Toyoda M, Ichikawa M, Nakamura K, Kishikawa H, Nishida J.
Cureus. 2025 Mar 7;17(3):e80208. doi: 10.7759/cureus.80208.
Introduction
자가면역성 위염(Autoimmune Gastritis, AIG)은 현재 임상의들 사이에서 널리 이해되고 있으며, 이전에 생각했던 것보다 더 흔하다는 사실이 분명해지고 있다 [1]. 이 질환은 위암 및 신경내분비종양과 같은 합병증이 자주 발생하므로 정확한 진단이 매우 중요하다 [2]. 또한, AIG는 다른 자가면역 질환 [3]뿐 아니라 신경계 질환 및 비타민 B12 결핍에 의한 거대적아구성 빈혈을 유발할 수 있다.
하지만 진단 기준은 다양하며 일부 측면은 여전히 모호하다. 일본에서는 자가항체(벽세포 항체 및/또는 내인자 항체) 양성과 내시경 또는 조직소견 중 AIG에 합치하는 소견을 진단 기준으로 사용하는 경우가 많다 [4]. 그러나 일부 연구자들은 조직검사 없이는 AIG를 진단할 수 없다고 주장한다. 또한 자가항체 검사에서 위양성 혹은 위음성 결과가 나오는 경우나, 조직검사에서 AIG를 제대로 의심하지 못하는 경우에는 정확한 진단이 어려울 수 있다. 따라서 병리의사들에게 AIG의 전형적인 병리소견에 대한 교육이 중요하다.
AIG에서는 주세포 소실과 저산증에 의해 유발되는 고가스트린혈증 때문에 펩시노겐과 가스트린 수치가 자주 비정상적이다. 이는 이러한 혈청학적 지표들의 기준값(cutoff value)을 이용해 AIG를 예측할 수 있음을 시사한다 [5].
앞서 언급했듯이, 자가면역성 위염(AIG)은 다른 자가면역 질환과 함께 발생하는 경우가 많다. 하시모토 갑상선염은 AIG에서 가장 흔하게 동반되는 자가면역 합병증이지만, 제1형 당뇨병, 류마티스 관절염, 쇼그렌 증후군, 백반증 등도 함께 발생할 수 있다 [3].
중년 여성에게 흔한 만성 자가면역성 진행성 담즙 정체 질환인 원발성 담즙성 담관염(Primary Biliary Cholangitis, PBC) 또한 다른 자가면역 질환과 자주 병발한다. 이 중 가장 흔한 동반 질환은 류마티스 관절염, 레이노 현상, 쇼그렌 증후군이다 [6].
한 보고에 따르면, PBC 환자 111명 중 3명(3%)에게서 AIG가 발생했다고 한다 [7]. 또한, PBC 환자의 4%는 악성 빈혈을 가지고 있으며, 이들 대부분은 진행된 단계의 AIG를 가지고 있는 것으로 추정된다 [8]. PBC 환자 중 AIG의 지표인 내인자 항체 양성률은 3.8%로 보고되었다 [9]. 따라서 PBC 환자에서 AIG의 추정 유병률은 약 3~4% 정도이다.
그러나 PBC와 AIG가 동반된 임상상에 대해서는 보고가 많지 않다. 본 논문에서는 PBC 경과 관찰 중 확인된 AIG 2예를 제시하고, PBC와 AIG가 동반된 기존 보고 사례들을 검토하였다. 특히, PBC 환자에서 AIG 동반 가능성과 관련하여 어떤 임상적 배경을 고려해야 하는지에 대해 논의한다.
Case Presentation
TABLE 1: Laboratory data of patients with autoimmune gastritis complicated by primary biliary cholangitis.
AST: aspartate transaminase, ALT; alanine transaminase, ALP; alkaline phosphatase, γGTP; gamma-glutamyl transpeptidase. *; Data were obtained at the initial diagnosis of PBC. †; Data were obtained at the initial diagnosis of autoimmune gastritis.
Case 1
60대 여성 환자는 50대에 증상이 없는 원발성 담즙성 담관염(PBC)으로 진단받았다. 이후 우리 병원 소화기내과에서 우르소데옥시콜산(ursodeoxycholic acid) 치료를 받으며 추적 관찰 중이었다. 항미토콘드리아 M2 항체 지수는 14.1로, 정상치인 7 미만을 초과하였다.
초진 시 간기능 검사 결과는 다음과 같았다:
AST(아스파르트산 아미노전이효소): 36 U/L (정상: 10–40 U/L)
ALT(알라닌 아미노전이효소): 32 U/L (정상: 5–45 U/L)
ALP(알칼리성 인산분해효소): 303 U/L (정상: 100–325 U/L)
γGTP(감마-글루타밀 전이효소): 78 U/L (정상: 30 U/L 미만)
γGTP 수치는 약간 상승해 있었으나, 빌리루빈 수치는 정상이었다(표 1).
자가면역성 간염은 배제되었고, B형 간염 바이러스(HBV) 및 C형 간염 바이러스(HCV) 표지자는 음성이었다. 담즙정체의 원인을 확인하기 위해 복부 초음파 검사를 시행하였고, 담도 질환 및 침윤성 질환은 제외되었다. 유럽간학회(EASL)의 실제 임상 진료지침에 따라, 항미토콘드리아 항체 양성과 원인 불명의 담즙정체 소견을 근거로 PBC로 진단되었다.
위축성 위염의 감시를 위해 시행한 상부 위장관 내시경에서 체부의 위축이 기저부보다 심한 ‘역위축 패턴(reverse atrophy pattern)’이 관찰되어 내시경적으로 자가면역성 위염(AIG)이 의심되었다(그림 1A, 1B).
