Rohner A, Schnegg-Kaufmann AS, Banz Y, Rosenstock P.
Case Rep Hematol. 2026 Apr 15;2026:8353795.
1. Introduction
서구 인구에서 비타민 B12 결핍의 유병률은 3%에서 6% 사이로 보고되며, 연령이 증가할수록 그 빈도는 증가한다 [1]. 비타민 B12와 엽산 결핍은 유사한 병태생리적 기전을 통해 조혈 과정을 교란할 수 있다. 조직형태학적으로 이러한 결핍은 골수 내 모든 핵을 가진 전구세포에서 거대적혈모구성(megaloblastic) 변화를 유발하는 경우가 많다.
중증의 경우, 비타민 B12 결핍은 골수 내 용혈(intramedullary hemolysis) 형태로 나타나 혈전성 미세혈관병증(thrombotic microangiopathy, TMA), 예를 들어 혈전성 혈소판감소성 자반증(thrombotic thrombocytopenic purpura)이나 용혈성 요독 증후군(hemolytic uremic syndrome)과 유사하게 보일 수 있다 [2, 3]. 말초혈액 검사에서는 간접 빌리루빈 증가, LDH 상승, 하프토글로빈 감소 등 용혈의 소견이 관찰된다. 그러나 비타민 B12 또는 엽산 결핍에 의한 빈혈은 일반적으로 망상적혈구 수치가 낮은 저재생성(hyporegenerative) 양상을 보이며, 이는 TMA나 기타 말초성 용혈성 빈혈과 구별되는 특징이다 [4, 5]. 비교적 덜 알려진 소견으로는 순환하는 적혈구 전구세포, 비장비대, 그리고 증가된 적혈구 생성과 함께 나타나는 과세포성 골수가 있다 [5].
비타민 B12 결핍은 다양한 원인에 의해 발생할 수 있으며, 채식주의(특히 완전채식), 만성 알코올 남용, 그리고 연령 관련 요인이 포함된다. 또한 자가면역 위염(악성빈혈, pernicious anemia [PA])이나 위절제술 또는 회장 절제술 이후와 같은 흡수 장애 상태에서도 발생할 수 있다 [6].
골수증식종양(myeloproliferative neoplasms, MPN)은 조혈모세포의 악성 질환군으로, 주로 과도한 세포 증식을 특징으로 한다 [7]. 또한 골수의 염증성 변화는 골수섬유증(myelofibrosis)을 유발할 수 있으며, 모든 MPN은 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia, AML)으로 진행할 위험을 가진다. MPN은 크게 두 그룹으로 나뉘는데, 첫 번째는 t(9:22) 전위(Philadelphia 염색체)에 의해 유발되는 만성 골수성 백혈병(chronic myeloid leukemia, CML)이며, 두 번째는 Philadelphia 염색체 음성 MPN으로, 진성적혈구증가증(polycythemia vera, PV), 본태성 혈소판증가증(essential thrombocytosis, ET), 그리고 (전섬유화 단계의) 일차성 골수섬유증(primary myelofibrosis, PMF)이 포함된다 [7]. 이후 내용에서는 두 번째 그룹에 초점을 맞춘다.
Philadelphia 염색체 음성 MPN에서 가장 흔한 종양 유발 돌연변이는 Janus kinase 2 (JAK2) V617F 변이이며, 그 다음으로는 calreticulin을 암호화하는 CALR 변이, thrombopoietin 수용체 유전자(MPL) 변이 및 기타 JAK2 변이가 있다. JAK2 V617F 변이는 JAK-STAT 신호전달 경로의 지속적인 활성화를 유도하여 성장인자 비의존적 세포 증식을 초래한다. MPN의 임상 양상은 매우 다양하여 무증상의 세포 증가(적혈구증가증, 백혈구증가증, 혈소판증가증), 정맥 및 동맥 혈전색전증(특히 장간막 혈전증), 전신 증상, 그리고 특히 PV에서 특징적인 수성 소양증(aquagenic pruritus)과 적혈통(erythromelalgia) 등이 포함될 수 있다. 또한 간비대 또는 비장비대와 복부 불편감을 호소할 수 있다. 진단은 주로 혈액 검사, 골수의 세포학적 및 조직형태학적 소견(하나 이상의 계통에서의 과세포성 등), 그리고 유전학적 기준을 종합하여 이루어진다 [7].
