Dig Liver Dis. 2024 Aug 6:S1590-8658(24)00887-9. doi: 10.1016/j.dld.2024.07.024
AIG와 gastric polyps 사이의 관계는 복잡하고 다면적인 부분이 있습니다. Chronic inflammation과 parietal cell의 destruction으로 인해 hypo-achlorhydria와 hypergastrinemia가 발생하고 이로 인한 gastric polyps 의 risk를 증가 시킵니다. 이러한 과정은 non-neoplastic (e.g., inflammatory, hyperplastic) 및 neoplastic (e.g., neuroendocrine neoplasms, adenocarcinomas) polyps 같은 various gastric lesions의 발생을 유발할 수 있고, 특히 neoplastic polyps (gastric neuroendocrine neoplasms (gNENs)나 adenocarcinoma)의 발생은 주목해야 할 부분입니다. 내시경 의사들은 불필요한 interventions이나 필요한 병변에 대한 overlooking을 피하기 위해 발생 가능한 병변들을 이해하고 AIG 환자에 대한 검사를 수행해야 할 것입니다. 이러한 중요한 의미를 가지고 있음에도 AIG 환자에서 gastric polyps의 incidence, endoscopic, 그리고 histological characteristics 에 대한 연구는 매우 제한적으로, 이번 연구는 이탈리아의 6개 3차 의료기관의 데이터를 활용하여 AIG 환자에서 발생한 gastric polyps의 incidence와 types을 확인 하였습니다.
Introduction
위 용종은 종종 내시경 검사 중 위점막에서 무증상의 병변으로 발견되며, 특히 자가면역 위축성 위염(AIG)을 가진 특정 환자군에서는 기저 병리 상태를 나타낼 수 있습니다. AIG와 위 용종 간의 관계는 복잡하고 다면적입니다 [1,2]. 만성 염증과 벽세포의 파괴 [3-5]는 저산증(hypo-achlorhydria)과 고가스트린혈증(hypergastrinemia)을 유발하며, 이는 위 용종 발생 위험을 증가시킵니다 [6-10]. 이러한 파괴적 과정은 지속적인 위염을 초래하며, 고가스트린혈증과 결합하여 다양한 위 병변, 즉 비신생성 병변(예: 염증성, 과형성 용종) 및 신생성 병변(예: 신경내분비 종양, 선암)의 발생에 증식 자극을 제공합니다 [5,11]. 이러한 용종의 대부분은 염증성 및 과형성 용종과 같은 비신생성 병변이지만 [7,8,12-14], 위 신경내분비 종양(gNENs) [6,9,15-19] 및 선암 [17,20-23]과 같은 신생성 용종의 발생도 주목할 만합니다.
AIG 환자를 대상으로 감시 내시경을 수행하는 소화기내과 의사들은 이러한 병변의 가능성을 인지해야 하며, 불필요한 시술을 방지하거나 중대한 상태를 간과하지 않도록 주의해야 합니다 [24]. 이와 같은 중요한 임상적 의미에도 불구하고, AIG 환자에서 위 용종의 발생률, 내시경적 소견 및 조직학적 특성에 대한 포괄적인 자료는 제한적입니다.
이러한 연구의 공백을 메우기 위해, 본 연구는 이탈리아 6개 3차 의료기관의 데이터를 활용하여 AIG 환자에서 위 용종의 발생률 및 유형을 명확히 밝히고, 이러한 병변의 정확한 진단과 관리의 중요성을 강조함으로써 적절한 임상적 개입을 안내하는 것을 목표로 합니다.
<Patients and Methods>
1. Study design and patient selection
6개 이탈리아 3차 의료기관에 2000년 1월부터 2023년 6월 사이에 overt AIG로 진단 되었던 환자들에 대해서, 2023년 1월부터 6월까지 prospective하게 환자들을 모아 최소 1회 이상의 내시경을 실시하였고, 의무기록이 부족하거나 이전에 위 수술을 받은 환자, gastric neoplasia 또는 dysplasia가 있었던 환자들은 제외 하였습니다.
2. Data collection
Demographic information (age, gender), clinical history (duration of AIG, symptoms, comorbidities, previous Helicobacter pylori [H. pylori] - infection), 및 treatment data를 수집하였습니다. Biochemical profiles과 serologic tests를 시행하였습니다. (routine blood tests with a specific focus on gastrin (G), chromogranin A (CgA), vitamin B12, anti-parietal cell antibod- ies (APCA), and anti-intrinsic factor antibodies)
3. Endoscopic examination
모든 환자는 추적 관찰 기간 동안 한 차례 이상의 상부 위장관 내시경 검사(EGD)를 받았습니다. 모든 참여 기관에서는 고해상도 내시경(high-definition endoscope)을 사용하여 이러한 시술이 수행되었으며, 가능할 경우 시야 향상을 위한 첨단 영상 기술인 협대역 영상(narrow-band imaging, NBI) (Olympus Medical Systems, Tokyo, Japan), i-SCAN (PENTAX Endoscopy, Tokyo, Japan), 또는 유연한 스펙트럼 영상 색상 강화(flexible spectral imaging color enhancement, FICE) (Fujinon, Fujifilm Medical Co., Saitama, Japan) 등이 활용되었습니다. 이러한 기술들은 위 점막의 혈관 패턴을 보다 명확히 파악하는 데 도움을 주었습니다.
체계적인 기록에는 위 용종의 존재 여부, 위치, 크기, 개수 등이 포함되었으며, 각 용종의 내시경적 외형에 대한 상세한 설명도 제공되었습니다 [26]. 용종의 형태 분석은 파리 분류(Paris classification)를 따랐습니다. 또한, 일반적으로 장용종 평가에 사용되는 쿠도 함몰 패턴 분류(Kudo pit pattern classification)를 시범적으로 위 용종에 적용하여, 상피 및 혈관의 배열 및 패턴에 따라 신생성(neoplastic) 용종과 비신생성(non-neoplastic) 용종을 구별하고자 하였습니다 [27]. 위 용종에 적용하는 것은 일반적인 사용법은 아니지만 [28], 본 연구에서는 장용종과 유사한 방식으로 위 용종의 신생성 병변을 구별할 수 있는지를 평가하기 위해 시범 적용되었습니다 [29,30]. 이 분류법은 조직병리학적 소견과의 일관성이 입증되었으며 [31], 병변의 내시경적 외형을 통해 악성도 정도에 대한 정보를 제공할 수 있습니다 [29,32].
내시경적으로 용종이 확인되면 모두 생검을 시행하여 조직병리학적 검사를 수행하였습니다. 이 분석을 통해 용종은 염증성, 선종성, 기저선(fundic gland) 용종, 선암종(adenocarcinoma) 등 다양한 조직형(histotype)으로 분류되었고, gNENs(위 신경내분비 종양)의 존재 여부도 평가되었습니다.
다수의 용종이 있는 경우, 내시경적 소견이 유사할 경우 최소 하나의 용종에 대해 생검이 시행되었으며, 외형이 서로 다를 경우에는 최대 다섯 개까지 생검하여 철저한 병리 평가가 이루어지도록 하였습니다. 또한, EGD 중에 시드니-휴스턴(Sydney-Houston) 분류 체계 [25]에 따라 해부학적 위치(topographical)에 따라 생검을 실시하고 이를 개별적으로 보관하였습니다.
4. Histopathological evaluation
* AIG diagnosis: Confirmed through the presence of body-fundus-dominant atrophic gastritis
* H. pylori checked & Operative Link on Gastritis Assessment (OLGA) scoring system (stages I-IV) / Operative Link on Gastric Intestinal Metaplasia (OLGIM) score (stages I-IV)
* Pseudopyloric metaplasia: mild, moderate, severe (pyloric gland에 관찰된 mucous cells에 따라)
* Enterochromaffin-like (ECL) cell hyperplasia (chromogranin A (CgA) staining): simple, linear, micronodular, 또는 macronodular
* Polyps classification: various types based on their histological characteristics (inflammatory, adenomatous, fundic gland, adenocarcinomas & NENs)
* gNENs: CgA, synaptophysin (SYN), and the Ki-67 proliferative index by using the MIB-1 antibody (neuroendocrine tumors: 2019 WHO grading system 에 따라 분류)
조직학적 분석을 위해 위 점막 검체는 포르말린에 고정된 후 일반적인 처리 과정을 거쳐 5μm 두께로 절단되었습니다. 이러한 절편들은 기본 분석을 위한 표준 헤마톡실린-에오신(H&E) 염색과 장상피화생을 탐지하기 위한 Alcian blue-PAS 염색을 시행하였습니다. AIG(자가면역 위축성 위염)의 진단은 체저부(fundus-body) 우위의 위축성 위염 소견을 통해 확정되었습니다.
또한, 각 검체는 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 감염 여부를 확인하였고, 점막 위축의 정도는 OLGA(Operative Link on Gastritis Assessment) 점수 체계(단계 I-IV)를 통해 평가하였으며 [33,34], 장상피화생 여부는 OLGIM(Operative Link on Gastric Intestinal Metaplasia) 점수 체계(단계 I-IV)를 통해 평가하였습니다 [33-35].
가성유문선화생(pseudopyloric metaplasia)의 정도도 평가되었으며, 이는 유문샘의 점액세포와 유사한 세포로 구성된 위 점막의 변화를 기준으로 경도, 중등도, 고도로 분류되었습니다.
엔테로크로마핀 유사세포(ECL) 과형성은 크로모그라닌 A(CgA) 염색을 통해 확인되었으며, 직경이 150μm를 초과하는 증식을 과형성으로 정의하였습니다. 이는 Solcia 등[36]이 제시한 기준에 따라 단순형(simple), 선상형(linear), 미세결절형(micronodular), 거대결절형(macronodular)으로 분류되었습니다.
용종은 조직학적 특성에 따라 염증성, 선종성, 기저선(fundic gland)성, 선암종(adenocarcinoma), 신경내분비 종양(NEN) 등 다양한 유형으로 분류되었습니다.
