Ottu Para NK, Ahmmed RA, Mohamed M, Rab S.
Cureus. 2026 Feb 28;18(2):e104463.
Introduction
제1형 당뇨병(Type 1 diabetes mellitus, T1DM)은 가장 흔한 장기 특이적 자가면역질환 중 하나이며, 종종 전신 자가면역의 가장 초기 임상적 발현으로 나타난다 [1]. 자가면역 다선 증후군(autoimmune polyglandular syndromes)은 내분비 및 비내분비 장기를 침범하는 자가면역질환들의 일정한 조합을 의미하지만, 실제 임상 현장에서 이러한 증후군의 인식은 여전히 일관되지 못하다 [2-4]. 부신 기능부전이 없는 상태에서 제1형 당뇨병과 자가면역 갑상선 질환 및/또는 자가면역 위염이 동반되는 자가면역 다선 증후군 제3형(APS-3)은, 그 임상 양상이 전통적인 내분비 질환 진료 알고리즘의 범위를 벗어나는 경우가 많기 때문에 특히 과소진단되기 쉽다 [3,4].
자가면역 다선 증후군은 전통적으로 세 가지 주요 아형으로 분류된다. APS-1은 소아기에 발현하는 드문 단일유전자 질환으로, 만성 점막피부 칸디다증, 부갑상선기능저하증, 그리고 부신기능부전을 특징으로 한다. APS-2는 자가면역성 부신기능부전에 자가면역 갑상선 질환 및/또는 제1형 당뇨병이 동반되는 형태이다. 이에 반해 APS-3는 부신기능부전 없이 제1형 당뇨병과 자가면역 갑상선 질환 및/또는 자가면역 위염이 동반되는 경우를 의미하며, 일반적으로 보다 완만하고 이질적인 임상 경과를 보인다.
일상적인 임상 진료에서 제1형 당뇨병 환자의 추적관찰은 주로 혈당 조절과 갑상선 또는 부신 기능 이상에 대한 감시에 초점이 맞추어져 있으며, 위장관 증상, 영양 결핍, 전신 증상 등은 종종 당뇨 합병증으로 간주되거나 증상 위주로 치료되는 경우가 많다. 자가면역 위염은 제1형 당뇨병과의 연관성이 잘 알려져 있음에도 불구하고, 철 결핍, 비타민 B12 결핍, 그리고 위장관 관련 이환이 수년간 지속된 이후에야 뒤늦게 진단되는 경우가 많다 [5].
자가면역 위염은 위벽세포(parietal cell)에 대한 면역 매개 파괴로 특징지어지며, 이로 인해 저산증(hypochlorhydria), 내인자(intrinsic factor) 결핍, 그리고 결과적으로 철 및 비타민 B12 흡수 장애가 발생한다. 이 질환은 장기간 무증상 또는 잠복 경과를 보이는 경우가 많기 때문에, 생화학적 이상이 진행됨에도 불구하고 진단이 지연되는 경우가 흔하다.
마찬가지로, 자가면역 질환에서 췌장 침범은 흔히 β세포 파괴의 관점에서만 이해되는 경우가 많으며, 외분비 췌장 기능 이상은 상대적으로 과소평가되어 왔다 [6-8]. 제1형 당뇨병 환자에서 위장관 증상은 흔히 당뇨병성 자율신경병증이나 위마비(gastroparesis)로 설명되는 경우가 많다. 그러나 구조적 췌장 위축과 외분비 기능부전은 서로 다른 병태생리학적 개체로, 별도의 진단적 접근이 필요한 질환이다.
우리는 장기별로 분절된 진료(fragmented, organ-specific care)와 증상이 복잡한 당뇨병 합병증으로 잘못 해석됨으로 인해 환자의 고통이 장기간 지속된 APS-3 증례를 보고한다. 이 증례는 자가면역 위염과 췌장 외분비 기능부전이 임상 양상의 주요 원인이 될 수 있음을 보여주며, 현재 내분비 진료에서 존재하는 중요한 함정을 드러내고, 제1형 당뇨병 환자에서 자가면역 질환을 인지할 때 보다 통합적이고 증상 중심적인 접근의 필요성을 강조한다 [3,4].
Case Presentation
집중 인슐린 치료로 관리되고 있던 제1형 당뇨병(T1DM) 병력 29년(1997년 진단)의 37세 남성이 만성 위장관 증상과 점진적인 기능 저하 평가를 위해 의뢰되었다. 약 5년 이상 지속적으로 상복부 불편감, 복부 팽만감, 조기 포만감, 간헐적인 묽은 변, 식후 포만감을 경험하였으며, 피로감, 운동 능력 감소, 체중 변동이 동반되었다. 이 기간 동안 약 4~5년간 간헐적으로 프로톤펌프억제제 치료를 받았으나 증상 완화는 부분적이고 일시적이었다. 위장관 증상과 전신 증상은 대부분 장기간 당뇨병 및 당뇨 합병증으로 설명되었으며, 이 기간 동안 통합적인 자가면역 평가(unifying autoimmune evaluation)는 시행되지 않았다.
임상 진찰에서 환자는 만성적으로 피로해 보였으나 혈역학적으로는 안정적이었다. 복부 진찰에서 장기 비대나 반발 압통 없이 경도의 상복부 압통이 관찰되었다. 부신 기능부전이나 명백한 영양실조의 소견은 없었다. 신경학적 검사에서는 국소 신경학적 결손은 관찰되지 않았다.
Initial laboratory findings (초기 검사실 소견)
Table 1에 제시된 바와 같이, 일반 혈액 검사에서 만성 경도의 빈혈이 관찰되었으며, 헤모글로빈은 10.9–11.8 g/dL, 헤마토크릿은 28–37%, 평균 적혈구 용적(mean corpuscular volume)은 정상 하한 범위였다. 철 검사에서는 혈청 철은 낮았으나 페리틴은 유지되어 있어 단순 철 결핍보다는 iron-restricted erythropoiesis를 시사하였다. 비타민 B12는 간헐적인 보충에도 불구하고 지속적으로 낮았다. 호모시스테인은 19 µmol/L로 상승되어 기능적 비타민 B12 결핍을 뒷받침하였다. 엽산 수치는 정상에서 상승 범위였다. 생화학 검사에서는 당 조절이 불충분하여 HbA1c는 8.1%에서 8.8% 범위였다. 추가 이상 소견으로 고중성지방혈증, 낮은 HDL 콜레스테롤, 상승된 C-반응 단백이 관찰되었다. 신장 및 간 기능 검사는 초기에는 보존되어 있었다.
Autoimmune evaluation (자가면역 평가)
비타민 B12 결핍과 빈혈이 지속되어 자가면역 검사를 시행하였으며(Table 2), intrinsic factor IgG 항체는 강양성(54 U/mL), 벽세포 항체(parietal cell antibody)도 강양성이었다. 공복 혈청 가스트린은 2,423 pg/mL(참고치 13–115 pg/mL)로 현저히 상승되어 있었으며, 이는 체부 위축에 의한 심한 저산증과 일치하였다.
Intrinsic factor 항체와 벽세포 항체 양성, 그리고 극심한 고가스트린혈증의 조합으로 자가면역 위축성 위염이 진단되었다. 자가항체 양성, 생화학적 비타민 B12 결핍, iron-restricted erythropoiesis, 현저한 고가스트린혈증의 조합은 체부 우세 자가면역 위 파괴에 의한 악성 빈혈(pernicious anemia)의 발현으로 해석되었다. Helicobacter pylori 대변 항원 검사는 음성이어서 감염성 위염에 의한 2차성 원인 가능성은 낮았다. 환자는 본국에서 상부위장관 내시경을 받은 적이 있다고 보고하였으나, 평가 당시 내시경 및 조직검사 자료는 확인할 수 없었다.