문헌을 살펴보면, 악성빈혈 또는 비타민 B12 결핍에 의해 가려진(masked) 진성적혈구증가증(PV)에 대한 증례 보고가 20건 이상 존재하며, 이들 대부분은 현재의 WHO MPN 진단 기준이 확립되기 이전인 1940년대부터 1980년대 후반 사이에 발표되었다 [8–13]. 당시에는 MPN의 종양성 본질이 충분히 이해되지 않았으며, 이러한 과거 증례들 중 상당수에서는 PV와 이차성 적혈구증가증을 후향적으로 명확히 구분하는 것이 불가능하다.
저자들이 아는 한, 본 증례는 악성빈혈과 함께 기저에 진성적혈구증가증 및 알파 지중해빈혈(alpha-thalassemia)이 동반된 최초의 보고이다.
2. Case report
48세 여성 환자가 수개월간 점차 악화되는 피로감, 전신 쇠약, 운동 시 호흡곤란, 어지럼증을 주소로 응급실에 내원하였다. 또한 최근 반복적인 비출혈(epistaxis)이 새롭게 발생하였다고 보고하였다.
환자는 최근 6개월 동안 5kg의 체중 감소가 있었으며, 이는 스트레스와 사회경제적 어려움으로 인한 식사량 감소 때문으로 생각하고 있었다. 출혈성 질환의 병력, 위장관 증상, 수혈력은 모두 부인하였다.
과거력으로는 위염과 Hashimoto’s thyroiditis 진단이 있었으며, 경제적 문제와 의료 접근성의 어려움으로 인해 추적 관찰이 중단된 상태였다. 내원 전에는 필요 시 파라세타몰과 이부프로펜만 복용하고 있었다. 흡연, 음주, 약물 사용력은 없었으며, 가족력에서도 혈액학적 질환은 보고되지 않았다.
내원 당시 활력징후는 정상이었다. 신체진찰에서 환자는 악액질(cachectic) 상태로 보였고, 경미한 공막염 소견과 위축되고 비대한 혀가 관찰되었다(보조자료 Figure 4). 간비대나 비장비대는 없었으며, 신경학적 검사는 정상이었다.
Figure 4: Hunter Glossitis, as seen above, a condition marked by a smooth, inflamed tongue, often due to nutritional deficiencies like vitamin B12.
검사실 소견에서는 심한 범혈구감소증(pancytopenia)과 함께 중증의 대구성 고색소성 빈혈 및 망상적혈구 감소(hyporeticulocytosis)가 확인되었다. 또한 LDH의 현저한 상승, 약간 증가된 빌리루빈, 감소된 하프토글로빈 등 용혈 소견이 동반되어 있었다. 비타민 B12 수치는 심하게 감소되어 있었다. 입원 시점부터 4개월 후 추적 검사까지의 주요 검사 결과는 Table 1에 제시되어 있다.
중증 비타민 B12 결핍에 의한 Coombs 음성 용혈성 빈혈이 의심되어 추가 평가를 위해 입원하였다. 환자는 총 3단위의 적혈구 농축액을 수혈받았으며, 매일 근육주사 형태의 비타민 B12와 경구 엽산 및 철분 보충 치료를 받았다. 비타민 C 결핍, HIV, B형 및 C형 간염, 파르보바이러스, Bartonella 등에 대한 추가 검사는 모두 음성이었다(초기 및 4개월 추적 검사 결과는 보조자료 Table 2, 3 참조). 위내시경에서는 위축성 위염이 관찰되었고, 항벽세포 항체(antiparietal cell antibody)가 증가되어 있었다. 이러한 소견을 종합하면 pernicious anemia에 합당하였다.
S-Table 2: The results of laboratory findings obtained at the time of admission
S-Table 3 Laboratory findings from initial presentation to follow-up 4 month later
일반적으로 비타민 B12 또는 엽산 결핍에 의한 혈구감소증 평가에서 골수검사는 권장되지 않는다. 그러나 본 환자에서는 범혈구감소증의 정도가 심하고 여러 계통이 동시에 침범되어 있어, 비타민 B12 보충 3일째 골수검사를 시행하였다(Figure 1).
FIGURE 1. Initial blood smear: The peripheral blood smear shows marked anisopoikilocytosis with hypochromic and some oval-shaped red blood cells, along with a few neutrophilic granulocytes.
