Iwamoto Y, Komi M, Fushimi Y, Murata Y, Tanaka S, Fukuma Y, Ogata R, Kondo T, Kimura T, Shimoda M, Nakanishi S, Shiotani A, Kaneto H.
Intern Med. 2026 Apr 7. doi: 10.2169/internalmedicine.6632-25.
Background
자가면역 다내분비 증후군(autoimmune polyendocrine syndrome, APS)은 여러 내분비선이 자가면역 기전에 의해 손상되는 질환군으로, 비내분비 장기의 자가면역 질환을 동반하는 경우가 흔하다. APS는 세 가지 유형으로 분류된다.
APS-1은 주로 소아기에 발현하며, 애디슨병(Addison’s disease), 부갑상선기능저하증(hypoparathyroidism), 그리고 만성 점막피부 칸디다증(chronic mucocutaneous candidiasis)을 특징으로 한다 [1, 2]. 이는 AIRE 유전자 변이에 의해 발생하는 상염색체 열성 유전질환이다.
APS-2는 주로 성인에서 발생하며, 애디슨병, 자가면역 갑상선 질환(autoimmune thyroid disease), 제1형 당뇨병(type 1 diabetes) 중 두 가지 이상이 동반되는 것이 특징이다 [1, 3].
APS-3는 애디슨병과 부갑상선기능저하증을 제외한 자가면역 갑상선 질환과 다른 자가면역 질환이 동반되는 경우를 의미한다 [4, 5]. APS-3는 다시 다음과 같이 세분된다. APS-3A는 자가면역 갑상선 질환과 제1형 당뇨병이 동반된 경우, APS-3B는 자가면역 갑상선 질환과 자가면역 위염(autoimmune gastritis) 또는 악성빈혈(pernicious anemia)이 동반된 경우, APS-3C는 자가면역 갑상선 질환과 피부 질환 또는 기타 장기 특이적 자가면역 질환이 동반된 경우, APS-3D는 자가면역 갑상선 질환과 결합조직 질환(connective tissue diseases) 또는 혈관염(vasculitis)이 동반된 경우를 의미한다 [6, 7].
하시모토 갑상선염(Hashimoto’s thyroiditis) 환자는 다른 자가면역 질환이 발생할 위험이 더 높으며, 위에 언급되지 않은 장기를 포함한 다기관 자가면역 질환의 조기 진단이 필요하다고 여겨진다 [8].
본 보고에서는 하시모토 갑상선염에 대한 호르몬 대체요법 중 온형 자가면역 용혈성 빈혈(warm-type autoimmune hemolytic anemia, wAIHA)이 발생하였고, 다양한 자가면역 및 내분비 질환을 동반한 드문 증례를 제시한다.
Case Presentation
73세 여성은 10년 이상 전에 원발성 갑상선기능저하증, 갑상선 관련 자가항체 양성, 그리고 갑상선 초음파에서 불규칙한 갑상선 경계 및 내부 거친 에코 소견을 근거로 하시모토 갑상선염으로 진단되었다. 환자는 현재 레보티록신 50 μg/일 용량으로 치료 중이다.
2년 전 복부 초음파에서 비장비대가 발견되었으나, 혈액검사에서 헤모글로빈 수치는 12 g/dL로 안정적이었고, 연 1회의 복부 초음파로 경과 관찰하였다. 최근 외래 방문 시 헤모글로빈 수치는 11.5 g/dL였으며, 2개월 후 8.6 g/dL로 감소하면서 전신 쇠약감을 호소하였다. 이후 1개월 뒤 헤모글로빈 수치는 7.0 g/dL까지 감소하여 본원에 입원하였다.
입원 시 신체검사 소견은 다음과 같았다: 신장 151.5 cm, 체중 61.1 kg, 체질량지수 26.6 kg/m². 활력징후는 혈압 94/68 mmHg, 맥박수 94회/분, 체온 36.5°C였다. 복부 진찰에서 촉지 가능한 비장비대가 확인되었다. 결막 황달은 없었으며, 기타 특이 소견은 관찰되지 않았다.
입원 시 혈액검사 결과는 Table 1에 제시되어 있다.
적혈구 수는 200×10⁴/μL, 헤모글로빈은 7.0 g/dL로 빈혈이 확인되었다. 평균적혈구용적(MCV)은 107.5 fL로 대구성 소견을 보였으며, 망상적혈구 비율 증가가 관찰되었다. 간접 빌리루빈은 1.0 mg/dL로 경미하게 상승되어 있었고, IgG에 대한 직접 Coombs 검사 양성이었다. 한랭응집소 검사 결과는 음성이었다. 이러한 소견을 바탕으로 온형 자가면역 용혈성 빈혈(warm-type autoimmune hemolytic anemia, wAIHA)이 의심되었다.
철분, 비타민 B12, 엽산 수치는 정상 범위로, 철결핍성 빈혈이나 거대적아구성 빈혈은 주요 원인으로 보이지 않았다. 내분비 검사에서는 레보티록신 복용 중 갑상선자극호르몬(TSH) 1.23 μIU/mL, 자유 T4 1.11 ng/mL로 정상 범위를 유지하고 있었다. 부갑상선호르몬(PTH)은 370.9 pg/mL로 상승되어 있었고, 혈청 칼슘은 11.0 mg/dL, 무기 인산(IP)은 2.4 mg/dL로 고칼슘혈증 및 저인산혈증 소견을 보여 원발성 부갑상선기능항진증이 의심되었다.
자가면역 관련 검사에서는 하시모토 갑상선염과 관련된 항갑상선 퍼옥시다제 항체 및 항티로글로불린 항체가 양성이었다. 또한 항위벽세포 항체와 헬리코박터 파일로리 항체도 양성이었다. 항글루탐산 탈탄산효소 항체(GAD-Ab)는 음성이었다. Table 1에 제시된 자가항체 외에도 anti-SS-A/Ro, anti-SS-B/La, anti-CCP, 항아세틸콜린 수용체 항체는 모두 음성이었다.
입원 시 시행한 조영증강 복부 CT에서는 비장비대와 담낭 내 다발성 담석이 확인되었다(Fig. 1).
Figure 1. Contrast-enhanced computed tomography images taken at the time of hospitalization. The left image is a horizontal cross-sectional image, and the right image is a coronal cross-sectional image. Splenomegaly and gallbladder stones were observed.
갑상선 초음파에서는 좌측 갑상선 하극에 단일 부갑상선 비대가 관찰되었다(Fig. 2A, 2B). 갑상선 실질은 위축되어 있었고, 경계는 불규칙하며 내부 에코는 거친 양상을 보여 하시모토 갑상선염에 합당하였다. MIBI 신티그래피에서도 동일 부위에 높은 섭취가 관찰되었다(Fig. 2C).
Figure 2. An ultrasound examination revealed a well-defined hypoechoic mass in the lower pole of the left lobe of the thyroid gland (A), and color Doppler imaging showed increased internal blood flow (B). The color Doppler enhancement image in Fig. 2B may also contain signal changes from non-tumor vessels. MIBI scintigraphy showed high accumulation in the lower pole of the left thyroid lobe (black triangle) (C).
항위벽세포 항체는 양성이었으나, 상부위장관 내시경에서는 자가면역 위염을 시사하는 소견은 경미하였고, 헬리코박터 파일로리 관련 위축성 위염이 확인되었다. 이러한 소견을 바탕으로, 본 환자는 하시모토 갑상선염에 대한 호르몬 대체요법 중 발생한 wAIHA와 원발성 부갑상선기능항진증(PHPT)으로 진단되었다.