추가 자가면역 질환 선별 검사에서는 진행 중인 원발성 갑상선기능저하증 소견이 관찰되었으며, 갑상선자극호르몬은 지속적으로 상승되어 있었고 유리 티록신은 경계 또는 낮은 범위였다. 조직 트랜스글루타미나제 IgA 및 IgG 항체를 이용한 셀리악병 선별검사는 음성이었다. 항핵항체와 항이중가닥 DNA 항체도 음성이었다. 아침 코르티솔과 ACTH는 정상 범위로 부신 기능부전은 배제되었으며, APS-2가 아닌 APS-3로 분류하는 근거가 되었다. 레닌과 알도스테론 수치도 정상 범위였다.
Pancreatic and gastrointestinal assessment (췌장 및 위장관 평가)
비타민 B12 결핍 교정 시도에도 불구하고 위장관 증상은 지속되었다. 외분비 췌장 기능 검사에서 대변 엘라스타아제 수치가 현저히 감소되어 중증 외분비 췌장 기능부전으로 진단되었다. 대변 칼프로텍틴은 경도 상승되어 저등급 장 염증을 시사하였다. 혈청 IgG 아형 검사에서는 총 IgG는 정상이나 IgG1 아형 선택적 감소가 관찰되었고 IgG4는 정상으로 IgG4 관련 질환 가능성은 낮았다. 혈청 리파아제와 아밀라아제는 상승되지 않았다. CA 19-9는 정상 범위였다. Table 3에는 환자 경과 중 시행된 췌장 생화학 검사, 외분비 기능 평가, 종양 표지자, 면역글로불린 아형 분석이 요약되어 있다.
Radiologic findings (영상 검사 소견)
복부 조영증강 CT(Figure 1)에서 췌장은 전반적으로 위축되어 있었으며, 경도의 췌장 주위 지방 침윤과 좌측 전방 부신주위 근막 비후가 관찰되어 만성 췌장염에 급성 악화가 동반된 상태로 해석되었다. 췌장 두부에는 작은 석회화가 관찰되었고, 주췌관은 약 9 mm로 현저히 확장되어 있었으며 유두부 부위에서 원위부 급격한 협착이 관찰되었다. 췌장 종괴, 담도 폐쇄, 액체 저류, 주변 장 염증 소견은 관찰되지 않았다.
FIGURE 1: CT of the abdomen showing features of chronic pancreatitis with main pancreatic duct dilatation and head calcification. Contrast-enhanced axial CT image of the abdomen showing diffuse pancreatic parenchymal atrophy and peripancreatic fat stranding. A punctate calcification is visualized in the pancreatic head along the main pancreatic duct. The duct is markedly dilated (≈9 mm) proximally with abrupt distal narrowing at the ampullary region and subtle peripheral wall enhancement. No evidence of pancreatic collection, mass lesion, or ascites is seen. Imaging features are characteristic of established chronic pancreatitis with ductal pathology.
Diagnostic integration (진단 통합)
장기간의 제1형 당뇨병, 악성 빈혈을 동반한 자가면역 위축성 위염, 극심한 고가스트린혈증, 자가면역 갑상선기능저하증, 영상학적 췌장 위축을 동반한 중증 외분비 췌장 기능부전이 부신 기능 보존 상태에서 동시에 존재하여, 위장관 및 췌장 증상이 주된 APS-3로 진단되었다.
종합적으로 볼 때, 장기간 제1형 당뇨병, 설명되지 않는 iron-restricted anemia, 지속적인 비타민 B12 결핍, 현저한 고가스트린혈증, 만성 위장관 증상, 중증 외분비 췌장 기능부전의 조합은 단순 당뇨 합병증이 아니라 다기관 자가면역 질환을 시사하는 임상적 경고 신호들의 집합이었다. 이러한 통합적 인식을 통해 APS-3로 공식 분류되었다.
Management and clinical course (치료 및 임상 경과)
환자는 평생 근육주사 비타민 B12 보충, 췌장 효소 대체 치료, 갑상선 호르몬 보충, 그리고 위산 억제 치료의 조정이 시작되었다. 이후 추적 관찰에서 위장관 증상, 피로감, 전반적인 기능 상태가 현저히 호전되었다.
수일 후, 환자는 급성 악화가 동반된 만성 췌장염이 발생하였고, 일시적인 간세포성 및 담즙정체성 간효소 상승과 급성 신손상이 동반되었다. 영상 검사에서는 유두부 수준에서의 동적 담도 폐쇄가 확인되었으며, 내시경적 담도 감압술 후 생화학적 수치는 빠르게 회복되었다. 추적 관찰에서 신기능은 기저 수준으로 회복되었고, 간 효소는 정상화되었으며, 염증 표지자도 정상화되었고, 환자는 지속적인 표적 치료 하에서 임상적으로 안정적인 상태를 유지하였다.
Discussion
Autoimmune polyglandular syndrome type 3: epidemiology and clinical latency
APS-3는 부신 기능부전이 없는 상태에서 제1형 당뇨병과 자가면역 갑상선 질환 및/또는 자가면역 위염이 함께 존재하는 경우로 정의된다 [2-4]. 대규모 코호트 연구에 따르면 제1형 당뇨병 환자의 약 30–40%는 평생 동안 최소 한 가지 이상의 추가 자가면역 질환을 발생시키며, 자가면역 갑상선 질환은 약 20–30%, 자가면역 위염은 선별검사 방법과 질병 기간에 따라 약 10–30%에서 보고된다 [2,3]. 이러한 유병률에도 불구하고 APS-3는 서서히, 비동기적으로 진행하는 경과와 증후군을 의심하게 만드는 초기의 치명적인 장기 부전이 없다는 이유로 실제 임상에서는 여전히 자주 인지되지 못하고 있다 [4].
자가면역 위염은 장기간의 무증상 또는 잠복 경과를 따른다. 종단 연구에서는 벽세포 항체가 임상 진단보다 10년 이상 먼저 나타날 수 있으며, 이 기간 동안 위 위축은 조용히 진행된다 [5]. 철 결핍은 대적혈구증 없이 발생하는 경우가 많으며, 이는 후기 단계의 내인자 결핍보다는 초기 단계에서 위산 의존성 철 흡수 장애가 먼저 발생하기 때문이다 [5]. 이러한 시간적 비동시성(temporal dissociation)은 수년간 생화학적 및 면역학적 경고 신호가 존재함에도 불구하고, 신경학적 증상이나 명백한 악성 빈혈이 발생한 이후에야 자가면역 위염이 진단되는 경우가 많은 이유를 설명한다. Figure 2는 자가면역 위염과 악성 빈혈 사이의 병태생리학적 연관성을 보여준다.
FIGURE 2: Integrated immunological and pathophysiological mechanism linking autoimmune gastritis to pernicious anemia. Integrated schematic illustrating the immunological and pathophysiological mechanisms linking autoimmune gastritis to pernicious anemia. Autoimmune destruction of gastric parietal cells leads to achlorhydria and intrinsic factor deficiency, resulting in vitamin B12 malabsorption, impaired DNA synthesis, and megaloblastic anemia. Laboratory and clinical correlations are shown. Illustration created by the authors using Canva.
제1형 당뇨병 환자에서 피로, 빈혈, 위장관 불편감과 같은 비특이적 증상은 흔히 당뇨 합병증으로 설명되는 경우가 많으며, 이는 진단 지연(diagnostic inertia)을 더욱 강화한다 [1,4]. 따라서 APS-3는 역학적으로 드문 질환이라기보다는, 장기 중심으로 분절된 임상 진료 체계로 인해 체계적으로 과소진단되는 질환이라고 할 수 있다.
