Front Oncol. 2023 Oct 24;13:1176673. doi: 10.3389/fonc.2023.1176673.
<Introduction>
Gastric cancer의 prevalence는 지난 10년 동안 점차 감소하고 있으나, 여전히 높은 mortality와 사망률을 보이고 있습니다. Cancer의 발생은 유전적인 요인 보다는 어린 시절 carcinogenic agent의 노출에 의한 경우가 주요 원인으로, 위염을 일으키는 H. pylori 감염이 중요한 원인이라고 할 수 있습니다. 이번 review에서는 gastric cancer의 classification, etiology, pathogenesis를 살펴 보겠습니다. 특히, 위암에서 ECL cell인 neuroendocrine cells와 gastrin의 역할에 대해서 살펴 보도록 하겠습니다.
<Gastric cancer>
Classification of gastric carcinomas, macroscopic and microscopic
Diffuse type gastric cancer (Borrmann type IV, Linitis platisca)는 Lauren’s criteria에 따라 glandular growth pattern을 갖는 intestinal type 과 구분된 조직학적 특징을 갖으며, exocrine cell에서 만들어지는 mucin에 대한 PAS 염색 시 양성을 띠기 때문에 adenocarcinoma로 분류하고 있습니다. 하지만, PAS는 mucin 및 glycoprotein에도 친화성을 가지고 있으며, immunochemistry나 in situ hybridization으로 검사를 해보면 diffuse type gastric cancer cells에서 mucin expression을 찾을 수 없으므로 adenocarcinoma의 classification하는 데는 논쟁의 소지가 있습니다. 반면에, general neuroendocrine markers (chromogranin A, synaptophysin, neuron-specific enolase)와 ECL cell marker histidine decarboxylase (HDC)의 expression은 gastric cancer 의 immunohistochemistry에서 확인되고 있고, 특히 diffuse type에서도 관찰되고 있습니다. 특히, Chromogranin A는 immuno-electron microscopy를 이용하여 diffuse gastric carcinoma의 cancer cells 내 granules에서 관찰할 수 있으며, in situ hybridization을 이용하여 gastric carcinoma cell에서 관찰됩니다.
최근 몇 십년간 intestinal type cancer는 감소하고 있으나 diffuse type의 cancer는 변화가 없으며, 이는 오히려 증가하는 추세로 생각할 수 있습니다. 또한, diffuse type cancer에 ECL cells에서 기인하는 neuroendocrine carcinoma도 포함시킬 수 있습니다.
Gastric cancer는 진단 당시의 연령에 따라 conventional 과 early-onset gastric cancer로 분류해 볼 수도 있는데, 이는 발생 연령에 따른 임상적 차이가 있기 때문입니다.
The etiology/pathogenesis of gastric cancers
H. pylori
H. pylori는 gastritis와 gastric cancer를 일으키는 원인으로 잘 알려져 있습니다 (type 1 carcinogen). 그리고 H. pylori 감염이 되어 진행되는 oxyntic atrophy는 gastric cancer의 선행 병변이며, hypoacidity와 gastric cancer 사이의 연관성도 잘 알려져 있습니다. H. pylori의 virulence factors인 cag A와 vag A 여부에 대한 bacterium strains의 차이와 gastric cancer 연관성에 focus가 되어 연구 되었으나, 2000년대 초 virulence factors가 과거에 생각했던 것 만큼 중요하지 않기 때문에, cagA와 vag A 유무에 관계없이 H. pylori는 gastric cancer를 일으키는 원인입니다. 하지만, H. pylori의 strains에 따라 carcinogenic potential은 차이가 있을 수 있습니다.
H. pylori 감염 초기에는 dyspepsia, nausea 등의 증상이 있을 수 있고, antrum에 국한되며 urase activity는 gastrin 분비를 촉진시켜 acid 분비가 증가하므로, duodenal ulcer 등의 발생 가능성이 높아집니다. 또한, dupA 와 같은 duodenal ulcer와 연관된 gene의 경우 gastric cancer risk는 낮은 것으로 알려져 있습니다.
H. pylori eradication 이후에도 gastric cancer의 risk를 완전히 제거하지 못합니다.
<The pathogenesis of H. pylori and autoimmune gastritis in gastric cancer via hypergastrinemia>
Gastrin and the target cell, the enterochromaffin-like (ECL) cell
가스트린, ECL 세포, 자가면역성 위염에서의 종양 발생에 대한 고찰
Zollinger–Ellison 증후군이 처음 기술된 이래, 가스트린은 산성 분비 점막(oxyntic mucosa)에 대해 양성 증식 효과(trophic effect)를 가진 것으로 알려져 왔다 [44]. 과거에는 가스트린이 벽세포(parietal cell)에 직접 작용하여 위산 분비를 자극한다고 여겨졌지만 [45], 1970년대 중반 Ussing 챔버를 이용한 점막 연구 [46] 및 분리된 위샘에서의 산 분비 실험 [47]에서는 이러한 관점을 지지하지 못했다. 분리된 쥐 위에서 가스트린에 의한 최대 산 분비는 히스타민에 의한 최대 자극보다 낮았고, 콜린성 약물과 달리 가스트린은 히스타민에 의한 자극을 증강시키지 않았다 [48].
