Ihara T, Kushima R, Haruma K.
Clin J Gastroenterol. 2025 Apr;18(2):258-268. doi: 10.1007/s12328-024-02092-w.
Case report 이지만, Hp 와 연관된 AIG의 발생 기전이 최근 이슈가 되는 것 같습니다. 앞서 연구 정리에서도 이러한 부분 들이 언급되고 있습니다. 현성 감염 Hp의 면역기전이 AIG 발생을 억제하였고, 제균 치료 후에 AIG 면역반응이 활성화 되어 발생하는 것으로 보입니다. 이것이 아시아에서 AIG 발병률이 낮게 나타났었던 원인으로 보여지기도 합니다. 내용 살펴 보도록 하겠습니다.
Introduction
최근 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 감염에 대한 제균 치료가 보편화되면서, H. pylori 제균 치료 이력을 가진 자가면역성 위염(AIG) 사례에 대한 임상 보고가 증가하고 있습니다[1–8]. 이는 H. pylori 위염의 병력이 있는 AIG 사례가 흔하다는 것을 시사합니다. 그러나 H. pylori 제균 치료가 AIG의 발병과 진행에 미치는 영향이 무엇인지 또는 어떻게 영향을 미치는지는 아직 명확하지 않습니다. 예를 들어, 일부 사례 보고[6, 9] 및 증례 시리즈 연구[10]에서는 제균 치료 후 AIG가 개선되었음을 보여준 반면, 다른 사례 보고[3, 7]에서는 제균 치료 후 AIG가 급속히 진행되었다고 보고하였습니다. 이러한 모순된 상황은 관련된 실험 의학 분야에서도 유사하게 나타납니다. 유럽과 미국의 많은 연구들은 H. pylori 감염이 H. pylori 항원과 위양자펌프 간의 항원 모방으로 인한 교차 반응 메커니즘을 통해 AIG 발병을 유도한다고 보고하였습니다[11, 12]. 반면, AIG 쥐 모델을 사용한 실험 연구에서는 H. pylori 감염이 AIG의 활동성을 억제한다는 결과를 제시하였습니다[13].
이 문제를 해결하기 위해서는 검증을 위한 충분한 수의 적절한 사례를 축적하는 것이 필요합니다. 이 검증의 중요한 전제 조건은 제균 치료 당시 H. pylori 위염이 주요한 양상을 보이고 AIG가 광범위하게 진행되지 않아야 한다는 점입니다. 그러나 조기 단계 AIG를 진단하는 것은 매우 어려우며, 특히 위 전체가 주로 H. pylori에 의한 위염(type B 위염) 양상을 보이는 경우에 그러합니다.
우리가 이전에 보고한 제균 치료 후 급속히 진행된 AIG 사례는 이러한 조건에 적합한 경우였습니다[7]. 그러나 해당 사례에서도 제균 치료 이전의 AIG 활동성은 알려지지 않았습니다. 본 사례는 이러한 전제 조건을 최적으로 충족했을 뿐만 아니라, 제균 치료 이전 AIG의 상태를 평가하고 제균 치료 전후 AIG 활동성의 변화를 추적할 수 있는 기회를 제공하였습니다. 우리는 본 사례 보고가 이 두 가지 유형의 위염 간의 관계에 대한 귀중한 정보를 제공한다고 믿습니다.
Case report
83세 남성이 (나이는 AIG 진단 시점 기준) 고요산혈증의 정기 치료를 위해 내원하였다. 환자는 빈혈이나 신기능 장애의 병력이 없었으며, 양성자 펌프 억제제(Proton Pump Inhibitors)와 같은 산 억제제를 복용한 적이 없었고, 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 감염에 대한 제균 치료를 받은 적도 없었다.