Pancreatic exocrine dysfunction in type 1 diabetes: beyond β-cell autoimmunity
제1형 당뇨병에서 췌장 침범은 전통적으로 거의 전적으로 내분비 β세포 파괴의 관점에서 이해되어 왔다 [1]. 그러나 축적되고 있는 연구 결과들은 외분비 췌장 역시 구조적 및 기능적으로 흔히 영향을 받는다는 것을 보여준다. 대변 엘라스타아제-1 감소는 장기간 제1형 당뇨병 환자의 최대 절반에서 보고되었으며, 이들 중 상당수는 중증 외분비 췌장 기능부전에 해당하는 수치를 보인다 [6]. 영상 연구에서도 이러한 결과를 뒷받침하며, 질병 기간이나 혈당 조절 상태와 무관하게 췌장 부피가 유의하게 감소되어 있음을 보여준다 [7]. 조직병리학적 분석에서는 면역 매개 염증, 섬유화, 선방세포 손실이 관찰되어, 단순한 사용 감소(disuse)나 대사성 위축이 아니라 직접적인 면역 손상을 지지한다 [8].
이러한 관찰에도 불구하고 제1형 당뇨병에서의 외분비 췌장 기능 이상은 흔히 무증상 또는 아임상(subclinical) 상태로 분류되는데, 이는 명확한 지방변이 흔하지 않고 증상 부담이 일관되게 평가되지 않기 때문이다 [6-8]. 그러나 이러한 분류는 임상적 중요성을 과소평가할 수 있으며, 특히 위장관 자가면역 질환이 동반된 환자에서는 더욱 그러하다. 이러한 상황에서는 소화 효소 분비의 부분적인 감소만으로도 흡수 장애, 식후 증상, 영양 결핍을 의미 있게 악화시킬 수 있다.
Interpreting fecal elastase in context
대변 엘라스타아제-1은 외분비 췌장 기능을 평가하는 데 널리 사용되는 비침습적 지표이지만, 그 해석에는 생리학적 맥락을 신중히 고려할 필요가 있다 [9]. 경도에서 중등도의 감소(100–200 µg/g)는 만성 설사, 저산증, 또는 장 통과 시간 증가와 같은 상황에서도 나타날 수 있으며, 이는 췌장 자체의 파괴라기보다는 희석 효과(dilutional effect)를 반영할 수 있다 [9]. 반면, 100 µg/g 미만의 수치는 특히 체중 감소, 미량영양소 결핍, 또는 영상학적 이상이 동반되는 경우 임상적으로 의미 있는 외분비 췌장 기능부전을 강하게 시사한다 [9].
자가면역 질환의 맥락에서는 대변 엘라스타아제 수치만으로 질환의 중증도를 판단할 경우 질환의 심각성을 과소평가할 위험이 있다. 본 증례에서는 한 자릿수 수준으로 현저히 감소된 엘라스타아제 수치, 영상에서 관찰된 전반적인 췌장 위축, IgG4 관련 질환의 배제, 그리고 췌장 효소 대체 치료에 대한 지속적인 증상 호전이 종합적으로 고려될 때, 단순한 2차성 기능적 저분비가 아니라 실제 구조적 외분비 췌장 기능 부전을 지지한다 [6-9].
Clinical implications: when to act on reduced fecal elastase
중요한 점은, 대변 엘라스타아제 감소가 항상 췌장 효소 대체 치료를 필요로 하는 것은 아니라는 것이다. 경도의 감소는 만성 위장관 질환, 저산증, 기능성 장 질환 환자에서 흔히 관찰될 수 있으며, 이는 비가역적인 췌장 손상이라기보다 2차적이거나 가역적인 현상을 반영할 수 있다 [9]. 이러한 경우 경험적 효소 대체 치료는 제한적인 효과만을 보일 수 있으며, 치료 여부는 단순한 생화학적 수치 기준보다는 증상의 정도, 영양 상태 지표, 그리고 전반적인 임상적 맥락을 바탕으로 결정되어야 한다.
반대로, 대변 엘라스타아제 수치가 100 µg/g 미만인 경우, 특히 체중 감소, 지용성 비타민 결핍, 치료에 반응하지 않는 위장관 증상, 또는 구조적 췌장 이상이 동반된 경우에는 임상적으로 의미 있는 외분비 췌장 기능부전을 강하게 시사하며 치료적 개입이 정당화된다 [9]. 자가면역 질환에서는 이러한 구분이 특히 중요하다. 면역 매개 선방세포 손상이 자가면역 위염에 의한 저산증과 흡수 장애와 동시에 존재할 수 있어 소화 기능 저하가 복합적으로 악화될 수 있기 때문이다. 본 환자에서 췌장 효소 대체 치료는 단순한 경험적 증상 조절이 아니라, 이전까지 인지되지 않았던 자가면역 매개 소화 기능 부전을 표적 치료로 교정하는 역할을 하였다.
Autoimmune gastritis and hypergastrinemia as a central disease axis
자가면역 위축성 위염은 APS-3에서 이환과 합병증의 중심적인 원인을 형성한다. 위벽세포에 대한 면역 매개 파괴는 저산증, 철 흡수 장애, 내인자 결핍, 그리고 비타민 B12 흡수 장애를 초래한다 [5]. 무산증(achlorhydria)은 악성 빈혈의 임상적 발현 과정에서 상위 단계의 중요한 역할을 한다. 위산은 음식에 결합된 단백 결합형 비타민 B12를 유리시키는 데 필요하므로, 위산 분비의 점진적 감소는 내인자가 완전히 결핍되기 이전에도 기능적 비타민 B12 부족을 먼저 유발할 수 있다. 이후 위벽세포 파괴가 진행되면 내인자 결핍이 발생하고, 이는 진정한 흡수 장애성 악성 빈혈로 이어진다.
동시에 철의 용해 장애가 동반되면 혈액학적 양상은 더욱 복잡해지며, 철 결핍과 비타민 B12 결핍이 혼합된 경우에는 고전적인 대적혈구증 대신 정상적혈구 지표를 보여 거대적혈구증이 가려질 수 있다. 극심한 고가스트린혈증은 진행된 위벽세포 소실을 반영하며, 심한 위 분비 기능 부전의 생물학적 지표로 작용한다 [10,11]. 가스트린 수치가 1,000 pg/mL를 초과하는 경우 이는 거의 완전한 위벽세포 파괴와 지속적인 엔테로크로마핀유사세포(enterochromaffin-like cell) 자극을 의미하며, 이는 엔테로크로마핀유사세포 과형성과 장기간 지속될 경우 제1형 위 신경내분비종양(type I gastric neuroendocrine tumor)의 발생과 연관되어 있다 [10,11]. 따라서 무산증은 비타민 B12 결핍의 임상적 표현형에 선행할 뿐만 아니라 이를 조절하는 역할을 하며, 진단 지연과 다양한 임상 양상에 기여한다. 자가면역 위염에서 고가스트린혈증과 엔테로크로마핀유사세포 과형성으로 이어지는 병태생리학적 연쇄 과정은 Figure 3에 제시되어 있다.
FIGURE 3: Normal versus abnormal gastric acid regulatory pathway. The diagram compares the normal control of gastric acid secretion with the abnormal pathway seen in disease. In normal physiology, acid production is tightly regulated by vagal stimulation, gastrin release, histamine action, and somatostatin inhibition. In pathological states, this balance is disturbed due to excessive stimulation and impaired inhibitory feedback, leading to hypochlorhydria/achlorhydria.This schematic flowchart was created by the authors to illustrate the mechanism described in this study. Illustration created by the authors using Canva.