입원 다음 날 자가면역 용혈성 빈혈 치료를 위해 프레드니솔론 70 mg/일이 투여되었다(Fig. 3). 이후 1–2주 간격으로 10 mg/일씩 감량하였다. 용량이 40 mg/일에 도달했을 때, 대장암 등 이차성 wAIHA의 원인이 될 수 있는 질환을 배제하기 위해 대장내시경을 시행하였다. 입원 34일째 프레드니솔론을 30 mg/일로 감량한 후 퇴원하였다. 이후 외래에서 1–2개월 간격으로 5 mg/일씩 감량하였다.
입원 후 109일째 프레드니솔론 20 mg/일 투여 중, 달덩이 얼굴(moon face), 중심성 비만, 복부 피부의 적색 선조, 고혈당이 관찰되어 약물 유발 쿠싱증후군으로 진단되었다. 글루코코르티코이드 유발 고혈당 치료를 위해 레파글리나이드를 투여하였고, HbA1c는 7.1%에서 5.9%로 호전되었다.
입원 후 162일째 원발성 부갑상선기능항진증 치료를 위해 부갑상선 절제술을 시행하였으며, 이후 고칼슘혈증과 부갑상선호르몬 수치는 정상 범위로 회복되었다. 절제된 부갑상선 종양은 혈관이나 주변 조직 침윤이 없는 선종이었으며, Ki-67 양성률은 3.1%였다.
Figure 3. Changes in the hemoglobin levels and prednisolone dosage. The vertical axis represents hemoglobin levels (g/dL). The horizontal axis represents the date, with the day of admission desig nated as day 0. GC: glucocorticoid
Discussion
본 증례에서는 하시모토 갑상선염에 대한 레보티록신 대체요법 중 온형 자가면역 용혈성 빈혈(wAIHA)이 발생하였고, 원발성 부갑상선기능항진증(PHPT)과 헬리코박터 관련 위염이 동시에 진단되었다. 본 환자는 하시모토 갑상선염과 wAIHA가 확인되어 APS-3C로 진단되었다.
하시모토 갑상선염은 가장 흔한 자가면역 갑상선 질환으로, 다른 자가면역 질환과 동반되는 경우가 많다. 대표적으로 제1형 당뇨병, 쇼그렌 증후군, 전신홍반루푸스, 류마티스 관절염, 경피증, 백반증, 자가면역 위염, 셀리악병 등이 있다 [9, 10]. APS에서 하시모토 갑상선염과 다른 자가면역 질환 간의 연관성에는 T세포 및 B세포 이상, 특히 CD8⁺CD20⁺ T세포 활성화가 관여할 수 있다 [11]. 그러나 하시모토 갑상선염과 wAIHA가 동반된 증례 보고는 제한적이다.
자가면역 질환과 연관된 조혈기능 이상에 대한 단일기관 보고에서는, 가장 흔한 조합은 악성빈혈이었으며, AIHA에서는 갑상선 관련 자가항체와의 연관성은 확인되지 않았다 [12]. 저자들은 PubMed에서 “Hashimoto’s thyroiditis”, “autoimmune thyroid disease (AITD)”, “AIHA”를 조합하여 검색하였고, AITD와 AIHA가 동반된 증례들을 Table 2에 정리하였다. 하시모토 갑상선염과 wAIHA의 동반 보고는 드물다 [13–17]. 일부 보고에서는 한랭형 AIHA와의 동반도 기술되어 있다 [18]. 또한 그레이브스병과 AIHA의 동반 보고도 존재한다 [19–29]. APS-3C에서 AIHA가 발생한 증례도 보고된 바 있다.
따라서 만성 갑상선염 환자에서 빈혈이 진행하는 경우, AIHA 또는 APS-3B(악성빈혈)를 감별진단으로 고려해야 한다. 본 증례에서는 자가면역 위염이 의심되었으나 확진되지는 않았다. 빈혈의 원인이 악성빈혈이 아닌 wAIHA로 판단되어 APS-3C로 진단되었다.
기존 보고에 따르면 하시모토 갑상선염과 wAIHA는 드물며, 대부분 20–50세 사이에서 발생한다 [13–18]. 본 증례는 73세 여성으로, 하시모토 갑상선염과 wAIHA가 동반된 고령 환자이다. AITD와 wAIHA가 동반된 고령 환자 증례는 산발적으로 보고되어 있다. 또한 AITD와 wAIHA에 PHPT가 함께 동반된 경우는 이전에 보고된 바 없다.
이전 보고에서는 PHPT 환자의 18.3%에서 하시모토 갑상선염이 동반되었으며, 갑상선 질환을 동반한 PHPT 환자의 대부분은 고령 여성이다 [30, 31]. 하시모토 갑상선염과 wAIHA의 보고에서도 진단 시 고령 환자에서 동반 질환이 많은 것으로 나타났다 [13, 14]. 종합하면, 본 증례와 기존 연구는 장기간 안정적으로 유지된 하시모토 갑상선염 환자에서도 새로운 내분비 또는 자가면역 질환이 발생할 가능성을 고려해야 함을 시사한다.
본 증례는 임상적으로는 AIHA와 PHPT 증상이 주로 나타났으나, 혈청학적으로는 특발성 혈소판감소성 자반증(ITP)의 지표인 PA-IgG가 경미하게 양성이었다. 환자는 wAIHA 발생 이전 외래 추적 중 경미한 혈소판 감소를 보였으나 임상적 문제는 없었고, 이 과정에서 PA-IgG가 측정되었다. 이러한 배경에서 PA-IgG 단독 양성의 임상적 의미는 신중한 해석이 필요하다.
Evans 증후군은 wAIHA와 ITP가 동반된 상태를 의미한다 [32]. AITD와 Evans 증후군의 동반도 보고된 바 있다 [14, 17, 27, 28, 33]. Evans 증후군에서는 갑상선 관련 자가항체 양성률이 25%로, AIHA 단독(11%)이나 ITP 단독(0%)보다 높았다 [34]. 반면 PA-IgG는 다른 자가면역 질환이나 만성 염증 상태에서도 비특이적으로 증가할 수 있다. 실제로 자가면역 질환 환자에서는 면역글로불린이 혈소판 표면에 부착되는 경향이 있어, 반드시 혈소판감소증이나 특이적 자가항체 존재를 의미하지 않으며 위양성 결과를 초래할 수 있다 [35, 36].
또한 본 증례에서는 항위벽세포 항체가 양성이었으나, 내시경 소견은 헬리코박터 관련 위축성 위염에 합당하였다. 항위벽세포 항체는 하시모토 갑상선염을 포함한 자가면역 갑상선 질환에서도 흔히 검출되며 위양성이 보고된 바 있다 [37–39]. 따라서 혈청학적 양성 소견이 있더라도 임상 증상과 종합적으로 해석해야 한다.
추가적으로, 항내인자 항체는 음성이었고 비타민 B12 수치는 정상 범위였으나, 공복 혈청 가스트린 수치는 상승(800 pmol/L)되어 있었다. 일부 보고에 따르면 헬리코박터 제균 치료 후 전정부 병변은 호전되지만, 체부 위축이 진행되면서 잠재된 자가면역 위염이 드러날 수 있다 [40, 41]. 본 증례는 초기 자가면역 위염을 배경으로 헬리코박터 감염에 의한 위축성 위염이 동반된 가능성이 있다. 따라서 자가면역 위염의 동반 여부를 확인하기 위해 장기적인 내시경 추적과 조직학적 평가가 필요하며, 이는 본 연구의 한계로 간주된다.