FIGURE 1: White light endoscopic image in Case 1
The atrophy of the mucosa in the antrum is mild (A), but vascular visibility and the disappearance of the gastric fold are present in the corpus (B), indicating predominant corpus atrophy. 
벽세포 항체는 40배 양성으로 나타났으며, 펩시노겐(PG) I 수치는 5.5 pg/mL(정상: 70 pg/mL 이상), PG I/II 비율은 0.7(정상: 3 이상), 가스트린 수치는 486 pg/mL(정상: 37–172 pg/mL)로 측정되었다(표 1). 이 결과는 진행된 위축 상태를 시사한다.
위 체부 대만(curvature of the body)의 생검에서 위오목(gastric pits) 대 위선(gastric ducts)의 비율이 1:0.5로 관찰되었고, 벽세포의 현저한 감소와 더불어 염증세포 침윤이 주로 깊은 층에서 관찰되었다(그림 2A). 또한, 크로모그라닌 A 염색을 통해 장크롬친화세포(enterochromaffin-like, ECL) 세포의 선상 증식(linear hyperplasia)이 확인되었다(그림 2B). 반면, 전정부(antrum)의 생검에서는 염증세포 침윤이 거의 없었고, 장상피화생도 관찰되지 않았으며, 위축도 경미한 수준이었다(그림 2C).
FIGURE 2: Histological findings of Case 1
Hematoxylin and eosin staining of the greater curvature of the stomach shows decreased parietal cells, intestinal metaplasia, pyloric metaplasia, and inflammatory cell infiltration, mainly in the deeper layers (X100, magnification). The ratio of gastric pits to ducts is 1:0.5 (A). Chromogranin A staining shows linear hyperplasia of enterochromaffin-like cells in some areas (X100, magnification) (B). The antrum biopsy shows preserved pyloric glands and little inflammatory cell infiltration (Hematoxylin and eosin staining; X100 magnification) (C). These findings are consistent with H. pylori-negative “pure AIG” in the advanced florid stage.
이러한 병리학적 및 내시경 소견은 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 감염의 과거력이나 현재 감염 없이 전형적인 AIG 소견에 부합하며, 환자는 벽세포 항체 양성이었다. 따라서 우리는 Kamada 등[4]이 보고한 일본의 진단 기준에 따라 이 환자를 진행된 florid stage의 AIG로 진단하였다.
환자는 H. pylori 제균 치료를 받은 병력이 없었고, 체부 위축과 염증 중심의 병리 소견은 AIG에 합치하였으며, 대변 항원 검사에서도 H. pylori는 음성이었다. 따라서 이 환자는 과거 또는 현재 H. pylori 감염이 없는 순수 AIG(pure AIG)로 진단되었다 [3].
우리는 이 환자에 대해 다른 자가면역 질환에 대한 검사도 시행하였다. 그 결과, 항갑상선글로불린 항체(anti-thyroglobulin)는 71.8 IU/mL(정상: 4.1 IU/mL 미만), 항갑상선 퍼옥시다제 항체(anti-thyroid peroxidase)는 2000 IU/mL(정상: 5.61 IU/mL 미만)로 양성으로 나타났다. 경부 초음파 검사에서 갑상선이 비대되어 있었고, 갑상선 기능은 정상이었음에도 불구하고 하시모토 갑상선염으로 진단되었다. 결국, PBC 경과 관찰 중에 이 환자는 AIG와 하시모토 갑상선염이 함께 발견되었으며, 현재 외래에서 추적 관찰 중이다.
Case 2
해당 환자는 70대 여성으로, 50대에 증상이 없는 원발성 담즙성 담관염(PBC)으로 인한 간기능 이상으로 진단받았다. 항미토콘드리아 M2 항체 지수가 15(정상: 7 미만)로 양성이었고, 우르소데옥시콜산 치료를 시작하였다.
초진 시 AST는 35 U/L(정상: 10–40 U/L), ALT는 49 U/L(정상: 5–45 U/L)였으며, γGTP는 320 U/dL(정상: 30 U/L 미만), ALP는 195 U/dL(정상: 100–325 U/L)로, γGTP 수치가 높게 나타났다(표 1). HBV 및 HCV 검사 결과는 음성이었고, 자가면역성 간염도 배제되었다. 복부 초음파 검사에서는 간 실질이 정상으로 보였고, 담석도 관찰되지 않았으며, 간외 담즙정체도 배제되었다.
1번 증례와 마찬가지로, 항미토콘드리아 항체 양성과 원인 불명의 담즙정체를 근거로 유럽간학회(EASL)의 임상 진료지침에 따라 PBC로 진단되었다.
이 환자는 60대에 요소호기검사(urea breath test)에서 양성 소견을 보여 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 감염으로 진단되었고, 이후 성공적으로 제균 치료를 받았다. 펩시노겐(PG) I, PG I/II 비율, 가스트린 수치는 각각 5.8 pg/mL(정상: 70 pg/mL 이상), 0.7(정상: 3 이상), 637 pg/mL(정상: 40–200 pg/mL)로 측정되어 진행된 위축이 의심되었다(표 1). 이에 혈청학적 검사 결과를 바탕으로 자가면역성 위염(AIG)이 의심되었다.
내시경 검사에서는 전형적인 체부 우위 위축(corpus-predominant atrophy)은 관찰되지 않았으나, 점성이 강한 점액이 시야에 확인되었다(그림 3A, 3B).해당 환자는 벽세포 항체는 음성이었지만, 내인자 항체는 양성이었다.