Dynamic biliary obstruction as a diagnostic confounder
이 환자에서 동적 담도 폐쇄(dynamic biliary obstruction)는 진단 과정에 추가적인 혼란을 초래하였으며, 이는 중요한 임상적 함정을 보여준다. 담석이나 담즙 슬러지로 인한 일시적 또는 변동성 유두부 폐쇄는 잘 알려진 현상이며, 이러한 경우 간세포성 효소가 현저히 상승하는 이른바 “담석 간염(gallstone hepatitis)” 양상을 보일 수 있고, 이는 결정적 치료 이전에 자연적으로 또는 부분적으로 생화학적 호전을 보이기도 한다 [12]. 이러한 동적인 변화 양상은 면역 매개 간염과 유사하게 보일 수 있으며, 항염증 치료에 의해 아미노전달효소가 초기에는 호전되는 것처럼 보일 수 있어 오해를 초래할 수 있다 [12]. 본 증례에서는 담도 감압술 시행 후 생화학적 수치가 지속적으로 회복되어, 급성 에피소드의 직접적인 유발 요인이 담도 폐쇄였음을 확인할 수 있었다. 중요한 점은 이러한 일시적인 기계적 병변이 만성 자가면역 질환과 췌장 기능부전이라는 배경 위에서 발생하였다는 점이며, 이는 급성 가역적 사건이 기저의 다기관 자가면역 질환을 가릴 수는 있지만 이를 부정하는 것은 아니라는 점을 강조한다.
Immunogenetic and epithelial autoimmunity as a unifying framework
APS-3에서 자가면역 위염, 외분비 췌장 기능부전, 자가면역 갑상선 질환이 함께 존재한다는 것은 단순한 내분비 기능 부전의 개별적 발생이라기보다는, 상피 조직 전반에 걸친 공통된 취약성(coordinated epithelial vulnerability)을 시사한다 [2-4]. 이러한 조직들은 인터페론-γ 신호 전달과 비정상적인 항원 제시를 특징으로 하는 Th1 편향 면역 반응에 대한 감수성을 공유한다 [1,4]. 공통된 인간 백혈구 항원(HLA) 하플로타입, 특히 HLA-DR3와 HLA-DR4는 제1형 당뇨병, 자가면역 위염, 자가면역 갑상선 질환 전반에서 연관성이 보고되어 있으며, 이는 공통된 면역유전학적 기반을 지지한다.
실험 모델에서는 염증 상태에서 췌장 선방세포에 유도성 주요 조직적합성 복합체(MHC) class II 발현이 나타나며, 이로 인해 해당 세포들이 면역 매개 손상에 취약해질 수 있음이 확인되었다 [8]. 이러한 개념적 틀에서 볼 때, APS-3에서의 외분비 췌장 기능부전은 단순한 2차적 대사 합병증이라기보다는 전신 상피 자가면역 질환의 동반 발현(collateral manifestation)으로 이해하는 것이 타당하다. 본 증례에서 IgG4 관련 질환과 자가면역 간염을 포함한 다른 원인들이 광범위하게 배제되었다는 점은, 우연한 질환 중복이라기보다는 통합된 자가면역 병인(unified autoimmune pathogenesis)을 지지하는 근거를 더욱 강화한다. 상피 세포 MHC class II 발현 증가와 다기관 자가면역을 연결하는 Th1 우세 면역병태기전은 Figure 4에 제시되어 있다.
FIGURE 4: Proposed Th1-dominant immune mechanism linking epithelial major histocompatibility complex class II upregulation to multiorgan autoimmune injury. This mechanism is hypothesized to promote immune-mediated targeting of gastric parietal cells, pancreatic acinar cells, and thyroid follicular cells, contributing to autoimmune gastritis, exocrine insufficiency, and autoimmune thyroiditis. This model is based on current immunopathological understanding and ongoing investigation. Illustration created by the authors using Canva.
자가면역 위염에 대한 조직병리학적 확인은 검토할 수 없었는데, 이전 내시경 검사가 본 기관 외부에서 시행되었고 관련 기록에 접근할 수 없었기 때문이다. 그러나 내인자 항체와 벽세포 항체의 강양성, 체부 우세 위축과 일치하는 현저히 상승된 공복 가스트린 수치, 그리고 악성 빈혈에 합당한 생화학적 소견이 일치하여 진단은 확립될 수 있었다.
마찬가지로 외분비 췌장 기능부전 역시 대변 엘라스타아제의 현저한 감소, 영상에서의 췌장 위축, 다른 원인의 배제, 그리고 췌장 효소 대체 치료에 대한 지속적인 임상 반응을 근거로 뒷받침되었다. 이러한 맥락에서 혈청학적, 생화학적, 영상학적, 치료 반응에 대한 자료들이 서로 일치하여 조직학적 확인 없이도 충분한 진단적 일관성을 제공하였다.
따라서 이 증례는 다기관 자가면역 질환에서 진단의 명확성은 개별적인 검사나 시술 결과에 의존하기보다는 서로 일치하는 임상적 신호들을 통합하는 과정에서 도출되는 경우가 많다는 점을 보여준다. APS-3의 인식을 위해서는 단순한 혈당 추적 관찰을 넘어, 특히 장기간 제1형 당뇨병 환자에서 지속적인 위장관 증상과 영양 이상이 동반되는 경우 증상 중심의 자가면역 평가로 접근 범위를 확장하는 것이 필요하다.
Conclusions
이 증례는 제1형 당뇨병을 단순한 대사 질환이 아니라 자가면역 질환을 알리는 신호 질환(sentinel autoimmune diagnosis)으로 인식해야 함을 보여준다. 혈당 조절에만 초점을 맞추고 그 이상의 평가를 하지 않을 경우, 수년간 피할 수 있었던 이환, 잘못 해석된 증상, 그리고 다기관 자가면역 질환의 진단 지연으로 이어질 수 있다. APS-3를 인식하기 위해서는 단순한 혈당 추적 관찰을 넘어, 구조화된 증상 중심 자가면역 선별 검사로 임상적 의심 범위를 확장해야 한다. 자가면역 위염, 외분비 췌장 기능부전, 그리고 진행 중인 내분비 자가면역 질환을 APS의 구성 요소로 조기에 확인하면 표적 치료가 가능해지고 삶의 질이 향상되며 장기간 환자의 고통을 예방할 수 있다. 이러한 관찰들은 내분비 진료에서 통합적이고 증상 중심적인 자가면역 감시 체계로의 패러다임 전환이 필요함을 시사한다.
<Abstract>
Type 1 diabetes mellitus (T1DM) is frequently managed as an isolated endocrine disorder despite being a sentinel diagnosis for broader autoimmune clustering. Autoimmune polyglandular syndrome type 3 (APS-3), defined by the coexistence of T1DM with autoimmune thyroid disease and/or autoimmune gastritis in the absence of adrenal insufficiency, remains underrecognized in routine clinical practice, particularly when manifestations extend beyond classical endocrine organs. We report a diagnostically delayed case of APS-3 in a middle-aged man whose long-standing gastrointestinal symptoms, nutritional deficiencies, and pancreatic dysfunction were repeatedly attributed to complications of diabetes rather than a unifying autoimmune process. The patient was ultimately found to have autoimmune atrophic gastritis with pernicious anemia, extreme hypergastrinemia, autoimmune hypothyroidism, and severe exocrine pancreatic insufficiency with radiologic pancreatic atrophy. Subsequent episodic biliary obstruction further complicated the diagnostic course but ultimately reinforced the need for an integrative approach. This case highlights critical gaps in endocrine-centric diagnostic frameworks, illustrates how autoimmune gastritis and pancreatic involvement can dominate the clinical picture, and underscores the importance of symptom-driven expansion of autoimmune surveillance in patients with T1DM to prevent prolonged morbidity.
Keywords: autoimmune atrophic gastritis; autoimmune hypothyroidism; autoimmune polyglandular syndrome type 3; pernicious anemia; type 1 diabetes (t1d).
