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Helicobacter pyloriExploring the Association of Helicobacter pylori With Anti-intrinsic Factor and Anti-parietal Cell Antibodies in Pernicious Anemia: A Systematic Review

관리자
2025-01-09
조회수 79

Cureus. 2023 Sep 25;15(9):e45887. doi: 10.7759/cureus.45887. 


Introduction

악성 빈혈(Pernicious anemia), 비에르메르 빈혈(Biermer anemia) 또는 애디슨-비에르메르 병(Addison-Biermer disease)으로도 알려진 이 질환은 1822년 에든버러에서 처음으로 기술되었습니다[1,2]. 악성 빈혈은 위에서 비타민 B12를 효과적으로 흡수하지 못하는 상태로, 주로 내인성 인자(IF)와 벽세포에 대한 항체의 존재에 의해 발생합니다[3]. 이러한 항체는 각각 항-IF 항체(anti-IF antibodies)와 항-벽세포 항체(anti-parietal antibodies)로 불리며, 악성 빈혈을 진단하는 데 매우 중요한 지표로 작용합니다[3].

이 항체의 형성은 자가면역성 위염(Autoimmune Gastritis, AIG)으로 알려진 관련 상태와 연관될 수 있습니다. AIG는 위 점막에 존재하는 H+/K+ ATPase를 표적으로 삼는 T-helper 1(Th1) CD4 T 세포의 존재로 특징지어집니다[4]. 이로 인해 자가면역 반응이 발생하며, 위샘에 있는 벽세포가 파괴됩니다. 벽세포는 위산과 내인성 인자를 생성하는 데 중요한 역할을 합니다[4].

헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori, H. pylori)는 만성 위염 및 소화성 궤양과 관련된 세균으로, 악성 빈혈의 발생에 영향을 미칠 수 있는 요인으로도 확인되었습니다[5]. 악성 빈혈의 주요 병인은 항-IF 항체와 항-벽세포 항체와 관련이 있지만, H. pylori가 이 질환의 병인에 관여할 가능성에 대해 여러 연구가 이루어졌습니다. 아직 병인에 대한 명확한 이론은 없지만, 흔히 논의되는 이론 중 하나는 벽세포와 유문 세포의 파괴로 인해 AIG가 발생하고, 이로 인해 비타민 B12 운반이 저해된다는 것입니다[5,6].

악성 빈혈 환자에서 H. pylori 감염의 유병률이 대조군에 비해 높다는 보고가 많아 두 질환 간의 연관 가능성을 시사합니다[6]. 또한, H. pylori 박멸이 위 조직학적 상태의 개선 및 항-벽세포 항체의 감소와 연관되어, 이러한 연관성을 뒷받침합니다[7].

이러한 연구 결과에도 불구하고, H. pylori와 악성 빈혈 간의 잠재적 연관성을 설명하는 정확한 메커니즘은 완전히 이해되지 않았습니다. H. pylori 감염이 만성 염증과 면역 반응을 유도하여 항-벽세포 항체 생성을 유발할 가능성이 제기되고 있습니다[8].

현재까지 악성 빈혈의 맥락에서 항-IF 항체와 항-벽세포 항체 H. pylori 감염 간의 관계지속적으로 연구되고 있는 분야입니다. 이러한 요인들 간의 정확한 메커니즘과 인과성을 확립하기 위해 추가 연구가 필요합니다. H. pylori 감염과 악성 빈혈 간의 잠재적 연관성을 이해하는 것은 임상적으로 중요하며, 이는 새로운 치료 접근법이나 예방 전략에 대한 통찰을 제공할 수 있습니다.

이 체계적 검토에서는 악성 빈혈에서 항-IF 항체 및 항-벽세포 항체와 H. pylori 감염 간의 연관성에 대한 기존 문헌을 종합적으로 분석하고자 합니다. 기존 증거를 비판적으로 평가함으로써 지식의 공백을 확인하고, 잠재적 메커니즘을 강조하며, 이 복잡한 관계에 대한 이해를 심화하는 데 기여하고자 합니다.


Methods 

이 체계적 검토는 체계적 검토 및 메타 분석을 위한 권장 항목(Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses, PRISMA) 가이드라인 2020의 원칙을 준수하여 설계되고 결과가 보고되었습니다[9].