FIGURE 3: White light endoscopic image in Case 2
The mucosa in the antrum is atrophic (A), and vascular visibility and the disappearance of the gastric fold are present in the corpus (B), indicating that endoscopic examinations do not necessarily show atrophy predominantly in the corpus of the stomach.
더 나아가, 체부에서 채취한 생검의 병리학적 검사 결과, 위오목(gastric pits) 대 위선(gastric ducts)의 비율이 1:0.2로 관찰되었고, 벽세포의 소실, 위유문선유사화(pseudopyloric metaplasia), 현저한 장상피화생(intestinal metaplasia)(그림 4A), 선상 ECL 세포 증식(linear ECL cell hyperplasia)(그림 4B)이 확인되었다. 전정부(antrum)에서는 염증세포 침윤과 유문선의 수 감소가 있었으나, 전정부의 위축 정도는 체부보다 경미하였다. 이러한 병리 소견은 H. pylori 감염 병력을 가진 자가면역성 위염(AIG)의 소견과 일치하였다(그림 4C).
FIGURE 4: Histological findings of Case 2
Hematoxylin and eosin staining of the greater curvature of the stomach shows almost complete loss of parietal cells, significant intestinal metaplasia, pyloric metaplasia, and inflammatory cell infiltration, mainly in the deeper layers (X100, magnification). The ratio of gastric pits to ducts is 1:0.2 (A). Chromogranin A staining shows linear hyperplasia of enterochromaffin-like cells in some areas (X100, magnification) (B). The antrum biopsy shows decreased pyloric glands and mild inflammatory cell infiltration, however, the degree of atrophy is less severe than that in the corpus (hematoxylin and eosin staining; X100, magnification) (C). These histological findings are consistent with those of patients after successful eradication of H. pylori in advanced end-stage AIG.
비록 내시경 소견은 AIG에 전형적이지 않았으나, 병리학적 및 혈청학적 소견이 AIG에 부합하였기 때문에 Kamada 등[4]의 진단 기준에 따라 H. pylori 감염 병력을 동반한 진행된 말기 AIG로 진단되었다.
또한, 우리는 이 환자에 대해 다른 자가면역 질환에 대한 평가를 시행하였고, 그 결과 당뇨병이 있는 것으로 확인되었다. 그러나 항글루탐산탈탄산효소(anti-glutamic acid decarboxylase, GAD) 항체는 음성이었으므로 제1형 당뇨병은 배제되었다. 또한 항갑상선 자가항체 검사에서도 음성이었다. 따라서 이 환자는 PBC를 동반한 자가면역성 위염(AIG)으로 진단되었으며, 현재 외래에서 추적 관찰 중이다.
Discussion
우리는 PBC 경과 관찰 중에 동반된 자가면역성 위염(AIG)이 확인된 2증례를 경험하였다. 제1증례는 전형적인 내시경 소견을 기반으로 진단되었으며, 제2증례는 펩시노겐(PG) 검사 결과를 통해 진단되었다. 우리는 관련 증례들을 확인하기 위해 PubMed 검색을 수행하였고, PBC와 동반된 AIG 증례 중 임상 정보가 보고된 7증례를 확인하였다[10-16](표 2).
TABLE 2: The clinical characteristics of reported autoimmune gastritis cases complicated by primary biliary cholangitis
F; Female, MCV; Mean corpucular volome, PA; Pernicious anemia, APCA; Anti-parietal cell antibody, AIF; Anti-intrinsic factor antibody, AMA; Anti-mitochondrial M2 antibody,
우리의 보고를 포함한 총 9명의 환자 중 8명은 벽세포 항체 또는 내인자 항체 중 하나 이상이 양성이었고, 병리학적 기준을 만족하여 AIG로 진단되었다. 나머지 1명은 내인자 항체 양성이었고, 내시경상 체부 우위의 위축성 변화가 관찰되었으나 병리학적 평가는 이루어지지 않았다. 그 결과, 모든 환자들은 Kamada 등[4]이 보고한 일본의 AIG 진단 기준을 만족하였다.
이들 증례의 검사실 소견을 살펴보면, 대적혈구성 빈혈(평균 적혈구 용적 >100 fL 및 여성에서 혈색소 <11.4 g/dL)은 4예(44%)에서 관찰되었고, 항갑상선 항체 양성도 4예(44%)에서 관찰되었다. AIG에서 대적혈구성 빈혈의 보고 빈도는 39.1%에서 50%[17], 항갑상선 항체 양성률은 38%에서 53%[16]로, PBC를 동반한 AIG 증례들과 유사하였다. 또한, 기존에 보고된 9명의 증례에서의 가스트린 수치는 475–2955 pg/mL로, AIG 증례군의 기존 보고치(중앙값: 1310 pg/mL[5], 평균: 2845 pg/mL[17])와 유사하였다.
따라서 PBC와 AIG가 동반된 대부분의 보고된 증례들은 진행된 florid phase AIG와 유사한 전형적인 검사실 소견을 보인 것으로 생각된다. 그러나 약 절반의 증례에서 대적혈구성 빈혈과 항갑상선 항체 양성이 확인된 점은, 단독 PBC 환자들에 비해 상대적으로 높은 비율로, 주목할 만한 중요한 소견이다. 다시 말해, 악성 빈혈과 하시모토 갑상선염은 PBC에서 각각 4%, 9.1%의 비율로만 동반되는 것으로 보고되어 있다[18]. 따라서 PBC 환자에서 대적혈구성 빈혈 또는 하시모토 갑상선염이 관찰된다면, AIG의 동반 여부를 강하게 의심해 보아야 한다.
