Am J Gastroenterol 2024;00:1–4. https://doi.org/10.14309/ajg.0000000000003235
Introduction
자가면역성 위축성 위염(Autoimmune Metaplastic Atrophic Gastritis, AMAG)은 위산 세포를 표적으로 하는 만성 항체 매개 질환으로, 주로 위체부 점막에서 발생하고, 유문부 점막은 영향을 받지 않습니다(1). 진행적인 위산 세포 파괴는 점막 위축, 변형 및 이형성 변화를 초래하며, 위산과 내인성 인자의 분비가 감소합니다. AMAG의 전 세계적인 유병률은 0.5%–2.0%로 보고되었으나(2), 이는 초기 단계에서 증상이 없기 때문에 과소평가된 것일 수 있습니다. 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori, Hp) 감염과 같은 환경적 원인에 의한 위염과 비교할 때, AMAG는 독특한 암 위험 프로필을 가지고 있습니다. 특히 AMAG 환자는 위 신경내분비 종양(gNETs)에 걸릴 위험이 독특하게 높습니다. 이는 위체부 및 위저부 지역에서 엔테로크로마핀 유사(ECL) 세포의 변형에서 발생하는 종양입니다. AMAG에서 gNET의 발생률은 연간 1% 미만으로 추정됩니다(3). 현재 AMAG와 위암에 관한 문헌은 일관성이 부족하고 질이 낮으며, 많은 연구들이 환경적 요인에 의해 혼동되거나 집단 규모가 제한적입니다(4–7).
유럽(8) 및 미국 기반의 전문 학회에서는 AMAG의 내시경 추적 관찰과 gNET이 발견될 경우 이를 제거할 것을 권장하고 있습니다. 그러나 현재 AMAG 진단 후 gNET 성장에 대한 임상적 또는 생물학적 위험 인자에 관한 데이터는 부족하고, AMAG 환자에서 gNET 발생 위험을 분류하는 임상 알고리즘은 존재하지 않습니다.
Methods
우리는 북부 캘리포니아에 위치한 3개의 병원과 60개의 클리닉으로 구성된 대형 학술 건강 시스템 내에서 단일 센터 후향적 코호트 연구를 수행했습니다 (Stanford Health Care). 코호트를 구성하기 위해, 우리는 두 개의 연구 데이터베이스를 사용하여 전자 건강 기록 시스템 전체를 포괄하는 구조화된 쿼리를 수행했습니다: 클리노데모그래픽 변수에 의해 쿼리가 가능한 임상 연구 리포지토리와 수술 병리 기록을 포함하는 데이터베이스입니다. 이러한 자원을 사용하여, 우리는 보충 그림 SF1(http://links.lww.com/AJG/D494)에서 설명된 대로 AMAG 환자를 식별하기 위한 다단계 검증 프로세스를 활용했습니다. 우리는 내시경 시점에서 gNET의 존재 여부에 따라 코호트를 계층화했습니다. 또한, Hp 보유, 위염 평가의 수술적 링크 점수(OLGA), 위장 내화성 변화의 수술적 링크 점수(OLGIM)를 포함한 인구통계학적, 임상적, 혈청학적, 조직학적 공변수를 포괄적으로 수집하여 분석했습니다. 모든 검사는 양측 검정이었으며, P값의 유의 수준은 0.05였고, 다중 비교에 대한 보정(Bonferroni)이 적용되었습니다. 혈청 가스트린을 이진 분류기로 분석할 때, 우리는 수신자 조작 특성(ROC) 곡선과 바이올린 분포도를 계산했습니다. 분석과 그림은 R Studio(버전 4.3.1)를 사용하여 생성되었습니다.