References
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Ottu Para NK, Ahmmed RA, Mohamed M, Rab S.
Cureus. 2026 Feb 28;18(2):e104463.
Introduction
제1형 당뇨병(Type 1 diabetes mellitus, T1DM)은 가장 흔한 장기 특이적 자가면역질환 중 하나이며, 종종 전신 자가면역의 가장 초기 임상적 발현으로 나타난다 [1]. 자가면역 다선 증후군(autoimmune polyglandular syndromes)은 내분비 및 비내분비 장기를 침범하는 자가면역질환들의 일정한 조합을 의미하지만, 실제 임상 현장에서 이러한 증후군의 인식은 여전히 일관되지 못하다 [2-4]. 부신 기능부전이 없는 상태에서 제1형 당뇨병과 자가면역 갑상선 질환 및/또는 자가면역 위염이 동반되는 자가면역 다선 증후군 제3형(APS-3)은, 그 임상 양상이 전통적인 내분비 질환 진료 알고리즘의 범위를 벗어나는 경우가 많기 때문에 특히 과소진단되기 쉽다 [3,4].
자가면역 다선 증후군은 전통적으로 세 가지 주요 아형으로 분류된다. APS-1은 소아기에 발현하는 드문 단일유전자 질환으로, 만성 점막피부 칸디다증, 부갑상선기능저하증, 그리고 부신기능부전을 특징으로 한다. APS-2는 자가면역성 부신기능부전에 자가면역 갑상선 질환 및/또는 제1형 당뇨병이 동반되는 형태이다. 이에 반해 APS-3는 부신기능부전 없이 제1형 당뇨병과 자가면역 갑상선 질환 및/또는 자가면역 위염이 동반되는 경우를 의미하며, 일반적으로 보다 완만하고 이질적인 임상 경과를 보인다.
일상적인 임상 진료에서 제1형 당뇨병 환자의 추적관찰은 주로 혈당 조절과 갑상선 또는 부신 기능 이상에 대한 감시에 초점이 맞추어져 있으며, 위장관 증상, 영양 결핍, 전신 증상 등은 종종 당뇨 합병증으로 간주되거나 증상 위주로 치료되는 경우가 많다. 자가면역 위염은 제1형 당뇨병과의 연관성이 잘 알려져 있음에도 불구하고, 철 결핍, 비타민 B12 결핍, 그리고 위장관 관련 이환이 수년간 지속된 이후에야 뒤늦게 진단되는 경우가 많다 [5].
자가면역 위염은 위벽세포(parietal cell)에 대한 면역 매개 파괴로 특징지어지며, 이로 인해 저산증(hypochlorhydria), 내인자(intrinsic factor) 결핍, 그리고 결과적으로 철 및 비타민 B12 흡수 장애가 발생한다. 이 질환은 장기간 무증상 또는 잠복 경과를 보이는 경우가 많기 때문에, 생화학적 이상이 진행됨에도 불구하고 진단이 지연되는 경우가 흔하다.
마찬가지로, 자가면역 질환에서 췌장 침범은 흔히 β세포 파괴의 관점에서만 이해되는 경우가 많으며, 외분비 췌장 기능 이상은 상대적으로 과소평가되어 왔다 [6-8]. 제1형 당뇨병 환자에서 위장관 증상은 흔히 당뇨병성 자율신경병증이나 위마비(gastroparesis)로 설명되는 경우가 많다. 그러나 구조적 췌장 위축과 외분비 기능부전은 서로 다른 병태생리학적 개체로, 별도의 진단적 접근이 필요한 질환이다.
우리는 장기별로 분절된 진료(fragmented, organ-specific care)와 증상이 복잡한 당뇨병 합병증으로 잘못 해석됨으로 인해 환자의 고통이 장기간 지속된 APS-3 증례를 보고한다. 이 증례는 자가면역 위염과 췌장 외분비 기능부전이 임상 양상의 주요 원인이 될 수 있음을 보여주며, 현재 내분비 진료에서 존재하는 중요한 함정을 드러내고, 제1형 당뇨병 환자에서 자가면역 질환을 인지할 때 보다 통합적이고 증상 중심적인 접근의 필요성을 강조한다 [3,4].
Case Presentation
집중 인슐린 치료로 관리되고 있던 제1형 당뇨병(T1DM) 병력 29년(1997년 진단)의 37세 남성이 만성 위장관 증상과 점진적인 기능 저하 평가를 위해 의뢰되었다. 약 5년 이상 지속적으로 상복부 불편감, 복부 팽만감, 조기 포만감, 간헐적인 묽은 변, 식후 포만감을 경험하였으며, 피로감, 운동 능력 감소, 체중 변동이 동반되었다. 이 기간 동안 약 4~5년간 간헐적으로 프로톤펌프억제제 치료를 받았으나 증상 완화는 부분적이고 일시적이었다. 위장관 증상과 전신 증상은 대부분 장기간 당뇨병 및 당뇨 합병증으로 설명되었으며, 이 기간 동안 통합적인 자가면역 평가(unifying autoimmune evaluation)는 시행되지 않았다.
임상 진찰에서 환자는 만성적으로 피로해 보였으나 혈역학적으로는 안정적이었다. 복부 진찰에서 장기 비대나 반발 압통 없이 경도의 상복부 압통이 관찰되었다. 부신 기능부전이나 명백한 영양실조의 소견은 없었다. 신경학적 검사에서는 국소 신경학적 결손은 관찰되지 않았다.
Initial laboratory findings (초기 검사실 소견)
Table 1에 제시된 바와 같이, 일반 혈액 검사에서 만성 경도의 빈혈이 관찰되었으며, 헤모글로빈은 10.9–11.8 g/dL, 헤마토크릿은 28–37%, 평균 적혈구 용적(mean corpuscular volume)은 정상 하한 범위였다. 철 검사에서는 혈청 철은 낮았으나 페리틴은 유지되어 있어 단순 철 결핍보다는 iron-restricted erythropoiesis를 시사하였다. 비타민 B12는 간헐적인 보충에도 불구하고 지속적으로 낮았다. 호모시스테인은 19 µmol/L로 상승되어 기능적 비타민 B12 결핍을 뒷받침하였다. 엽산 수치는 정상에서 상승 범위였다. 생화학 검사에서는 당 조절이 불충분하여 HbA1c는 8.1%에서 8.8% 범위였다. 추가 이상 소견으로 고중성지방혈증, 낮은 HDL 콜레스테롤, 상승된 C-반응 단백이 관찰되었다. 신장 및 간 기능 검사는 초기에는 보존되어 있었다.
Autoimmune evaluation (자가면역 평가)
비타민 B12 결핍과 빈혈이 지속되어 자가면역 검사를 시행하였으며(Table 2), intrinsic factor IgG 항체는 강양성(54 U/mL), 벽세포 항체(parietal cell antibody)도 강양성이었다. 공복 혈청 가스트린은 2,423 pg/mL(참고치 13–115 pg/mL)로 현저히 상승되어 있었으며, 이는 체부 위축에 의한 심한 저산증과 일치하였다.
Intrinsic factor 항체와 벽세포 항체 양성, 그리고 극심한 고가스트린혈증의 조합으로 자가면역 위축성 위염이 진단되었다. 자가항체 양성, 생화학적 비타민 B12 결핍, iron-restricted erythropoiesis, 현저한 고가스트린혈증의 조합은 체부 우세 자가면역 위 파괴에 의한 악성 빈혈(pernicious anemia)의 발현으로 해석되었다. Helicobacter pylori 대변 항원 검사는 음성이어서 감염성 위염에 의한 2차성 원인 가능성은 낮았다. 환자는 본국에서 상부위장관 내시경을 받은 적이 있다고 보고하였으나, 평가 당시 내시경 및 조직검사 자료는 확인할 수 없었다.