일부 원발성 담즙성 담관염(PBC) 환자는 간경변을 시사하지 않는 검사 결과(예: 혈소판 감소 등)에도 불구하고 명백한 문맥고혈압을 보이기도 한다[19]. 따라서 PBC를 관리할 때 식도정맥류와 같은 치명적인 합병증을 조기에 발견하기 위해 정기적인 상부 위장관 내시경 검사가 필요하다. 대부분의 PBC 환자는 정기적으로 상부 위장관 내시경 검사를 시행하므로, 자가면역성 위염(AIG)을 발견할 수 있는 기회가 여러 번 존재한다. 그러나 AIG의 특징적인 소견에 대해 숙지하지 못한 내시경의는 이를 간과하거나 오진할 수 있다. PBC 환자에서 상부 위장관 내시경을 시행할 때는 체부 우위의 위축성 변화, 점액이 끈적하게 들러붙은 양상, 잔존 벽세포(oxyntic) 점막, 특징적인 과증식성 용종 등의 AIG 특징 소견을 놓쳐서는 안 된다. AIG가 의심된다면, 항벽세포항체와 같은 자가항체 검사와 함께, 벽세포 소실이나 chromogranin A 염색에 의한 ECL 세포 과증식 등의 병리학적 소견을 확인하는 것이 필요하다.
AIG의 감별 진단 중 하나는 진행된 위축성 변화를 동반한 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 감염성 위염이다. H. pylori 감염성 위염은 전정부 우위 위축(antrum-predominant atrophy)을 특징으로 하지만, AIG는 체부 우위 위축(corpus-predominant atrophy)을 보이는 점에서 감별할 수 있다.
또한, 일부에서는 PBC에서 일반적으로 관찰되지 않는 철결핍성 빈혈(조기 AIG에서 보임)이나 비타민 B12 결핍으로 인한 말초신경병증과 같은 소견이 관찰되는 경우가 있는데, 이는 벽세포 파괴에 따른 내인자 결핍과 관련이 있을 수 있다는 가설이 있다. 이러한 경우에도 AIG를 의심하고 위에서 언급한 자가항체 및 병리학적 검사를 시행해야 한다.
이전에 H. pylori 감염이 PBC와 AIG 사이의 연관에 기여할 수 있다는 보고가 있었으나[20], 이는 명확히 입증된 바는 없다. 그러나 우리가 검토한 9개의 증례 중 4예에서 PBC, AIG, 항갑상선항체가 모두 양성이었다는 점은, 이러한 자가면역 질환들의 공존이 단순한 우연이 아닐 수 있음을 시사한다.
Conclusions
AIG(자가면역성 위염)은 다음과 같은 이유로 일상 임상에서 정확한 진단이 매우 중요하다:
악성 종양의 높은 발생률,
전신 자가면역질환의 동반 가능성,
비타민 B12 결핍.
본 논문에서는 PBC(원발성 담즙성 담관염)와 동반된 AIG 증례 2예를 보고하였다. 또한 기존의 사례 보고들을 검토한 결과, 특징적인 소견을 가진 AIG가 PBC에 합병될 가능성을 염두에 둘 필요가 있음을 제안한다.
특히, AIG가 동반된 PBC의 약 절반에서 악성빈혈(pernicious anemia) 또는 항갑상선 자가항체 양성 소견이 관찰되었기 때문에, 이러한 증상을 보이는 PBC 환자에서는 AIG의 가능성을 고려해야 한다.
또한, 거대적혈모구성 빈혈이나 갑상선 자가항체 양성이 없더라도, PBC 환자의 내시경 검사에서 체부 우위 위축(corpus-predominant atrophy) 소견이 관찰되는 경우에는 AIG 가능성을 염두에 두고, 자가항체 검사 및 병리학적 평가를 통해 면밀히 진단할 필요가 있다.
<Abstract>
Although autoimmune gastritis (AIG) is often associated with various autoimmune diseases, including type 1 diabetes and Hashimoto's thyroiditis, it is rarely associated with primary biliary cholangitis (PBC). Herein, we present two cases in which AIG was found to be a complication during follow-up of PBC, both histologically diagnosed as AIG with positive autoantibodies and also serologically typical for AIG, including pepsinogen and gastrin. In the first case, a 60-year-old woman with PBC was suspected of having AIG based on endoscopic findings. A definitive diagnosis of AIG was established based on a positive anti-parietal cell antibody test and characteristic histologic findings. The patient exhibited a low pepsinogen I level (5.5 pg/mL; normal: >70 pg/mL) and hypergastrinemia (637 pg/mL; normal: 37-172 pg/mL). Additionally, she was diagnosed with Hashimoto's thyroiditis, confirmed by the presence of anti-thyroid antibodies and an enlarged thyroid gland. In the second case, a 70-year-old woman with PBC was suspected of having AIG due to the low pepsinogen I level (5.8 pg/mL). The definitive diagnosis was established based on the presence of positive anti-intrinsic factor antibodies and characteristic histologic findings. The patient also exhibited hypergastrinemia (2845 pg/mL), but no additional autoimmune diseases were observed. In reviewing past case reports, we identified seven previous reports of AIG with PBC other than our two cases. Approximately half (4/9) were macrocytic anemia, and approximately half (4/9) were positive for anti-thyroid antibodies, which is higher than that expected for conventional PBC. Because AIG should not be misdiagnosed because of the high frequency of associated malignancies, other concomitant autoimmune diseases, and vitamin B12 deficiency, it should be considered in the surveillance of PBC, especially in those with macrocytic anemia or positive antithyroid antibodies.
Keywords: anti-thyroid antibody; autoimmune disease; autoimmune gastritis; macrocytic anemia; primary biliary cholangitis.