Results
코호트의 특징은 표 1에 나타나 있습니다. 코호트는 주로 여성(71.3%)으로 구성되어 있었으며, 평균 연령은 59세로 중년층이었고, 민족적으로는 다양했습니다(비히스패닉 백인 46.4%, 히스패닉(어떤 인종이든) 25.4%, 아시아인 21.0%). 임상적으로 확인된 헬리코박터 파일로리(HP) 감염의 유병률은 낮았고(13.8%), 자가면역 질환(32.6%) 및 갑상선 질환(46.4%)의 동반 유병률은 높았습니다. 철분(70.4%)과 비타민 B12(42.7%) 결핍이 흔했습니다. 위벽 세포 항체(PCA)의 양성은 85.9%, 크로모그라닌 A는 72.7%, 내인성 인자 항체(IF-Ab)는 36.4%에서 나타났습니다. 평균 가스트린 수치는 723 pg/mL였고, 평균 OLGA 단계는 1.95, 평균 OLGIM 단계는 1.66이었습니다. ECL 세포 과형성, gNET, 이형성은 각각 64.2%, 22.7%, 4.4%의 생검에서 확인되었습니다. 진단 당시, gNET 크기는 0.5mm에서 25mm까지 다양했으며, 중앙값은 3mm였고, 모든 gNET은 1형이었습니다. 7개의 gNET이 추적 내시경에서 발견되었고, 34개의 gNET이 최초 내시경에서 진단되었습니다.
Table 1. AMAG cohort characteristics (N 5 181)

우리는 코호트를 gNET 진단 여부(N = 41)로 분류하고, 임상적, 인구통계학적, 혈청학적, 조직학적 공변수를 통해 차이를 분석했습니다(표 2).
Table 2. Characteristics stratified by gNET status

공변수 중에서 혈청 가스트린만이 두 그룹 간에 유의미한 차이를 보였습니다(1,859.8 vs 679.5 pg/mL, P < 0.001). 특히, PCA 양성은 gNET 존재와 유의미한 경향을 보였으나, 다중 비교를 고려한 후에는 더 이상 유의미하지 않았습니다. 다음으로 우리는 그룹 간 분포를 비교하고(그림 1a), 수신자 조작 특성(ROC) 곡선 분석을 수행하여 가스트린을 분석했습니다(그림 1b). 가스트린은 gNET의 유병률에 대해 중간에서 좋은 구별력을 보였습니다(c = 0.799, 95% CI 0.707–0.892). 우리는 또한 다양한 절단값을 사용하여 가스트린 농도의 성능 특성을 분석했습니다(supple table). 500 pg/mL 절단값에서, 가스트린은 gNET에 대해 88%의 민감도와 45%의 특이도를 보였으며, 1,200 pg/mL 절단값에서 가스트린은 64%의 민감도와 83%의 특이도를 보였습니다.
Figure 1. Gastrin distribution by tumor status. (a) Violin plot demonstrating a significant difference in distribution between patients with AMAG with (orange) and without (turquoise) gNET (P , 0.001). (b) ROC demonstrated that gastrin had good diagnostic accuracy (AUC 5 0.799, 95% CI [0.707–0.892]) for gNET among patients with AMAG. AMAG, autoimmune metaplastic atrophic gastritis; AUC, area under the curve; gNET, gastric neuroendocrine tumors; ROC, receiver operating curve.

Discussion
우리는 자가면역성 위염(AMAG) 환자에서 유병 중인 위 신경내분비 종양(gNET) 상태의 지표로서 혈청 가스트린 수치의 유용성을 보고합니다. 현재까지 자가면역성 위염에서 가스트린 농도를 평가한 연구는 매우 제한적이며, 대부분 유럽을 기반으로 한 연구들입니다(9,10). 우리의 연구는 북미의 다민족 인구를 기반으로 하며, 자가면역성 위염보다 더 진전되고 고위험인 AMAG 환자에 집중했다는 점에서 새로운 연구입니다. 위벽 세포의 파괴는 무산증을 일으키고, 이에 따라 G 세포가 부정적인 피드백 없이 가스트린을 분비하도록 자극됩니다. 증가된 가스트린은 ECL 세포에 트로픽 효과를 미쳐 과형성을 일으키고 궁극적으로 gNET 형성을 촉진한다고 알려져 있습니다(11).