또한, 가스트린은 히스타민 분비를 자극했으며 [11], 가스트린 유사체는 벽세포가 아닌 ECL 세포에 결합하였다 [49]. 이는 가스트린이 ECL 세포로부터의 히스타민 분비를 자극함으로써 간접적으로 산 분비를 유도함을 시사한다. 가스트린 수용체는 벽세포가 풍부한 산성 점막에서 클론되었지만 [50], 해당 조직에는 ECL 세포도 포함되어 있었을 가능성이 높다. 여전히 가스트린 수용체가 벽세포에 존재한다는 주장이 있으나, 이는 위산 분비보다는 벽세포의 분화 과정 중 한 단계에서의 역할로 간주된다 [51].
가스트린은 ECL 세포를 제외한 산성 점막 내 다른 세포에도 증식 효과를 나타내지만, 그 효과는 매우 미약한 수준이다 [52]. 위에는 다양한 신경내분비 세포들이 존재하지만, ECL 세포는 산성 분비선 내에서 가장 흔하다. 이들은 설치류 [53]와 이후 인간 [54]에서도 위산 분비 조절에 관여하는 히스타민을 생성하는 세포로 밝혀졌다.
ECL 세포는 위 생리 및 병리에서 중심적인 역할을 하며 [55], E-cadherin을 발현하지 않아 이 세포에서 유래한 종양의 전이 가능성에 영향을 줄 수 있다 [56]. 이들은 기초 섬유아세포 성장인자(bFGF)를 생성하여 미만성 위암 환자에서 관찰되는 섬유화에 기여할 수 있으며 [57], 또한 Reg 단백질도 생성하여 위 세포 증식을 자극함으로써 장형 위암 발생에 관여할 수 있다 [58, 59].
설치류에서는 ECL 세포의 증식이 보고되었으나 [60], 인간에서는 명확하게 입증되지 않았다. 그러나 고가스트린혈증 초기 단계에서 ECL 세포가 선형 또는 미세결절 형태로 집합되는 과도성 증식(hyperplasia)이 관찰되었다 [61]. 최근에는 세포가 분열 직전 내용물을 잃는다는 보고도 있어 [62], 신경내분비 마커를 발현하던 위암 세포에서 증식이 관찰되지 않는 이유를 설명할 수 있다 [63].
또한, ECL 세포 전구체인지 성숙한 세포인지 여부와 무관하게 이들의 증식 자체가 중요하다는 점도 강조된다. 현재까지 줄기세포에 가스트린 수용체(CCK2)가 존재한다는 설득력 있는 증거는 없으며, 이는 가스트린의 일반적인 증식 효과가 ECL 세포가 분비하는 신호물질을 통해 간접적으로 줄기세포에 전달된다는 가능성을 제시한다.
가스트린, ECL 종양, 그리고 실험적·임상적 증거
가스트린의 ECL 세포에 대한 trophic effect 및 고가스트린혈증에 따른 ECL 유래 종양의 위험성은 1980년대 초에 처음 보고되었다 [64]. 이후 omeprazole과 loxtidine 같은 위산 억제 약제가 도입되면서, 설치류에서는 위산 분비 감소에 따라 ECL 세포 유래 종양이 유도되었고 [65, 66], 이는 가스트린에 의한 trophic effect로 설명되었다 [67].
이러한 기능적·증식 효과는 쥐 [11], 인간 [68, 69]에서 모두 관찰되었으며, 유사한 수용체 작용을 나타내는 것으로 보인다. 이는 상대적으로 낮은 농도에서 최대 효과에 도달함을 보여준다.
ECL 유래 위 종양은 쥐 [65], 마우스 [66], 일본목화쥐 [70], 몽골쥐 [71], Mastomys [72] 등 다양한 동물에서 보고되었으며, INS-GAS 마우스 모델에서도 과도한 가스트린 발현이 발암 효과를 나타내었다 [73].
인간에서는 자가면역성 위염 [74], MEN I에 동반된 가스트린종 [75], 산발성 가스트린종 [76, 77], 또는 장기적인 위산 억제 치료 [55, 78, 79]에 의해 유도된 고가스트린혈증과 ECL 세포 유래 신경내분비종양(NETs)이 관련되어 있다.
MEN I에서 NET 발생률이 높은 것은 ECL 세포를 포함한 신경내분비세포의 유전적 결함 때문으로 해석되나, 수술로 가스트린종을 제거한 후 NET이 소실된 사례도 있어 고가스트린혈증의 지속 기간이 더욱 중요한 요소일 수 있다 [80].