추가 자가면역 질환 선별 검사에서는 진행 중인 원발성 갑상선기능저하증 소견이 관찰되었으며, 갑상선자극호르몬은 지속적으로 상승되어 있었고 유리 티록신은 경계 또는 낮은 범위였다. 조직 트랜스글루타미나제 IgA 및 IgG 항체를 이용한 셀리악병 선별검사는 음성이었다. 항핵항체와 항이중가닥 DNA 항체도 음성이었다. 아침 코르티솔과 ACTH는 정상 범위로 부신 기능부전은 배제되었으며, APS-2가 아닌 APS-3로 분류하는 근거가 되었다. 레닌과 알도스테론 수치도 정상 범위였다.
Pancreatic and gastrointestinal assessment (췌장 및 위장관 평가)
비타민 B12 결핍 교정 시도에도 불구하고 위장관 증상은 지속되었다. 외분비 췌장 기능 검사에서 대변 엘라스타아제 수치가 현저히 감소되어 중증 외분비 췌장 기능부전으로 진단되었다. 대변 칼프로텍틴은 경도 상승되어 저등급 장 염증을 시사하였다. 혈청 IgG 아형 검사에서는 총 IgG는 정상이나 IgG1 아형 선택적 감소가 관찰되었고 IgG4는 정상으로 IgG4 관련 질환 가능성은 낮았다. 혈청 리파아제와 아밀라아제는 상승되지 않았다. CA 19-9는 정상 범위였다. Table 3에는 환자 경과 중 시행된 췌장 생화학 검사, 외분비 기능 평가, 종양 표지자, 면역글로불린 아형 분석이 요약되어 있다.
Radiologic findings (영상 검사 소견)
복부 조영증강 CT(Figure 1)에서 췌장은 전반적으로 위축되어 있었으며, 경도의 췌장 주위 지방 침윤과 좌측 전방 부신주위 근막 비후가 관찰되어 만성 췌장염에 급성 악화가 동반된 상태로 해석되었다. 췌장 두부에는 작은 석회화가 관찰되었고, 주췌관은 약 9 mm로 현저히 확장되어 있었으며 유두부 부위에서 원위부 급격한 협착이 관찰되었다. 췌장 종괴, 담도 폐쇄, 액체 저류, 주변 장 염증 소견은 관찰되지 않았다.
FIGURE 1: CT of the abdomen showing features of chronic pancreatitis with main pancreatic duct dilatation and head calcification. Contrast-enhanced axial CT image of the abdomen showing diffuse pancreatic parenchymal atrophy and peripancreatic fat stranding. A punctate calcification is visualized in the pancreatic head along the main pancreatic duct. The duct is markedly dilated (≈9 mm) proximally with abrupt distal narrowing at the ampullary region and subtle peripheral wall enhancement. No evidence of pancreatic collection, mass lesion, or ascites is seen. Imaging features are characteristic of established chronic pancreatitis with ductal pathology.
Diagnostic integration (진단 통합)
장기간의 제1형 당뇨병, 악성 빈혈을 동반한 자가면역 위축성 위염, 극심한 고가스트린혈증, 자가면역 갑상선기능저하증, 영상학적 췌장 위축을 동반한 중증 외분비 췌장 기능부전이 부신 기능 보존 상태에서 동시에 존재하여, 위장관 및 췌장 증상이 주된 APS-3로 진단되었다.
종합적으로 볼 때, 장기간 제1형 당뇨병, 설명되지 않는 iron-restricted anemia, 지속적인 비타민 B12 결핍, 현저한 고가스트린혈증, 만성 위장관 증상, 중증 외분비 췌장 기능부전의 조합은 단순 당뇨 합병증이 아니라 다기관 자가면역 질환을 시사하는 임상적 경고 신호들의 집합이었다. 이러한 통합적 인식을 통해 APS-3로 공식 분류되었다.
Management and clinical course (치료 및 임상 경과)
환자는 평생 근육주사 비타민 B12 보충, 췌장 효소 대체 치료, 갑상선 호르몬 보충, 그리고 위산 억제 치료의 조정이 시작되었다. 이후 추적 관찰에서 위장관 증상, 피로감, 전반적인 기능 상태가 현저히 호전되었다.
수일 후, 환자는 급성 악화가 동반된 만성 췌장염이 발생하였고, 일시적인 간세포성 및 담즙정체성 간효소 상승과 급성 신손상이 동반되었다. 영상 검사에서는 유두부 수준에서의 동적 담도 폐쇄가 확인되었으며, 내시경적 담도 감압술 후 생화학적 수치는 빠르게 회복되었다. 추적 관찰에서 신기능은 기저 수준으로 회복되었고, 간 효소는 정상화되었으며, 염증 표지자도 정상화되었고, 환자는 지속적인 표적 치료 하에서 임상적으로 안정적인 상태를 유지하였다.
Discussion
Autoimmune polyglandular syndrome type 3: epidemiology and clinical latency
APS-3는 부신 기능부전이 없는 상태에서 제1형 당뇨병과 자가면역 갑상선 질환 및/또는 자가면역 위염이 함께 존재하는 경우로 정의된다 [2-4]. 대규모 코호트 연구에 따르면 제1형 당뇨병 환자의 약 30–40%는 평생 동안 최소 한 가지 이상의 추가 자가면역 질환을 발생시키며, 자가면역 갑상선 질환은 약 20–30%, 자가면역 위염은 선별검사 방법과 질병 기간에 따라 약 10–30%에서 보고된다 [2,3]. 이러한 유병률에도 불구하고 APS-3는 서서히, 비동기적으로 진행하는 경과와 증후군을 의심하게 만드는 초기의 치명적인 장기 부전이 없다는 이유로 실제 임상에서는 여전히 자주 인지되지 못하고 있다 [4].
자가면역 위염은 장기간의 무증상 또는 잠복 경과를 따른다. 종단 연구에서는 벽세포 항체가 임상 진단보다 10년 이상 먼저 나타날 수 있으며, 이 기간 동안 위 위축은 조용히 진행된다 [5]. 철 결핍은 대적혈구증 없이 발생하는 경우가 많으며, 이는 후기 단계의 내인자 결핍보다는 초기 단계에서 위산 의존성 철 흡수 장애가 먼저 발생하기 때문이다 [5]. 이러한 시간적 비동시성(temporal dissociation)은 수년간 생화학적 및 면역학적 경고 신호가 존재함에도 불구하고, 신경학적 증상이나 명백한 악성 빈혈이 발생한 이후에야 자가면역 위염이 진단되는 경우가 많은 이유를 설명한다. Figure 2는 자가면역 위염과 악성 빈혈 사이의 병태생리학적 연관성을 보여준다.
FIGURE 2: Integrated immunological and pathophysiological mechanism linking autoimmune gastritis to pernicious anemia. Integrated schematic illustrating the immunological and pathophysiological mechanisms linking autoimmune gastritis to pernicious anemia. Autoimmune destruction of gastric parietal cells leads to achlorhydria and intrinsic factor deficiency, resulting in vitamin B12 malabsorption, impaired DNA synthesis, and megaloblastic anemia. Laboratory and clinical correlations are shown. Illustration created by the authors using Canva.
제1형 당뇨병 환자에서 피로, 빈혈, 위장관 불편감과 같은 비특이적 증상은 흔히 당뇨 합병증으로 설명되는 경우가 많으며, 이는 진단 지연(diagnostic inertia)을 더욱 강화한다 [1,4]. 따라서 APS-3는 역학적으로 드문 질환이라기보다는, 장기 중심으로 분절된 임상 진료 체계로 인해 체계적으로 과소진단되는 질환이라고 할 수 있다.