검색 전략 및 데이터 수집

PubMed, PubMed Central, Google Scholar를 포함한 여러 데이터베이스를 사용하여 포괄적인 문헌 검색을 수행했습니다. 검색 전략은 **"악성 빈혈(Pernicious anemia)," "코발라민(cobalamin)," "위염(gastritis)," "자가면역 위염(autoimmune gastritis)," "헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori)," "내인성 인자 항체(intrinsic factor antibodies)"**와 같은 관련 키워드를 활용하였습니다. "AND" 및 "OR"과 같은 부울 연산자를 사용하여 키워드를 효과적으로 결합하고 검색 범위를 확장했습니다. 또한, 검색 결과를 더 정제하기 위해 주제별 MeSH 용어를 통합하여 보다 구체적이고 타겟팅된 접근 방식을 보장했습니다. 기사 선택 기준은 H. pylori, 자가면역성 위염(AIG), 악성 빈혈 간의 관계에 초점을 맞추었습니다. 유사한 키워드와 용어를 다른 데이터베이스에도 적용하여 학술 자료의 범위를 넓혔습니다. 이 포괄적인 검색 전략은 악성 빈혈, AIG, H. pylori 감염 간의 연관성을 탐구하는 관련 기사를 회수하는 것을 목표로 했습니다. PubMed, PubMed Central(PMC)과 같은 데이터베이스와 주제별 용어 및 적절한 검색 연산자를 활용하여 체계적 검토를 지원하기 위해 포괄적이고 다양한 학술 기사를 수집하려 했습니다. 검색된 제목은 20년의 시간 제한이라는 기준을 고려하여 수동으로 검토되었으며, 이 기준에 맞지 않는 제목은 제외되었습니다. 모든 논문의 참고 문헌을 철저히 확인하여 간과된 출판물이 없는지 확인했습니다. 제목, 초록, 주제어도 관련성을 기준으로 검토했습니다. 결과는 확인되었으며, 데이터는 담당 저자에 의해 추출되었고 엄격한 동료 검토가 이루어졌습니다.

포함 및 제외 기준

포함 기준에는 최근 20년 이내에 출판된 논문, 연구 질문과 관련된 논문, 영어로 작성된 논문, 전체 텍스트를 제공하는 논문이 포함되었습니다. 대상 인구군에는 악성 빈혈이 있는 소아 및 성인 환자가 포함되었습니다.

제외 기준에는 연구 주제와 무관한 논문, 영어 외의 언어로 출판된 논문, 30년 이상 전에 출판된 논문, 전체 텍스트 접근이 불가능한 논문이 포함되었습니다.

품질 평가 도구

추출된 출판물의 신뢰성과 타당성을 보장하기 위해 각 특정 유형의 연구에 대해 승인된 품질 평가 도구를 사용하여 엄격한 품질 평가를 수행했습니다. 관찰 연구의 품질을 평가하기 위해 Newcastle-Ottawa 도구를 사용하였으며, 임상 사례 보고서 및 전문가 의견 기사에 대해서는 Joanna Briggs Institute 체크리스트를 사용했습니다[10].

비편향(non-bias) 비율은 해당 평가 도구를 기반으로 계산되었습니다. 최소 비편향 비율이 40% 이상인 연구만 포함하여 엄격한 선택 과정을 보장하고 높은 품질 기준을 유지했습니다. 이러한 세밀한 품질 검사는 포함된 연구의 신뢰성과 신빙성을 향상시키고, 체계적 검토의 전체 결과와 결론을 강화하는 데 기여하고자 했습니다.


Results

관련 논문에 대한 1차 검색은 PubMed와 PMC에서 수행되었습니다. 초기에는 총 647개의 논문이 수집되었으며, 이후 맞춤형 검색 전략이 적용되었습니다. 중복된 논문 40편이 즉시 제거되었습니다. 20년의 시간 필터를 적용한 결과, 이용 가능한 연구는 260편으로 줄어들었습니다. 포함 및 제외 기준을 적용하여 검색 전략을 세분화한 결과, 다양한 이유로 인해 211편의 논문이 제외되었습니다.

1차 선택된 논문의 인용은 EndNote 인용 관리 도구(EndNote, Clarivate, 런던, 영국)로 옮겨졌습니다. 이후 수동 검토를 통해 자가면역 상태와 관련된 다른 질환을 기술한 36편의 논문이 더 제거되었으며, 배제 프로토콜을 통해 본 연구 주제와 관련된 논문만 선정되었습니다. 최종적으로 13편의 논문이 선정되어 이 체계적 검토에 포함되었습니다. 검색 과정과 논문 선정 과정을 나타내는 흐름도는 Figure 1에 설명되어 있습니다.