위 신경내분비 종양(gNEN)의 경우, 면역조직화학 분석을 통해 CgA, 시냅토피신(synaptophysin, SYN), Ki-67 증식 지수(Ki-67 proliferative index; MIB-1 항체 사용)를 평가하였습니다. 확인된 모든 신경내분비 종양은 2019년 WHO 분류 체계[30]에 따라 등급이 매겨졌으며, 미국 암위원회(American Joint Committee on Cancer) 및 ENETS 체계를 기반으로 한 수정된 췌장 신경내분비 종양 병기 분류(modified Staging Classification for Pancreatic Neuroendocrine Tumors)를 사용하여 병기 평가가 이루어졌습니다 [37].
추가적으로, 가능한 경우 고해상도(high-definition) 및 가상 색소 내시경(virtual chromoendoscopy) 기술로 향상된 내시경 소견과 병리학적 소견 간의 상관관계 분석도 시행되었습니다.
5. Statistical analysis
통계 분석은 위 용종이 있는 환자군과 없는 환자군 간의 인구통계학적 및 임상적 특성을 비교하기 위해 설계되었습니다. 연속형 변수는 중앙값과 사분위 범위(interquartile range, IQR)로 보고되었고, 범주형 변수는 빈도와 백분율로 제시되었습니다. 연속형 변수 비교는 변수의 분포에 따라 Mann-Whitney U 검정 또는 t-검정을 사용하였으며, 범주형 변수 비교는 기대 빈도에 따라 카이제곱 검정(Chi-square test) 또는 피셔의 정확 검정(Fisher’s exact test)을 적용하였습니다. p값이 0.05 미만일 경우 통계적으로 유의한 것으로 간주하였습니다. 모든 통계 분석은 GraphPad Prism 버전 5를 사용하여 수행되었습니다.
<Results>
1. Patient demographics and clinical characteristics
* 612 patients with AIG (female: 73.9 %)
* Median age: 66 years (IQR 54–74) (진단 시 median age: 59 (IQR 4 8–6 8), with a median disease duration of 7 years (IQR 4–10))
* Autoimmune thyroiditis (42.3%), Type 2 diabetes mellitus (10.1%), Psoriasis and/or vitiligo (6 %)
* PPI 사용 history가 있는 환자는 185명 이었고, 그중 78.1%가 사용을 중단 하였습니다.
* Smoking 기록은 총 220명: non-smokers (75.9%), 21.8 % current smokers (21.8%), former smokers (2.8%)
* 평균 약 4년 간의 (IQR 2-7.5) 추적 관찰 기간 중에 평균 2회 내시경 검사를 시행하였고, 222명 (36.3%)에서 적어도 1개 이상의 우연한 endoscopic lesion이 발견 되었습니다. (Figure 1)
Figure 1. Flow chart of the entire patient population with Autoimmune Gastritis (AIG) developing gastric polyps. Of the 612 patients, 222 were identified with polyps. These are further divided into two main categories: neuroendocrine and non-neuroendocrine lesions. Non-neuroendocrine lesions are subcategorized into inflammatory polyps, adenomatous polyps, fundic gland polyps, adenocarcinomas, and MALT lymphoma (MALToma), with the number of patients for each type provided.
2. Non-NEN gastric polyps (Figure 1, Table 1)
총 1,284 인년(person-years)의 추적관찰 기간 동안, 등록된 612명의 AIG(자가면역 위축성 위염) 환자 중 162명(26.5%)에서 214개의 비신경내분비성(non-neuroendocrine) 용종이 발견되었습니다. 이는 연간 누적 발생률이 16.7%, 인당 연간 발생률이 0.166에 해당합니다. 관찰된 용종의 유형은 다음과 같이 분류되었습니다:
i) 염증성 용종 (Inflammatory polyps): 151개 (전체 병변의 70.5%)가 105명(비신경내분비성 용종 보유 환자의 64.8%)에게서 발견됨
ii) 선종성 용종 (Adenomatous polyps): 29개 (13.6%)가 26명(16.0%)에게서 발견됨
iii) 기저선 용종 (Fundic gland polyps): 18개 (8.4%)가 16명(9.9%)에게서 발견됨
iv) 선암종 (Adenocarcinomas): 13개 (6.1%)가 12명(7.4%)에게서 발견됨
v) MALT 림프종: 1명에게서 1개 병변이 발견되었으며, 이는 전체 병변의 0.5%, 비신경내분비성 용종 환자의 0.6%에 해당함
이외에도 두 건의 경우에서는 조직검사 결과 위점막의 장상피화생성 위염(metaplastic gastritis)만 확인되었고, 명확한 조직학적 병변은 발견되지 않았습니다.
치료에 관해서는, 비신경내분비성 병변 214개 중 168개(78.5%)는 내시경 절제술로 치료되었으며, 34개 병변(15.9%)은 경과 관찰(watchful waiting) 방식으로 관리되었습니다. 나머지 12개 병변은 생검만 시행되었으며, 이는 최선의 진료 지침에 따라 각 환자의 임상 상황에 맞게 개별적으로 조정된 결과였습니다.
3. Gastric neuroendocrine neoplasms (gNENs) (Figure 1, Table 1)
* 612명 등록된 환자에서 108명 (48.6 % of the population with any polyp and 17.6 % of the entire AIG population)에서 125 gNENs를 확인 하였고, incidenc rate는 0.097 / person-year 로 확인 되었습니다.
* 모든 gNENs는 well-differentiated polyp 이었으며, 22 gNENs (18%)는 Ki-67 index가 유용하지 않았습니다.
* 103 gNENs 에 대한 분석
- G1: 86 (68.8%), G2: 17 (13.6%) - 모두 Ki-67 10% 미만 [G3는 없음]
- Endoscopic removal: 91 gNENs (72.8 %) / Gastrectomy: 12 (9.6 %) / Somatostatin analog therapy: 14 (11.2 %) due to multifocal or recurrent disease / Monitoring: 8 (6.4 %)
- 48 AIG patients (21.6 % of patients with polyps): both gastric NENs and non-endocrine polyps
* ECL 상태와 비교 분석
:: ECL hyperplasia: 255 AIG patients (41.7 %)
- Simple/linear ECL hyperplasia: 19.3% / Micronodular hyperplasia: 21.1% / Macronodular hyperplasia: 1.3%
:: No ECL hyperplasia: 100 patients (16.3 %)
:: Remaining 257 patients, ECL status was not available
Table 1. Anthropometric, biochemical, and histological differences between the overall AIG population enrolled, AIG patients without any endoscopic finding, AIG patients with non-NEN gastric polyps, and AIG patients with gNENs.
4. Gastric polyp size and distribution (Table 2)
* Non-NEN lesions: Median size 4mm (IQR 2-7mm)
- Fundus/Body: 172/214 (80.4 %), Antrum: 42/214 (19.6%)
* gNENs: Median size 5 mm (IQR 3–10 mm)
- Fundus/Body: 119/125 (95.2 %), Antrum: 6/125 (4.8%)
Table 2. Gastric polyp size, topography, and treatment of the polypoid lesions observed in our study cohort.
5. Endoscopic appearance and advanced endoscopic imaging findings
* Detailed description of the Paris classification (39/214 lesions (18.2 %))
- 17 lesions (43.6 %): non-polypoid lesions with central umbilication (Paris 0-IIa + IIc) (Figure 2, Panel A)
- 16 lesions (41 %): sessile lesions (Paris 0-Is)
* Virtual chromoendoscopic appearance on NBI/i-scan technologies (16 lesions (7.5 %), Kudo pit pattern)
- 11 lesions: Non-neoplastic lesions (Kudo II/IIIS): inflammatory polyps (5), fundic polyps (4), adenomas (2)
- 5 lesions: Neoplastic lesions (Kudo IIIL + Vn/IV): adenomas (4), adenocarcinoma (1)
- Diagnostic accuracy of the Kudo pit pattern for malignant lesions: 87.5 % (sensitivity: 71.4%, specificity: 100%)
발견된 위 용종 214개 중 39개 병변(18.2%)에 대해서는 파리 분류(Paris classification)에 따른 상세한 기술이 제공되었습니다. 이 중 17개 병변(기술된 병변의 43.6%)은 중심부 함몰이 있는 비용종형(non-polypoid) 병변으로, 파리 분류 0-IIa+IIc형(그림 2, 패널 A)에 해당하였으며, 16개 병변(41%)은 유경 없는 점막 융기 병변인 sessile 병변(Paris 0-Is)이었습니다.
NBI(협대역 영상) 또는 i-scan 기술을 활용한 가상 색소 내시경 영상 소견은 16개 병변(7.5%)에 대해 확인할 수 있었습니다. 이 중 11개 병변은 Kudo 함몰 패턴상 비신생성(non-neoplastic) 병변을 시사하는 Kudo II 또는 IIIS형 패턴을 보였고(그림 2, 패널 B), 5개 병변은 신생성(neoplastic) 병변일 가능성이 높은 Kudo IIIL+Vn 또는 IV형 패턴을 보였습니다.
Kudo II/IIIS형의 비신생성 소견을 보인 11개 병변 중 조직학적으로는 5개가 염증성 용종, 4개가 기저선 용종, 2개가 선종으로 확인되었습니다. 반면, 신생성 병변일 가능성이 높다고 판단된 5개 병변 중 4개는 선종, 1개는 선암으로 확진되었습니다.
이러한 결과를 바탕으로 Kudo 함몰 패턴을 통한 악성 병변의 진단 정확도는 87.5%였으며, 민감도는 71.4%, 특이도는 100%로 계산되었습니다.
Figure 2. Figure 2 captures a typical gastric lesion in autoimmune gastritis (AIG), showcased as a diminutive, sessile lesion with a striking central erythematous umbilication through conventional endoscopy (Panel A) and by using Narrow Band Imaging (NBI) technology (Panel B). NBI highlights mucosal and vascular patterns, making it easier to assess the nature of the lesion. In this image, the lesion has a large tubular pit pattern, which is usually indicative of low-probability aggressive neoplasia.