자가면역성 위염에서 염증이 ECL NET 발생에 기여한다고 가정되어 왔으며, 이에 따라 위 NET을 그룹 1(자가면역), 그룹 2(가스트린종), 그룹 3(비고가스트린성)으로 분류하기도 한다 [81]. 그러나 염증이 왜 ECL 세포에만 선택적으로 trophic effect를 갖는지에 대한 설명은 없다.
가스트린 길항제의 임상적 의미
PPI 유발 위 NET의 증가에 따라, 우리는 새로운 분류를 제안하였다. 그룹 1에는 고가스트린혈증으로 유도된 NET, 그룹 2에는 비고가스트린성 NET이 포함되어야 한다는 것이었다 [82]. Rais 등은 위축성 위염이나 가스트린종이 없는 고가스트린혈증에 의한 종양을 별도로 분류할 것을 제안하였다 [83].
세포 분열은 돌연변이 위험을 동반하며, 가스트린처럼 세포 증식을 촉진하는 물질도 발암 요인이 될 수 있다. 실제로 위 NET이 점차 고악성 종양으로 진행되어 환자를 사망에 이르게 한 사례도 있었다 [84].
자가면역성 위염은 ECL NET과 선암종 모두를 유발할 수 있으며 [85, 86], 악성 종양으로 진단된 많은 위암들이 면역조직화학적으로 ECL 세포 특이 마커를 발현하고 있었다 [10]. 이는 NET → 고등급 신경내분비암으로의 진행 가능성을 시사하며, 가스트린이 이 과정을 주도한다는 강력한 증거이다.
현재 자가면역성 위염의 원인이나 진행을 막을 치료는 없기 때문에, 유일한 예방법은 정기적 내시경 검사이다. 1990년대부터 고효율, 고특이성의 가스트린 길항제 netazepide가 존재해왔으며, 위 NET을 소실시킨 효과가 보고되었다 [87, 88].
하지만 전문가들의 부정적인 시각 [89, 90]으로 인해 널리 사용되지 못했으며, 그 잠재력에도 불구하고 상용화되지 못했다. Netazepide는 위 NET뿐 아니라, 가스트린 수용체를 발현하는 위암 치료에도 가능성이 있다 [91].
H. pylori 감염 vs 자가면역성 위염
H. pylori 위염과 자가면역성 위염 모두 산성 점막 위축과 장상피화생을 유도하여 ECL NET 및 선암의 발생에 기여하지만, 전자는 선암에, 후자는 NET에 더 취약하다 [92–96]. 이는 위축의 시작 시기와 진행 속도의 차이 때문으로 보인다.
한편, 자가면역성 위염은 조기 발병 위암에서는 잘 나타나지 않는데, 이는 성인기에 발병하기 때문일 수 있다. 고가스트린혈증이 있어도 위암 발생 위험이 낮다고 보고된 연구도 있는데 [97], 이는 노출 기간 차이에 의한 것으로 해석된다.
장상피화생의 형태 또한 두 질환 간에 차이를 보이며 [98], 이는 암 발생률에도 영향을 줄 수 있다 [99].
마지막 고찰
가스트린은 위산 분비, ECL 세포 증식, 위 NET, 선암 발생 등에서 중심적인 병인 인자이며, 위 신생물 위험을 낮추기 위해서는 가스트린을 차단하는 약물의 개발이 절실하다.
과거에 개발된 가스트린 면역측정법에는 비증상성 H. pylori 감염자가 포함되어 있어 정상 가스트린 수치가 과대평가되었으며 [100–102], 위산 분비가 저하된 환자에서는 식후 가스트린 수치가 공복 수치보다 훨씬 높을 수 있음이 확인되었다 [103].
최근 연구에서 autoantibody만 있는 환자에서는 위암이 발생하지 않았다고 보고되었으나, 위축이 없거나 경미한 상태에서는 시간이 필요한 발암 과정을 반영하지 못했을 수 있다 [104, 105].
결론적으로, 위암 발생에는 일정 농도 이상의 가스트린(>400 pg/mL)뿐 아니라 농도 × 시간, 즉 24시간 노출량이 중요하다 [90, 106].
Figure 1. Gastrin and the ECL cell are central in gastric cancers of both diffuse and intestinal types.
TABLE 1 Gastrin has for decades been known to be an important trophic hormone for the oxyntic mucosa. Its role in gastric carcinogenesis has been underestimated because:.
Infections
H. pylori is the main cause of gastric cancer. EBV-associated gastric cancers can be diagnosed by in situ hybridization, and in a large surgical study of gastric cancers 6.1% were positive.
Food
In a recent study conducted in China, salted fish, in contrast to processed meat, did not increase the risk of gastric cancer. Excluding food and water contaminated with H. pylori, we will conclude that the intake of different types of food may have only a slight effect on gastric carcinogenesis.