조직병리학적 소견에서는 조혈세포가 현저히 증가된 과세포성 골수가 관찰되었고, 세 가지 계통 모두 증가된 범골수증식(panmyelosis)이 확인되었다. 또한 거핵구계와 골수구계에서 비정상적인 성숙 소견이 보였다(Figure 2). Trephine 생검에서는 미만성 골수섬유화(MF-2)가 확인되었다.
FIGURE 2. Bone marrow biopsy: The bone marrow smear shows a markedly increased overall cellularity with dense clusters of hematopoietic cells, without evidence of increased blasts.
이러한 조직학적 소견은 myeloproliferative neoplasms를 시사하였으나(Figure 3), 초기에는 악성빈혈 진단을 유지하였고, 이를 중증 비타민 B12 결핍 회복 과정에서 나타날 수 있는 드문 반응성 변화로 해석하였다.
FIGURE 3. Hematoxylin & eosin stain (a) as well as silver stain (b), magnifcation 20x. (a) reveals markedly hypercellular bone marrow with proliferation of all three lineages. (b) reveals a difuse myelofbrosis.
단기적으로는 망상적혈구 수 증가와 함께 백혈구 및 혈소판 감소가 정상화되었고, 경도의 빈혈은 지속되었다. 1개월 후 혈색소는 거의 정상 수준(11.4 g/dL, 참고치 12–16 g/dL)으로 회복되었다. 환자에게는 사회적·영양학적 상담이 제공되었으며, 이후 체중은 안정적으로 유지되었다.
그러나 4개월 후 혈액학적 추적 검사에서 적혈구증가증(polycythemia), 혈소판증가증, 백혈구증가증이 새롭게 확인되었다. 에리트로포이에틴은 억제되어 있었으며, 분자유전학 검사에서 JAK2 V617F 변이가 40.47%의 allele fraction으로 확인되었다. 혈청 에리트로포이에틴은 1.7 mU/mL(참고치 4.3–29.0 mU/mL)였다. 이러한 소견을 바탕으로 기존 골수검사 결과를 재검토하였다.
최종적으로 환자는 polycythemia vera가 진행하여 골수섬유증으로 이행하는 단계에 있는 상태로 판단되었으며, 이는 WHO 2022-HEM5 classification에 부합하는 소견이었다. 추가적인 분류를 위해 초기 골수검체에 대한 세포유전학 검사를 시행하였으며, 20개 핵형 중 15개에서 X 염색체 결실이 확인되었다. 동일 검체의 myeloid NGS panel에서는 JAK2 V617F 변이 외 추가 변이는 확인되지 않았다.
치료는 저용량 아스피린과 치료적 채혈술(phlebotomy)로 시작되었으나, 치료적 채혈술에 대한 증상 호전이 되지 않아 곧이어 hydroxyurea(500 mg/day)를 이용한 세포감소 치료가 시작되었다.
추적 검사에서는 비타민 B12 및 엽산이 충분히 보충된 이후 점차 소구성 저색소성 빈혈 양상이 관찰되었다. 혈색소 전기영동은 정상이었으나, 분자유전학 검사에서 이형접합의 경증 알파 지중해빈혈(alpha-thalassemia)이 확인되었다. 현재 환자는 정기적인 비타민 B12 주사를 유지하고 있으며, 기타 영양소도 지속적으로 모니터링 중이다.
3. Discussion
저자들은 자가면역 위축성 위염으로 인한 중증 비타민 B12 결핍과 낮은 비타민 B12 섭취가 동반된 상태에서, 초기에는 가려져(masked) 있었던 골수증식종양(MPN) 증례를 보고한다. 본 증례는 몇 가지 중요한 진단적 고려사항을 제시한다.
첫째, 기저에 MPN이 존재하는 환자에서도 비타민 B12와 같은 기질 결핍이 동반될 경우 범혈구감소증을 유발할 수 있으며, 이로 인해 질환의 전형적인 과증식성(hyperproliferative) 특징이 가려질 수 있음을 시사한다. 이러한 맥락에서 비타민 B12 보충 후 혈액학적 수치가 정상화되는 과정에서 잠재되어 있던 골수증식성 질환이 드러날 수 있다. 따라서 영양 결핍에 의한 중증 혈구감소증으로 내원한 환자에서는 완전한 혈액학적 회복을 확인하기 위한 면밀한 추적관찰이 필요하다. 회복이 불완전하거나 과도한 반응이 나타나는 경우에는 골수계 종양에 대한 분자유전학적 검사를 포함한 추가적인 진단 평가를 고려해야 한다.