6. Age, smoke, and polyp presence (Figure 3)
* Polyps을 가진 환자에서 평균 연령이 높음 (p=0.0006)
: median age 70 years (IQR 58.7–76.2) vs. median age 63 years (IQR 52–72)
* Non-NENs polyps과 gNENs을 가진 환자가 없는 환자에 비해 current smoker 비율이 높음 (p = 0.0098)
: 26.2 % & 33 % vs. 13.5 %
7. Biochemical markers
* Polyp을 가지고 있는 환자가 없는 환자에 비해 Gastrin과 chromogranin A 수치가 높은 경향을 보였습니다.
- Circulating CgA (p=0.0013): 188 ng/ml (IQR 112–322) vs. 139 ng/ml (IQR 68–221)
- Gastrin (p=0.0490): 688 pg/ml (IQR = 425.8–1200) vs. 589.0 pg/ml (IQR 281.8–1071.5)
Figure 3. Comparative Analysis of factors differing significantly between autoimmune gastritis (AIG) patients with and without gastric polyps.
8. OLGA and OLGIM staging, H. pylori status, and PPI
* H. pylori status: No significant correlation (p = 0.94)
- H. pylori: negative (570, 93.13%), positive (42, 6.86%)
- Previous infection (medical history): 87 / 612 (14.21 %) patients
* OLGA & OLGIM stage: No significant differences OLGA & OLGIM stages (p = 0.72 and 0.36, respectively)
- OLGA Stage I: 104 (17 %), Stage II: 325 (53 %), Stage III: 49(8 %), Stage IV:18 (3 %)
- OLGIM Stage I: 220 (36 %), Stage II: 245 (40 %), Stage III: 18 (3 %), Stage IV: 13 (2 %)
* PPI use: No significant association between pre-diagnostic PPI use (p=0.06)
모든 참가자에 대해 조직검사를 통해 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 상태를 평가한 결과, 활성 감염의 유병률은 낮은 것으로 나타났습니다. 구체적으로, 570명(전체 환자의 93.13%)은 H. pylori 음성으로 확인되었고, 감염이 확인된 환자는 42명(6.86%)이었습니다. 또한, 전체 612명 중 87명(14.21%)은 과거에 H. pylori 감염 이력이 있었으며, 내시경 검사 시점에는 이미 치료 및 박멸된 상태였습니다.
OLGA(Operative Link on Gastritis Assessment) 병기 분포는 다음과 같았습니다:
I기: 104명 (17%)
II기: 325명 (53%)
III기: 49명 (8%)
IV기: 18명 (3%)
OLGIM(Operative Link on Gastric Intestinal Metaplasia) 병기 분포는 다음과 같았습니다:
I기: 220명 (36%)
II기: 245명 (40%)
III기: 18명 (3%)
IV기: 13명 (2%)
진단 시점의 PPI(Proton Pump Inhibitor, 위산분비억제제) 사용 여부에 대한 자료를 기반으로 분석한 결과, 진단 전 PPI 사용과 위 용종 발생 간에 유의한 연관성은 없었습니다(p값 = 0.06). 또한, OLGA 및 OLGIM 병기 분포는 용종 유무에 따라 유의미한 차이를 보이지 않았으며(각각 p값 = 0.72, 0.36), H. pylori 상태 역시 용종 존재와 유의한 상관관계를 보이지 않았습니다(p값 = 0.94).
<Discussion>
AIG 환자에서 gastric polyps은 36.3%에서 관찰되었고, 이는 일반 인구 0.46%의 prevalence를 훨씬 상회하는 비율입니다. 이번 연구에서 이렇게 다양한 형태의 용종 발생은 AIG 환자의 위 점막 반응의 다양성을 볼 수 있습니다. 또한, 이번 연구에서 adenocarcinoma는 6%의 유병률을 보였는데, bias가 있을 수는 있지만 무시할 수는 없으며, 앞으로 referal & selection bias를 고려한 추가적인 연구가 필요할 것으로 보입니다.
AIG환자에서 polyp이 neoplastic precursor 가 되는 것인지 아니면, 함께 존재하는 것인지는 아직 명확하지 않고 이러한 부분의 연구가 natural history나 적절한 clinical management strategies에 도움이 될 것으로 보입니다.
이번 연구에서 gNENs와 non-endocrine polyps이 동시에 발견된 경우는 21.6% 였는데, 다양한 용종이 발견되는 경우 명확한 내시경 및 조직학적 분류가 필요하고 전문적인 관리가 되어야 하겠습니다.
또한, 주로 H. pylori associated gastritis에서 risk levels을 평가하는 OLGA, OLGIM classification을 가지고 분류를 하였는데, 이번 연구 결과에서 polyp 유무에 따라 통계적 차이는 없었습니다. AIG 환자에서 이런 전통적인 gastric cancer risk를 보는 OLGA, OLGIM classification을 직접적으로 적용시키는 것은 적합하지 않을 것으로 보이며, AIG-specific risk assessment tools과 surveillance strategies가 필요할 것으로 생각됩니다.
AIG환자에서 personalized surveillance strategies는 case별로 risk가 다양하여 매우 유용할 것입니다.
AIG의 gastric polyps의 병인과 장기 임상 결과, 그리고 다양한 survelliance strategies의 효과를 더 잘 설명하기 위해서는 추가적인 전향적 연구가 필요합니다. 또한 AIG의 gastric polyps의 병인을 더 잘 이해하기 위해서는 집중적인 분자 및 유전적 연구가 절실히 필요합니다. Gastric immunity와 chronic inflammation이 AIG의 특징이기 때문에 면역과 염증 경로, 폴립 발달에 대한 기여도에 초점을 맞춘 연구가 필요 할 수 있습니다.
(전문 번역)
이 다기관 단면 연구는 AIG(자가면역 위축성 위염) 환자에서 위 용종의 유병률이 36.3%로 나타났으며, 이는 일반 인구에서의 정기 내시경 검사 중 관찰된 0.46%의 유병률보다 훨씬 높은 수치입니다 [38]. 이러한 결과는 AIG 환자에서 용종 발생 경향이 증가한다는 점을 확인해주며, 기존의 연구 결과들 [14,17,39]을 뒷받침합니다. 본 연구는 AIG와 위 용종 간의 연관성을 가장 포괄적이고 상세하게 조사한 연구로, 다기관 코호트를 기반으로 한 대규모 전향적 환자 등록을 통해 AIG 환자에서의 용종 유병률뿐만 아니라, 용종의 유형과 특성에 대한 종합적인 분석이 가능하게 되었습니다.
다양한 유형의 용종 유병률은 AIG에서 위 점막 반응이 얼마나 다양하게 나타나는지를 보여줍니다. AIG 환자에서 관찰되는 염증성 용종(과형성 용종 포함)은 다발성일 수 있으며, 종종 기저선 용종(fundic gland polyps)이나 gNENs(위 신경내분비종양)으로 오인되기도 합니다 [40]. 이러한 용종은 위축으로 인한 저산증(hypochlorhydria)에 따른 고가스트린혈증(hypergastrinemia)으로 인해 보존된 비위축성 체부 점막이 비대되며 나타나는 섬 형태의 병변으로 간주됩니다 [40]. 일반적으로 암 위험이 낮다고 여겨지지만, AIG에서는 그 위험이 0%는 아닙니다 [10].
gNENs는 AIG 환자에서 가장 흔한 신생성 병변으로 나타났으며, 이는 AIG와 관련된 알려진 위험성과 일치합니다 [15,41]. 이 종양은 가스트린에 의해 유도되는 ECL(엔테로크로마핀 유사) 세포 증식과 관련이 있으며, 이는 AIG 병태생리의 중요한 기전입니다 [42]. 본 연구 결과는 AIG에서의 ECL 세포 증식을 확인하였으며, 고가스트린혈증이 용종 형성의 직접적인 원인인지, 아니면 단순히 동반되는 현상인지에 대한 추가 연구의 필요성을 시사합니다 [16]. 위 점막 변화에 대한 G(가스트린) 신호 경로(G signaling pathway)에 대한 심층적인 연구가 필요합니다. 또한, 본 연구는 단순한 가스트린 수치뿐만 아니라 CgA(크로모그라닌 A) 수치도 다양한 용종 유형과 연관이 있음을 시사하였으며, 이는 CgA가 단순히 gNENs에 국한되지 않고 위 점막 변화 전반을 반영할 수 있는 지표가 될 가능성을 나타냅니다. 따라서 CgA의 역할에 대한 추가적인 연구가 필요합니다 [43].
AIG 환자에서 선암(adenocarcinoma)의 유병률이 6%로 나타난 것은, 잠재적인 위암 위험이 무시할 수 없는 수준임을 시사합니다. AIG와 위암 간의 직접적인 상관관계, 특히 H. pylori 감염이 없는 상태에서의 관련성은 여전히 논란의 여지가 있지만 [44-46], 본 연구는 이러한 미해결된 문제에 대해 주목하며 [47,48], 의뢰 편향(referral bias) 및 선택 편향(selection bias)을 고려한 추가 연구의 필요성을 강조합니다.
한편, 본 연구에서는 다기관 코호트를 대상으로 했음에도 불구하고, H. pylori에 대한 혈청학적 검사는 시행되지 않아 샘플에 혼합된 인구 집단이 포함되었을 가능성이 있습니다. 조직학적으로 H. pylori 활성 감염이 확인된 환자는 용종이 있는 환자군에서 16명, 없는 환자군에서 9명으로 매우 적은 수에 불과하였으며, 이는 AIG와 선암의 연관성 해석을 더욱 복잡하게 만들었습니다. 향후 연구에서는 이러한 문제를 극복하기 위해 보다 광범위하고 인구 기반의 표본 추출과 포괄적인 H. pylori 혈청검사가 포함되어야 합니다.