Tobacco smoking
In a large meta-analysis of epidemiological studies, there was an increased risk in smokers, both present and previous, compared with non-smokers. Although statistically significant differences were found, the odds ratios were rather low. Since engagement in tobacco smoking is rapidly declining, however, this factor will be of less importance in the future.
Hereditary factors
The case of this Spanish family demonstrates without doubt that long-term hypoacidity will lead to cancer and thus the risk of profound acid inhibition (Fossmark R, Calvete O, Mjones P, Benitez J, Waldum HL. ECL-cell carcinoids and carcinoma in patients homozygous for an inactivating mutation in the gastric H(+) K(+) ATPase alpha subunit. Apmis (2016) 124:561–6. doi: 10.1111/apm.12546).
Hereditary gastric cancer of the diffuse type due to a missense mutation of the CDH1 gene coding for E-cadherin is a more prevalent type of genetic gastric cancer. It should be mentioned that E-cadherin expression in ECL cells was not found by immunocyte/histochemistry, indicating that this cell type could be prone to invasion and metastasis.
Prophylaxis and therapy
TABLE 2 Rational prophylaxis of gastric cancer in individuals with H. pylori infection or with autoimmune gastritis.
Conclusion
The etiology and pathogenesis of gastric cancer are well known, and better known than for most other cancers. The central role of H. pylori (a bacterium) in gastric cancer is unique, although its effect (via inducing oxyntic atrophy leading to hypoacidity and hypergastrinemia) is indirect. Gastric carcinomas were classified in accordance with Lauren’s criteria based on morphology as adenocarcinomas of intestinal and diffuse types depending on whether or not the presence of glandular structures was detected. This classification represents an important difference since the two types do not transform into the other, and the decline in prevalence seen in the last few decades is selective for the intestinal type. The diffuse type was initially classified among adenocarcinomas because PAS positivity was thought to represent mucin and thus exocrine cells. However, PAS has an affinity for glycoproteins in general. Many of the diffuse types express neuroendocrine and, more specifically, ECL cell markers, suggesting that these cancers develop from ECL cells, which are the target cells of gastrin.
Hypergastrinemia due to atrophic oxyntic gastritis also predisposes affected individuals to gastric cancer of the intestinal type, presumably originating from stem cells stimulated directly or indirectly (Reg protein from ECL cells) by gastrin. Moreover, all conditions resulting in gastric hypoacidity, including autoimmune gastritis, H. pylori gastritis, and profound acid inhibition due to PPIs will necessarily predispose affected individuals to gastric cancer. Since carcinogenesis most often is a slow process, a latency of decades must be expected. The central role of gastrin in gastric carcinogenesis provides an opportunity to prevent many gastric cancers. This may be achieved by the eradication of H. pylori before the occurrence of oxyntic atrophy, by avoiding the long-term use of drugs with profound inhibition of gastric acid secretion and by using gastrin antagonists when they become available, in those with autoimmune gastritis and in those with oxyntic atrophy due to previous H. pylori infection. Taking these steps will hopefully mean that gastric cancer becomes a rare disease.
<Abstract>
The prevalence of gastric cancer has markedly declined, but due to the high mortality rates associated with gastric cancer, it is still a serious disease. The preferred classification of gastric cancer is according to Lauren into either the intestinal type, which has a glandular growth pattern, or the diffuse type, which does not have glandular structures. Both types have been classified as adenocarcinomas, with the latter type based on periodic acid–Schiff (PAS) positivity presumed to reflect mucin. However, the presence of mucin in the diffuse type, in contrast to neuroendocrine/enterochromaffin-like (ECL) cell markers, has not been confirmed by immunohistochemistry and in situ hybridization. The ECL cells are probably prone to becoming cancerous because they do not express E-cadherin. Gastric cancer is unique in that a bacterium, Helicobacter pylori, is thought to be its main cause. H. pylori predisposes infected individuals to cancer only after having caused oxyntic atrophy leading to gastric hypoacidity and hypergastrinemia. No single H. pylori factor has been convincingly proved to be carcinogenic. It is probable that gastrin is the pathogenetic factor for gastric cancer due to H. pylori, autoimmune gastritis, and long-term prolonged inhibition of gastric acid secretion. Hypergastrinemia induces ECL cell hyperplasia, which develops into neuroendocrine tumors (NETs) and then into neuroendocrine carcinomas in rodents, a sequence that has also been described in humans. During carcinogenesis, the tumor cells lose specific traits, requiring that sensitive methods be used to recognize their origin. Gastric cancer occurrence may hopefully be prevented by H. pylori eradication at a young age, and by the reduced use of inhibitors of acid secretion and use of a gastrin antagonist in those with previous long-term H. pylori infection and those with autoimmune gastritis.
KEYWORDS: gastric cancer, types of gastric cancer, neuroendocrine carcinoma, Helicobacter pylori, gastrin
Front Oncol. 2023 Oct 24;13:1176673. doi: 10.3389/fonc.2023.1176673.