또한 현재 증상이 없더라도 향후 새로운 자가면역 질환이 발생할 가능성이 있으므로 주의 깊은 추적관찰이 필요하다.
인간 백혈구 항원(HLA) 타이핑은 APS-3C 관리에서 일반적으로 권고되지 않으며, 본 증례에서도 시행되지 않았다. 그러나 APS 아형과 HLA 간의 연관성에 대한 보고는 존재한다. HLA class II (DRB1, DQA1, DQB1) 다형성은 특히 자가면역 갑상선 질환과 제1형 당뇨병이 동반된 APS-3에서 감수성에 큰 영향을 미친다 [42]. 일본인에서는 DRB10405-DQB10401이 APS-3와 관련 있는 것으로 보고되었다 [7]. 또한 DQA1*0301 대립유전자는 APS-3 발생 위험을 증가시키는 유전적 표지자로 알려져 있다 [43].
APS-2와 APS-4는 HLA class II, 특히 DR3-DQ2 및 DR4-DQ8 하플로타입과 강한 연관성을 보인다. APS-2 환자에서는 이러한 하플로타입이 제1형 당뇨병, 자가면역 갑상선 질환, 애디슨병의 발생 위험을 증가시키는 것으로 알려져 있다 [42]. APS-1은 주로 AIRE 유전자 변이에 의해 발생하며 HLA와의 연관성은 약하다 [44].
따라서 HLA 타이핑은 특히 가족력이나 다발성 자가면역 질환이 있는 경우 위험 평가 및 병태생리 이해에 도움이 될 수 있으나, 치료 결정이나 예후 예측에 직접적인 영향을 주지 않으므로 일상적 시행은 권고되지 않는다. 향후 증례가 축적되면 HLA 다형성과 APS 분류 간의 관계에 대한 임상적 의의가 더욱 명확해질 것이다.
본 증례는 하시모토 갑상선염 치료 중 wAIHA와 PHPT가 발생한 고령 여성의 드문 APS-3C 사례이다. 하시모토 갑상선염은 다양한 자가면역 질환과 연관될 수 있으며, 장기간 안정적으로 유지되더라도 고령에서 새로운 질환이 발생할 수 있다. 또한 본 증례와 같이 자가항체가 양성이더라도 임상 증상이 명확하지 않을 수 있다. 따라서 치료 결정 시 혈청학적 결과만이 아니라 임상 증상을 종합적으로 고려해야 한다. 향후 추가적인 자가면역 질환이 발생할 수 있으므로 주의 깊은 추적관찰이 필요하다.
<Abstract>
The coexistence of warm-type autoimmune hemolytic anemia (wAIHA) and primary hyperparathyroidism (PHPT) in autoimmune polyendocrine syndrome type 3C (APS-3C) is rare. A 73-year-old female with Hashimoto thyroiditis was hospitalized with progressive anemia. The direct Coombs test results were positive. The cold agglutinin test results were negative, consistent with wAIHA. Imaging revealed splenomegaly on CT. Biochemical tests showed hypercalcemia and hypophosphatemia with markedly elevated levels of unmodified parathyroid hormone (PTH), suggesting PHPT. The anemia improved with the administration of prednisolone. Parathyroidectomy was performed, and the calcium and PTH levels were normalized. The coexistence of APS-3C, wAIHA, and PHPT has not been reported previously, thereby underscoring the novelty of this case.
Keywords: Hashimoto's thyroiditis; autoimmune gastritis; autoimmune hemolytic anemia; autoimmune polyendocrine syndrome; primary hyperparathyroidism.
References
1. Husebye ES, Anderson MS, Kämpe O. Autoimmune Polyendo crine Syndromes. New England Journal of Medicine 378: 1132 1141, 2018.
2. Bjørklund G, Pivin M, Hangan T, Yurkovskaya O, Pivina L. Auto immune polyendocrine syndrome type 1: Clinical manifestations, pathogenetic features, and management approach. Autoimmun Rev 21: 103135, 2022.
3. Kounatidis D, Kontos G, Kotsi E, Kaparou P, Avgoustou E, Vallianou N, et al. Autoimmune polyglandular syndrome with shock and high anion gap metabolic acidosis. Am J Med Sci 368: 162-166, 2024.
4. Betterle C, Furmaniak J, Sabbadin C, Scaroni C, Presotto F. Type 3 autoimmune polyglandular syndrome (APS-3) or type 3 multiple autoimmune syndrome (MAS-3): an expanding galaxy. J Endocri nol Invest 46: 643-665, 2023.
5. Fernández Miró M, Colom Comí C, Godoy Lorenzo R. Autoin mune polyendocrinopathy. Med Clin (Barc) 157: 241-246, 2021.
6. Takahashi K, Anno T, Matsuda A, Kimura Y, Kawasaki F, Kaku K, et al. Case Report: Onset of Type 1 Diabetes Mellitus in a Pa tient With Ulcerative Colitis and Sjogren’s Syndrome Under Euthyroid Hashimoto’s Thyroiditis. Front Endocrinol (Lausanne) 13: 836102, 2022.
7. Horie I, Kawasaki E, Ando T, Kuwahara H, Abiru N, Usa T, et al. Clinical and genetic characteristics of autoimmune polyglandular syndrome type 3 variant in the Japanese population. J Clin Endo crinol Metab 97: E1043-E1050, 2012.
8. Ralli M, Angeletti D, Fiore M, D’Aguanno V, Lambiase A, Artico M, et al. Hashimoto’s thyroiditis: An update on pathogenic mecha nisms, diagnostic protocols, therapeutic strategies, and potential malignant transformation. Autoimmun Rev 19: 102649, 2020.
9. Ruggeri RM, Trimarchi F, Giuffrida G, Certo R, Cama E, Campennì A, et al. Autoimmune comorbidities in Hashimoto’s thyroiditis: different patterns of association in adulthood and child hood/adolescence. Eur J Endocrinol 176: 133-141, 2017.
10. Antonelli A, Ferrari SM, Corrado A, Di Domenicantonio A, Fallahi P. Autoimmune thyroid disorders. Autoimmun Rev 14: 174-180, 2015.
11. Stramazzo I, Mangino G, Capriello S, Romeo G, Ferrari SM, Fallahi P, et al. CD20 + T lymphocytes in isolated Hashimoto’s thyroiditis and type 3 autoimmune polyendocrine syndrome: a pi lot study. J Endocrinol Invest 47: 2865-2871, 2024.
12. Rajić M, Djurica S, Milosević DP, Marković N. [Autoimmune haemopoietic disturbances simultaneous with autoimmune thyroid diseases]. Srp Arh Celok Lek 133 (Suppl 1): 52-54, 2005.
13. Kotera T, Itani K, Uchiyama H, Takemoto T, Ooyama K, Hirata K, et al. A Rare Combination of Gastric Mucosa-associated Lym phoid Tissue Lymphoma, Autoimmune Gastritis, Thyroiditis, Hemolysis, and Systemic Lupus Erythematosus. Intern Med 59: 61-65, 2020.