2018년 11월, 환자는 상복부 불편감을 호소하여 내시경검사(위식도십이지장내시경, EGD)를 시행하였다. 내시경 결과, 중등도의 위축성 변화가 관찰되었으며, 이는 Kimura-Takemoto 분류에 따른 O1형에 해당하는 명확한 위축성 경계로 나타났다(Fig. 1a, c). 위벽 주름은 상·중부 체부의 대만(curvature of the upper and middle corpus)에 단단히 유지되었다(Fig. 1a, b). 또한, 잔여 기저 점막에 산발적이고 반점 형태의 발적이 관찰되었다. 대만의 상부 체부에서 얻은 생검 표본의 조직병리학적 검사 결과, 뚜렷한 위축성 변화 없이 표재성 활성 위염 소견이 확인되었다(Fig. 2a). 이후 환자는 헬리코박터 파일로리 감염 검사를 시행받았으며, 13C 요소 호기 검사(UBT)에서 양성(55.3‰, 기준값: 2.5‰)으로 확인되었고, 대변 항원 검사도 양성이었다. 그러나 환자는 제균 치료를 거부하였다.
2020년 11월, 위축성 변화 평가 및 위암 선별을 위해 두 번째 EGD를 시행하였다. 위축성 경계의 위치는 이전과 동일했으며, 전 체부에 걸쳐 탁한 흰색 점액이 부착된 것이 두드러지게 나타났다(Fig. 1d–f). 그러나 체부 대만 부위에서 약간 변색된 세로 방향의 위축성 띠가 관찰되었다(Fig. 1e). 또한, 혈청학적 바이오마커를 이용하여 만성 위염을 평가하였다. 공복 상태에서 환자의 펩시노겐(PG) I 및 PG II 수치는 각각 168.4 및 65.0 ng/mL로 매우 높았고, 가스트린 수치는 335 pg/mL로 상승하였다(기준값: 200 pg/mL; Gastrin RIA kit II, FUJIREBIO Inc, Tokyo, Japan).
Fig. 1 Temporal changes in endoscopic fndings before and after H. pylori eradication therapy. The top row shows images from the upper corpus to the fornix, the middle row shows images of the greater curvature side from the middle corpus to the lower corpus, and the bottom row shows images of the greater curvature side from the angular portion to the antrum. Compared to the gradual progression of atrophic change observed between the frst and third endoscopies before eradication (the examination times are highlighted in light yellow), the change after eradication was notably more rapid. The bleeding sites in image k resulted from the biopsies.
Fig. 2 Histopathological fndings in November 2018. a Hematoxylin and eosin, b chromogranin A staining. No fndings suggestive of AIG, such as enterochromafn-like cell hyperplasia, were observed.
2022년 1월, 세 번째 EGD를 시행하였다. 위축성 경계의 위치는 변하지 않았으며(Figs. 1g, 3a), 위벽 주름 또한 상·중부 체부 대만에서 단단히 유지되었다(Fig. 1g, h). 이전 검사와 유사하게 세로 방향의 위축성 띠의 너비는 대체로 변화가 없었다(Figs. 1h, 3b). 그러나 체부 대만(상부 및 하부 부위)에서 얻은 두 개의 생검 표본의 조직병리학적 검사 결과, 가벼운 위축성 변화와 가성유문화생, 약한 가성비대 변화를 보이는 퇴행성 벽세포가 확인되었다(Fig. 4a–d). 고유판 고유층 표층에서 중성구를 포함한 뚜렷한 림프구 침윤이 관찰되었으며, 기저샘 주변과 내부에서도 호산구를 포함한 림프구 침윤이 확인되었다(Fig. 4a, b, e). 혈청학적 바이오마커를 재측정한 결과, 가스트린 수치는 이전보다 상승한 482 pg/mL로 나타났다.
이러한 소견을 바탕으로 AIG(자가면역 위염)를 의심하여 위벽세포항체(APCA) 검사를 시행한 결과, 높은 역가(1:320)로 양성이 확인되었다. 추가적으로 크로모그라닌 A에 대한 면역조직화학적 염색을 시행한 결과, 동일한 생검 표본에서 경미한 ECL 세포 과형성이 확인되었다(Fig. 4f). 이러한 소견을 바탕으로 환자는 초기 단계의 AIG로 진단되었다. 다른 자가면역 질환에 대한 혈청학적 바이오마커 측정에서 항갑상선과산화효소 항체의 역가가 182 IU/mL(기준값: <16 IU/mL)로 비정상적으로 높았다.