중요한 점은, 다른 어떤 혈청학적 또는 조직학적 지표도 유병 중인 gNET과 연관성을 보이지 않았다는 것입니다. 여기에는 전구체의 심각도와 범위를 나타내는 조직학적 지표(OLGA 및 OLGIM 단계), 자가항체 수준(PCA 및 IF-Ab), 그리고 크로모그라닌 A가 포함됩니다. 이는 AMAG이 발병한 후에는 OLGA/OLGIM 점수가 향후 위험을 적절히 구분하지 못할 수 있음을 시사합니다. 또한 PCA와 IF-Ab가 질병 존재의 정확한 지표일 수는 있지만, 질병의 심각도나 진행과는 상관이 없을 수 있음을 시사합니다. 이전 연구들은 PCA 양성이 AMAG의 질병 진행과 연관되지 않거나(9), 심지어 역으로 연관이 있다고 보고했습니다(12). 특히, 이전의 이탈리아 연구에서는 gNET이 있는 환자와 없는 환자 간의 가스트린 수치에 차이가 없다고 보고했습니다(13); 그러나 이 연구는 AMAG 환자만을 분석한 것이 아니라 환경적 요인에 의한 위염을 가진 환자도 포함했습니다.
혈청 가스트린은 상용화된 검사법으로 널리 이용 가능하며, 이 연구의 결과는 AMAG 환자에서 gNET 고위험군을 구별하는 유용한 지표가 될 수 있음을 시사합니다. 더 큰 규모의 전향적 연구가 필요하며, 이를 통해 성능 특성을 더 정확하게 추정하고, 임상 결정을 내리기 위한 기준값을 설정할 필요가 있습니다. 예를 들어, 추적 관찰 기간을 단축하는 결정을 내리는 데 도움을 줄 수 있습니다.
<Abstract>
INTRODUCTION: Autoimmune metaplastic atrophic gastritis (AMAG) is a precancerous condition that predisposes to gastric neuroendocrine tumors (gNETs). There exist no methods to stratify patients with AMAG for gNET risk.
METHODS: We identified a cohort of patients with AMAG within a university health system using histopathologic and serologic criteria. We analyzed features predictive of prevalent gNET.
RESULTS: We identified 181 patients with AMAG and 41 (22.7%) with prevalent gNET. Gastrin levels were elevated in gNET (1,859.8 vs 679.5 pg/mL, P < 0.001), and gastrin titers demonstrated good discrimination (c 5 0.799, 95% CI 0.707–0.892) for gNET.
DISCUSSION: Gastrin levels differ significantly between patients with AMAG with and without gNET.
KEYWORDS: gastric neuroendocrine tumors; autoimmune gastritis; biomarker; cancer surveillance
Am J Gastroenterol 2024;00:1–4. https://doi.org/10.14309/ajg.0000000000003235
Introduction
자가면역성 위축성 위염(Autoimmune Metaplastic Atrophic Gastritis, AMAG)은 위산 세포를 표적으로 하는 만성 항체 매개 질환으로, 주로 위체부 점막에서 발생하고, 유문부 점막은 영향을 받지 않습니다(1). 진행적인 위산 세포 파괴는 점막 위축, 변형 및 이형성 변화를 초래하며, 위산과 내인성 인자의 분비가 감소합니다. AMAG의 전 세계적인 유병률은 0.5%–2.0%로 보고되었으나(2), 이는 초기 단계에서 증상이 없기 때문에 과소평가된 것일 수 있습니다. 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori, Hp) 감염과 같은 환경적 원인에 의한 위염과 비교할 때, AMAG는 독특한 암 위험 프로필을 가지고 있습니다. 특히 AMAG 환자는 위 신경내분비 종양(gNETs)에 걸릴 위험이 독특하게 높습니다. 이는 위체부 및 위저부 지역에서 엔테로크로마핀 유사(ECL) 세포의 변형에서 발생하는 종양입니다. AMAG에서 gNET의 발생률은 연간 1% 미만으로 추정됩니다(3). 현재 AMAG와 위암에 관한 문헌은 일관성이 부족하고 질이 낮으며, 많은 연구들이 환경적 요인에 의해 혼동되거나 집단 규모가 제한적입니다(4–7).
유럽(8) 및 미국 기반의 전문 학회에서는 AMAG의 내시경 추적 관찰과 gNET이 발견될 경우 이를 제거할 것을 권장하고 있습니다. 그러나 현재 AMAG 진단 후 gNET 성장에 대한 임상적 또는 생물학적 위험 인자에 관한 데이터는 부족하고, AMAG 환자에서 gNET 발생 위험을 분류하는 임상 알고리즘은 존재하지 않습니다.