Figure 1. Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta Analyses (PRISMA) flowchart depicting collection and finalizing of studies.

* Indicates records gathered from databases such as PubMed and PubMed Central (PMC). 

** Records excluded after applying a timeline filter of the last 20 years.


Review

악성 빈혈(Pernicious anemia)은 위 벽세포의 내인성 인자(IF) 분비 부족으로 인해 비타민 B12 흡수가 손상되는 고전적인 질환입니다[1]. 이는 주로 위 체부(gastric corpus)에 영향을 미치고 벽세포를 파괴하는 만성 염증 상태인 자가면역성 위염(Autoimmune Gastritis, AIG)과 밀접하게 연관되어 있습니다[3]. AIG는 내인성 인자 항체(AIFA)와 벽세포 항체(APCA)를 포함한 특정 항체의 존재로 특징지어집니다[3,11]. 이러한 항체는 비타민 B12가 IF에 결합하는 것을 방해하고 위 벽세포를 파괴함으로써 악성 빈혈의 병인에서 중요한 역할을 합니다[3,7].

악성 빈혈과 AIG 간의 관계에 대한 이해는 수년에 걸쳐 발전해 왔습니다. 역사적 관점에서는 악성 빈혈의 초기 인식과 관리가 IF 결핍의 중요성을 강조했습니다[1,2]. 최근의 위장병학적 통찰은 AIG가 악성 빈혈의 발병에서 하는 역할을 강조하며, 병리생리학적 관점에서 악성 빈혈에 대한 이해를 더욱 확장시켰습니다[3].

이 논의에서는 악성 빈혈과 AIG 간의 연관성을 심도 있게 탐구하며, 악성 빈혈의 병인에서 특정 항체의 중요성과 기본 메커니즘을 살펴보겠습니다. 현재 문헌을 검토함으로써 이 관계와 그 임상적 함의에 대한 포괄적인 개요를 제공하고자 합니다. 논의의 후속 부분에서는 H. pylori 감염과 AIG 간의 연관성 및 H. pylori 박멸이 AIFA와 APCA 수준에 미치는 영향을 추가로 탐구할 것입니다. 선택된 연구의 주요 내용을 요약한 표는 Table 1에 제시되어 있습니다.

Table 1. Summary of selected studies


Role of H. pylori and AIG 

H. pylori의 위축성 위염에서의 역할은 광범위하게 연구되었으며, 자가면역성 위염(AIG)과의 연관성은 지속적으로 관심을 받아온 주제입니다. 본 논의에서는 다양한 연구 결과를 바탕으로 H. pylori와 AIG 간의 관계를 탐구합니다.

2013년 요르단에서 진행된 대규모 횡단 연구는 비타민 B12 수준, 벽세포 항체(APCA), 내인성 인자 항체(AIFA) 간의 연관성을 밝히기 위해 수행되었습니다[7]. 연구 결과, H. pylori 양성 환자의 9.9%가 APCA 양성을 보였고, 18.5%는 AIFA 양성을 보였습니다. 반면, H. pylori 음성 대상자 중에서는 이러한 항체가 발견되지 않았습니다. 또한, H. pylori 감염 환자는 대조군(322.9 ± 60.7 pg/mL)보다 비타민 B12 수준(275 ± 70.4 pg/mL)이 유의하게 낮았습니다(p < 0.05). 이러한 결과는 H. pylori 감염과 AIG 병인 간의 잠재적인 연관성을 시사합니다.

Silva MH와 동료들이 소아 인구를 대상으로 동일한 연관성을 평가한 연구는 유망한 결과를 도출했습니다. 연구 대상 중 18.8%가 병리조직학적으로 AIG를 확인받았습니다[8]. 놀랍게도, AIG 환자 중 누구도 H. pylori 감염 증거를 보이지 않았습니다(P = 0.004). 또한, AIG 환자는 비타민 B12 결핍 지속 기간이 더 길었으며(P = 0.022), 헤모글로빈 수치가 낮고(P = 0.018), APCA(P = 0.039) 및 가스트린(P = 0.002) 수치가 더 높은 것으로 나타났습니다. 그러나 H. pylori 양성 소아 AIG 환자의 절반 이상H. pylori 감염을 보였음에도 불구하고, H. pylori 감염 여부에 따라 헤모글로빈 수치, 가스트린 수치 또는 위축성 점막의 존재/등급에서 유의한 통계적 차이는 없었습니다. 이는 소아 인구에서 H. pylori가 AIG 발병 또는 중증도에 직접적인 역할을 하는지에 대한 의문을 제기합니다.