일반적으로 pernicious anemia의 진단에는 골수검사가 필수적이지 않다. 그러나 골수검사가 시행된 경우 그 해석은 어려울 수 있다. 본 증례에서는 거핵구 이형성(megakaryocytic atypia)과 망상섬유 증가(reticulin fibrosis)와 같은 골수 소견이 기저의 MPN을 시사하였으나, 초기에는 이러한 소견들이 반응성 변화 또는 비타민 B12 결핍 교정 이후의 재생 반응의 일부로 해석되었다.
비타민 B12 결핍이 급성 백혈병이나 골수이형성증후군과 같은 다양한 혈액학적 악성 질환을 모방할 수 있다는 점은 잘 알려져 있다. 그러나 골수섬유화는 비타민 B12 결핍의 전형적인 소견이 아니며, 이러한 소견이 관찰될 경우 myeloproliferative neoplasms과 같은 다른 질환의 동반 또는 대체 진단을 신속히 고려해야 한다.
비타민 B12 결핍에 의해 가려진 MPN 증례는 특히 1960~1970년대 문헌에서 다수 보고된 바 있다 [8–14]. 이러한 보고들을 바탕으로 두 질환 간의 연관성을 제시하는 가설도 제기되었다. 그러나 1968년 England 등이 수행한 환자-대조군 연구에서는 polycythemia vera 환자에서 pernicious anemia의 발생률이 증가하지 않는 것으로 나타났으며, 이는 두 질환의 동반 발생이 인과관계라기보다는 우연일 가능성을 시사한다 [12].
본 증례에서 저자들은 polycythemia vera와 이후 진단된 경증 알파 지중해빈혈(alpha-thalassemia)이 비타민 B12 결핍으로 인해 장기간 가려져 있었던 것으로 판단한다. 이로 인해 발생한 빈혈은 추적 관찰 기간 동안 지속된 피로와 같은 PV의 임상 증상 역시 은폐했을 가능성이 있다.
본 증례는 골수 내 용혈(intramedullary hemolysis)을 동반한 pernicious anemia 환자에서 추적 관찰 중 PV와 경증 알파 지중해빈혈이 진단된, 매우 드문 사례로 생각된다. 이 증례는 중증 혈구감소증 치료 후 혈액학적 회복을 해석할 때 각별한 주의가 필요함을 강조한다. 또한 기저의 혈액학적 악성 질환 진단이 지연되는 것을 방지하기 위해, 동반 질환의 가능성에 대한 인식이 필수적임을 시사한다.
<Abstract>
Background: Vitamin B12 deficiency can cause severe intramedullary hemolysis and cytopenias. Myeloproliferative neoplasms (MPNs), particularly polycythemia vera (PV), are typically characterized by hyperproliferation but may remain undetected when masked by concomitant deficiencies.
Case presentation: A 48-year-old woman presented with fatigue, weight loss, and pancytopenia. Laboratory tests showed severe macrocytic anemia, hemolysis, and markedly reduced vitamin B12 levels. Gastroscopy and antibody testing confirmed autoimmune atrophic gastritis with pernicious anemia. Bone marrow biopsy revealed hypercellularity, panmyelosis, and myelofibrosis (MF-2), initially interpreted as reactive. After vitamin B12 supplementation, cytopenias resolved; however, follow-up demonstrated polycythemia, leukocytosis, and thrombocytosis. Molecular analysis identified a JAK2 V617F mutation (variant allele fraction 40%), confirming PV with progression toward myelofibrosis. The patient was treated with phlebotomy, low-dose aspirin, and hydroxyurea, alongside continued vitamin B12 replacement. In addition, mild alpha-thalassemia was diagnosed in the course of an increasingly microcytic hypochromic blood count.
Conclusion: Severe vitamin B12 deficiency may mask an underlying MPN, as well as other hematologic disorders like alpha-thalassemia. Close follow-up after hematologic recovery is essential to avoid delayed diagnosis of coexisting hematologic malignancies and disorders. This case presents a combination of complex and extremely rare hematological scenarios, where various hematological disorders exert conflicting influences on red blood cell indices, making diagnosis challenging.
