낮은 것으로 보고된다. 고증식 NEC의 객관적 반응률(ORR)은 최대 44%에 이르는 반면, NET G3에서는 약 24%에 불과하다. 또한 Rb 단백 소실이나 KRAS 유전자 변이를 동반한 췌장 NET G3 환자는 이러한 특성이 없는 환자보다 EP 요법에 대한 ORR이 유의하게 높은 것으로 보고되었다[27].
Conclusion
제1형 위 신경내분비종양(type 1 g-NET)은 G2 등급에서 G3 등급으로 진행할 수 있으며, 이 과정에서 TP53 유전자가 핵심적인 역할을 하는 것으로 보인다. 이러한 종양은 매우 드물고 임상 진료 현장에서 오진될 가능성이 높기 때문에, 추가적인 증례 축적과 심층적인 연구가 필요하다. 또한 위 NET G3에 대한 치료 경험은 아직 제한적이므로, 환자에게 효과적인 개인맞춤형 치료 전략을 수립하기 위해서는 다학제적 협력이 필수적이다.
<Abstract>
Grade 3(G3) type I gastric neuroendocrine tumors (NETs) are rare, with only three documented cases in the literature to our knowledge. The case we report involves a type I gastric NET(g-NET) classified as G3, which exhibits heterogeneity in TP53 gene mutations. This suggests that G3 g-NETs may develop from G2 forms. In this tumor located in the gastric body, both G2 and G3 components coexist. The G2 component is found in the superficial mucosa and submucosa, while the G3 component is in the submucosa and muscularis propria. Genetic testing reveals that the TP53 gene is mutated in the G3 component. The coexistence of these alterations within a single primary tumor is extremely rare, indicating that the TP53 gene plays a crucial role in the progression from G2 NET to G3 NET. This case may challenge our previous understanding of g-NETs.
Keywords: TP53 mutation; autoimmune metaplastic atrophic gastritis; gastric neuroendocrine tumor (GNET); neuroendocrine tumor grade 3; pathological factors.
Grade 3(G3) 제1형 위 신경내분비종양(type I gastric neuroendocrine tumor, g-NET)은 매우 드문 질환으로, 현재까지 문헌상 보고된 증례는 저자들이 아는 한 3예에 불과하다. 본 증례는 G3로 분류되는 제1형 위 신경내분비종양으로, TP53 유전자 돌연변이의 이질성(heterogeneity)을 보였다. 이는 G3 g-NET이 G2 형태로부터 진행하여 발생할 가능성을 시사한다.
본 종양은 위 체부에 위치하였으며, 단일 종양 내에 G2와 G3 성분이 공존하였다. G2 성분은 표층 점막과 점막하층에 존재한 반면, G3 성분은 점막하층 및 고유근층(muscularis propria)에서 관찰되었다. 유전자 검사 결과, G3 성분에서 TP53 유전자 돌연변이가 확인되었다.
이와 같이 하나의 원발 종양 내에서 서로 다른 등급의 신경내분비종양 성분과 유전적 변이가 공존하는 현상은 극히 드문 소견으로, TP53 유전자가 G2 NET에서 G3 NET으로의 진행 과정에서 핵심적인 역할을 할 가능성을 시사한다. 본 증례는 위 신경내분비종양의 발생 및 진행 기전에 대한 기존의 이해에 도전하는 중요한 임상적·병리학적 시사점을 제공할 수 있다.