14. Saitoh T, Matsushima T, Saito Y, Yamane A, Yokohoma A, Irisawa H, et al. Hodgkin lymphoma presenting with various immunologic abnormalities, including autoimmune hepatitis, Hashimoto’s thy roiditis, autoimmune hemolytic anemia, and immune thrombocy topenia. Clin Lymphoma Myeloma 8: 62-64, 2008.
15. Kang MY, Hahm JR, Jung TS, Lee GW, Kim DR, Park MH. A 20-year-old woman with Hashimoto’s thyroiditis and Evans’ syn drome. Yonsei Med J 47: 432-436, 2006.
16. Hashizume M, Okiyama R, Orimo S, Arai M, Hiyamura E. [Ocu lopharyngeal myopathy with autoimmune disease]. Rinsho Shinkeigaku 33: 334-337, 1993.
17. Oh HJ, Yun MJ, Lee ST, Lee SJ, Oh SY, Sohn I. Evans syndrome following long-standing Hashimoto’s thyroiditis and successful treatment with rituximab. Korean J Hematol 46: 279-282, 2011.
18. De La, Puerta R, Carpio N, Sanz G, Solves P. A case of mega loblastic anemia simulating a cold autoimmune hemolytic anemia. Immunohematology 36: 89-92, 2020.
19. Kandinata SG, Soelistijo SA, Amrita PNA. Graves’ Disease Pre senting as Autoimmune Hemolytic Anemia. Am J Case Rep 22: e930705, 2021.
20. Ogihara T, Katoh H, Yoshitake H, Iyori S, Saito I. Hyperthyroid ism associated with autoimmune hemolytic anemia and periodic paralysis: a report of a case in which antihyperthyroid therapy alone was effective against hemolysis. Jpn J Med 26: 401-403, 1987.
21. O’Brien D, Lyons DJ, Fielding JF. A case of Graves’ disease asso ciated with autoimmune haemolytic anaemia. Ir J Med Sci 158: 155, 1989.
22. Mukai M, Sagawa A, Watanabe I, Tanimura K, Shimizu M, Oki I, et al. [A case of autoimmune hemolytic anemia associated with Graves’ disease]. Nihon Naika Gakkai Zasshi 75: 644-649, 1986.
23. Butt N, Khan MA, Abid Z, Haleem F. A Case of Polyautoimmu nity: Celiac Hepatitis, Grave’s Disease and Autoimmune Hemo lytic Anemia. J Coll Physicians Surg Pak 29: S106-S108, 2019.
24. Sugisaki M, Ishizaki T, Iriuchishima H, Shimizu H, Yanagisawa K, Ogawa Y, et al. [Thyroid storm and exacerbation of autoim mune hemolytic anemia following childbirth]. Rinsho Ketsueki 60: 924-928, 2019.
25. Moore JA, Gliga L, Nagalla S. Thyroid storm and warm autoim mune hemolytic anemia. Transfus Apher Sci 56: 606-608, 2017.
26. Naji P, Kumar G, Dewani S, Diedrich WA, Gupta A. Graves’ dis ease causing pancytopenia and autoimmune hemolytic anemia at different time intervals: a case report and a review of the litera ture. Case Rep Med 2013: 194542, 2013.
27. Ikeda K, Maruyama Y, Yokoyama M, Kato N, Yamanoto H, Kaguchi Y, et al. Association of Graves’ disease with Evans’ syn drome in a patient with IgA nephropathy. Intern Med 40: 1004 1010, 2001.
28. Ushiki T, Masuko M, Nikkuni K, Terukina-Yoshida J, Momotsu-Nanba A, Morikawa H, et al. Successful remission of Evans syndrome associated with Graves’ disease by using pro pylthiouracil monotherapy. Intern Med 50: 621-625, 2011.
29. Shimohakamada Y, Fukuda N, Shinohara K, Inoue Y. [Simultane ous occurrence of Basedow’s disease and autoimmune hemolytic anemia]. Rinsho Ketsueki 42: 328-331, 2001.
30. Jovanovic MD, Zivaljevic VR, Diklic AD, Rovcanin BR, G VZ, Paunovic IR. Surgical treatment of concomitant thyroid and para thyroid disorders: analysis of 4882 cases. Eur Arch Otorhinolaryn gol 274: 997-1004, 2017.
31. Regal M, Páramo C, Luna Cano R, Pérez Méndez LF, Sierra JM, Rodríguez I, et al. Coexistence of primary hyperparathyroidism and thyroid disease. J Endocrinol Invest 22: 191-197, 1999.
32. Michel M. Adult Evans’ Syndrome. Hematol Oncol Clin North Am 36: 381-392, 2022.
33. Kuroda H, Kida M, Watanabe H, Matsunaga T, Niitsu Y, Matsumoto M. [Basedow disease associated with Evans syn drome]. Rinsho Ketsueki 46: 1118-1122, 2005.
34. Lio S, Albin M, Girelli G, Perrone MP, Gandolfo G, Conti L, et al. Abnormal thyroid function test results in patients with Fisher Evans syndrome. J Endocrinol Invest 16: 163-167, 1993.
35. Hegde UM. Platelet antibodies in immune thrombocytopenia. Blood Rev 6: 34-42, 1992.
36. Cordiano I, Salvan F, Randi ML, Ruffatti MA, Steffan A, Girolami A, et al. Antiplatelet glycoprotein autoantibodies in patients with autoimmune diseases with and without thrombocytopenia. J Clin Immunol 16: 340-347, 1996.
37. Utiyama SRR, De Bem RS, Skare TL, De Carvalho GA, Teixeira LM, Bertolazo M, et al. Anti-parietal cell antibodies in patients with autoimmune thyroid diseases. J Endocrinol Invest 41: 523 529, 2018.
38. Checchi S, Montanaro A, Ciuoli C, Brusco L, Pasqui L, Fioravanti C, et al. Prevalence of parietal cell antibodies in a large cohort of patients with autoimmune thyroiditis. Thyroid 20: 1385-1389, 2010.
39. Centanni M, Marignani M, Gargano L, Corleto VD, Casini A, Delle Fave G, et al. Atrophic Body Gastritis in Patients With Autoimmune Thyroid Disease: An Underdiagnosed Association. Archives of Internal Medicine 159: 1726-1730, 1999.
40. Ihara T, Ihara N, Kushima R, Haruma K. Rapid Progression of Autoimmune Gastritis after Helicobacter pylori Eradication Ther apy. Intern Med 62: 1603-1609, 2023.
41. Castellana C, Eusebi LH, Dajti E, Iascone V, Vestito A, Fusaroli P, et al. Autoimmune Atrophic Gastritis: A Clinical Review. Cancers 16: 1310, 2024.
42. Flesch BK, Matheis N, Alt T, Weinstock C, Bux J, Kahaly GJ. HLA class II haplotypes differentiate between the adult autoim mune polyglandular syndrome types II and III. J Clin Endocrinol Metab 99: E177-E182, 2014.
43. Wallaschofski H, Meyer A, Tuschy U, Lohmann T. HLA-DQA1* 0301-associated susceptibility for autoimmune polyglandular syn drome type II and III. Horm Metab Res 35: 120-124, 2003.
44. Huang W, Connor E, Rosa TD, Muir A, Schatz D, Silverstein J, et al. Although DR3-DQB1*0201 may be associated with multiple component diseases of the autoimmune polyglandular syndromes, the human leukocyte antigen DR4-DQB1*0302 haplotype is impli cated only in beta-cell autoimmunity. J Clin Endocrinol Metab 81: 2559-2563, 1996.