Pancreatic exocrine dysfunction in type 1 diabetes: beyond β-cell autoimmunity
제1형 당뇨병에서 췌장 침범은 전통적으로 거의 전적으로 내분비 β세포 파괴의 관점에서 이해되어 왔다 [1]. 그러나 축적되고 있는 연구 결과들은 외분비 췌장 역시 구조적 및 기능적으로 흔히 영향을 받는다는 것을 보여준다. 대변 엘라스타아제-1 감소는 장기간 제1형 당뇨병 환자의 최대 절반에서 보고되었으며, 이들 중 상당수는 중증 외분비 췌장 기능부전에 해당하는 수치를 보인다 [6]. 영상 연구에서도 이러한 결과를 뒷받침하며, 질병 기간이나 혈당 조절 상태와 무관하게 췌장 부피가 유의하게 감소되어 있음을 보여준다 [7]. 조직병리학적 분석에서는 면역 매개 염증, 섬유화, 선방세포 손실이 관찰되어, 단순한 사용 감소(disuse)나 대사성 위축이 아니라 직접적인 면역 손상을 지지한다 [8].
이러한 관찰에도 불구하고 제1형 당뇨병에서의 외분비 췌장 기능 이상은 흔히 무증상 또는 아임상(subclinical) 상태로 분류되는데, 이는 명확한 지방변이 흔하지 않고 증상 부담이 일관되게 평가되지 않기 때문이다 [6-8]. 그러나 이러한 분류는 임상적 중요성을 과소평가할 수 있으며, 특히 위장관 자가면역 질환이 동반된 환자에서는 더욱 그러하다. 이러한 상황에서는 소화 효소 분비의 부분적인 감소만으로도 흡수 장애, 식후 증상, 영양 결핍을 의미 있게 악화시킬 수 있다.
Interpreting fecal elastase in context
대변 엘라스타아제-1은 외분비 췌장 기능을 평가하는 데 널리 사용되는 비침습적 지표이지만, 그 해석에는 생리학적 맥락을 신중히 고려할 필요가 있다 [9]. 경도에서 중등도의 감소(100–200 µg/g)는 만성 설사, 저산증, 또는 장 통과 시간 증가와 같은 상황에서도 나타날 수 있으며, 이는 췌장 자체의 파괴라기보다는 희석 효과(dilutional effect)를 반영할 수 있다 [9]. 반면, 100 µg/g 미만의 수치는 특히 체중 감소, 미량영양소 결핍, 또는 영상학적 이상이 동반되는 경우 임상적으로 의미 있는 외분비 췌장 기능부전을 강하게 시사한다 [9].
자가면역 질환의 맥락에서는 대변 엘라스타아제 수치만으로 질환의 중증도를 판단할 경우 질환의 심각성을 과소평가할 위험이 있다. 본 증례에서는 한 자릿수 수준으로 현저히 감소된 엘라스타아제 수치, 영상에서 관찰된 전반적인 췌장 위축, IgG4 관련 질환의 배제, 그리고 췌장 효소 대체 치료에 대한 지속적인 증상 호전이 종합적으로 고려될 때, 단순한 2차성 기능적 저분비가 아니라 실제 구조적 외분비 췌장 기능 부전을 지지한다 [6-9].
Clinical implications: when to act on reduced fecal elastase
중요한 점은, 대변 엘라스타아제 감소가 항상 췌장 효소 대체 치료를 필요로 하는 것은 아니라는 것이다. 경도의 감소는 만성 위장관 질환, 저산증, 기능성 장 질환 환자에서 흔히 관찰될 수 있으며, 이는 비가역적인 췌장 손상이라기보다 2차적이거나 가역적인 현상을 반영할 수 있다 [9]. 이러한 경우 경험적 효소 대체 치료는 제한적인 효과만을 보일 수 있으며, 치료 여부는 단순한 생화학적 수치 기준보다는 증상의 정도, 영양 상태 지표, 그리고 전반적인 임상적 맥락을 바탕으로 결정되어야 한다.
반대로, 대변 엘라스타아제 수치가 100 µg/g 미만인 경우, 특히 체중 감소, 지용성 비타민 결핍, 치료에 반응하지 않는 위장관 증상, 또는 구조적 췌장 이상이 동반된 경우에는 임상적으로 의미 있는 외분비 췌장 기능부전을 강하게 시사하며 치료적 개입이 정당화된다 [9]. 자가면역 질환에서는 이러한 구분이 특히 중요하다. 면역 매개 선방세포 손상이 자가면역 위염에 의한 저산증과 흡수 장애와 동시에 존재할 수 있어 소화 기능 저하가 복합적으로 악화될 수 있기 때문이다. 본 환자에서 췌장 효소 대체 치료는 단순한 경험적 증상 조절이 아니라, 이전까지 인지되지 않았던 자가면역 매개 소화 기능 부전을 표적 치료로 교정하는 역할을 하였다.
Autoimmune gastritis and hypergastrinemia as a central disease axis
자가면역 위축성 위염은 APS-3에서 이환과 합병증의 중심적인 원인을 형성한다. 위벽세포에 대한 면역 매개 파괴는 저산증, 철 흡수 장애, 내인자 결핍, 그리고 비타민 B12 흡수 장애를 초래한다 [5]. 무산증(achlorhydria)은 악성 빈혈의 임상적 발현 과정에서 상위 단계의 중요한 역할을 한다. 위산은 음식에 결합된 단백 결합형 비타민 B12를 유리시키는 데 필요하므로, 위산 분비의 점진적 감소는 내인자가 완전히 결핍되기 이전에도 기능적 비타민 B12 부족을 먼저 유발할 수 있다. 이후 위벽세포 파괴가 진행되면 내인자 결핍이 발생하고, 이는 진정한 흡수 장애성 악성 빈혈로 이어진다.
동시에 철의 용해 장애가 동반되면 혈액학적 양상은 더욱 복잡해지며, 철 결핍과 비타민 B12 결핍이 혼합된 경우에는 고전적인 대적혈구증 대신 정상적혈구 지표를 보여 거대적혈구증이 가려질 수 있다. 극심한 고가스트린혈증은 진행된 위벽세포 소실을 반영하며, 심한 위 분비 기능 부전의 생물학적 지표로 작용한다 [10,11]. 가스트린 수치가 1,000 pg/mL를 초과하는 경우 이는 거의 완전한 위벽세포 파괴와 지속적인 엔테로크로마핀유사세포(enterochromaffin-like cell) 자극을 의미하며, 이는 엔테로크로마핀유사세포 과형성과 장기간 지속될 경우 제1형 위 신경내분비종양(type I gastric neuroendocrine tumor)의 발생과 연관되어 있다 [10,11]. 따라서 무산증은 비타민 B12 결핍의 임상적 표현형에 선행할 뿐만 아니라 이를 조절하는 역할을 하며, 진단 지연과 다양한 임상 양상에 기여한다. 자가면역 위염에서 고가스트린혈증과 엔테로크로마핀유사세포 과형성으로 이어지는 병태생리학적 연쇄 과정은 Figure 3에 제시되어 있다.
FIGURE 3: Normal versus abnormal gastric acid regulatory pathway. The diagram compares the normal control of gastric acid secretion with the abnormal pathway seen in disease. In normal physiology, acid production is tightly regulated by vagal stimulation, gastrin release, histamine action, and somatostatin inhibition. In pathological states, this balance is disturbed due to excessive stimulation and impaired inhibitory feedback, leading to hypochlorhydria/achlorhydria.This schematic flowchart was created by the authors to illustrate the mechanism described in this study. Illustration created by the authors using Canva.