Toyoda M, Ichikawa M, Nakamura K, Kishikawa H, Nishida J.
Cureus. 2025 Mar 7;17(3):e80208. doi: 10.7759/cureus.80208.
Introduction
자가면역성 위염(Autoimmune Gastritis, AIG)은 현재 임상의들 사이에서 널리 이해되고 있으며, 이전에 생각했던 것보다 더 흔하다는 사실이 분명해지고 있다 [1]. 이 질환은 위암 및 신경내분비종양과 같은 합병증이 자주 발생하므로 정확한 진단이 매우 중요하다 [2]. 또한, AIG는 다른 자가면역 질환 [3]뿐 아니라 신경계 질환 및 비타민 B12 결핍에 의한 거대적아구성 빈혈을 유발할 수 있다.
하지만 진단 기준은 다양하며 일부 측면은 여전히 모호하다. 일본에서는 자가항체(벽세포 항체 및/또는 내인자 항체) 양성과 내시경 또는 조직소견 중 AIG에 합치하는 소견을 진단 기준으로 사용하는 경우가 많다 [4]. 그러나 일부 연구자들은 조직검사 없이는 AIG를 진단할 수 없다고 주장한다. 또한 자가항체 검사에서 위양성 혹은 위음성 결과가 나오는 경우나, 조직검사에서 AIG를 제대로 의심하지 못하는 경우에는 정확한 진단이 어려울 수 있다. 따라서 병리의사들에게 AIG의 전형적인 병리소견에 대한 교육이 중요하다.
AIG에서는 주세포 소실과 저산증에 의해 유발되는 고가스트린혈증 때문에 펩시노겐과 가스트린 수치가 자주 비정상적이다. 이는 이러한 혈청학적 지표들의 기준값(cutoff value)을 이용해 AIG를 예측할 수 있음을 시사한다 [5].
앞서 언급했듯이, 자가면역성 위염(AIG)은 다른 자가면역 질환과 함께 발생하는 경우가 많다. 하시모토 갑상선염은 AIG에서 가장 흔하게 동반되는 자가면역 합병증이지만, 제1형 당뇨병, 류마티스 관절염, 쇼그렌 증후군, 백반증 등도 함께 발생할 수 있다 [3].
중년 여성에게 흔한 만성 자가면역성 진행성 담즙 정체 질환인 원발성 담즙성 담관염(Primary Biliary Cholangitis, PBC) 또한 다른 자가면역 질환과 자주 병발한다. 이 중 가장 흔한 동반 질환은 류마티스 관절염, 레이노 현상, 쇼그렌 증후군이다 [6].
한 보고에 따르면, PBC 환자 111명 중 3명(3%)에게서 AIG가 발생했다고 한다 [7]. 또한, PBC 환자의 4%는 악성 빈혈을 가지고 있으며, 이들 대부분은 진행된 단계의 AIG를 가지고 있는 것으로 추정된다 [8]. PBC 환자 중 AIG의 지표인 내인자 항체 양성률은 3.8%로 보고되었다 [9]. 따라서 PBC 환자에서 AIG의 추정 유병률은 약 3~4% 정도이다.
그러나 PBC와 AIG가 동반된 임상상에 대해서는 보고가 많지 않다. 본 논문에서는 PBC 경과 관찰 중 확인된 AIG 2예를 제시하고, PBC와 AIG가 동반된 기존 보고 사례들을 검토하였다. 특히, PBC 환자에서 AIG 동반 가능성과 관련하여 어떤 임상적 배경을 고려해야 하는지에 대해 논의한다.
Case Presentation
TABLE 1: Laboratory data of patients with autoimmune gastritis complicated by primary biliary cholangitis.
AST: aspartate transaminase, ALT; alanine transaminase, ALP; alkaline phosphatase, γGTP; gamma-glutamyl transpeptidase. *; Data were obtained at the initial diagnosis of PBC. †; Data were obtained at the initial diagnosis of autoimmune gastritis.
60대 여성 환자는 50대에 증상이 없는 원발성 담즙성 담관염(PBC)으로 진단받았다. 이후 우리 병원 소화기내과에서 우르소데옥시콜산(ursodeoxycholic acid) 치료를 받으며 추적 관찰 중이었다. 항미토콘드리아 M2 항체 지수는 14.1로, 정상치인 7 미만을 초과하였다.
초진 시 간기능 검사 결과는 다음과 같았다:
AST(아스파르트산 아미노전이효소): 36 U/L (정상: 10–40 U/L)
ALT(알라닌 아미노전이효소): 32 U/L (정상: 5–45 U/L)
ALP(알칼리성 인산분해효소): 303 U/L (정상: 100–325 U/L)
γGTP(감마-글루타밀 전이효소): 78 U/L (정상: 30 U/L 미만)
γGTP 수치는 약간 상승해 있었으나, 빌리루빈 수치는 정상이었다(표 1).
자가면역성 간염은 배제되었고, B형 간염 바이러스(HBV) 및 C형 간염 바이러스(HCV) 표지자는 음성이었다. 담즙정체의 원인을 확인하기 위해 복부 초음파 검사를 시행하였고, 담도 질환 및 침윤성 질환은 제외되었다. 유럽간학회(EASL)의 실제 임상 진료지침에 따라, 항미토콘드리아 항체 양성과 원인 불명의 담즙정체 소견을 근거로 PBC로 진단되었다.
위축성 위염의 감시를 위해 시행한 상부 위장관 내시경에서 체부의 위축이 기저부보다 심한 ‘역위축 패턴(reverse atrophy pattern)’이 관찰되어 내시경적으로 자가면역성 위염(AIG)이 의심되었다(그림 1A, 1B).