Iwamoto Y, Komi M, Fushimi Y, Murata Y, Tanaka S, Fukuma Y, Ogata R, Kondo T, Kimura T, Shimoda M, Nakanishi S, Shiotani A, Kaneto H.
Intern Med. 2026 Apr 7. doi: 10.2169/internalmedicine.6632-25.
Background
자가면역 다내분비 증후군(autoimmune polyendocrine syndrome, APS)은 여러 내분비선이 자가면역 기전에 의해 손상되는 질환군으로, 비내분비 장기의 자가면역 질환을 동반하는 경우가 흔하다. APS는 세 가지 유형으로 분류된다.
APS-1은 주로 소아기에 발현하며, 애디슨병(Addison’s disease), 부갑상선기능저하증(hypoparathyroidism), 그리고 만성 점막피부 칸디다증(chronic mucocutaneous candidiasis)을 특징으로 한다 [1, 2]. 이는 AIRE 유전자 변이에 의해 발생하는 상염색체 열성 유전질환이다.
APS-2는 주로 성인에서 발생하며, 애디슨병, 자가면역 갑상선 질환(autoimmune thyroid disease), 제1형 당뇨병(type 1 diabetes) 중 두 가지 이상이 동반되는 것이 특징이다 [1, 3].
APS-3는 애디슨병과 부갑상선기능저하증을 제외한 자가면역 갑상선 질환과 다른 자가면역 질환이 동반되는 경우를 의미한다 [4, 5]. APS-3는 다시 다음과 같이 세분된다. APS-3A는 자가면역 갑상선 질환과 제1형 당뇨병이 동반된 경우, APS-3B는 자가면역 갑상선 질환과 자가면역 위염(autoimmune gastritis) 또는 악성빈혈(pernicious anemia)이 동반된 경우, APS-3C는 자가면역 갑상선 질환과 피부 질환 또는 기타 장기 특이적 자가면역 질환이 동반된 경우, APS-3D는 자가면역 갑상선 질환과 결합조직 질환(connective tissue diseases) 또는 혈관염(vasculitis)이 동반된 경우를 의미한다 [6, 7].
하시모토 갑상선염(Hashimoto’s thyroiditis) 환자는 다른 자가면역 질환이 발생할 위험이 더 높으며, 위에 언급되지 않은 장기를 포함한 다기관 자가면역 질환의 조기 진단이 필요하다고 여겨진다 [8].
본 보고에서는 하시모토 갑상선염에 대한 호르몬 대체요법 중 온형 자가면역 용혈성 빈혈(warm-type autoimmune hemolytic anemia, wAIHA)이 발생하였고, 다양한 자가면역 및 내분비 질환을 동반한 드문 증례를 제시한다.
Case Presentation
73세 여성은 10년 이상 전에 원발성 갑상선기능저하증, 갑상선 관련 자가항체 양성, 그리고 갑상선 초음파에서 불규칙한 갑상선 경계 및 내부 거친 에코 소견을 근거로 하시모토 갑상선염으로 진단되었다. 환자는 현재 레보티록신 50 μg/일 용량으로 치료 중이다.
2년 전 복부 초음파에서 비장비대가 발견되었으나, 혈액검사에서 헤모글로빈 수치는 12 g/dL로 안정적이었고, 연 1회의 복부 초음파로 경과 관찰하였다. 최근 외래 방문 시 헤모글로빈 수치는 11.5 g/dL였으며, 2개월 후 8.6 g/dL로 감소하면서 전신 쇠약감을 호소하였다. 이후 1개월 뒤 헤모글로빈 수치는 7.0 g/dL까지 감소하여 본원에 입원하였다.
입원 시 신체검사 소견은 다음과 같았다: 신장 151.5 cm, 체중 61.1 kg, 체질량지수 26.6 kg/m². 활력징후는 혈압 94/68 mmHg, 맥박수 94회/분, 체온 36.5°C였다. 복부 진찰에서 촉지 가능한 비장비대가 확인되었다. 결막 황달은 없었으며, 기타 특이 소견은 관찰되지 않았다.
입원 시 혈액검사 결과는 Table 1에 제시되어 있다.
적혈구 수는 200×10⁴/μL, 헤모글로빈은 7.0 g/dL로 빈혈이 확인되었다. 평균적혈구용적(MCV)은 107.5 fL로 대구성 소견을 보였으며, 망상적혈구 비율 증가가 관찰되었다. 간접 빌리루빈은 1.0 mg/dL로 경미하게 상승되어 있었고, IgG에 대한 직접 Coombs 검사 양성이었다. 한랭응집소 검사 결과는 음성이었다. 이러한 소견을 바탕으로 온형 자가면역 용혈성 빈혈(warm-type autoimmune hemolytic anemia, wAIHA)이 의심되었다.
철분, 비타민 B12, 엽산 수치는 정상 범위로, 철결핍성 빈혈이나 거대적아구성 빈혈은 주요 원인으로 보이지 않았다. 내분비 검사에서는 레보티록신 복용 중 갑상선자극호르몬(TSH) 1.23 μIU/mL, 자유 T4 1.11 ng/mL로 정상 범위를 유지하고 있었다. 부갑상선호르몬(PTH)은 370.9 pg/mL로 상승되어 있었고, 혈청 칼슘은 11.0 mg/dL, 무기 인산(IP)은 2.4 mg/dL로 고칼슘혈증 및 저인산혈증 소견을 보여 원발성 부갑상선기능항진증이 의심되었다.
자가면역 관련 검사에서는 하시모토 갑상선염과 관련된 항갑상선 퍼옥시다제 항체 및 항티로글로불린 항체가 양성이었다. 또한 항위벽세포 항체와 헬리코박터 파일로리 항체도 양성이었다. 항글루탐산 탈탄산효소 항체(GAD-Ab)는 음성이었다. Table 1에 제시된 자가항체 외에도 anti-SS-A/Ro, anti-SS-B/La, anti-CCP, 항아세틸콜린 수용체 항체는 모두 음성이었다.
입원 시 시행한 조영증강 복부 CT에서는 비장비대와 담낭 내 다발성 담석이 확인되었다(Fig. 1).
Figure 1. Contrast-enhanced computed tomography images taken at the time of hospitalization. The left image is a horizontal cross-sectional image, and the right image is a coronal cross-sectional image. Splenomegaly and gallbladder stones were observed.
갑상선 초음파에서는 좌측 갑상선 하극에 단일 부갑상선 비대가 관찰되었다(Fig. 2A, 2B). 갑상선 실질은 위축되어 있었고, 경계는 불규칙하며 내부 에코는 거친 양상을 보여 하시모토 갑상선염에 합당하였다. MIBI 신티그래피에서도 동일 부위에 높은 섭취가 관찰되었다(Fig. 2C).
Figure 2. An ultrasound examination revealed a well-defined hypoechoic mass in the lower pole of the left lobe of the thyroid gland (A), and color Doppler imaging showed increased internal blood flow (B). The color Doppler enhancement image in Fig. 2B may also contain signal changes from non-tumor vessels. MIBI scintigraphy showed high accumulation in the lower pole of the left thyroid lobe (black triangle) (C).
항위벽세포 항체는 양성이었으나, 상부위장관 내시경에서는 자가면역 위염을 시사하는 소견은 경미하였고, 헬리코박터 파일로리 관련 위축성 위염이 확인되었다. 이러한 소견을 바탕으로, 본 환자는 하시모토 갑상선염에 대한 호르몬 대체요법 중 발생한 wAIHA와 원발성 부갑상선기능항진증(PHPT)으로 진단되었다.