Dynamic biliary obstruction as a diagnostic confounder
이 환자에서 동적 담도 폐쇄(dynamic biliary obstruction)는 진단 과정에 추가적인 혼란을 초래하였으며, 이는 중요한 임상적 함정을 보여준다. 담석이나 담즙 슬러지로 인한 일시적 또는 변동성 유두부 폐쇄는 잘 알려진 현상이며, 이러한 경우 간세포성 효소가 현저히 상승하는 이른바 “담석 간염(gallstone hepatitis)” 양상을 보일 수 있고, 이는 결정적 치료 이전에 자연적으로 또는 부분적으로 생화학적 호전을 보이기도 한다 [12]. 이러한 동적인 변화 양상은 면역 매개 간염과 유사하게 보일 수 있으며, 항염증 치료에 의해 아미노전달효소가 초기에는 호전되는 것처럼 보일 수 있어 오해를 초래할 수 있다 [12]. 본 증례에서는 담도 감압술 시행 후 생화학적 수치가 지속적으로 회복되어, 급성 에피소드의 직접적인 유발 요인이 담도 폐쇄였음을 확인할 수 있었다. 중요한 점은 이러한 일시적인 기계적 병변이 만성 자가면역 질환과 췌장 기능부전이라는 배경 위에서 발생하였다는 점이며, 이는 급성 가역적 사건이 기저의 다기관 자가면역 질환을 가릴 수는 있지만 이를 부정하는 것은 아니라는 점을 강조한다.
Immunogenetic and epithelial autoimmunity as a unifying framework
APS-3에서 자가면역 위염, 외분비 췌장 기능부전, 자가면역 갑상선 질환이 함께 존재한다는 것은 단순한 내분비 기능 부전의 개별적 발생이라기보다는, 상피 조직 전반에 걸친 공통된 취약성(coordinated epithelial vulnerability)을 시사한다 [2-4]. 이러한 조직들은 인터페론-γ 신호 전달과 비정상적인 항원 제시를 특징으로 하는 Th1 편향 면역 반응에 대한 감수성을 공유한다 [1,4]. 공통된 인간 백혈구 항원(HLA) 하플로타입, 특히 HLA-DR3와 HLA-DR4는 제1형 당뇨병, 자가면역 위염, 자가면역 갑상선 질환 전반에서 연관성이 보고되어 있으며, 이는 공통된 면역유전학적 기반을 지지한다.
실험 모델에서는 염증 상태에서 췌장 선방세포에 유도성 주요 조직적합성 복합체(MHC) class II 발현이 나타나며, 이로 인해 해당 세포들이 면역 매개 손상에 취약해질 수 있음이 확인되었다 [8]. 이러한 개념적 틀에서 볼 때, APS-3에서의 외분비 췌장 기능부전은 단순한 2차적 대사 합병증이라기보다는 전신 상피 자가면역 질환의 동반 발현(collateral manifestation)으로 이해하는 것이 타당하다. 본 증례에서 IgG4 관련 질환과 자가면역 간염을 포함한 다른 원인들이 광범위하게 배제되었다는 점은, 우연한 질환 중복이라기보다는 통합된 자가면역 병인(unified autoimmune pathogenesis)을 지지하는 근거를 더욱 강화한다. 상피 세포 MHC class II 발현 증가와 다기관 자가면역을 연결하는 Th1 우세 면역병태기전은 Figure 4에 제시되어 있다.
FIGURE 4: Proposed Th1-dominant immune mechanism linking epithelial major histocompatibility complex class II upregulation to multiorgan autoimmune injury. This mechanism is hypothesized to promote immune-mediated targeting of gastric parietal cells, pancreatic acinar cells, and thyroid follicular cells, contributing to autoimmune gastritis, exocrine insufficiency, and autoimmune thyroiditis. This model is based on current immunopathological understanding and ongoing investigation. Illustration created by the authors using Canva.
자가면역 위염에 대한 조직병리학적 확인은 검토할 수 없었는데, 이전 내시경 검사가 본 기관 외부에서 시행되었고 관련 기록에 접근할 수 없었기 때문이다. 그러나 내인자 항체와 벽세포 항체의 강양성, 체부 우세 위축과 일치하는 현저히 상승된 공복 가스트린 수치, 그리고 악성 빈혈에 합당한 생화학적 소견이 일치하여 진단은 확립될 수 있었다.
마찬가지로 외분비 췌장 기능부전 역시 대변 엘라스타아제의 현저한 감소, 영상에서의 췌장 위축, 다른 원인의 배제, 그리고 췌장 효소 대체 치료에 대한 지속적인 임상 반응을 근거로 뒷받침되었다. 이러한 맥락에서 혈청학적, 생화학적, 영상학적, 치료 반응에 대한 자료들이 서로 일치하여 조직학적 확인 없이도 충분한 진단적 일관성을 제공하였다.
따라서 이 증례는 다기관 자가면역 질환에서 진단의 명확성은 개별적인 검사나 시술 결과에 의존하기보다는 서로 일치하는 임상적 신호들을 통합하는 과정에서 도출되는 경우가 많다는 점을 보여준다. APS-3의 인식을 위해서는 단순한 혈당 추적 관찰을 넘어, 특히 장기간 제1형 당뇨병 환자에서 지속적인 위장관 증상과 영양 이상이 동반되는 경우 증상 중심의 자가면역 평가로 접근 범위를 확장하는 것이 필요하다.
Conclusions
이 증례는 제1형 당뇨병을 단순한 대사 질환이 아니라 자가면역 질환을 알리는 신호 질환(sentinel autoimmune diagnosis)으로 인식해야 함을 보여준다. 혈당 조절에만 초점을 맞추고 그 이상의 평가를 하지 않을 경우, 수년간 피할 수 있었던 이환, 잘못 해석된 증상, 그리고 다기관 자가면역 질환의 진단 지연으로 이어질 수 있다. APS-3를 인식하기 위해서는 단순한 혈당 추적 관찰을 넘어, 구조화된 증상 중심 자가면역 선별 검사로 임상적 의심 범위를 확장해야 한다. 자가면역 위염, 외분비 췌장 기능부전, 그리고 진행 중인 내분비 자가면역 질환을 APS의 구성 요소로 조기에 확인하면 표적 치료가 가능해지고 삶의 질이 향상되며 장기간 환자의 고통을 예방할 수 있다. 이러한 관찰들은 내분비 진료에서 통합적이고 증상 중심적인 자가면역 감시 체계로의 패러다임 전환이 필요함을 시사한다.
<Abstract>
Type 1 diabetes mellitus (T1DM) is frequently managed as an isolated endocrine disorder despite being a sentinel diagnosis for broader autoimmune clustering. Autoimmune polyglandular syndrome type 3 (APS-3), defined by the coexistence of T1DM with autoimmune thyroid disease and/or autoimmune gastritis in the absence of adrenal insufficiency, remains underrecognized in routine clinical practice, particularly when manifestations extend beyond classical endocrine organs. We report a diagnostically delayed case of APS-3 in a middle-aged man whose long-standing gastrointestinal symptoms, nutritional deficiencies, and pancreatic dysfunction were repeatedly attributed to complications of diabetes rather than a unifying autoimmune process. The patient was ultimately found to have autoimmune atrophic gastritis with pernicious anemia, extreme hypergastrinemia, autoimmune hypothyroidism, and severe exocrine pancreatic insufficiency with radiologic pancreatic atrophy. Subsequent episodic biliary obstruction further complicated the diagnostic course but ultimately reinforced the need for an integrative approach. This case highlights critical gaps in endocrine-centric diagnostic frameworks, illustrates how autoimmune gastritis and pancreatic involvement can dominate the clinical picture, and underscores the importance of symptom-driven expansion of autoimmune surveillance in patients with T1DM to prevent prolonged morbidity.
Keywords: autoimmune atrophic gastritis; autoimmune hypothyroidism; autoimmune polyglandular syndrome type 3; pernicious anemia; type 1 diabetes (t1d).
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