FIGURE 1: White light endoscopic image in Case 1
The atrophy of the mucosa in the antrum is mild (A), but vascular visibility and the disappearance of the gastric fold are present in the corpus (B), indicating predominant corpus atrophy.
벽세포 항체는 40배 양성으로 나타났으며, 펩시노겐(PG) I 수치는 5.5 pg/mL(정상: 70 pg/mL 이상), PG I/II 비율은 0.7(정상: 3 이상), 가스트린 수치는 486 pg/mL(정상: 37–172 pg/mL)로 측정되었다(표 1). 이 결과는 진행된 위축 상태를 시사한다.
위 체부 대만(curvature of the body)의 생검에서 위오목(gastric pits) 대 위선(gastric ducts)의 비율이 1:0.5로 관찰되었고, 벽세포의 현저한 감소와 더불어 염증세포 침윤이 주로 깊은 층에서 관찰되었다(그림 2A). 또한, 크로모그라닌 A 염색을 통해 장크롬친화세포(enterochromaffin-like, ECL) 세포의 선상 증식(linear hyperplasia)이 확인되었다(그림 2B). 반면, 전정부(antrum)의 생검에서는 염증세포 침윤이 거의 없었고, 장상피화생도 관찰되지 않았으며, 위축도 경미한 수준이었다(그림 2C).
FIGURE 2: Histological findings of Case 1
Hematoxylin and eosin staining of the greater curvature of the stomach shows decreased parietal cells, intestinal metaplasia, pyloric metaplasia, and inflammatory cell infiltration, mainly in the deeper layers (X100, magnification). The ratio of gastric pits to ducts is 1:0.5 (A). Chromogranin A staining shows linear hyperplasia of enterochromaffin-like cells in some areas (X100, magnification) (B). The antrum biopsy shows preserved pyloric glands and little inflammatory cell infiltration (Hematoxylin and eosin staining; X100 magnification) (C). These findings are consistent with H. pylori-negative “pure AIG” in the advanced florid stage.
이러한 병리학적 및 내시경 소견은 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 감염의 과거력이나 현재 감염 없이 전형적인 AIG 소견에 부합하며, 환자는 벽세포 항체 양성이었다. 따라서 우리는 Kamada 등[4]이 보고한 일본의 진단 기준에 따라 이 환자를 진행된 florid stage의 AIG로 진단하였다.
환자는 H. pylori 제균 치료를 받은 병력이 없었고, 체부 위축과 염증 중심의 병리 소견은 AIG에 합치하였으며, 대변 항원 검사에서도 H. pylori는 음성이었다. 따라서 이 환자는 과거 또는 현재 H. pylori 감염이 없는 순수 AIG(pure AIG)로 진단되었다 [3].
우리는 이 환자에 대해 다른 자가면역 질환에 대한 검사도 시행하였다. 그 결과, 항갑상선글로불린 항체(anti-thyroglobulin)는 71.8 IU/mL(정상: 4.1 IU/mL 미만), 항갑상선 퍼옥시다제 항체(anti-thyroid peroxidase)는 2000 IU/mL(정상: 5.61 IU/mL 미만)로 양성으로 나타났다. 경부 초음파 검사에서 갑상선이 비대되어 있었고, 갑상선 기능은 정상이었음에도 불구하고 하시모토 갑상선염으로 진단되었다. 결국, PBC 경과 관찰 중에 이 환자는 AIG와 하시모토 갑상선염이 함께 발견되었으며, 현재 외래에서 추적 관찰 중이다.
Case 2
해당 환자는 70대 여성으로, 50대에 증상이 없는 원발성 담즙성 담관염(PBC)으로 인한 간기능 이상으로 진단받았다. 항미토콘드리아 M2 항체 지수가 15(정상: 7 미만)로 양성이었고, 우르소데옥시콜산 치료를 시작하였다.
초진 시 AST는 35 U/L(정상: 10–40 U/L), ALT는 49 U/L(정상: 5–45 U/L)였으며, γGTP는 320 U/dL(정상: 30 U/L 미만), ALP는 195 U/dL(정상: 100–325 U/L)로, γGTP 수치가 높게 나타났다(표 1). HBV 및 HCV 검사 결과는 음성이었고, 자가면역성 간염도 배제되었다. 복부 초음파 검사에서는 간 실질이 정상으로 보였고, 담석도 관찰되지 않았으며, 간외 담즙정체도 배제되었다.
1번 증례와 마찬가지로, 항미토콘드리아 항체 양성과 원인 불명의 담즙정체를 근거로 유럽간학회(EASL)의 임상 진료지침에 따라 PBC로 진단되었다.
이 환자는 60대에 요소호기검사(urea breath test)에서 양성 소견을 보여 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 감염으로 진단되었고, 이후 성공적으로 제균 치료를 받았다. 펩시노겐(PG) I, PG I/II 비율, 가스트린 수치는 각각 5.8 pg/mL(정상: 70 pg/mL 이상), 0.7(정상: 3 이상), 637 pg/mL(정상: 40–200 pg/mL)로 측정되어 진행된 위축이 의심되었다(표 1). 이에 혈청학적 검사 결과를 바탕으로 자가면역성 위염(AIG)이 의심되었다.
내시경 검사에서는 전형적인 체부 우위 위축(corpus-predominant atrophy)은 관찰되지 않았으나, 점성이 강한 점액이 시야에 확인되었다(그림 3A, 3B).해당 환자는 벽세포 항체는 음성이었지만, 내인자 항체는 양성이었다.