입원 다음 날 자가면역 용혈성 빈혈 치료를 위해 프레드니솔론 70 mg/일이 투여되었다(Fig. 3). 이후 1–2주 간격으로 10 mg/일씩 감량하였다. 용량이 40 mg/일에 도달했을 때, 대장암 등 이차성 wAIHA의 원인이 될 수 있는 질환을 배제하기 위해 대장내시경을 시행하였다. 입원 34일째 프레드니솔론을 30 mg/일로 감량한 후 퇴원하였다. 이후 외래에서 1–2개월 간격으로 5 mg/일씩 감량하였다.
입원 후 109일째 프레드니솔론 20 mg/일 투여 중, 달덩이 얼굴(moon face), 중심성 비만, 복부 피부의 적색 선조, 고혈당이 관찰되어 약물 유발 쿠싱증후군으로 진단되었다. 글루코코르티코이드 유발 고혈당 치료를 위해 레파글리나이드를 투여하였고, HbA1c는 7.1%에서 5.9%로 호전되었다.
입원 후 162일째 원발성 부갑상선기능항진증 치료를 위해 부갑상선 절제술을 시행하였으며, 이후 고칼슘혈증과 부갑상선호르몬 수치는 정상 범위로 회복되었다. 절제된 부갑상선 종양은 혈관이나 주변 조직 침윤이 없는 선종이었으며, Ki-67 양성률은 3.1%였다.
Figure 3. Changes in the hemoglobin levels and prednisolone dosage. The vertical axis represents hemoglobin levels (g/dL). The horizontal axis represents the date, with the day of admission desig nated as day 0. GC: glucocorticoid
Discussion
본 증례에서는 하시모토 갑상선염에 대한 레보티록신 대체요법 중 온형 자가면역 용혈성 빈혈(wAIHA)이 발생하였고, 원발성 부갑상선기능항진증(PHPT)과 헬리코박터 관련 위염이 동시에 진단되었다. 본 환자는 하시모토 갑상선염과 wAIHA가 확인되어 APS-3C로 진단되었다.
하시모토 갑상선염은 가장 흔한 자가면역 갑상선 질환으로, 다른 자가면역 질환과 동반되는 경우가 많다. 대표적으로 제1형 당뇨병, 쇼그렌 증후군, 전신홍반루푸스, 류마티스 관절염, 경피증, 백반증, 자가면역 위염, 셀리악병 등이 있다 [9, 10]. APS에서 하시모토 갑상선염과 다른 자가면역 질환 간의 연관성에는 T세포 및 B세포 이상, 특히 CD8⁺CD20⁺ T세포 활성화가 관여할 수 있다 [11]. 그러나 하시모토 갑상선염과 wAIHA가 동반된 증례 보고는 제한적이다.
자가면역 질환과 연관된 조혈기능 이상에 대한 단일기관 보고에서는, 가장 흔한 조합은 악성빈혈이었으며, AIHA에서는 갑상선 관련 자가항체와의 연관성은 확인되지 않았다 [12]. 저자들은 PubMed에서 “Hashimoto’s thyroiditis”, “autoimmune thyroid disease (AITD)”, “AIHA”를 조합하여 검색하였고, AITD와 AIHA가 동반된 증례들을 Table 2에 정리하였다. 하시모토 갑상선염과 wAIHA의 동반 보고는 드물다 [13–17]. 일부 보고에서는 한랭형 AIHA와의 동반도 기술되어 있다 [18]. 또한 그레이브스병과 AIHA의 동반 보고도 존재한다 [19–29]. APS-3C에서 AIHA가 발생한 증례도 보고된 바 있다.
따라서 만성 갑상선염 환자에서 빈혈이 진행하는 경우, AIHA 또는 APS-3B(악성빈혈)를 감별진단으로 고려해야 한다. 본 증례에서는 자가면역 위염이 의심되었으나 확진되지는 않았다. 빈혈의 원인이 악성빈혈이 아닌 wAIHA로 판단되어 APS-3C로 진단되었다.
기존 보고에 따르면 하시모토 갑상선염과 wAIHA는 드물며, 대부분 20–50세 사이에서 발생한다 [13–18]. 본 증례는 73세 여성으로, 하시모토 갑상선염과 wAIHA가 동반된 고령 환자이다. AITD와 wAIHA가 동반된 고령 환자 증례는 산발적으로 보고되어 있다. 또한 AITD와 wAIHA에 PHPT가 함께 동반된 경우는 이전에 보고된 바 없다.
이전 보고에서는 PHPT 환자의 18.3%에서 하시모토 갑상선염이 동반되었으며, 갑상선 질환을 동반한 PHPT 환자의 대부분은 고령 여성이다 [30, 31]. 하시모토 갑상선염과 wAIHA의 보고에서도 진단 시 고령 환자에서 동반 질환이 많은 것으로 나타났다 [13, 14]. 종합하면, 본 증례와 기존 연구는 장기간 안정적으로 유지된 하시모토 갑상선염 환자에서도 새로운 내분비 또는 자가면역 질환이 발생할 가능성을 고려해야 함을 시사한다.
본 증례는 임상적으로는 AIHA와 PHPT 증상이 주로 나타났으나, 혈청학적으로는 특발성 혈소판감소성 자반증(ITP)의 지표인 PA-IgG가 경미하게 양성이었다. 환자는 wAIHA 발생 이전 외래 추적 중 경미한 혈소판 감소를 보였으나 임상적 문제는 없었고, 이 과정에서 PA-IgG가 측정되었다. 이러한 배경에서 PA-IgG 단독 양성의 임상적 의미는 신중한 해석이 필요하다.
Evans 증후군은 wAIHA와 ITP가 동반된 상태를 의미한다 [32]. AITD와 Evans 증후군의 동반도 보고된 바 있다 [14, 17, 27, 28, 33]. Evans 증후군에서는 갑상선 관련 자가항체 양성률이 25%로, AIHA 단독(11%)이나 ITP 단독(0%)보다 높았다 [34]. 반면 PA-IgG는 다른 자가면역 질환이나 만성 염증 상태에서도 비특이적으로 증가할 수 있다. 실제로 자가면역 질환 환자에서는 면역글로불린이 혈소판 표면에 부착되는 경향이 있어, 반드시 혈소판감소증이나 특이적 자가항체 존재를 의미하지 않으며 위양성 결과를 초래할 수 있다 [35, 36].
또한 본 증례에서는 항위벽세포 항체가 양성이었으나, 내시경 소견은 헬리코박터 관련 위축성 위염에 합당하였다. 항위벽세포 항체는 하시모토 갑상선염을 포함한 자가면역 갑상선 질환에서도 흔히 검출되며 위양성이 보고된 바 있다 [37–39]. 따라서 혈청학적 양성 소견이 있더라도 임상 증상과 종합적으로 해석해야 한다.
추가적으로, 항내인자 항체는 음성이었고 비타민 B12 수치는 정상 범위였으나, 공복 혈청 가스트린 수치는 상승(800 pmol/L)되어 있었다. 일부 보고에 따르면 헬리코박터 제균 치료 후 전정부 병변은 호전되지만, 체부 위축이 진행되면서 잠재된 자가면역 위염이 드러날 수 있다 [40, 41]. 본 증례는 초기 자가면역 위염을 배경으로 헬리코박터 감염에 의한 위축성 위염이 동반된 가능성이 있다. 따라서 자가면역 위염의 동반 여부를 확인하기 위해 장기적인 내시경 추적과 조직학적 평가가 필요하며, 이는 본 연구의 한계로 간주된다.