이번 연구 결과는 위 용종이 선암의 전구 병변인지, 아니면 단순히 신생성 감수성 증가의 지표인지에 대한 의문을 제기합니다 [17,49,50]. AIG에서 위 용종이 실제로 신생성 병변으로 진행할 가능성이 있는 병변인지, 혹은 우연히 동반되는 비병리적 변화인지 불분명하지만, 용종의 존재 자체가 신생성 위험이 높아졌음을 암시할 수 있습니다. 이 구분은 이러한 병변의 자연 경과를 이해하고 적절한 임상적 관리 전략을 수립하는 데 매우 중요한 의미를 가집니다. 따라서, AIG 환자에서 위 용종의 증식 경로(proliferative pathways)와 신생성 감수성(neoplastic susceptibility)을 규명하기 위한 추가 연구가 필요합니다.
또한, 본 연구 코호트의 21.6%는 gNENs(위 신경내분비종양)과 비내분비성 용종을 동시에 보유하고 있었으며, 이는 특히 다양한 유형의 용종이 동반된 경우, 보다 정밀한 진료와 정확한 내시경 및 조직학적 분류의 필요성을 강조합니다.
현재 AIG 환자에 대해 3년마다의 내시경 추적 관찰은 위의 신생성 병변을 조기에 발견하고 치료하는 데 안전한 방법으로 입증되었습니다 [24]. 하지만 이러한 지침들은 주로 OLGA 및 OLGIM 분류 시스템에 기반하고 있으며 [4,51-53], 이 시스템들은 주로 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 관련 위염에서 위암 위험 수준을 정의하는 데 사용되어 왔습니다 [54]. 그러나 본 연구에서는 용종이 있는 환자와 없는 환자 간에 OLGA 및 OLGIM 병기 또는 H. pylori 감염 상태에 유의미한 차이가 나타나지 않았습니다. 이는 기존의 위암 위험 예측 도구들이 AIG 환자에게는 직접적으로 적용되지 않을 수 있음을 시사하며, AIG에 특화된 위험 평가 도구와 감시 전략의 필요성을 부각시킵니다.
OLGA 및 OLGIM 점수와 관련하여, 본 연구에서는 OLGA 고도(stage III/IV) 환자 수(67명)가 OLGIM 고도 환자 수(31명)보다 더 많았는데, 이는 예상치 못한 결과입니다. 그러나 이들 환자들은 모두 초기 진단 사례가 아니었고, 이미 AIG가 기존에 진단된 상태였기 때문에, 일반적으로 확인이 어려운 산 분비선 위축(oxyntic atrophy)을 비교적 더 쉽게 인식했을 가능성이 있습니다. 실제로, 본 연구에서 나타난 OLGA 고도 병기 환자는 전체의 약 10% (612명 중 67명)로, 이는 기존 문헌에서 보고된 유병률과 유사하거나 그 범위 내에 해당합니다 [46,55].
다양한 유형의 위 용종을 내시경상으로 구분하는 것은 여전히 어려운 과제이며, 정확한 진단을 위해 내시경 평가와 조직 병리학적 확인을 병행해야 한다는 점이 다시 한번 강조됩니다 [56,57]. 본 연구는 AIG 환자의 위 용종에 대해 Kudo 요철 분류(Kudo pit pattern classification)를 체계적으로 적용한 최초의 연구로, AIG 내에서의 위 병리학에 대한 이해에 중요한 진전을 가져왔습니다. 비록 작은 표본이지만, 본 연구는 Kudo 분류가 AIG 관련 병변의 신생성 가능성 예측에 있어 얼마나 효과적인지를 평가하였으며, 내시경 영상 기술을 통한 위험도 분류 및 관리 전략 개발에 새로운 통찰을 제공하고 있습니다.
NBI, i-SCAN, FICE 등의 첨단 내시경 영상 기술은 염증성, 선종성, 신생성 용종 간의 감별을 보다 정밀하게 할 수 있게 해주며 [58], 이는 RE.GA.IN 이니셔티브가 강조하는 바와 같이 진단 정확도에 핵심적인 영향을 미칩니다 [59]. 그러나 이러한 기술의 정확도는 시술자의 경험과 기술 선택의 차이에 따라 달라지기 때문에, 해석 시 주의가 필요합니다. 본 연구에서 Kudo 요철 분류를 통한 진단 정확도는 87%, 민감도는 71%, 특이도는 100%로 나타났지만, 이는 조직학적 확인이 병행되었을 때의 결과입니다.
따라서 AIG 환자에서 다발성 용종이 관찰될 경우 내시경 시술자는 주의 깊은 접근이 필요하며, Sydney protocol에 따라 종합적인 생검이 이루어져야 합니다 [25]. 향후 연구에서는 표준화된 내시경 교육 및 프로토콜을 도입하여 정확한 용종 탐지 및 분류 능력을 향상시키고, 환자 예후를 개선하는 데 기여할 수 있을 것입니다. 특히, 신생성 병변과 비신생성 병변의 구별이 중요한 만큼, 이 부분에 대한 정확도를 높이는 접근이 필수적입니다.
개별화된 추적 전략은 AIG 환자에서 큰 도움이 될 수 있으며, 신생성 위험도는 환자마다 다를 수 있음을 고려해야 합니다 [60]. 용종의 존재는 이러한 전략 수립에 있어 핵심적인 지표로 작용할 수 있으며, 연령, 흡연 여부, 순환 중 CgA 수치, 용종의 특성 등도 고려해야 합니다.
특히, 본 연구에서는 흡연과 용종 및 gNENs 발생 간의 유의미한 연관성이 관찰되었습니다. 흡연은 위 점막의 염증을 악화시키고, 위 미세환경을 변화시키며, 산화 스트레스를 증가시켜 위염에서 신생성 변이로의 진행을 가속화시킬 수 있습니다. 이는 결장 선종 및 과형성 용종에서의 영향과 유사합니다 [61]. 본 연구에서 용종 및 gNENs를 가진 환자 중 현재 흡연자 비율은 각각 26.2%, 33%로, 용종이 없는 AIG 환자군의 흡연율(13.5%)보다 유의미하게 높았으며, p = 0.046로 통계적으로 의미 있는 결과였습니다. 이는 흡연이 위험 요인으로 작용할 수 있음을 시사하며, AIG 위험 평가 및 관리 시 흡연 여부를 반드시 고려해야 함을 강조합니다.
PPI(프로톤 펌프 억제제)의 AIG에서의 역할은 오랫동안 관심을 받아왔지만, 본 연구 결과에 따르면 PPI 사용이 용종 발생에 미치는 영향은 기존의 가설만큼 크지 않을 수 있습니다 [62]. 그 이유로는 다수의 환자들이 AIG 진단 후 PPI 사용을 중단하였으며, 이는 용종 형성 이전에 해당 약제를 중단함으로써 PPI의 영향을 줄였을 가능성이 있습니다. 실제로, PPI 중단 후 기저선 용종이 퇴행한 사례도 보고된 바 있으며 [63], 이는 PPI의 영향이 가역적일 수 있음을 시사합니다. 또한, 본 연구에서는 PPI 사용 기간을 분석하지 않았기 때문에, 위 용종을 포함한 부작용 위험 평가에 중요한 노출 기간 요소가 고려되지 않았습니다. PPI와 용종 발생 간의 연관성은 특정 용종 유형, 특히 기저선 용종에 국한될 수 있습니다. 그러나 본 연구에서는 PPI 사용과 기저선 용종 및 gNENs 간의 유의미한 연관성을 확인하지 못했으며, 데이터 부족으로 세부 분석에는 한계가 있었습니다.
향후에는 AIG 환자에서 위 용종의 발병 기전과 장기적인 임상 결과, 그리고 효율적인 추적 전략을 평가하기 위한 전향적 연구가 필요합니다. 또한 위 용종의 병인론을 더욱 깊이 이해하기 위해, 분자생물학적 및 유전학적 연구도 반드시 병행되어야 합니다. 위 자가면역성과 만성 염증이 AIG의 핵심 기전임을 고려할 때, 면역 경로 및 염증 매개체(사이토카인, 케모카인 등)가 용종 발생에 미치는 영향에 대한 연구도 매우 중요한 통찰을 제공할 수 있습니다 [64].
결론적으로, 본 연구는 AIG 환자에서 위 용종의 유병률이 높음을 강조하며, 다양한 유형의 용종들—특히 신생성 가능성이 있는 병변—이 존재한다는 사실은, AIG 환자에서 정기적인 내시경 감시와 조직학적 평가의 중요성을 다시 한 번 상기시켜 줍니다.
In conclusion, this study highlights the significant occurrence of gastric polyps in patients with AIG. The variety of polyp types observed, including those with neoplastic potential, underscores the importance of regular endoscopic monitoring and comprehensive histopathological evaluation in this patient population.
<Abstract>
Background: Autoimmune gastritis (AIG) leads to increased gastrin (G) levels due to hypo-achlorhydria, providing proliferative stimuli on the gastric mucosa.
Aims: To evaluate the incidence and characteristics of gastric polyps in AIG patients across six tertiary centers in Italy.
Methods: A multicentric, cross-sectional study enrolled patients with AIG diagnosed from January 20 0 0 to June 2023, who underwent at least one endoscopy. Data on demographics, clinical history, biochemical profiles, and endoscopic and histopathological findings were systematically collected.
Results: Among 612 AIG patients followed for a median of 4 years, 222 (36.3 %) developed at least one gastric polyp. Of these, 214 were non-endocrine lesions detected in 162 patients, including 151 inflammatory (70.5 %), 29 adenomatous (13.6 %), 18 fundic gland polyps (8.4 %), 13 adenocarcinomas (6.1 %), and one MALT lymphoma. Additionally, 108 patients had gastric neuroendocrine neoplasms (gNENs), with 48 also having non-endocrine polyps. Older age and higher gastrin and chromogranin A levels were associ- ated with polyp occurrence. No differences in OLGA/OLGIM stages or Helicobacter pylori status were noted among patients with and without lesions.
Conclusion: This large multicentric study underscores the substantial occurrence of gastric polyps in AIG patients, including notable rates of gNENs and adenocarcinomas, emphasizing the importance of proactive endoscopic surveillance and histopathological examination for effective management.