FIGURE 3: White light endoscopic image in Case 2
The mucosa in the antrum is atrophic (A), and vascular visibility and the disappearance of the gastric fold are present in the corpus (B), indicating that endoscopic examinations do not necessarily show atrophy predominantly in the corpus of the stomach.
더 나아가, 체부에서 채취한 생검의 병리학적 검사 결과, 위오목(gastric pits) 대 위선(gastric ducts)의 비율이 1:0.2로 관찰되었고, 벽세포의 소실, 위유문선유사화(pseudopyloric metaplasia), 현저한 장상피화생(intestinal metaplasia)(그림 4A), 선상 ECL 세포 증식(linear ECL cell hyperplasia)(그림 4B)이 확인되었다. 전정부(antrum)에서는 염증세포 침윤과 유문선의 수 감소가 있었으나, 전정부의 위축 정도는 체부보다 경미하였다. 이러한 병리 소견은 H. pylori 감염 병력을 가진 자가면역성 위염(AIG)의 소견과 일치하였다(그림 4C).
FIGURE 4: Histological findings of Case 2
Hematoxylin and eosin staining of the greater curvature of the stomach shows almost complete loss of parietal cells, significant intestinal metaplasia, pyloric metaplasia, and inflammatory cell infiltration, mainly in the deeper layers (X100, magnification). The ratio of gastric pits to ducts is 1:0.2 (A). Chromogranin A staining shows linear hyperplasia of enterochromaffin-like cells in some areas (X100, magnification) (B). The antrum biopsy shows decreased pyloric glands and mild inflammatory cell infiltration, however, the degree of atrophy is less severe than that in the corpus (hematoxylin and eosin staining; X100, magnification) (C). These histological findings are consistent with those of patients after successful eradication of H. pylori in advanced end-stage AIG.
비록 내시경 소견은 AIG에 전형적이지 않았으나, 병리학적 및 혈청학적 소견이 AIG에 부합하였기 때문에 Kamada 등[4]의 진단 기준에 따라 H. pylori 감염 병력을 동반한 진행된 말기 AIG로 진단되었다.
또한, 우리는 이 환자에 대해 다른 자가면역 질환에 대한 평가를 시행하였고, 그 결과 당뇨병이 있는 것으로 확인되었다. 그러나 항글루탐산탈탄산효소(anti-glutamic acid decarboxylase, GAD) 항체는 음성이었으므로 제1형 당뇨병은 배제되었다. 또한 항갑상선 자가항체 검사에서도 음성이었다. 따라서 이 환자는 PBC를 동반한 자가면역성 위염(AIG)으로 진단되었으며, 현재 외래에서 추적 관찰 중이다.
Discussion
우리는 PBC 경과 관찰 중에 동반된 자가면역성 위염(AIG)이 확인된 2증례를 경험하였다. 제1증례는 전형적인 내시경 소견을 기반으로 진단되었으며, 제2증례는 펩시노겐(PG) 검사 결과를 통해 진단되었다. 우리는 관련 증례들을 확인하기 위해 PubMed 검색을 수행하였고, PBC와 동반된 AIG 증례 중 임상 정보가 보고된 7증례를 확인하였다[10-16](표 2).
TABLE 2: The clinical characteristics of reported autoimmune gastritis cases complicated by primary biliary cholangitis
F; Female, MCV; Mean corpucular volome, PA; Pernicious anemia, APCA; Anti-parietal cell antibody, AIF; Anti-intrinsic factor antibody, AMA; Anti-mitochondrial M2 antibody,
우리의 보고를 포함한 총 9명의 환자 중 8명은 벽세포 항체 또는 내인자 항체 중 하나 이상이 양성이었고, 병리학적 기준을 만족하여 AIG로 진단되었다. 나머지 1명은 내인자 항체 양성이었고, 내시경상 체부 우위의 위축성 변화가 관찰되었으나 병리학적 평가는 이루어지지 않았다. 그 결과, 모든 환자들은 Kamada 등[4]이 보고한 일본의 AIG 진단 기준을 만족하였다.
이들 증례의 검사실 소견을 살펴보면, 대적혈구성 빈혈(평균 적혈구 용적 >100 fL 및 여성에서 혈색소 <11.4 g/dL)은 4예(44%)에서 관찰되었고, 항갑상선 항체 양성도 4예(44%)에서 관찰되었다. AIG에서 대적혈구성 빈혈의 보고 빈도는 39.1%에서 50%[17], 항갑상선 항체 양성률은 38%에서 53%[16]로, PBC를 동반한 AIG 증례들과 유사하였다. 또한, 기존에 보고된 9명의 증례에서의 가스트린 수치는 475–2955 pg/mL로, AIG 증례군의 기존 보고치(중앙값: 1310 pg/mL[5], 평균: 2845 pg/mL[17])와 유사하였다.
따라서 PBC와 AIG가 동반된 대부분의 보고된 증례들은 진행된 florid phase AIG와 유사한 전형적인 검사실 소견을 보인 것으로 생각된다. 그러나 약 절반의 증례에서 대적혈구성 빈혈과 항갑상선 항체 양성이 확인된 점은, 단독 PBC 환자들에 비해 상대적으로 높은 비율로, 주목할 만한 중요한 소견이다. 다시 말해, 악성 빈혈과 하시모토 갑상선염은 PBC에서 각각 4%, 9.1%의 비율로만 동반되는 것으로 보고되어 있다[18]. 따라서 PBC 환자에서 대적혈구성 빈혈 또는 하시모토 갑상선염이 관찰된다면, AIG의 동반 여부를 강하게 의심해 보아야 한다.