또한 현재 증상이 없더라도 향후 새로운 자가면역 질환이 발생할 가능성이 있으므로 주의 깊은 추적관찰이 필요하다.
인간 백혈구 항원(HLA) 타이핑은 APS-3C 관리에서 일반적으로 권고되지 않으며, 본 증례에서도 시행되지 않았다. 그러나 APS 아형과 HLA 간의 연관성에 대한 보고는 존재한다. HLA class II (DRB1, DQA1, DQB1) 다형성은 특히 자가면역 갑상선 질환과 제1형 당뇨병이 동반된 APS-3에서 감수성에 큰 영향을 미친다 [42]. 일본인에서는 DRB10405-DQB10401이 APS-3와 관련 있는 것으로 보고되었다 [7]. 또한 DQA1*0301 대립유전자는 APS-3 발생 위험을 증가시키는 유전적 표지자로 알려져 있다 [43].
APS-2와 APS-4는 HLA class II, 특히 DR3-DQ2 및 DR4-DQ8 하플로타입과 강한 연관성을 보인다. APS-2 환자에서는 이러한 하플로타입이 제1형 당뇨병, 자가면역 갑상선 질환, 애디슨병의 발생 위험을 증가시키는 것으로 알려져 있다 [42]. APS-1은 주로 AIRE 유전자 변이에 의해 발생하며 HLA와의 연관성은 약하다 [44].
따라서 HLA 타이핑은 특히 가족력이나 다발성 자가면역 질환이 있는 경우 위험 평가 및 병태생리 이해에 도움이 될 수 있으나, 치료 결정이나 예후 예측에 직접적인 영향을 주지 않으므로 일상적 시행은 권고되지 않는다. 향후 증례가 축적되면 HLA 다형성과 APS 분류 간의 관계에 대한 임상적 의의가 더욱 명확해질 것이다.
본 증례는 하시모토 갑상선염 치료 중 wAIHA와 PHPT가 발생한 고령 여성의 드문 APS-3C 사례이다. 하시모토 갑상선염은 다양한 자가면역 질환과 연관될 수 있으며, 장기간 안정적으로 유지되더라도 고령에서 새로운 질환이 발생할 수 있다. 또한 본 증례와 같이 자가항체가 양성이더라도 임상 증상이 명확하지 않을 수 있다. 따라서 치료 결정 시 혈청학적 결과만이 아니라 임상 증상을 종합적으로 고려해야 한다. 향후 추가적인 자가면역 질환이 발생할 수 있으므로 주의 깊은 추적관찰이 필요하다.
<Abstract>
The coexistence of warm-type autoimmune hemolytic anemia (wAIHA) and primary hyperparathyroidism (PHPT) in autoimmune polyendocrine syndrome type 3C (APS-3C) is rare. A 73-year-old female with Hashimoto thyroiditis was hospitalized with progressive anemia. The direct Coombs test results were positive. The cold agglutinin test results were negative, consistent with wAIHA. Imaging revealed splenomegaly on CT. Biochemical tests showed hypercalcemia and hypophosphatemia with markedly elevated levels of unmodified parathyroid hormone (PTH), suggesting PHPT. The anemia improved with the administration of prednisolone. Parathyroidectomy was performed, and the calcium and PTH levels were normalized. The coexistence of APS-3C, wAIHA, and PHPT has not been reported previously, thereby underscoring the novelty of this case.
Keywords: Hashimoto's thyroiditis; autoimmune gastritis; autoimmune hemolytic anemia; autoimmune polyendocrine syndrome; primary hyperparathyroidism.
References
1. Husebye ES, Anderson MS, Kämpe O. Autoimmune Polyendo crine Syndromes. New England Journal of Medicine 378: 1132 1141, 2018.
2. Bjørklund G, Pivin M, Hangan T, Yurkovskaya O, Pivina L. Auto immune polyendocrine syndrome type 1: Clinical manifestations, pathogenetic features, and management approach. Autoimmun Rev 21: 103135, 2022.
3. Kounatidis D, Kontos G, Kotsi E, Kaparou P, Avgoustou E, Vallianou N, et al. Autoimmune polyglandular syndrome with shock and high anion gap metabolic acidosis. Am J Med Sci 368: 162-166, 2024.
4. Betterle C, Furmaniak J, Sabbadin C, Scaroni C, Presotto F. Type 3 autoimmune polyglandular syndrome (APS-3) or type 3 multiple autoimmune syndrome (MAS-3): an expanding galaxy. J Endocri nol Invest 46: 643-665, 2023.
5. Fernández Miró M, Colom Comí C, Godoy Lorenzo R. Autoin mune polyendocrinopathy. Med Clin (Barc) 157: 241-246, 2021.
6. Takahashi K, Anno T, Matsuda A, Kimura Y, Kawasaki F, Kaku K, et al. Case Report: Onset of Type 1 Diabetes Mellitus in a Pa tient With Ulcerative Colitis and Sjogren’s Syndrome Under Euthyroid Hashimoto’s Thyroiditis. Front Endocrinol (Lausanne) 13: 836102, 2022.
7. Horie I, Kawasaki E, Ando T, Kuwahara H, Abiru N, Usa T, et al. Clinical and genetic characteristics of autoimmune polyglandular syndrome type 3 variant in the Japanese population. J Clin Endo crinol Metab 97: E1043-E1050, 2012.
8. Ralli M, Angeletti D, Fiore M, D’Aguanno V, Lambiase A, Artico M, et al. Hashimoto’s thyroiditis: An update on pathogenic mecha nisms, diagnostic protocols, therapeutic strategies, and potential malignant transformation. Autoimmun Rev 19: 102649, 2020.
9. Ruggeri RM, Trimarchi F, Giuffrida G, Certo R, Cama E, Campennì A, et al. Autoimmune comorbidities in Hashimoto’s thyroiditis: different patterns of association in adulthood and child hood/adolescence. Eur J Endocrinol 176: 133-141, 2017.
10. Antonelli A, Ferrari SM, Corrado A, Di Domenicantonio A, Fallahi P. Autoimmune thyroid disorders. Autoimmun Rev 14: 174-180, 2015.
11. Stramazzo I, Mangino G, Capriello S, Romeo G, Ferrari SM, Fallahi P, et al. CD20 + T lymphocytes in isolated Hashimoto’s thyroiditis and type 3 autoimmune polyendocrine syndrome: a pi lot study. J Endocrinol Invest 47: 2865-2871, 2024.
12. Rajić M, Djurica S, Milosević DP, Marković N. [Autoimmune haemopoietic disturbances simultaneous with autoimmune thyroid diseases]. Srp Arh Celok Lek 133 (Suppl 1): 52-54, 2005.
13. Kotera T, Itani K, Uchiyama H, Takemoto T, Ooyama K, Hirata K, et al. A Rare Combination of Gastric Mucosa-associated Lym phoid Tissue Lymphoma, Autoimmune Gastritis, Thyroiditis, Hemolysis, and Systemic Lupus Erythematosus. Intern Med 59: 61-65, 2020.