Keywords: Atrophic gastritis, Autoimmune gastritis, Gastrin, Gastric polyps, Neuroendocrine tumors
Dig Liver Dis. 2024 Aug 6:S1590-8658(24)00887-9. doi: 10.1016/j.dld.2024.07.024
AIG와 gastric polyps 사이의 관계는 복잡하고 다면적인 부분이 있습니다. Chronic inflammation과 parietal cell의 destruction으로 인해 hypo-achlorhydria와 hypergastrinemia가 발생하고 이로 인한 gastric polyps 의 risk를 증가 시킵니다. 이러한 과정은 non-neoplastic (e.g., inflammatory, hyperplastic) 및 neoplastic (e.g., neuroendocrine neoplasms, adenocarcinomas) polyps 같은 various gastric lesions의 발생을 유발할 수 있고, 특히 neoplastic polyps (gastric neuroendocrine neoplasms (gNENs)나 adenocarcinoma)의 발생은 주목해야 할 부분입니다. 내시경 의사들은 불필요한 interventions이나 필요한 병변에 대한 overlooking을 피하기 위해 발생 가능한 병변들을 이해하고 AIG 환자에 대한 검사를 수행해야 할 것입니다. 이러한 중요한 의미를 가지고 있음에도 AIG 환자에서 gastric polyps의 incidence, endoscopic, 그리고 histological characteristics 에 대한 연구는 매우 제한적으로, 이번 연구는 이탈리아의 6개 3차 의료기관의 데이터를 활용하여 AIG 환자에서 발생한 gastric polyps의 incidence와 types을 확인 하였습니다.
Introduction
위 용종은 종종 내시경 검사 중 위점막에서 무증상의 병변으로 발견되며, 특히 자가면역 위축성 위염(AIG)을 가진 특정 환자군에서는 기저 병리 상태를 나타낼 수 있습니다. AIG와 위 용종 간의 관계는 복잡하고 다면적입니다 [1,2]. 만성 염증과 벽세포의 파괴 [3-5]는 저산증(hypo-achlorhydria)과 고가스트린혈증(hypergastrinemia)을 유발하며, 이는 위 용종 발생 위험을 증가시킵니다 [6-10]. 이러한 파괴적 과정은 지속적인 위염을 초래하며, 고가스트린혈증과 결합하여 다양한 위 병변, 즉 비신생성 병변(예: 염증성, 과형성 용종) 및 신생성 병변(예: 신경내분비 종양, 선암)의 발생에 증식 자극을 제공합니다 [5,11]. 이러한 용종의 대부분은 염증성 및 과형성 용종과 같은 비신생성 병변이지만 [7,8,12-14], 위 신경내분비 종양(gNENs) [6,9,15-19] 및 선암 [17,20-23]과 같은 신생성 용종의 발생도 주목할 만합니다.
AIG 환자를 대상으로 감시 내시경을 수행하는 소화기내과 의사들은 이러한 병변의 가능성을 인지해야 하며, 불필요한 시술을 방지하거나 중대한 상태를 간과하지 않도록 주의해야 합니다 [24]. 이와 같은 중요한 임상적 의미에도 불구하고, AIG 환자에서 위 용종의 발생률, 내시경적 소견 및 조직학적 특성에 대한 포괄적인 자료는 제한적입니다.
이러한 연구의 공백을 메우기 위해, 본 연구는 이탈리아 6개 3차 의료기관의 데이터를 활용하여 AIG 환자에서 위 용종의 발생률 및 유형을 명확히 밝히고, 이러한 병변의 정확한 진단과 관리의 중요성을 강조함으로써 적절한 임상적 개입을 안내하는 것을 목표로 합니다.
<Patients and Methods>
1. Study design and patient selection
6개 이탈리아 3차 의료기관에 2000년 1월부터 2023년 6월 사이에 overt AIG로 진단 되었던 환자들에 대해서, 2023년 1월부터 6월까지 prospective하게 환자들을 모아 최소 1회 이상의 내시경을 실시하였고, 의무기록이 부족하거나 이전에 위 수술을 받은 환자, gastric neoplasia 또는 dysplasia가 있었던 환자들은 제외 하였습니다.
2. Data collection
Demographic information (age, gender), clinical history (duration of AIG, symptoms, comorbidities, previous Helicobacter pylori [H. pylori] - infection), 및 treatment data를 수집하였습니다. Biochemical profiles과 serologic tests를 시행하였습니다. (routine blood tests with a specific focus on gastrin (G), chromogranin A (CgA), vitamin B12, anti-parietal cell antibod- ies (APCA), and anti-intrinsic factor antibodies)
3. Endoscopic examination
모든 환자는 추적 관찰 기간 동안 한 차례 이상의 상부 위장관 내시경 검사(EGD)를 받았습니다. 모든 참여 기관에서는 고해상도 내시경(high-definition endoscope)을 사용하여 이러한 시술이 수행되었으며, 가능할 경우 시야 향상을 위한 첨단 영상 기술인 협대역 영상(narrow-band imaging, NBI) (Olympus Medical Systems, Tokyo, Japan), i-SCAN (PENTAX Endoscopy, Tokyo, Japan), 또는 유연한 스펙트럼 영상 색상 강화(flexible spectral imaging color enhancement, FICE) (Fujinon, Fujifilm Medical Co., Saitama, Japan) 등이 활용되었습니다. 이러한 기술들은 위 점막의 혈관 패턴을 보다 명확히 파악하는 데 도움을 주었습니다.
체계적인 기록에는 위 용종의 존재 여부, 위치, 크기, 개수 등이 포함되었으며, 각 용종의 내시경적 외형에 대한 상세한 설명도 제공되었습니다 [26]. 용종의 형태 분석은 파리 분류(Paris classification)를 따랐습니다. 또한, 일반적으로 장용종 평가에 사용되는 쿠도 함몰 패턴 분류(Kudo pit pattern classification)를 시범적으로 위 용종에 적용하여, 상피 및 혈관의 배열 및 패턴에 따라 신생성(neoplastic) 용종과 비신생성(non-neoplastic) 용종을 구별하고자 하였습니다 [27]. 위 용종에 적용하는 것은 일반적인 사용법은 아니지만 [28], 본 연구에서는 장용종과 유사한 방식으로 위 용종의 신생성 병변을 구별할 수 있는지를 평가하기 위해 시범 적용되었습니다 [29,30]. 이 분류법은 조직병리학적 소견과의 일관성이 입증되었으며 [31], 병변의 내시경적 외형을 통해 악성도 정도에 대한 정보를 제공할 수 있습니다 [29,32].
내시경적으로 용종이 확인되면 모두 생검을 시행하여 조직병리학적 검사를 수행하였습니다. 이 분석을 통해 용종은 염증성, 선종성, 기저선(fundic gland) 용종, 선암종(adenocarcinoma) 등 다양한 조직형(histotype)으로 분류되었고, gNENs(위 신경내분비 종양)의 존재 여부도 평가되었습니다.
다수의 용종이 있는 경우, 내시경적 소견이 유사할 경우 최소 하나의 용종에 대해 생검이 시행되었으며, 외형이 서로 다를 경우에는 최대 다섯 개까지 생검하여 철저한 병리 평가가 이루어지도록 하였습니다. 또한, EGD 중에 시드니-휴스턴(Sydney-Houston) 분류 체계 [25]에 따라 해부학적 위치(topographical)에 따라 생검을 실시하고 이를 개별적으로 보관하였습니다.
4. Histopathological evaluation
* AIG diagnosis: Confirmed through the presence of body-fundus-dominant atrophic gastritis
* H. pylori checked & Operative Link on Gastritis Assessment (OLGA) scoring system (stages I-IV) / Operative Link on Gastric Intestinal Metaplasia (OLGIM) score (stages I-IV)
* Pseudopyloric metaplasia: mild, moderate, severe (pyloric gland에 관찰된 mucous cells에 따라)
* Enterochromaffin-like (ECL) cell hyperplasia (chromogranin A (CgA) staining): simple, linear, micronodular, 또는 macronodular
* Polyps classification: various types based on their histological characteristics (inflammatory, adenomatous, fundic gland, adenocarcinomas & NENs)
* gNENs: CgA, synaptophysin (SYN), and the Ki-67 proliferative index by using the MIB-1 antibody (neuroendocrine tumors: 2019 WHO grading system 에 따라 분류)
조직학적 분석을 위해 위 점막 검체는 포르말린에 고정된 후 일반적인 처리 과정을 거쳐 5μm 두께로 절단되었습니다. 이러한 절편들은 기본 분석을 위한 표준 헤마톡실린-에오신(H&E) 염색과 장상피화생을 탐지하기 위한 Alcian blue-PAS 염색을 시행하였습니다. AIG(자가면역 위축성 위염)의 진단은 체저부(fundus-body) 우위의 위축성 위염 소견을 통해 확정되었습니다.
또한, 각 검체는 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 감염 여부를 확인하였고, 점막 위축의 정도는 OLGA(Operative Link on Gastritis Assessment) 점수 체계(단계 I-IV)를 통해 평가하였으며 [33,34], 장상피화생 여부는 OLGIM(Operative Link on Gastric Intestinal Metaplasia) 점수 체계(단계 I-IV)를 통해 평가하였습니다 [33-35].
가성유문선화생(pseudopyloric metaplasia)의 정도도 평가되었으며, 이는 유문샘의 점액세포와 유사한 세포로 구성된 위 점막의 변화를 기준으로 경도, 중등도, 고도로 분류되었습니다.
엔테로크로마핀 유사세포(ECL) 과형성은 크로모그라닌 A(CgA) 염색을 통해 확인되었으며, 직경이 150μm를 초과하는 증식을 과형성으로 정의하였습니다. 이는 Solcia 등[36]이 제시한 기준에 따라 단순형(simple), 선상형(linear), 미세결절형(micronodular), 거대결절형(macronodular)으로 분류되었습니다.
용종은 조직학적 특성에 따라 염증성, 선종성, 기저선(fundic gland)성, 선암종(adenocarcinoma), 신경내분비 종양(NEN) 등 다양한 유형으로 분류되었습니다.