References
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Rohner A, Schnegg-Kaufmann AS, Banz Y, Rosenstock P.
Case Rep Hematol. 2026 Apr 15;2026:8353795.
1. Introduction
서구 인구에서 비타민 B12 결핍의 유병률은 3%에서 6% 사이로 보고되며, 연령이 증가할수록 그 빈도는 증가한다 [1]. 비타민 B12와 엽산 결핍은 유사한 병태생리적 기전을 통해 조혈 과정을 교란할 수 있다. 조직형태학적으로 이러한 결핍은 골수 내 모든 핵을 가진 전구세포에서 거대적혈모구성(megaloblastic) 변화를 유발하는 경우가 많다.
중증의 경우, 비타민 B12 결핍은 골수 내 용혈(intramedullary hemolysis) 형태로 나타나 혈전성 미세혈관병증(thrombotic microangiopathy, TMA), 예를 들어 혈전성 혈소판감소성 자반증(thrombotic thrombocytopenic purpura)이나 용혈성 요독 증후군(hemolytic uremic syndrome)과 유사하게 보일 수 있다 [2, 3]. 말초혈액 검사에서는 간접 빌리루빈 증가, LDH 상승, 하프토글로빈 감소 등 용혈의 소견이 관찰된다. 그러나 비타민 B12 또는 엽산 결핍에 의한 빈혈은 일반적으로 망상적혈구 수치가 낮은 저재생성(hyporegenerative) 양상을 보이며, 이는 TMA나 기타 말초성 용혈성 빈혈과 구별되는 특징이다 [4, 5]. 비교적 덜 알려진 소견으로는 순환하는 적혈구 전구세포, 비장비대, 그리고 증가된 적혈구 생성과 함께 나타나는 과세포성 골수가 있다 [5].
비타민 B12 결핍은 다양한 원인에 의해 발생할 수 있으며, 채식주의(특히 완전채식), 만성 알코올 남용, 그리고 연령 관련 요인이 포함된다. 또한 자가면역 위염(악성빈혈, pernicious anemia [PA])이나 위절제술 또는 회장 절제술 이후와 같은 흡수 장애 상태에서도 발생할 수 있다 [6].
골수증식종양(myeloproliferative neoplasms, MPN)은 조혈모세포의 악성 질환군으로, 주로 과도한 세포 증식을 특징으로 한다 [7]. 또한 골수의 염증성 변화는 골수섬유증(myelofibrosis)을 유발할 수 있으며, 모든 MPN은 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia, AML)으로 진행할 위험을 가진다. MPN은 크게 두 그룹으로 나뉘는데, 첫 번째는 t(9:22) 전위(Philadelphia 염색체)에 의해 유발되는 만성 골수성 백혈병(chronic myeloid leukemia, CML)이며, 두 번째는 Philadelphia 염색체 음성 MPN으로, 진성적혈구증가증(polycythemia vera, PV), 본태성 혈소판증가증(essential thrombocytosis, ET), 그리고 (전섬유화 단계의) 일차성 골수섬유증(primary myelofibrosis, PMF)이 포함된다 [7]. 이후 내용에서는 두 번째 그룹에 초점을 맞춘다.
Philadelphia 염색체 음성 MPN에서 가장 흔한 종양 유발 돌연변이는 Janus kinase 2 (JAK2) V617F 변이이며, 그 다음으로는 calreticulin을 암호화하는 CALR 변이, thrombopoietin 수용체 유전자(MPL) 변이 및 기타 JAK2 변이가 있다. JAK2 V617F 변이는 JAK-STAT 신호전달 경로의 지속적인 활성화를 유도하여 성장인자 비의존적 세포 증식을 초래한다. MPN의 임상 양상은 매우 다양하여 무증상의 세포 증가(적혈구증가증, 백혈구증가증, 혈소판증가증), 정맥 및 동맥 혈전색전증(특히 장간막 혈전증), 전신 증상, 그리고 특히 PV에서 특징적인 수성 소양증(aquagenic pruritus)과 적혈통(erythromelalgia) 등이 포함될 수 있다. 또한 간비대 또는 비장비대와 복부 불편감을 호소할 수 있다. 진단은 주로 혈액 검사, 골수의 세포학적 및 조직형태학적 소견(하나 이상의 계통에서의 과세포성 등), 그리고 유전학적 기준을 종합하여 이루어진다 [7].