일부 원발성 담즙성 담관염(PBC) 환자는 간경변을 시사하지 않는 검사 결과(예: 혈소판 감소 등)에도 불구하고 명백한 문맥고혈압을 보이기도 한다[19]. 따라서 PBC를 관리할 때 식도정맥류와 같은 치명적인 합병증을 조기에 발견하기 위해 정기적인 상부 위장관 내시경 검사가 필요하다. 대부분의 PBC 환자는 정기적으로 상부 위장관 내시경 검사를 시행하므로, 자가면역성 위염(AIG)을 발견할 수 있는 기회가 여러 번 존재한다. 그러나 AIG의 특징적인 소견에 대해 숙지하지 못한 내시경의는 이를 간과하거나 오진할 수 있다. PBC 환자에서 상부 위장관 내시경을 시행할 때는 체부 우위의 위축성 변화, 점액이 끈적하게 들러붙은 양상, 잔존 벽세포(oxyntic) 점막, 특징적인 과증식성 용종 등의 AIG 특징 소견을 놓쳐서는 안 된다. AIG가 의심된다면, 항벽세포항체와 같은 자가항체 검사와 함께, 벽세포 소실이나 chromogranin A 염색에 의한 ECL 세포 과증식 등의 병리학적 소견을 확인하는 것이 필요하다.
AIG의 감별 진단 중 하나는 진행된 위축성 변화를 동반한 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 감염성 위염이다. H. pylori 감염성 위염은 전정부 우위 위축(antrum-predominant atrophy)을 특징으로 하지만, AIG는 체부 우위 위축(corpus-predominant atrophy)을 보이는 점에서 감별할 수 있다.
또한, 일부에서는 PBC에서 일반적으로 관찰되지 않는 철결핍성 빈혈(조기 AIG에서 보임)이나 비타민 B12 결핍으로 인한 말초신경병증과 같은 소견이 관찰되는 경우가 있는데, 이는 벽세포 파괴에 따른 내인자 결핍과 관련이 있을 수 있다는 가설이 있다. 이러한 경우에도 AIG를 의심하고 위에서 언급한 자가항체 및 병리학적 검사를 시행해야 한다.
이전에 H. pylori 감염이 PBC와 AIG 사이의 연관에 기여할 수 있다는 보고가 있었으나[20], 이는 명확히 입증된 바는 없다. 그러나 우리가 검토한 9개의 증례 중 4예에서 PBC, AIG, 항갑상선항체가 모두 양성이었다는 점은, 이러한 자가면역 질환들의 공존이 단순한 우연이 아닐 수 있음을 시사한다.
Conclusions
AIG(자가면역성 위염)은 다음과 같은 이유로 일상 임상에서 정확한 진단이 매우 중요하다:
악성 종양의 높은 발생률,
전신 자가면역질환의 동반 가능성,
비타민 B12 결핍.
본 논문에서는 PBC(원발성 담즙성 담관염)와 동반된 AIG 증례 2예를 보고하였다. 또한 기존의 사례 보고들을 검토한 결과, 특징적인 소견을 가진 AIG가 PBC에 합병될 가능성을 염두에 둘 필요가 있음을 제안한다.
특히, AIG가 동반된 PBC의 약 절반에서 악성빈혈(pernicious anemia) 또는 항갑상선 자가항체 양성 소견이 관찰되었기 때문에, 이러한 증상을 보이는 PBC 환자에서는 AIG의 가능성을 고려해야 한다.
또한, 거대적혈모구성 빈혈이나 갑상선 자가항체 양성이 없더라도, PBC 환자의 내시경 검사에서 체부 우위 위축(corpus-predominant atrophy) 소견이 관찰되는 경우에는 AIG 가능성을 염두에 두고, 자가항체 검사 및 병리학적 평가를 통해 면밀히 진단할 필요가 있다.
<Abstract>
Although autoimmune gastritis (AIG) is often associated with various autoimmune diseases, including type 1 diabetes and Hashimoto's thyroiditis, it is rarely associated with primary biliary cholangitis (PBC). Herein, we present two cases in which AIG was found to be a complication during follow-up of PBC, both histologically diagnosed as AIG with positive autoantibodies and also serologically typical for AIG, including pepsinogen and gastrin. In the first case, a 60-year-old woman with PBC was suspected of having AIG based on endoscopic findings. A definitive diagnosis of AIG was established based on a positive anti-parietal cell antibody test and characteristic histologic findings. The patient exhibited a low pepsinogen I level (5.5 pg/mL; normal: >70 pg/mL) and hypergastrinemia (637 pg/mL; normal: 37-172 pg/mL). Additionally, she was diagnosed with Hashimoto's thyroiditis, confirmed by the presence of anti-thyroid antibodies and an enlarged thyroid gland. In the second case, a 70-year-old woman with PBC was suspected of having AIG due to the low pepsinogen I level (5.8 pg/mL). The definitive diagnosis was established based on the presence of positive anti-intrinsic factor antibodies and characteristic histologic findings. The patient also exhibited hypergastrinemia (2845 pg/mL), but no additional autoimmune diseases were observed. In reviewing past case reports, we identified seven previous reports of AIG with PBC other than our two cases. Approximately half (4/9) were macrocytic anemia, and approximately half (4/9) were positive for anti-thyroid antibodies, which is higher than that expected for conventional PBC. Because AIG should not be misdiagnosed because of the high frequency of associated malignancies, other concomitant autoimmune diseases, and vitamin B12 deficiency, it should be considered in the surveillance of PBC, especially in those with macrocytic anemia or positive antithyroid antibodies.
Keywords: anti-thyroid antibody; autoimmune disease; autoimmune gastritis; macrocytic anemia; primary biliary cholangitis.