위 신경내분비 종양(gNEN)의 경우, 면역조직화학 분석을 통해 CgA, 시냅토피신(synaptophysin, SYN), Ki-67 증식 지수(Ki-67 proliferative index; MIB-1 항체 사용)를 평가하였습니다. 확인된 모든 신경내분비 종양은 2019년 WHO 분류 체계[30]에 따라 등급이 매겨졌으며, 미국 암위원회(American Joint Committee on Cancer) 및 ENETS 체계를 기반으로 한 수정된 췌장 신경내분비 종양 병기 분류(modified Staging Classification for Pancreatic Neuroendocrine Tumors)를 사용하여 병기 평가가 이루어졌습니다 [37].
추가적으로, 가능한 경우 고해상도(high-definition) 및 가상 색소 내시경(virtual chromoendoscopy) 기술로 향상된 내시경 소견과 병리학적 소견 간의 상관관계 분석도 시행되었습니다.
5. Statistical analysis
통계 분석은 위 용종이 있는 환자군과 없는 환자군 간의 인구통계학적 및 임상적 특성을 비교하기 위해 설계되었습니다. 연속형 변수는 중앙값과 사분위 범위(interquartile range, IQR)로 보고되었고, 범주형 변수는 빈도와 백분율로 제시되었습니다. 연속형 변수 비교는 변수의 분포에 따라 Mann-Whitney U 검정 또는 t-검정을 사용하였으며, 범주형 변수 비교는 기대 빈도에 따라 카이제곱 검정(Chi-square test) 또는 피셔의 정확 검정(Fisher’s exact test)을 적용하였습니다. p값이 0.05 미만일 경우 통계적으로 유의한 것으로 간주하였습니다. 모든 통계 분석은 GraphPad Prism 버전 5를 사용하여 수행되었습니다.
<Results>
1. Patient demographics and clinical characteristics
* 612 patients with AIG (female: 73.9 %)
* Median age: 66 years (IQR 54–74) (진단 시 median age: 59 (IQR 4 8–6 8), with a median disease duration of 7 years (IQR 4–10))
* Autoimmune thyroiditis (42.3%), Type 2 diabetes mellitus (10.1%), Psoriasis and/or vitiligo (6 %)
* PPI 사용 history가 있는 환자는 185명 이었고, 그중 78.1%가 사용을 중단 하였습니다.
* Smoking 기록은 총 220명: non-smokers (75.9%), 21.8 % current smokers (21.8%), former smokers (2.8%)
* 평균 약 4년 간의 (IQR 2-7.5) 추적 관찰 기간 중에 평균 2회 내시경 검사를 시행하였고, 222명 (36.3%)에서 적어도 1개 이상의 우연한 endoscopic lesion이 발견 되었습니다. (Figure 1)
Figure 1. Flow chart of the entire patient population with Autoimmune Gastritis (AIG) developing gastric polyps. Of the 612 patients, 222 were identified with polyps. These are further divided into two main categories: neuroendocrine and non-neuroendocrine lesions. Non-neuroendocrine lesions are subcategorized into inflammatory polyps, adenomatous polyps, fundic gland polyps, adenocarcinomas, and MALT lymphoma (MALToma), with the number of patients for each type provided.
2. Non-NEN gastric polyps (Figure 1, Table 1)
총 1,284 인년(person-years)의 추적관찰 기간 동안, 등록된 612명의 AIG(자가면역 위축성 위염) 환자 중 162명(26.5%)에서 214개의 비신경내분비성(non-neuroendocrine) 용종이 발견되었습니다. 이는 연간 누적 발생률이 16.7%, 인당 연간 발생률이 0.166에 해당합니다. 관찰된 용종의 유형은 다음과 같이 분류되었습니다:
i) 염증성 용종 (Inflammatory polyps): 151개 (전체 병변의 70.5%)가 105명(비신경내분비성 용종 보유 환자의 64.8%)에게서 발견됨
ii) 선종성 용종 (Adenomatous polyps): 29개 (13.6%)가 26명(16.0%)에게서 발견됨
iii) 기저선 용종 (Fundic gland polyps): 18개 (8.4%)가 16명(9.9%)에게서 발견됨
iv) 선암종 (Adenocarcinomas): 13개 (6.1%)가 12명(7.4%)에게서 발견됨
v) MALT 림프종: 1명에게서 1개 병변이 발견되었으며, 이는 전체 병변의 0.5%, 비신경내분비성 용종 환자의 0.6%에 해당함
이외에도 두 건의 경우에서는 조직검사 결과 위점막의 장상피화생성 위염(metaplastic gastritis)만 확인되었고, 명확한 조직학적 병변은 발견되지 않았습니다.
치료에 관해서는, 비신경내분비성 병변 214개 중 168개(78.5%)는 내시경 절제술로 치료되었으며, 34개 병변(15.9%)은 경과 관찰(watchful waiting) 방식으로 관리되었습니다. 나머지 12개 병변은 생검만 시행되었으며, 이는 최선의 진료 지침에 따라 각 환자의 임상 상황에 맞게 개별적으로 조정된 결과였습니다.
3. Gastric neuroendocrine neoplasms (gNENs) (Figure 1, Table 1)
* 612명 등록된 환자에서 108명 (48.6 % of the population with any polyp and 17.6 % of the entire AIG population)에서 125 gNENs를 확인 하였고, incidenc rate는 0.097 / person-year 로 확인 되었습니다.
* 모든 gNENs는 well-differentiated polyp 이었으며, 22 gNENs (18%)는 Ki-67 index가 유용하지 않았습니다.
* 103 gNENs 에 대한 분석
- G1: 86 (68.8%), G2: 17 (13.6%) - 모두 Ki-67 10% 미만 [G3는 없음]
- Endoscopic removal: 91 gNENs (72.8 %) / Gastrectomy: 12 (9.6 %) / Somatostatin analog therapy: 14 (11.2 %) due to multifocal or recurrent disease / Monitoring: 8 (6.4 %)
- 48 AIG patients (21.6 % of patients with polyps): both gastric NENs and non-endocrine polyps
* ECL 상태와 비교 분석
:: ECL hyperplasia: 255 AIG patients (41.7 %)
- Simple/linear ECL hyperplasia: 19.3% / Micronodular hyperplasia: 21.1% / Macronodular hyperplasia: 1.3%
:: No ECL hyperplasia: 100 patients (16.3 %)
:: Remaining 257 patients, ECL status was not available
Table 1. Anthropometric, biochemical, and histological differences between the overall AIG population enrolled, AIG patients without any endoscopic finding, AIG patients with non-NEN gastric polyps, and AIG patients with gNENs.
4. Gastric polyp size and distribution (Table 2)
* Non-NEN lesions: Median size 4mm (IQR 2-7mm)
- Fundus/Body: 172/214 (80.4 %), Antrum: 42/214 (19.6%)
* gNENs: Median size 5 mm (IQR 3–10 mm)
- Fundus/Body: 119/125 (95.2 %), Antrum: 6/125 (4.8%)
Table 2. Gastric polyp size, topography, and treatment of the polypoid lesions observed in our study cohort.
5. Endoscopic appearance and advanced endoscopic imaging findings
* Detailed description of the Paris classification (39/214 lesions (18.2 %))
- 17 lesions (43.6 %): non-polypoid lesions with central umbilication (Paris 0-IIa + IIc) (Figure 2, Panel A)
- 16 lesions (41 %): sessile lesions (Paris 0-Is)
* Virtual chromoendoscopic appearance on NBI/i-scan technologies (16 lesions (7.5 %), Kudo pit pattern)
- 11 lesions: Non-neoplastic lesions (Kudo II/IIIS): inflammatory polyps (5), fundic polyps (4), adenomas (2)
- 5 lesions: Neoplastic lesions (Kudo IIIL + Vn/IV): adenomas (4), adenocarcinoma (1)
- Diagnostic accuracy of the Kudo pit pattern for malignant lesions: 87.5 % (sensitivity: 71.4%, specificity: 100%)
발견된 위 용종 214개 중 39개 병변(18.2%)에 대해서는 파리 분류(Paris classification)에 따른 상세한 기술이 제공되었습니다. 이 중 17개 병변(기술된 병변의 43.6%)은 중심부 함몰이 있는 비용종형(non-polypoid) 병변으로, 파리 분류 0-IIa+IIc형(그림 2, 패널 A)에 해당하였으며, 16개 병변(41%)은 유경 없는 점막 융기 병변인 sessile 병변(Paris 0-Is)이었습니다.
NBI(협대역 영상) 또는 i-scan 기술을 활용한 가상 색소 내시경 영상 소견은 16개 병변(7.5%)에 대해 확인할 수 있었습니다. 이 중 11개 병변은 Kudo 함몰 패턴상 비신생성(non-neoplastic) 병변을 시사하는 Kudo II 또는 IIIS형 패턴을 보였고(그림 2, 패널 B), 5개 병변은 신생성(neoplastic) 병변일 가능성이 높은 Kudo IIIL+Vn 또는 IV형 패턴을 보였습니다.
Kudo II/IIIS형의 비신생성 소견을 보인 11개 병변 중 조직학적으로는 5개가 염증성 용종, 4개가 기저선 용종, 2개가 선종으로 확인되었습니다. 반면, 신생성 병변일 가능성이 높다고 판단된 5개 병변 중 4개는 선종, 1개는 선암으로 확진되었습니다.
이러한 결과를 바탕으로 Kudo 함몰 패턴을 통한 악성 병변의 진단 정확도는 87.5%였으며, 민감도는 71.4%, 특이도는 100%로 계산되었습니다.
Figure 2. Figure 2 captures a typical gastric lesion in autoimmune gastritis (AIG), showcased as a diminutive, sessile lesion with a striking central erythematous umbilication through conventional endoscopy (Panel A) and by using Narrow Band Imaging (NBI) technology (Panel B). NBI highlights mucosal and vascular patterns, making it easier to assess the nature of the lesion. In this image, the lesion has a large tubular pit pattern, which is usually indicative of low-probability aggressive neoplasia.