문헌을 살펴보면, 악성빈혈 또는 비타민 B12 결핍에 의해 가려진(masked) 진성적혈구증가증(PV)에 대한 증례 보고가 20건 이상 존재하며, 이들 대부분은 현재의 WHO MPN 진단 기준이 확립되기 이전인 1940년대부터 1980년대 후반 사이에 발표되었다 [8–13]. 당시에는 MPN의 종양성 본질이 충분히 이해되지 않았으며, 이러한 과거 증례들 중 상당수에서는 PV와 이차성 적혈구증가증을 후향적으로 명확히 구분하는 것이 불가능하다.
저자들이 아는 한, 본 증례는 악성빈혈과 함께 기저에 진성적혈구증가증 및 알파 지중해빈혈(alpha-thalassemia)이 동반된 최초의 보고이다.
2. Case report
48세 여성 환자가 수개월간 점차 악화되는 피로감, 전신 쇠약, 운동 시 호흡곤란, 어지럼증을 주소로 응급실에 내원하였다. 또한 최근 반복적인 비출혈(epistaxis)이 새롭게 발생하였다고 보고하였다.
환자는 최근 6개월 동안 5kg의 체중 감소가 있었으며, 이는 스트레스와 사회경제적 어려움으로 인한 식사량 감소 때문으로 생각하고 있었다. 출혈성 질환의 병력, 위장관 증상, 수혈력은 모두 부인하였다.
과거력으로는 위염과 Hashimoto’s thyroiditis 진단이 있었으며, 경제적 문제와 의료 접근성의 어려움으로 인해 추적 관찰이 중단된 상태였다. 내원 전에는 필요 시 파라세타몰과 이부프로펜만 복용하고 있었다. 흡연, 음주, 약물 사용력은 없었으며, 가족력에서도 혈액학적 질환은 보고되지 않았다.
내원 당시 활력징후는 정상이었다. 신체진찰에서 환자는 악액질(cachectic) 상태로 보였고, 경미한 공막염 소견과 위축되고 비대한 혀가 관찰되었다(보조자료 Figure 4). 간비대나 비장비대는 없었으며, 신경학적 검사는 정상이었다.
Figure 4: Hunter Glossitis, as seen above, a condition marked by a smooth, inflamed tongue, often due to nutritional deficiencies like vitamin B12.
검사실 소견에서는 심한 범혈구감소증(pancytopenia)과 함께 중증의 대구성 고색소성 빈혈 및 망상적혈구 감소(hyporeticulocytosis)가 확인되었다. 또한 LDH의 현저한 상승, 약간 증가된 빌리루빈, 감소된 하프토글로빈 등 용혈 소견이 동반되어 있었다. 비타민 B12 수치는 심하게 감소되어 있었다. 입원 시점부터 4개월 후 추적 검사까지의 주요 검사 결과는 Table 1에 제시되어 있다.
중증 비타민 B12 결핍에 의한 Coombs 음성 용혈성 빈혈이 의심되어 추가 평가를 위해 입원하였다. 환자는 총 3단위의 적혈구 농축액을 수혈받았으며, 매일 근육주사 형태의 비타민 B12와 경구 엽산 및 철분 보충 치료를 받았다. 비타민 C 결핍, HIV, B형 및 C형 간염, 파르보바이러스, Bartonella 등에 대한 추가 검사는 모두 음성이었다(초기 및 4개월 추적 검사 결과는 보조자료 Table 2, 3 참조). 위내시경에서는 위축성 위염이 관찰되었고, 항벽세포 항체(antiparietal cell antibody)가 증가되어 있었다. 이러한 소견을 종합하면 pernicious anemia에 합당하였다.
S-Table 2: The results of laboratory findings obtained at the time of admission
S-Table 3 Laboratory findings from initial presentation to follow-up 4 month later
일반적으로 비타민 B12 또는 엽산 결핍에 의한 혈구감소증 평가에서 골수검사는 권장되지 않는다. 그러나 본 환자에서는 범혈구감소증의 정도가 심하고 여러 계통이 동시에 침범되어 있어, 비타민 B12 보충 3일째 골수검사를 시행하였다(Figure 1).
FIGURE 1. Initial blood smear: The peripheral blood smear shows marked anisopoikilocytosis with hypochromic and some oval-shaped red blood cells, along with a few neutrophilic granulocytes.