<Introduction>
Gastric cancer의 prevalence는 지난 10년 동안 점차 감소하고 있으나, 여전히 높은 mortality와 사망률을 보이고 있습니다. Cancer의 발생은 유전적인 요인 보다는 어린 시절 carcinogenic agent의 노출에 의한 경우가 주요 원인으로, 위염을 일으키는 H. pylori 감염이 중요한 원인이라고 할 수 있습니다. 이번 review에서는 gastric cancer의 classification, etiology, pathogenesis를 살펴 보겠습니다. 특히, 위암에서 ECL cell인 neuroendocrine cells와 gastrin의 역할에 대해서 살펴 보도록 하겠습니다.
<Gastric cancer>
Classification of gastric carcinomas, macroscopic and microscopic
Diffuse type gastric cancer (Borrmann type IV, Linitis platisca)는 Lauren’s criteria에 따라 glandular growth pattern을 갖는 intestinal type 과 구분된 조직학적 특징을 갖으며, exocrine cell에서 만들어지는 mucin에 대한 PAS 염색 시 양성을 띠기 때문에 adenocarcinoma로 분류하고 있습니다. 하지만, PAS는 mucin 및 glycoprotein에도 친화성을 가지고 있으며, immunochemistry나 in situ hybridization으로 검사를 해보면 diffuse type gastric cancer cells에서 mucin expression을 찾을 수 없으므로 adenocarcinoma의 classification하는 데는 논쟁의 소지가 있습니다. 반면에, general neuroendocrine markers (chromogranin A, synaptophysin, neuron-specific enolase)와 ECL cell marker histidine decarboxylase (HDC)의 expression은 gastric cancer 의 immunohistochemistry에서 확인되고 있고, 특히 diffuse type에서도 관찰되고 있습니다. 특히, Chromogranin A는 immuno-electron microscopy를 이용하여 diffuse gastric carcinoma의 cancer cells 내 granules에서 관찰할 수 있으며, in situ hybridization을 이용하여 gastric carcinoma cell에서 관찰됩니다.
최근 몇 십년간 intestinal type cancer는 감소하고 있으나 diffuse type의 cancer는 변화가 없으며, 이는 오히려 증가하는 추세로 생각할 수 있습니다. 또한, diffuse type cancer에 ECL cells에서 기인하는 neuroendocrine carcinoma도 포함시킬 수 있습니다.
Gastric cancer는 진단 당시의 연령에 따라 conventional 과 early-onset gastric cancer로 분류해 볼 수도 있는데, 이는 발생 연령에 따른 임상적 차이가 있기 때문입니다.
The etiology/pathogenesis of gastric cancers
H. pylori
H. pylori는 gastritis와 gastric cancer를 일으키는 원인으로 잘 알려져 있습니다 (type 1 carcinogen). 그리고 H. pylori 감염이 되어 진행되는 oxyntic atrophy는 gastric cancer의 선행 병변이며, hypoacidity와 gastric cancer 사이의 연관성도 잘 알려져 있습니다. H. pylori의 virulence factors인 cag A와 vag A 여부에 대한 bacterium strains의 차이와 gastric cancer 연관성에 focus가 되어 연구 되었으나, 2000년대 초 virulence factors가 과거에 생각했던 것 만큼 중요하지 않기 때문에, cagA와 vag A 유무에 관계없이 H. pylori는 gastric cancer를 일으키는 원인입니다. 하지만, H. pylori의 strains에 따라 carcinogenic potential은 차이가 있을 수 있습니다.
H. pylori 감염 초기에는 dyspepsia, nausea 등의 증상이 있을 수 있고, antrum에 국한되며 urase activity는 gastrin 분비를 촉진시켜 acid 분비가 증가하므로, duodenal ulcer 등의 발생 가능성이 높아집니다. 또한, dupA 와 같은 duodenal ulcer와 연관된 gene의 경우 gastric cancer risk는 낮은 것으로 알려져 있습니다.
H. pylori eradication 이후에도 gastric cancer의 risk를 완전히 제거하지 못합니다.
<The pathogenesis of H. pylori and autoimmune gastritis in gastric cancer via hypergastrinemia>
Gastrin and the target cell, the enterochromaffin-like (ECL) cell
가스트린, ECL 세포, 자가면역성 위염에서의 종양 발생에 대한 고찰
Zollinger–Ellison 증후군이 처음 기술된 이래, 가스트린은 산성 분비 점막(oxyntic mucosa)에 대해 양성 증식 효과(trophic effect)를 가진 것으로 알려져 왔다 [44]. 과거에는 가스트린이 벽세포(parietal cell)에 직접 작용하여 위산 분비를 자극한다고 여겨졌지만 [45], 1970년대 중반 Ussing 챔버를 이용한 점막 연구 [46] 및 분리된 위샘에서의 산 분비 실험 [47]에서는 이러한 관점을 지지하지 못했다. 분리된 쥐 위에서 가스트린에 의한 최대 산 분비는 히스타민에 의한 최대 자극보다 낮았고, 콜린성 약물과 달리 가스트린은 히스타민에 의한 자극을 증강시키지 않았다 [48].