6. Age, smoke, and polyp presence (Figure 3)
* Polyps을 가진 환자에서 평균 연령이 높음 (p=0.0006)
: median age 70 years (IQR 58.7–76.2) vs. median age 63 years (IQR 52–72)
* Non-NENs polyps과 gNENs을 가진 환자가 없는 환자에 비해 current smoker 비율이 높음 (p = 0.0098)
: 26.2 % & 33 % vs. 13.5 %
7. Biochemical markers
* Polyp을 가지고 있는 환자가 없는 환자에 비해 Gastrin과 chromogranin A 수치가 높은 경향을 보였습니다.
- Circulating CgA (p=0.0013): 188 ng/ml (IQR 112–322) vs. 139 ng/ml (IQR 68–221)
- Gastrin (p=0.0490): 688 pg/ml (IQR = 425.8–1200) vs. 589.0 pg/ml (IQR 281.8–1071.5)
Figure 3. Comparative Analysis of factors differing significantly between autoimmune gastritis (AIG) patients with and without gastric polyps.
* H. pylori status: No significant correlation (p = 0.94)
- H. pylori: negative (570, 93.13%), positive (42, 6.86%)
- Previous infection (medical history): 87 / 612 (14.21 %) patients
* OLGA & OLGIM stage: No significant differences OLGA & OLGIM stages (p = 0.72 and 0.36, respectively)
- OLGA Stage I: 104 (17 %), Stage II: 325 (53 %), Stage III: 49(8 %), Stage IV:18 (3 %)
- OLGIM Stage I: 220 (36 %), Stage II: 245 (40 %), Stage III: 18 (3 %), Stage IV: 13 (2 %)
* PPI use: No significant association between pre-diagnostic PPI use (p=0.06)
모든 참가자에 대해 조직검사를 통해 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 상태를 평가한 결과, 활성 감염의 유병률은 낮은 것으로 나타났습니다. 구체적으로, 570명(전체 환자의 93.13%)은 H. pylori 음성으로 확인되었고, 감염이 확인된 환자는 42명(6.86%)이었습니다. 또한, 전체 612명 중 87명(14.21%)은 과거에 H. pylori 감염 이력이 있었으며, 내시경 검사 시점에는 이미 치료 및 박멸된 상태였습니다.
OLGA(Operative Link on Gastritis Assessment) 병기 분포는 다음과 같았습니다:
I기: 104명 (17%)
II기: 325명 (53%)
III기: 49명 (8%)
IV기: 18명 (3%)
OLGIM(Operative Link on Gastric Intestinal Metaplasia) 병기 분포는 다음과 같았습니다:
I기: 220명 (36%)
II기: 245명 (40%)
III기: 18명 (3%)
IV기: 13명 (2%)
진단 시점의 PPI(Proton Pump Inhibitor, 위산분비억제제) 사용 여부에 대한 자료를 기반으로 분석한 결과, 진단 전 PPI 사용과 위 용종 발생 간에 유의한 연관성은 없었습니다(p값 = 0.06). 또한, OLGA 및 OLGIM 병기 분포는 용종 유무에 따라 유의미한 차이를 보이지 않았으며(각각 p값 = 0.72, 0.36), H. pylori 상태 역시 용종 존재와 유의한 상관관계를 보이지 않았습니다(p값 = 0.94).
<Discussion>
AIG 환자에서 gastric polyps은 36.3%에서 관찰되었고, 이는 일반 인구 0.46%의 prevalence를 훨씬 상회하는 비율입니다. 이번 연구에서 이렇게 다양한 형태의 용종 발생은 AIG 환자의 위 점막 반응의 다양성을 볼 수 있습니다. 또한, 이번 연구에서 adenocarcinoma는 6%의 유병률을 보였는데, bias가 있을 수는 있지만 무시할 수는 없으며, 앞으로 referal & selection bias를 고려한 추가적인 연구가 필요할 것으로 보입니다.
AIG환자에서 polyp이 neoplastic precursor 가 되는 것인지 아니면, 함께 존재하는 것인지는 아직 명확하지 않고 이러한 부분의 연구가 natural history나 적절한 clinical management strategies에 도움이 될 것으로 보입니다.
이번 연구에서 gNENs와 non-endocrine polyps이 동시에 발견된 경우는 21.6% 였는데, 다양한 용종이 발견되는 경우 명확한 내시경 및 조직학적 분류가 필요하고 전문적인 관리가 되어야 하겠습니다.
또한, 주로 H. pylori associated gastritis에서 risk levels을 평가하는 OLGA, OLGIM classification을 가지고 분류를 하였는데, 이번 연구 결과에서 polyp 유무에 따라 통계적 차이는 없었습니다. AIG 환자에서 이런 전통적인 gastric cancer risk를 보는 OLGA, OLGIM classification을 직접적으로 적용시키는 것은 적합하지 않을 것으로 보이며, AIG-specific risk assessment tools과 surveillance strategies가 필요할 것으로 생각됩니다.
AIG환자에서 personalized surveillance strategies는 case별로 risk가 다양하여 매우 유용할 것입니다.
AIG의 gastric polyps의 병인과 장기 임상 결과, 그리고 다양한 survelliance strategies의 효과를 더 잘 설명하기 위해서는 추가적인 전향적 연구가 필요합니다. 또한 AIG의 gastric polyps의 병인을 더 잘 이해하기 위해서는 집중적인 분자 및 유전적 연구가 절실히 필요합니다. Gastric immunity와 chronic inflammation이 AIG의 특징이기 때문에 면역과 염증 경로, 폴립 발달에 대한 기여도에 초점을 맞춘 연구가 필요 할 수 있습니다.
(전문 번역)
이 다기관 단면 연구는 AIG(자가면역 위축성 위염) 환자에서 위 용종의 유병률이 36.3%로 나타났으며, 이는 일반 인구에서의 정기 내시경 검사 중 관찰된 0.46%의 유병률보다 훨씬 높은 수치입니다 [38]. 이러한 결과는 AIG 환자에서 용종 발생 경향이 증가한다는 점을 확인해주며, 기존의 연구 결과들 [14,17,39]을 뒷받침합니다. 본 연구는 AIG와 위 용종 간의 연관성을 가장 포괄적이고 상세하게 조사한 연구로, 다기관 코호트를 기반으로 한 대규모 전향적 환자 등록을 통해 AIG 환자에서의 용종 유병률뿐만 아니라, 용종의 유형과 특성에 대한 종합적인 분석이 가능하게 되었습니다.
다양한 유형의 용종 유병률은 AIG에서 위 점막 반응이 얼마나 다양하게 나타나는지를 보여줍니다. AIG 환자에서 관찰되는 염증성 용종(과형성 용종 포함)은 다발성일 수 있으며, 종종 기저선 용종(fundic gland polyps)이나 gNENs(위 신경내분비종양)으로 오인되기도 합니다 [40]. 이러한 용종은 위축으로 인한 저산증(hypochlorhydria)에 따른 고가스트린혈증(hypergastrinemia)으로 인해 보존된 비위축성 체부 점막이 비대되며 나타나는 섬 형태의 병변으로 간주됩니다 [40]. 일반적으로 암 위험이 낮다고 여겨지지만, AIG에서는 그 위험이 0%는 아닙니다 [10].
gNENs는 AIG 환자에서 가장 흔한 신생성 병변으로 나타났으며, 이는 AIG와 관련된 알려진 위험성과 일치합니다 [15,41]. 이 종양은 가스트린에 의해 유도되는 ECL(엔테로크로마핀 유사) 세포 증식과 관련이 있으며, 이는 AIG 병태생리의 중요한 기전입니다 [42]. 본 연구 결과는 AIG에서의 ECL 세포 증식을 확인하였으며, 고가스트린혈증이 용종 형성의 직접적인 원인인지, 아니면 단순히 동반되는 현상인지에 대한 추가 연구의 필요성을 시사합니다 [16]. 위 점막 변화에 대한 G(가스트린) 신호 경로(G signaling pathway)에 대한 심층적인 연구가 필요합니다. 또한, 본 연구는 단순한 가스트린 수치뿐만 아니라 CgA(크로모그라닌 A) 수치도 다양한 용종 유형과 연관이 있음을 시사하였으며, 이는 CgA가 단순히 gNENs에 국한되지 않고 위 점막 변화 전반을 반영할 수 있는 지표가 될 가능성을 나타냅니다. 따라서 CgA의 역할에 대한 추가적인 연구가 필요합니다 [43].
AIG 환자에서 선암(adenocarcinoma)의 유병률이 6%로 나타난 것은, 잠재적인 위암 위험이 무시할 수 없는 수준임을 시사합니다. AIG와 위암 간의 직접적인 상관관계, 특히 H. pylori 감염이 없는 상태에서의 관련성은 여전히 논란의 여지가 있지만 [44-46], 본 연구는 이러한 미해결된 문제에 대해 주목하며 [47,48], 의뢰 편향(referral bias) 및 선택 편향(selection bias)을 고려한 추가 연구의 필요성을 강조합니다.
한편, 본 연구에서는 다기관 코호트를 대상으로 했음에도 불구하고, H. pylori에 대한 혈청학적 검사는 시행되지 않아 샘플에 혼합된 인구 집단이 포함되었을 가능성이 있습니다. 조직학적으로 H. pylori 활성 감염이 확인된 환자는 용종이 있는 환자군에서 16명, 없는 환자군에서 9명으로 매우 적은 수에 불과하였으며, 이는 AIG와 선암의 연관성 해석을 더욱 복잡하게 만들었습니다. 향후 연구에서는 이러한 문제를 극복하기 위해 보다 광범위하고 인구 기반의 표본 추출과 포괄적인 H. pylori 혈청검사가 포함되어야 합니다.