Methods
우리는 북부 캘리포니아에 위치한 3개의 병원과 60개의 클리닉으로 구성된 대형 학술 건강 시스템 내에서 단일 센터 후향적 코호트 연구를 수행했습니다 (Stanford Health Care). 코호트를 구성하기 위해, 우리는 두 개의 연구 데이터베이스를 사용하여 전자 건강 기록 시스템 전체를 포괄하는 구조화된 쿼리를 수행했습니다: 클리노데모그래픽 변수에 의해 쿼리가 가능한 임상 연구 리포지토리와 수술 병리 기록을 포함하는 데이터베이스입니다. 이러한 자원을 사용하여, 우리는 보충 그림 SF1(http://links.lww.com/AJG/D494)에서 설명된 대로 AMAG 환자를 식별하기 위한 다단계 검증 프로세스를 활용했습니다. 우리는 내시경 시점에서 gNET의 존재 여부에 따라 코호트를 계층화했습니다. 또한, Hp 보유, 위염 평가의 수술적 링크 점수(OLGA), 위장 내화성 변화의 수술적 링크 점수(OLGIM)를 포함한 인구통계학적, 임상적, 혈청학적, 조직학적 공변수를 포괄적으로 수집하여 분석했습니다. 모든 검사는 양측 검정이었으며, P값의 유의 수준은 0.05였고, 다중 비교에 대한 보정(Bonferroni)이 적용되었습니다. 혈청 가스트린을 이진 분류기로 분석할 때, 우리는 수신자 조작 특성(ROC) 곡선과 바이올린 분포도를 계산했습니다. 분석과 그림은 R Studio(버전 4.3.1)를 사용하여 생성되었습니다.
Results
코호트의 특징은 표 1에 나타나 있습니다. 코호트는 주로 여성(71.3%)으로 구성되어 있었으며, 평균 연령은 59세로 중년층이었고, 민족적으로는 다양했습니다(비히스패닉 백인 46.4%, 히스패닉(어떤 인종이든) 25.4%, 아시아인 21.0%). 임상적으로 확인된 헬리코박터 파일로리(HP) 감염의 유병률은 낮았고(13.8%), 자가면역 질환(32.6%) 및 갑상선 질환(46.4%)의 동반 유병률은 높았습니다. 철분(70.4%)과 비타민 B12(42.7%) 결핍이 흔했습니다. 위벽 세포 항체(PCA)의 양성은 85.9%, 크로모그라닌 A는 72.7%, 내인성 인자 항체(IF-Ab)는 36.4%에서 나타났습니다. 평균 가스트린 수치는 723 pg/mL였고, 평균 OLGA 단계는 1.95, 평균 OLGIM 단계는 1.66이었습니다. ECL 세포 과형성, gNET, 이형성은 각각 64.2%, 22.7%, 4.4%의 생검에서 확인되었습니다. 진단 당시, gNET 크기는 0.5mm에서 25mm까지 다양했으며, 중앙값은 3mm였고, 모든 gNET은 1형이었습니다. 7개의 gNET이 추적 내시경에서 발견되었고, 34개의 gNET이 최초 내시경에서 진단되었습니다.
Table 1. AMAG cohort characteristics (N 5 181)
우리는 코호트를 gNET 진단 여부(N = 41)로 분류하고, 임상적, 인구통계학적, 혈청학적, 조직학적 공변수를 통해 차이를 분석했습니다(표 2).
Table 2. Characteristics stratified by gNET status
공변수 중에서 혈청 가스트린만이 두 그룹 간에 유의미한 차이를 보였습니다(1,859.8 vs 679.5 pg/mL, P < 0.001). 특히, PCA 양성은 gNET 존재와 유의미한 경향을 보였으나, 다중 비교를 고려한 후에는 더 이상 유의미하지 않았습니다. 다음으로 우리는 그룹 간 분포를 비교하고(그림 1a), 수신자 조작 특성(ROC) 곡선 분석을 수행하여 가스트린을 분석했습니다(그림 1b). 가스트린은 gNET의 유병률에 대해 중간에서 좋은 구별력을 보였습니다(c = 0.799, 95% CI 0.707–0.892). 우리는 또한 다양한 절단값을 사용하여 가스트린 농도의 성능 특성을 분석했습니다(supple table). 500 pg/mL 절단값에서, 가스트린은 gNET에 대해 88%의 민감도와 45%의 특이도를 보였으며, 1,200 pg/mL 절단값에서 가스트린은 64%의 민감도와 83%의 특이도를 보였습니다.