또한, 가스트린은 히스타민 분비를 자극했으며 [11], 가스트린 유사체는 벽세포가 아닌 ECL 세포에 결합하였다 [49]. 이는 가스트린이 ECL 세포로부터의 히스타민 분비를 자극함으로써 간접적으로 산 분비를 유도함을 시사한다. 가스트린 수용체는 벽세포가 풍부한 산성 점막에서 클론되었지만 [50], 해당 조직에는 ECL 세포도 포함되어 있었을 가능성이 높다. 여전히 가스트린 수용체가 벽세포에 존재한다는 주장이 있으나, 이는 위산 분비보다는 벽세포의 분화 과정 중 한 단계에서의 역할로 간주된다 [51].
가스트린은 ECL 세포를 제외한 산성 점막 내 다른 세포에도 증식 효과를 나타내지만, 그 효과는 매우 미약한 수준이다 [52]. 위에는 다양한 신경내분비 세포들이 존재하지만, ECL 세포는 산성 분비선 내에서 가장 흔하다. 이들은 설치류 [53]와 이후 인간 [54]에서도 위산 분비 조절에 관여하는 히스타민을 생성하는 세포로 밝혀졌다.
ECL 세포는 위 생리 및 병리에서 중심적인 역할을 하며 [55], E-cadherin을 발현하지 않아 이 세포에서 유래한 종양의 전이 가능성에 영향을 줄 수 있다 [56]. 이들은 기초 섬유아세포 성장인자(bFGF)를 생성하여 미만성 위암 환자에서 관찰되는 섬유화에 기여할 수 있으며 [57], 또한 Reg 단백질도 생성하여 위 세포 증식을 자극함으로써 장형 위암 발생에 관여할 수 있다 [58, 59].
설치류에서는 ECL 세포의 증식이 보고되었으나 [60], 인간에서는 명확하게 입증되지 않았다. 그러나 고가스트린혈증 초기 단계에서 ECL 세포가 선형 또는 미세결절 형태로 집합되는 과도성 증식(hyperplasia)이 관찰되었다 [61]. 최근에는 세포가 분열 직전 내용물을 잃는다는 보고도 있어 [62], 신경내분비 마커를 발현하던 위암 세포에서 증식이 관찰되지 않는 이유를 설명할 수 있다 [63].
또한, ECL 세포 전구체인지 성숙한 세포인지 여부와 무관하게 이들의 증식 자체가 중요하다는 점도 강조된다. 현재까지 줄기세포에 가스트린 수용체(CCK2)가 존재한다는 설득력 있는 증거는 없으며, 이는 가스트린의 일반적인 증식 효과가 ECL 세포가 분비하는 신호물질을 통해 간접적으로 줄기세포에 전달된다는 가능성을 제시한다.
가스트린, ECL 종양, 그리고 실험적·임상적 증거
가스트린의 ECL 세포에 대한 trophic effect 및 고가스트린혈증에 따른 ECL 유래 종양의 위험성은 1980년대 초에 처음 보고되었다 [64]. 이후 omeprazole과 loxtidine 같은 위산 억제 약제가 도입되면서, 설치류에서는 위산 분비 감소에 따라 ECL 세포 유래 종양이 유도되었고 [65, 66], 이는 가스트린에 의한 trophic effect로 설명되었다 [67].
이러한 기능적·증식 효과는 쥐 [11], 인간 [68, 69]에서 모두 관찰되었으며, 유사한 수용체 작용을 나타내는 것으로 보인다. 이는 상대적으로 낮은 농도에서 최대 효과에 도달함을 보여준다.
ECL 유래 위 종양은 쥐 [65], 마우스 [66], 일본목화쥐 [70], 몽골쥐 [71], Mastomys [72] 등 다양한 동물에서 보고되었으며, INS-GAS 마우스 모델에서도 과도한 가스트린 발현이 발암 효과를 나타내었다 [73].
인간에서는 자가면역성 위염 [74], MEN I에 동반된 가스트린종 [75], 산발성 가스트린종 [76, 77], 또는 장기적인 위산 억제 치료 [55, 78, 79]에 의해 유도된 고가스트린혈증과 ECL 세포 유래 신경내분비종양(NETs)이 관련되어 있다.
MEN I에서 NET 발생률이 높은 것은 ECL 세포를 포함한 신경내분비세포의 유전적 결함 때문으로 해석되나, 수술로 가스트린종을 제거한 후 NET이 소실된 사례도 있어 고가스트린혈증의 지속 기간이 더욱 중요한 요소일 수 있다 [80].