이번 연구 결과는 위 용종이 선암의 전구 병변인지, 아니면 단순히 신생성 감수성 증가의 지표인지에 대한 의문을 제기합니다 [17,49,50]. AIG에서 위 용종이 실제로 신생성 병변으로 진행할 가능성이 있는 병변인지, 혹은 우연히 동반되는 비병리적 변화인지 불분명하지만, 용종의 존재 자체가 신생성 위험이 높아졌음을 암시할 수 있습니다. 이 구분은 이러한 병변의 자연 경과를 이해하고 적절한 임상적 관리 전략을 수립하는 데 매우 중요한 의미를 가집니다. 따라서, AIG 환자에서 위 용종의 증식 경로(proliferative pathways)와 신생성 감수성(neoplastic susceptibility)을 규명하기 위한 추가 연구가 필요합니다.
또한, 본 연구 코호트의 21.6%는 gNENs(위 신경내분비종양)과 비내분비성 용종을 동시에 보유하고 있었으며, 이는 특히 다양한 유형의 용종이 동반된 경우, 보다 정밀한 진료와 정확한 내시경 및 조직학적 분류의 필요성을 강조합니다.
현재 AIG 환자에 대해 3년마다의 내시경 추적 관찰은 위의 신생성 병변을 조기에 발견하고 치료하는 데 안전한 방법으로 입증되었습니다 [24]. 하지만 이러한 지침들은 주로 OLGA 및 OLGIM 분류 시스템에 기반하고 있으며 [4,51-53], 이 시스템들은 주로 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 관련 위염에서 위암 위험 수준을 정의하는 데 사용되어 왔습니다 [54]. 그러나 본 연구에서는 용종이 있는 환자와 없는 환자 간에 OLGA 및 OLGIM 병기 또는 H. pylori 감염 상태에 유의미한 차이가 나타나지 않았습니다. 이는 기존의 위암 위험 예측 도구들이 AIG 환자에게는 직접적으로 적용되지 않을 수 있음을 시사하며, AIG에 특화된 위험 평가 도구와 감시 전략의 필요성을 부각시킵니다.
OLGA 및 OLGIM 점수와 관련하여, 본 연구에서는 OLGA 고도(stage III/IV) 환자 수(67명)가 OLGIM 고도 환자 수(31명)보다 더 많았는데, 이는 예상치 못한 결과입니다. 그러나 이들 환자들은 모두 초기 진단 사례가 아니었고, 이미 AIG가 기존에 진단된 상태였기 때문에, 일반적으로 확인이 어려운 산 분비선 위축(oxyntic atrophy)을 비교적 더 쉽게 인식했을 가능성이 있습니다. 실제로, 본 연구에서 나타난 OLGA 고도 병기 환자는 전체의 약 10% (612명 중 67명)로, 이는 기존 문헌에서 보고된 유병률과 유사하거나 그 범위 내에 해당합니다 [46,55].
다양한 유형의 위 용종을 내시경상으로 구분하는 것은 여전히 어려운 과제이며, 정확한 진단을 위해 내시경 평가와 조직 병리학적 확인을 병행해야 한다는 점이 다시 한번 강조됩니다 [56,57]. 본 연구는 AIG 환자의 위 용종에 대해 Kudo 요철 분류(Kudo pit pattern classification)를 체계적으로 적용한 최초의 연구로, AIG 내에서의 위 병리학에 대한 이해에 중요한 진전을 가져왔습니다. 비록 작은 표본이지만, 본 연구는 Kudo 분류가 AIG 관련 병변의 신생성 가능성 예측에 있어 얼마나 효과적인지를 평가하였으며, 내시경 영상 기술을 통한 위험도 분류 및 관리 전략 개발에 새로운 통찰을 제공하고 있습니다.
NBI, i-SCAN, FICE 등의 첨단 내시경 영상 기술은 염증성, 선종성, 신생성 용종 간의 감별을 보다 정밀하게 할 수 있게 해주며 [58], 이는 RE.GA.IN 이니셔티브가 강조하는 바와 같이 진단 정확도에 핵심적인 영향을 미칩니다 [59]. 그러나 이러한 기술의 정확도는 시술자의 경험과 기술 선택의 차이에 따라 달라지기 때문에, 해석 시 주의가 필요합니다. 본 연구에서 Kudo 요철 분류를 통한 진단 정확도는 87%, 민감도는 71%, 특이도는 100%로 나타났지만, 이는 조직학적 확인이 병행되었을 때의 결과입니다.
따라서 AIG 환자에서 다발성 용종이 관찰될 경우 내시경 시술자는 주의 깊은 접근이 필요하며, Sydney protocol에 따라 종합적인 생검이 이루어져야 합니다 [25]. 향후 연구에서는 표준화된 내시경 교육 및 프로토콜을 도입하여 정확한 용종 탐지 및 분류 능력을 향상시키고, 환자 예후를 개선하는 데 기여할 수 있을 것입니다. 특히, 신생성 병변과 비신생성 병변의 구별이 중요한 만큼, 이 부분에 대한 정확도를 높이는 접근이 필수적입니다.
개별화된 추적 전략은 AIG 환자에서 큰 도움이 될 수 있으며, 신생성 위험도는 환자마다 다를 수 있음을 고려해야 합니다 [60]. 용종의 존재는 이러한 전략 수립에 있어 핵심적인 지표로 작용할 수 있으며, 연령, 흡연 여부, 순환 중 CgA 수치, 용종의 특성 등도 고려해야 합니다.
특히, 본 연구에서는 흡연과 용종 및 gNENs 발생 간의 유의미한 연관성이 관찰되었습니다. 흡연은 위 점막의 염증을 악화시키고, 위 미세환경을 변화시키며, 산화 스트레스를 증가시켜 위염에서 신생성 변이로의 진행을 가속화시킬 수 있습니다. 이는 결장 선종 및 과형성 용종에서의 영향과 유사합니다 [61]. 본 연구에서 용종 및 gNENs를 가진 환자 중 현재 흡연자 비율은 각각 26.2%, 33%로, 용종이 없는 AIG 환자군의 흡연율(13.5%)보다 유의미하게 높았으며, p = 0.046로 통계적으로 의미 있는 결과였습니다. 이는 흡연이 위험 요인으로 작용할 수 있음을 시사하며, AIG 위험 평가 및 관리 시 흡연 여부를 반드시 고려해야 함을 강조합니다.
PPI(프로톤 펌프 억제제)의 AIG에서의 역할은 오랫동안 관심을 받아왔지만, 본 연구 결과에 따르면 PPI 사용이 용종 발생에 미치는 영향은 기존의 가설만큼 크지 않을 수 있습니다 [62]. 그 이유로는 다수의 환자들이 AIG 진단 후 PPI 사용을 중단하였으며, 이는 용종 형성 이전에 해당 약제를 중단함으로써 PPI의 영향을 줄였을 가능성이 있습니다. 실제로, PPI 중단 후 기저선 용종이 퇴행한 사례도 보고된 바 있으며 [63], 이는 PPI의 영향이 가역적일 수 있음을 시사합니다. 또한, 본 연구에서는 PPI 사용 기간을 분석하지 않았기 때문에, 위 용종을 포함한 부작용 위험 평가에 중요한 노출 기간 요소가 고려되지 않았습니다. PPI와 용종 발생 간의 연관성은 특정 용종 유형, 특히 기저선 용종에 국한될 수 있습니다. 그러나 본 연구에서는 PPI 사용과 기저선 용종 및 gNENs 간의 유의미한 연관성을 확인하지 못했으며, 데이터 부족으로 세부 분석에는 한계가 있었습니다.
향후에는 AIG 환자에서 위 용종의 발병 기전과 장기적인 임상 결과, 그리고 효율적인 추적 전략을 평가하기 위한 전향적 연구가 필요합니다. 또한 위 용종의 병인론을 더욱 깊이 이해하기 위해, 분자생물학적 및 유전학적 연구도 반드시 병행되어야 합니다. 위 자가면역성과 만성 염증이 AIG의 핵심 기전임을 고려할 때, 면역 경로 및 염증 매개체(사이토카인, 케모카인 등)가 용종 발생에 미치는 영향에 대한 연구도 매우 중요한 통찰을 제공할 수 있습니다 [64].
결론적으로, 본 연구는 AIG 환자에서 위 용종의 유병률이 높음을 강조하며, 다양한 유형의 용종들—특히 신생성 가능성이 있는 병변—이 존재한다는 사실은, AIG 환자에서 정기적인 내시경 감시와 조직학적 평가의 중요성을 다시 한 번 상기시켜 줍니다.
In conclusion, this study highlights the significant occurrence of gastric polyps in patients with AIG. The variety of polyp types observed, including those with neoplastic potential, underscores the importance of regular endoscopic monitoring and comprehensive histopathological evaluation in this patient population.
<Abstract>
Background: Autoimmune gastritis (AIG) leads to increased gastrin (G) levels due to hypo-achlorhydria, providing proliferative stimuli on the gastric mucosa.
Aims: To evaluate the incidence and characteristics of gastric polyps in AIG patients across six tertiary centers in Italy.
Methods: A multicentric, cross-sectional study enrolled patients with AIG diagnosed from January 20 0 0 to June 2023, who underwent at least one endoscopy. Data on demographics, clinical history, biochemical profiles, and endoscopic and histopathological findings were systematically collected.
Results: Among 612 AIG patients followed for a median of 4 years, 222 (36.3 %) developed at least one gastric polyp. Of these, 214 were non-endocrine lesions detected in 162 patients, including 151 inflammatory (70.5 %), 29 adenomatous (13.6 %), 18 fundic gland polyps (8.4 %), 13 adenocarcinomas (6.1 %), and one MALT lymphoma. Additionally, 108 patients had gastric neuroendocrine neoplasms (gNENs), with 48 also having non-endocrine polyps. Older age and higher gastrin and chromogranin A levels were associ- ated with polyp occurrence. No differences in OLGA/OLGIM stages or Helicobacter pylori status were noted among patients with and without lesions.
Conclusion: This large multicentric study underscores the substantial occurrence of gastric polyps in AIG patients, including notable rates of gNENs and adenocarcinomas, emphasizing the importance of proactive endoscopic surveillance and histopathological examination for effective management.
Keywords: Atrophic gastritis, Autoimmune gastritis, Gastrin, Gastric polyps, Neuroendocrine tumors