Presotto 등은 APCA 양성 무증상 대상자에서 위축성 체부 위염의 유병률을 조사했습니다[14]. 연구 결과, APCA 양성 대상자 79명 중 14명(18%)에서 위축성 체부 위염이 발견되었으며, 대조군 66명 중 2명(3%)만이 위축성 위염을 보였습니다(p = 0.01). APCA 양성 대상자는 가스트린 수치가 증가했으며(p < 0.0001), 펩시노겐 수치는 감소했습니다(p < 0.001). 또한, H. pylori 감염은 APCA 양성 대상자의 58%에서 발견되었으며, 이는 대조군의 39%보다 유의하게 높았습니다(p = 0.03).

이 연구들에서 도출한 결론에 따르면, 요르단 연구에서 H. pylori 양성 환자에게서 APCA와 AIFA가 존재하는 것은 H. pylori 감염과 AIG 간의 잠재적인 연관성을 시사합니다[7]. 소아 연구에서 H. pylori 감염이 없는 AIG 환자에서 더 높은 AIG 유병률을 보인 결과는 AIG 발병에서 H. pylori 비의존적 메커니즘의 가능성을 뒷받침합니다[8]. 이러한 결과는 AIG가 H. pylori의 영향을 넘어 여러 경로를 통해 발생할 수 있음을 나타냅니다.

또한, Presotto 등의 연구[14]는 APCA 양성 대상자가 대조군보다 위축성 체부 위염 유병률이 더 높음을 보여줍니다. APCA 양성 대상자의 증가된 가스트린 수치와 감소된 펩시노겐 수치는 APCA와 위축성 위염 발달 간의 연관성을 나타냅니다. APCA 양성 대상자의 상당 부분에서 H. pylori 감염이 발견된 결과는 H. pylori가 위축성 위염 병인에서 잠재적인 역할을 할 가능성을 시사합니다.


Does Treating H. pylori Reduce the Seropositivity of APCA and AIFA and Reverse Pernicious Anemia?

요르단에서 수행된 임상 연구에서는 앞서 논의된 바와 같이 100명의 참가자를 대상으로 H. pylori 감염과 APCA 및 AIFA 혈청 양성 간의 유의미한 연관성을 발견했습니다[7]. 특히, H. pylori 양성 환자의 9.9%가 APCA 양성을 보였으며, 18.5%는 AIFA 양성을 나타냈습니다. 이러한 결과는 특정 항체의 존재를 통해 H. pylori가 AIG 병인에 잠재적으로 기여할 가능성을 강조합니다.

또한, "네팔 대학병원에서 보고된 희귀 악성 빈혈 사례: 사례 보고"라는 제목의 연구는 H. pylori 감염과 악성 빈혈 간의 긍정적 상관관계를 밝혔습니다[17]. 구체적인 통계값은 발췌 내용에 포함되지 않았지만, 이 사례 보고서는 H. pylori 박멸이 APCA 및 AIFA 혈청 양성을 개선하고 악성 빈혈의 증상을 역전시킬 가능성을 시사합니다. 유사한 결과는 2023년 1월 발표된 "H. pylori 박멸 후 AIG의 퇴행: 사례 보고"에서도 발견되었습니다[22]. 이 연구는 H. pylori 양성 AIG 환자에서 박멸 치료가 조직병리학적 개선과 위체부 위축 변화 감소를 초래했다고 보고했습니다. 환자의 APCA 역가는 1:160에서 1:40으로 감소했으며, H. pylori 항체(HpA) 역가도 7개월간의 박멸 치료 후 감소했습니다. 이러한 결과는 H. pylori 박멸이 AIG에 미치는 잠재적 치료 효과를 시사합니다.

위염의 이해와 한계점을 더욱 탐구하기 위해, Desai HG가 작성한 내러티브 리뷰에서는 위염의 최신 분류를 다뤘습니다[12]. 이 논문은 면역학적 매개변수와 현재 또는 과거의 H. pylori 감염 탐지를 기반으로 한 위염 분류를 논의했습니다. 특히 HpA의 존재위축성 체부 위염 환자에서 위 점막 손상의 진행과 국소화를 결정하는 데 중요한 역할을 한다고 강조했습니다. 이러한 복잡한 관계는 "H. pylori 박멸에 의한 비위축성 AIG의 치유"라는 유사 연구에서도 공명했습니다[21]. 이 연구는 H. pylori 박멸이 자가면역성 체부 위염의 활성도를 감소시키고, 위염 활동성, 림프구 침윤, 선 세포 파괴, 벽세포 비대를 줄였음을 보여주었습니다.