조직병리학적 소견에서는 조혈세포가 현저히 증가된 과세포성 골수가 관찰되었고, 세 가지 계통 모두 증가된 범골수증식(panmyelosis)이 확인되었다. 또한 거핵구계와 골수구계에서 비정상적인 성숙 소견이 보였다(Figure 2). Trephine 생검에서는 미만성 골수섬유화(MF-2)가 확인되었다.
FIGURE 2. Bone marrow biopsy: The bone marrow smear shows a markedly increased overall cellularity with dense clusters of hematopoietic cells, without evidence of increased blasts.
이러한 조직학적 소견은 myeloproliferative neoplasms를 시사하였으나(Figure 3), 초기에는 악성빈혈 진단을 유지하였고, 이를 중증 비타민 B12 결핍 회복 과정에서 나타날 수 있는 드문 반응성 변화로 해석하였다.
FIGURE 3. Hematoxylin & eosin stain (a) as well as silver stain (b), magnifcation 20x. (a) reveals markedly hypercellular bone marrow with proliferation of all three lineages. (b) reveals a difuse myelofbrosis.
단기적으로는 망상적혈구 수 증가와 함께 백혈구 및 혈소판 감소가 정상화되었고, 경도의 빈혈은 지속되었다. 1개월 후 혈색소는 거의 정상 수준(11.4 g/dL, 참고치 12–16 g/dL)으로 회복되었다. 환자에게는 사회적·영양학적 상담이 제공되었으며, 이후 체중은 안정적으로 유지되었다.
그러나 4개월 후 혈액학적 추적 검사에서 적혈구증가증(polycythemia), 혈소판증가증, 백혈구증가증이 새롭게 확인되었다. 에리트로포이에틴은 억제되어 있었으며, 분자유전학 검사에서 JAK2 V617F 변이가 40.47%의 allele fraction으로 확인되었다. 혈청 에리트로포이에틴은 1.7 mU/mL(참고치 4.3–29.0 mU/mL)였다. 이러한 소견을 바탕으로 기존 골수검사 결과를 재검토하였다.
최종적으로 환자는 polycythemia vera가 진행하여 골수섬유증으로 이행하는 단계에 있는 상태로 판단되었으며, 이는 WHO 2022-HEM5 classification에 부합하는 소견이었다. 추가적인 분류를 위해 초기 골수검체에 대한 세포유전학 검사를 시행하였으며, 20개 핵형 중 15개에서 X 염색체 결실이 확인되었다. 동일 검체의 myeloid NGS panel에서는 JAK2 V617F 변이 외 추가 변이는 확인되지 않았다.
치료는 저용량 아스피린과 치료적 채혈술(phlebotomy)로 시작되었으나, 치료적 채혈술에 대한 증상 호전이 되지 않아 곧이어 hydroxyurea(500 mg/day)를 이용한 세포감소 치료가 시작되었다.
추적 검사에서는 비타민 B12 및 엽산이 충분히 보충된 이후 점차 소구성 저색소성 빈혈 양상이 관찰되었다. 혈색소 전기영동은 정상이었으나, 분자유전학 검사에서 이형접합의 경증 알파 지중해빈혈(alpha-thalassemia)이 확인되었다. 현재 환자는 정기적인 비타민 B12 주사를 유지하고 있으며, 기타 영양소도 지속적으로 모니터링 중이다.
3. Discussion
저자들은 자가면역 위축성 위염으로 인한 중증 비타민 B12 결핍과 낮은 비타민 B12 섭취가 동반된 상태에서, 초기에는 가려져(masked) 있었던 골수증식종양(MPN) 증례를 보고한다. 본 증례는 몇 가지 중요한 진단적 고려사항을 제시한다.
첫째, 기저에 MPN이 존재하는 환자에서도 비타민 B12와 같은 기질 결핍이 동반될 경우 범혈구감소증을 유발할 수 있으며, 이로 인해 질환의 전형적인 과증식성(hyperproliferative) 특징이 가려질 수 있음을 시사한다. 이러한 맥락에서 비타민 B12 보충 후 혈액학적 수치가 정상화되는 과정에서 잠재되어 있던 골수증식성 질환이 드러날 수 있다. 따라서 영양 결핍에 의한 중증 혈구감소증으로 내원한 환자에서는 완전한 혈액학적 회복을 확인하기 위한 면밀한 추적관찰이 필요하다. 회복이 불완전하거나 과도한 반응이 나타나는 경우에는 골수계 종양에 대한 분자유전학적 검사를 포함한 추가적인 진단 평가를 고려해야 한다.