자가면역성 위염에서 염증이 ECL NET 발생에 기여한다고 가정되어 왔으며, 이에 따라 위 NET을 그룹 1(자가면역), 그룹 2(가스트린종), 그룹 3(비고가스트린성)으로 분류하기도 한다 [81]. 그러나 염증이 왜 ECL 세포에만 선택적으로 trophic effect를 갖는지에 대한 설명은 없다.
가스트린 길항제의 임상적 의미
PPI 유발 위 NET의 증가에 따라, 우리는 새로운 분류를 제안하였다. 그룹 1에는 고가스트린혈증으로 유도된 NET, 그룹 2에는 비고가스트린성 NET이 포함되어야 한다는 것이었다 [82]. Rais 등은 위축성 위염이나 가스트린종이 없는 고가스트린혈증에 의한 종양을 별도로 분류할 것을 제안하였다 [83].
세포 분열은 돌연변이 위험을 동반하며, 가스트린처럼 세포 증식을 촉진하는 물질도 발암 요인이 될 수 있다. 실제로 위 NET이 점차 고악성 종양으로 진행되어 환자를 사망에 이르게 한 사례도 있었다 [84].
자가면역성 위염은 ECL NET과 선암종 모두를 유발할 수 있으며 [85, 86], 악성 종양으로 진단된 많은 위암들이 면역조직화학적으로 ECL 세포 특이 마커를 발현하고 있었다 [10]. 이는 NET → 고등급 신경내분비암으로의 진행 가능성을 시사하며, 가스트린이 이 과정을 주도한다는 강력한 증거이다.
현재 자가면역성 위염의 원인이나 진행을 막을 치료는 없기 때문에, 유일한 예방법은 정기적 내시경 검사이다. 1990년대부터 고효율, 고특이성의 가스트린 길항제 netazepide가 존재해왔으며, 위 NET을 소실시킨 효과가 보고되었다 [87, 88].
하지만 전문가들의 부정적인 시각 [89, 90]으로 인해 널리 사용되지 못했으며, 그 잠재력에도 불구하고 상용화되지 못했다. Netazepide는 위 NET뿐 아니라, 가스트린 수용체를 발현하는 위암 치료에도 가능성이 있다 [91].
H. pylori 감염 vs 자가면역성 위염
H. pylori 위염과 자가면역성 위염 모두 산성 점막 위축과 장상피화생을 유도하여 ECL NET 및 선암의 발생에 기여하지만, 전자는 선암에, 후자는 NET에 더 취약하다 [92–96]. 이는 위축의 시작 시기와 진행 속도의 차이 때문으로 보인다.
한편, 자가면역성 위염은 조기 발병 위암에서는 잘 나타나지 않는데, 이는 성인기에 발병하기 때문일 수 있다. 고가스트린혈증이 있어도 위암 발생 위험이 낮다고 보고된 연구도 있는데 [97], 이는 노출 기간 차이에 의한 것으로 해석된다.
장상피화생의 형태 또한 두 질환 간에 차이를 보이며 [98], 이는 암 발생률에도 영향을 줄 수 있다 [99].
마지막 고찰
가스트린은 위산 분비, ECL 세포 증식, 위 NET, 선암 발생 등에서 중심적인 병인 인자이며, 위 신생물 위험을 낮추기 위해서는 가스트린을 차단하는 약물의 개발이 절실하다.
과거에 개발된 가스트린 면역측정법에는 비증상성 H. pylori 감염자가 포함되어 있어 정상 가스트린 수치가 과대평가되었으며 [100–102], 위산 분비가 저하된 환자에서는 식후 가스트린 수치가 공복 수치보다 훨씬 높을 수 있음이 확인되었다 [103].
최근 연구에서 autoantibody만 있는 환자에서는 위암이 발생하지 않았다고 보고되었으나, 위축이 없거나 경미한 상태에서는 시간이 필요한 발암 과정을 반영하지 못했을 수 있다 [104, 105].
결론적으로, 위암 발생에는 일정 농도 이상의 가스트린(>400 pg/mL)뿐 아니라 농도 × 시간, 즉 24시간 노출량이 중요하다 [90, 106].
Figure 1. Gastrin and the ECL cell are central in gastric cancers of both diffuse and intestinal types.
TABLE 1 Gastrin has for decades been known to be an important trophic hormone for the oxyntic mucosa. Its role in gastric carcinogenesis has been underestimated because:.
Infections
H. pylori is the main cause of gastric cancer. EBV-associated gastric cancers can be diagnosed by in situ hybridization, and in a large surgical study of gastric cancers 6.1% were positive.
Food
In a recent study conducted in China, salted fish, in contrast to processed meat, did not increase the risk of gastric cancer. Excluding food and water contaminated with H. pylori, we will conclude that the intake of different types of food may have only a slight effect on gastric carcinogenesis.