Figure 1. Gastrin distribution by tumor status. (a) Violin plot demonstrating a significant difference in distribution between patients with AMAG with (orange) and without (turquoise) gNET (P , 0.001). (b) ROC demonstrated that gastrin had good diagnostic accuracy (AUC 5 0.799, 95% CI [0.707–0.892]) for gNET among patients with AMAG. AMAG, autoimmune metaplastic atrophic gastritis; AUC, area under the curve; gNET, gastric neuroendocrine tumors; ROC, receiver operating curve.
Discussion
우리는 자가면역성 위염(AMAG) 환자에서 유병 중인 위 신경내분비 종양(gNET) 상태의 지표로서 혈청 가스트린 수치의 유용성을 보고합니다. 현재까지 자가면역성 위염에서 가스트린 농도를 평가한 연구는 매우 제한적이며, 대부분 유럽을 기반으로 한 연구들입니다(9,10). 우리의 연구는 북미의 다민족 인구를 기반으로 하며, 자가면역성 위염보다 더 진전되고 고위험인 AMAG 환자에 집중했다는 점에서 새로운 연구입니다. 위벽 세포의 파괴는 무산증을 일으키고, 이에 따라 G 세포가 부정적인 피드백 없이 가스트린을 분비하도록 자극됩니다. 증가된 가스트린은 ECL 세포에 트로픽 효과를 미쳐 과형성을 일으키고 궁극적으로 gNET 형성을 촉진한다고 알려져 있습니다(11).
중요한 점은, 다른 어떤 혈청학적 또는 조직학적 지표도 유병 중인 gNET과 연관성을 보이지 않았다는 것입니다. 여기에는 전구체의 심각도와 범위를 나타내는 조직학적 지표(OLGA 및 OLGIM 단계), 자가항체 수준(PCA 및 IF-Ab), 그리고 크로모그라닌 A가 포함됩니다. 이는 AMAG이 발병한 후에는 OLGA/OLGIM 점수가 향후 위험을 적절히 구분하지 못할 수 있음을 시사합니다. 또한 PCA와 IF-Ab가 질병 존재의 정확한 지표일 수는 있지만, 질병의 심각도나 진행과는 상관이 없을 수 있음을 시사합니다. 이전 연구들은 PCA 양성이 AMAG의 질병 진행과 연관되지 않거나(9), 심지어 역으로 연관이 있다고 보고했습니다(12). 특히, 이전의 이탈리아 연구에서는 gNET이 있는 환자와 없는 환자 간의 가스트린 수치에 차이가 없다고 보고했습니다(13); 그러나 이 연구는 AMAG 환자만을 분석한 것이 아니라 환경적 요인에 의한 위염을 가진 환자도 포함했습니다.
혈청 가스트린은 상용화된 검사법으로 널리 이용 가능하며, 이 연구의 결과는 AMAG 환자에서 gNET 고위험군을 구별하는 유용한 지표가 될 수 있음을 시사합니다. 더 큰 규모의 전향적 연구가 필요하며, 이를 통해 성능 특성을 더 정확하게 추정하고, 임상 결정을 내리기 위한 기준값을 설정할 필요가 있습니다. 예를 들어, 추적 관찰 기간을 단축하는 결정을 내리는 데 도움을 줄 수 있습니다.
<Abstract>
INTRODUCTION: Autoimmune metaplastic atrophic gastritis (AMAG) is a precancerous condition that predisposes to gastric neuroendocrine tumors (gNETs). There exist no methods to stratify patients with AMAG for gNET risk.
METHODS: We identified a cohort of patients with AMAG within a university health system using histopathologic and serologic criteria. We analyzed features predictive of prevalent gNET.
RESULTS: We identified 181 patients with AMAG and 41 (22.7%) with prevalent gNET. Gastrin levels were elevated in gNET (1,859.8 vs 679.5 pg/mL, P < 0.001), and gastrin titers demonstrated good discrimination (c 5 0.799, 95% CI 0.707–0.892) for gNET.
DISCUSSION: Gastrin levels differ significantly between patients with AMAG with and without gNET.
KEYWORDS: gastric neuroendocrine tumors; autoimmune gastritis; biomarker; cancer surveillance