14. Saitoh T, Matsushima T, Saito Y, Yamane A, Yokohoma A, Irisawa H, et al. Hodgkin lymphoma presenting with various immunologic abnormalities, including autoimmune hepatitis, Hashimoto’s thy roiditis, autoimmune hemolytic anemia, and immune thrombocy topenia. Clin Lymphoma Myeloma 8: 62-64, 2008.
15. Kang MY, Hahm JR, Jung TS, Lee GW, Kim DR, Park MH. A 20-year-old woman with Hashimoto’s thyroiditis and Evans’ syn drome. Yonsei Med J 47: 432-436, 2006.
16. Hashizume M, Okiyama R, Orimo S, Arai M, Hiyamura E. [Ocu lopharyngeal myopathy with autoimmune disease]. Rinsho Shinkeigaku 33: 334-337, 1993.
17. Oh HJ, Yun MJ, Lee ST, Lee SJ, Oh SY, Sohn I. Evans syndrome following long-standing Hashimoto’s thyroiditis and successful treatment with rituximab. Korean J Hematol 46: 279-282, 2011.
18. De La, Puerta R, Carpio N, Sanz G, Solves P. A case of mega loblastic anemia simulating a cold autoimmune hemolytic anemia. Immunohematology 36: 89-92, 2020.
19. Kandinata SG, Soelistijo SA, Amrita PNA. Graves’ Disease Pre senting as Autoimmune Hemolytic Anemia. Am J Case Rep 22: e930705, 2021.
20. Ogihara T, Katoh H, Yoshitake H, Iyori S, Saito I. Hyperthyroid ism associated with autoimmune hemolytic anemia and periodic paralysis: a report of a case in which antihyperthyroid therapy alone was effective against hemolysis. Jpn J Med 26: 401-403, 1987.
21. O’Brien D, Lyons DJ, Fielding JF. A case of Graves’ disease asso ciated with autoimmune haemolytic anaemia. Ir J Med Sci 158: 155, 1989.
22. Mukai M, Sagawa A, Watanabe I, Tanimura K, Shimizu M, Oki I, et al. [A case of autoimmune hemolytic anemia associated with Graves’ disease]. Nihon Naika Gakkai Zasshi 75: 644-649, 1986.
23. Butt N, Khan MA, Abid Z, Haleem F. A Case of Polyautoimmu nity: Celiac Hepatitis, Grave’s Disease and Autoimmune Hemo lytic Anemia. J Coll Physicians Surg Pak 29: S106-S108, 2019.
24. Sugisaki M, Ishizaki T, Iriuchishima H, Shimizu H, Yanagisawa K, Ogawa Y, et al. [Thyroid storm and exacerbation of autoim mune hemolytic anemia following childbirth]. Rinsho Ketsueki 60: 924-928, 2019.
25. Moore JA, Gliga L, Nagalla S. Thyroid storm and warm autoim mune hemolytic anemia. Transfus Apher Sci 56: 606-608, 2017.
26. Naji P, Kumar G, Dewani S, Diedrich WA, Gupta A. Graves’ dis ease causing pancytopenia and autoimmune hemolytic anemia at different time intervals: a case report and a review of the litera ture. Case Rep Med 2013: 194542, 2013.
27. Ikeda K, Maruyama Y, Yokoyama M, Kato N, Yamanoto H, Kaguchi Y, et al. Association of Graves’ disease with Evans’ syn drome in a patient with IgA nephropathy. Intern Med 40: 1004 1010, 2001.
28. Ushiki T, Masuko M, Nikkuni K, Terukina-Yoshida J, Momotsu-Nanba A, Morikawa H, et al. Successful remission of Evans syndrome associated with Graves’ disease by using pro pylthiouracil monotherapy. Intern Med 50: 621-625, 2011.
29. Shimohakamada Y, Fukuda N, Shinohara K, Inoue Y. [Simultane ous occurrence of Basedow’s disease and autoimmune hemolytic anemia]. Rinsho Ketsueki 42: 328-331, 2001.
30. Jovanovic MD, Zivaljevic VR, Diklic AD, Rovcanin BR, G VZ, Paunovic IR. Surgical treatment of concomitant thyroid and para thyroid disorders: analysis of 4882 cases. Eur Arch Otorhinolaryn gol 274: 997-1004, 2017.
31. Regal M, Páramo C, Luna Cano R, Pérez Méndez LF, Sierra JM, Rodríguez I, et al. Coexistence of primary hyperparathyroidism and thyroid disease. J Endocrinol Invest 22: 191-197, 1999.
32. Michel M. Adult Evans’ Syndrome. Hematol Oncol Clin North Am 36: 381-392, 2022.
33. Kuroda H, Kida M, Watanabe H, Matsunaga T, Niitsu Y, Matsumoto M. [Basedow disease associated with Evans syn drome]. Rinsho Ketsueki 46: 1118-1122, 2005.
34. Lio S, Albin M, Girelli G, Perrone MP, Gandolfo G, Conti L, et al. Abnormal thyroid function test results in patients with Fisher Evans syndrome. J Endocrinol Invest 16: 163-167, 1993.
35. Hegde UM. Platelet antibodies in immune thrombocytopenia. Blood Rev 6: 34-42, 1992.
36. Cordiano I, Salvan F, Randi ML, Ruffatti MA, Steffan A, Girolami A, et al. Antiplatelet glycoprotein autoantibodies in patients with autoimmune diseases with and without thrombocytopenia. J Clin Immunol 16: 340-347, 1996.
37. Utiyama SRR, De Bem RS, Skare TL, De Carvalho GA, Teixeira LM, Bertolazo M, et al. Anti-parietal cell antibodies in patients with autoimmune thyroid diseases. J Endocrinol Invest 41: 523 529, 2018.
38. Checchi S, Montanaro A, Ciuoli C, Brusco L, Pasqui L, Fioravanti C, et al. Prevalence of parietal cell antibodies in a large cohort of patients with autoimmune thyroiditis. Thyroid 20: 1385-1389, 2010.
39. Centanni M, Marignani M, Gargano L, Corleto VD, Casini A, Delle Fave G, et al. Atrophic Body Gastritis in Patients With Autoimmune Thyroid Disease: An Underdiagnosed Association. Archives of Internal Medicine 159: 1726-1730, 1999.
40. Ihara T, Ihara N, Kushima R, Haruma K. Rapid Progression of Autoimmune Gastritis after Helicobacter pylori Eradication Ther apy. Intern Med 62: 1603-1609, 2023.
41. Castellana C, Eusebi LH, Dajti E, Iascone V, Vestito A, Fusaroli P, et al. Autoimmune Atrophic Gastritis: A Clinical Review. Cancers 16: 1310, 2024.
42. Flesch BK, Matheis N, Alt T, Weinstock C, Bux J, Kahaly GJ. HLA class II haplotypes differentiate between the adult autoim mune polyglandular syndrome types II and III. J Clin Endocrinol Metab 99: E177-E182, 2014.
43. Wallaschofski H, Meyer A, Tuschy U, Lohmann T. HLA-DQA1* 0301-associated susceptibility for autoimmune polyglandular syn drome type II and III. Horm Metab Res 35: 120-124, 2003.
44. Huang W, Connor E, Rosa TD, Muir A, Schatz D, Silverstein J, et al. Although DR3-DQB1*0201 may be associated with multiple component diseases of the autoimmune polyglandular syndromes, the human leukocyte antigen DR4-DQB1*0302 haplotype is impli cated only in beta-cell autoimmunity. J Clin Endocrinol Metab 81: 2559-2563, 1996.