Tobacco smoking
In a large meta-analysis of epidemiological studies, there was an increased risk in smokers, both present and previous, compared with non-smokers. Although statistically significant differences were found, the odds ratios were rather low. Since engagement in tobacco smoking is rapidly declining, however, this factor will be of less importance in the future.
Hereditary factors
The case of this Spanish family demonstrates without doubt that long-term hypoacidity will lead to cancer and thus the risk of profound acid inhibition (Fossmark R, Calvete O, Mjones P, Benitez J, Waldum HL. ECL-cell carcinoids and carcinoma in patients homozygous for an inactivating mutation in the gastric H(+) K(+) ATPase alpha subunit. Apmis (2016) 124:561–6. doi: 10.1111/apm.12546).
Hereditary gastric cancer of the diffuse type due to a missense mutation of the CDH1 gene coding for E-cadherin is a more prevalent type of genetic gastric cancer. It should be mentioned that E-cadherin expression in ECL cells was not found by immunocyte/histochemistry, indicating that this cell type could be prone to invasion and metastasis.
Prophylaxis and therapy
TABLE 2 Rational prophylaxis of gastric cancer in individuals with H. pylori infection or with autoimmune gastritis.
Conclusion
The etiology and pathogenesis of gastric cancer are well known, and better known than for most other cancers. The central role of H. pylori (a bacterium) in gastric cancer is unique, although its effect (via inducing oxyntic atrophy leading to hypoacidity and hypergastrinemia) is indirect. Gastric carcinomas were classified in accordance with Lauren’s criteria based on morphology as adenocarcinomas of intestinal and diffuse types depending on whether or not the presence of glandular structures was detected. This classification represents an important difference since the two types do not transform into the other, and the decline in prevalence seen in the last few decades is selective for the intestinal type. The diffuse type was initially classified among adenocarcinomas because PAS positivity was thought to represent mucin and thus exocrine cells. However, PAS has an affinity for glycoproteins in general. Many of the diffuse types express neuroendocrine and, more specifically, ECL cell markers, suggesting that these cancers develop from ECL cells, which are the target cells of gastrin.
Hypergastrinemia due to atrophic oxyntic gastritis also predisposes affected individuals to gastric cancer of the intestinal type, presumably originating from stem cells stimulated directly or indirectly (Reg protein from ECL cells) by gastrin. Moreover, all conditions resulting in gastric hypoacidity, including autoimmune gastritis, H. pylori gastritis, and profound acid inhibition due to PPIs will necessarily predispose affected individuals to gastric cancer. Since carcinogenesis most often is a slow process, a latency of decades must be expected. The central role of gastrin in gastric carcinogenesis provides an opportunity to prevent many gastric cancers. This may be achieved by the eradication of H. pylori before the occurrence of oxyntic atrophy, by avoiding the long-term use of drugs with profound inhibition of gastric acid secretion and by using gastrin antagonists when they become available, in those with autoimmune gastritis and in those with oxyntic atrophy due to previous H. pylori infection. Taking these steps will hopefully mean that gastric cancer becomes a rare disease.
<Abstract>
The prevalence of gastric cancer has markedly declined, but due to the high mortality rates associated with gastric cancer, it is still a serious disease. The preferred classification of gastric cancer is according to Lauren into either the intestinal type, which has a glandular growth pattern, or the diffuse type, which does not have glandular structures. Both types have been classified as adenocarcinomas, with the latter type based on periodic acid–Schiff (PAS) positivity presumed to reflect mucin. However, the presence of mucin in the diffuse type, in contrast to neuroendocrine/enterochromaffin-like (ECL) cell markers, has not been confirmed by immunohistochemistry and in situ hybridization. The ECL cells are probably prone to becoming cancerous because they do not express E-cadherin. Gastric cancer is unique in that a bacterium, Helicobacter pylori, is thought to be its main cause. H. pylori predisposes infected individuals to cancer only after having caused oxyntic atrophy leading to gastric hypoacidity and hypergastrinemia. No single H. pylori factor has been convincingly proved to be carcinogenic. It is probable that gastrin is the pathogenetic factor for gastric cancer due to H. pylori, autoimmune gastritis, and long-term prolonged inhibition of gastric acid secretion. Hypergastrinemia induces ECL cell hyperplasia, which develops into neuroendocrine tumors (NETs) and then into neuroendocrine carcinomas in rodents, a sequence that has also been described in humans. During carcinogenesis, the tumor cells lose specific traits, requiring that sensitive methods be used to recognize their origin. Gastric cancer occurrence may hopefully be prevented by H. pylori eradication at a young age, and by the reduced use of inhibitors of acid secretion and use of a gastrin antagonist in those with previous long-term H. pylori infection and those with autoimmune gastritis.
KEYWORDS: gastric cancer, types of gastric cancer, neuroendocrine carcinoma, Helicobacter pylori, gastrin