터키에서 Serin E 등은 대규모 관찰 연구를 통해 H. pylori 감염, 혈청 비타민 B12 수치, 최소 또는 없는 위축을 가진 환자의 조직병리학적 변화 간의 연관성을 조사했습니다[24]. 연구 결과, 혈청 코발라민 수치조직병리학 점수 간의 역상관 관계가 나타났으며, 낮은 비타민 B12 수치가 더 심각한 조직병리학적 변화와 연관되었습니다. 또한, H. pylori 박멸 후 혈액학적 매개변수와 혈청 비타민 B12 수치가 개선되었으며, 박멸 상태와 관계없이 이러한 개선이 관찰되었습니다. 성인을 대상으로 한 또 다른 연구에서는 비타민 B12 결핍이 있는 고령 환자에서 H. pylori 박멸 치료가 호모시스테인 수치를 감소시키고 코발라민 수치를 증가시켰다고 보고했습니다[15].

이 연구들의 결과를 분석하고 비교하면, H. pylori 감염APCA와 AIFA의 높은 혈청 양성률, 낮은 비타민 B12 수치, 더 심각한 조직병리학적 변화와 관련이 있음을 알 수 있습니다. H. pylori 박멸APCA 및 HpA 역가 감소, 조직병리학적 개선, 위체부 위축 변화의 역전에 잠재적인 치료 효과를 가질 수 있습니다. 그러나 각 연구의 구체적인 수치와 통계 분석이 상이하여 직접적인 비교에는 제한이 따릅니다.


Limitations

이 연구의 주요 한계점 중 하나는 관찰 연구의 부족이었다고 생각됩니다. 더 많은 사례-대조군 연구가 제공된다면, 이 주제에 대한 연구는 더욱 견고해지고 임상 연구 결과도 개선될 수 있을 것입니다. 또 다른 잠재적 한계점으로는 100편 이상의 논문이 전체 텍스트에 대한 접근성 부족으로 제외되었다는 점입니다. 이에 따른 결과는 연구팀이 알 수 없었습니다.


Conclusions

결론적으로, 이 연구들은 H. pylori 감염, APCA 및 AIFA의 혈청 양성, 그리고 악성 빈혈과 자가면역 위염(AIG)의 발병 사이의 관계에 대해 귀중한 통찰을 제공합니다. 확정적인 결론을 도출하고 임상 관리 전략을 안내하기 위한 추가 연구가 필요하지만, 이 증거는 H. pylori가 이러한 질환의 병인에 잠재적인 역할을 할 수 있음을 시사합니다. 연구 결과는 악성 빈혈과 AIG 환자의 평가 및 관리에서 H. pylori 감염을 고려하는 것이 중요함을 강조하며, eradication 치료가 이러한 질환과 관련된 혈청 표지자 및 조직병리학적 변화에 유익한 영향을 미칠 수 있음을 보여줍니다.


Abstract 

Pernicious anemia, historically tied to vitamin B12 malabsorption due to intrinsic factor secretion impairment, has evolved in understanding, especially concerning its association with autoimmune gastritis. This systematic review dives deep into the multifaceted relationship between Helicobacter pylori (H. pylori) infection, autoimmune gastritis, and the presence of anti-intrinsic factors and anti-parietal cell antibodies. Comprehensive database searches revealed a higher prevalence of H. pylori infection in pernicious anemia patients, with some studies suggesting a consequential increase in the aforementioned antibodies. Interestingly, eradication of H. pylori displayed potential therapeutic effects; patients showcased reductions in antibody titers, improved histopathological findings, and reversion of atrophic changes in gastric corpus. Such outcomes highlight the conceivable benefits of considering H. pylori infection during the evaluation and management of pernicious anemia and autoimmune gastritis. However, disparities across studies make direct comparisons challenging. It's essential to approach the potential role of H. pylori in these conditions with caution. Further research is warranted to cement conclusions and refine clinical management strategies. This review seeks to prompt new investigative avenues into the intricate link between H. pylori, autoimmune gastritis, and pernicious anemia, ultimately enhancing patient care. 

Categories: Internal Medicine, Gastroenterology, Infectious Disease 

Keywords: vitamin b12 deficiency, immunopathology, autoantibodies, atrophic gastritis, clinical hematology, helicobacter pylori and pernicious anemia

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