일반적으로 pernicious anemia의 진단에는 골수검사가 필수적이지 않다. 그러나 골수검사가 시행된 경우 그 해석은 어려울 수 있다. 본 증례에서는 거핵구 이형성(megakaryocytic atypia)과 망상섬유 증가(reticulin fibrosis)와 같은 골수 소견이 기저의 MPN을 시사하였으나, 초기에는 이러한 소견들이 반응성 변화 또는 비타민 B12 결핍 교정 이후의 재생 반응의 일부로 해석되었다.
비타민 B12 결핍이 급성 백혈병이나 골수이형성증후군과 같은 다양한 혈액학적 악성 질환을 모방할 수 있다는 점은 잘 알려져 있다. 그러나 골수섬유화는 비타민 B12 결핍의 전형적인 소견이 아니며, 이러한 소견이 관찰될 경우 myeloproliferative neoplasms과 같은 다른 질환의 동반 또는 대체 진단을 신속히 고려해야 한다.
비타민 B12 결핍에 의해 가려진 MPN 증례는 특히 1960~1970년대 문헌에서 다수 보고된 바 있다 [8–14]. 이러한 보고들을 바탕으로 두 질환 간의 연관성을 제시하는 가설도 제기되었다. 그러나 1968년 England 등이 수행한 환자-대조군 연구에서는 polycythemia vera 환자에서 pernicious anemia의 발생률이 증가하지 않는 것으로 나타났으며, 이는 두 질환의 동반 발생이 인과관계라기보다는 우연일 가능성을 시사한다 [12].
본 증례에서 저자들은 polycythemia vera와 이후 진단된 경증 알파 지중해빈혈(alpha-thalassemia)이 비타민 B12 결핍으로 인해 장기간 가려져 있었던 것으로 판단한다. 이로 인해 발생한 빈혈은 추적 관찰 기간 동안 지속된 피로와 같은 PV의 임상 증상 역시 은폐했을 가능성이 있다.
본 증례는 골수 내 용혈(intramedullary hemolysis)을 동반한 pernicious anemia 환자에서 추적 관찰 중 PV와 경증 알파 지중해빈혈이 진단된, 매우 드문 사례로 생각된다. 이 증례는 중증 혈구감소증 치료 후 혈액학적 회복을 해석할 때 각별한 주의가 필요함을 강조한다. 또한 기저의 혈액학적 악성 질환 진단이 지연되는 것을 방지하기 위해, 동반 질환의 가능성에 대한 인식이 필수적임을 시사한다.
<Abstract>
Background: Vitamin B12 deficiency can cause severe intramedullary hemolysis and cytopenias. Myeloproliferative neoplasms (MPNs), particularly polycythemia vera (PV), are typically characterized by hyperproliferation but may remain undetected when masked by concomitant deficiencies.
Case presentation: A 48-year-old woman presented with fatigue, weight loss, and pancytopenia. Laboratory tests showed severe macrocytic anemia, hemolysis, and markedly reduced vitamin B12 levels. Gastroscopy and antibody testing confirmed autoimmune atrophic gastritis with pernicious anemia. Bone marrow biopsy revealed hypercellularity, panmyelosis, and myelofibrosis (MF-2), initially interpreted as reactive. After vitamin B12 supplementation, cytopenias resolved; however, follow-up demonstrated polycythemia, leukocytosis, and thrombocytosis. Molecular analysis identified a JAK2 V617F mutation (variant allele fraction 40%), confirming PV with progression toward myelofibrosis. The patient was treated with phlebotomy, low-dose aspirin, and hydroxyurea, alongside continued vitamin B12 replacement. In addition, mild alpha-thalassemia was diagnosed in the course of an increasingly microcytic hypochromic blood count.
Conclusion: Severe vitamin B12 deficiency may mask an underlying MPN, as well as other hematologic disorders like alpha-thalassemia. Close follow-up after hematologic recovery is essential to avoid delayed diagnosis of coexisting hematologic malignancies and disorders. This case presents a combination of complex and extremely rare hematological scenarios, where various hematological disorders exert conflicting influences on red blood cell indices, making diagnosis challenging.
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