Fig. 3 Comparison of close-up endoscopy images immediately before and after eradication therapy. a) The lesser curvature and anterior side of the lower corpus. An atrophic border is clearly visible. b) The greater curvature of the mid-corpus. Longitudinally discolored bands lie in the fundic mucosa with difuse redness. c) The lesser curvature and anterior side of the mid-corpus. The bleeding site resulted from the biopsy. d) The greater curvature of the mid-corpus. The spread of the discolored mucosal areas is evident in images (c) and (d)
Fig. 4 Histopathological fndings in January 2022. a-f All sections are from a biopsy specimen obtained from the greater curvature of the upper corpus. a Hematoxylin and eosin staining, b the yellow framed area in image a. Parietal cells show degenerative changes with weak pseudohypertrophy. c MUC6 (pseudopyloric metaplasia marker), d pepsinogen I (chief cell), e CD3 (intraepithelial lymphocyte of lamina propria) , f chromogranin A staining. Enterochromafn-like cell hyperplasia is observed at several sites
2022년 2월, 환자는 H. pylori 제균 치료를 받았으며, 4월 13C 요소 호기 검사(UBT) 결과 0.5‰로 음성 전환이 확인되었다. PG I과 PG II 수치는 각각 46.9 및 12.2 ng/mL로 크게 감소하였다. 반면, 위벽세포항체(APCA) 역가는 여전히 1:320으로 높은 상태였다.
2022년 12월, 제균 치료 후 10개월이 지난 시점에 네 번째 내시경(EGD)을 시행하였다. 내시경 검사 결과, 확산성 또는 반점성 발적과 탁한 점액 부착이 사라졌을 뿐만 아니라 체부 대부분에서 위축성 변화가 눈에 띄게 진행되었다. 제균 치료 전 관찰되었던 명확한 위축성 경계는 사라졌으며(Fig. 3c), 체부 점막 대부분이 색이 바래고 점막하 혈관이 보이는 소견을 보였으나, 붉은 점막 부위가 띠 형태 또는 반점 형태로 남아 있었다(Figs. 1j–l, 3d).
체부 대만의 상부부터 하부까지 네 개의 생검 표본에 대한 조직병리학적 검사에서, 기저샘 구조는 대체로 보존되었으나 가성유문화생이 확인되었다(Fig. 5a–c). 그러나 한 표본에서는 기저샘의 보다 진행된 위축성 변화와 함께 뚜렷한 함요 상피 증식(foveolar hyperplasia)이 나타났다(Fig. 5e). 세 개의 표본에서는 기저샘층에서 강한 림프구 침윤이 관찰되었다(Fig. 5a, d, e, g). 또한, 잔여 벽세포는 가성비대, 공포화(vacuolization), 또는 붕괴와 같은 퇴행성 변화를 보였다(Fig. 5a, e, g). 크로모그라닌 A 면역조직화학 염색에서는 두 개의 생검 표본에서 ECL 세포의 선형 증식이 확인되었다(Fig. 5f, h). 반면, 체부 소만 하부에서 채취한 표본에서는 광범위한 장상피화생(intestinal metaplasia)이 확인되었으며 AIG 소견은 보이지 않았다.
Fig. 5 Histopathological fndings in December 2022. a-d All sections are from a biopsy specimen obtained from the greater curvature of the upper corpus. a Hematoxylin and eosin, b MUC6, c pepsinogen I, d CD3 staining. Although the fundic gland structure is relatively preserved, T lymphocytic infltration is noticeable in the deep zone of the lamina propria mucosa. e, f Another specimen obtained from the greater curvature of the upper corpus. e Hematoxylin and eosin, f chromogranin A staining. g, h a specimen obtained from the greater curvature of the lower corpus. e Hematoxylin and eosin, f chromogranin A staining. Lymphocytic infltration around the fundic glands is prominent in images (e) and (g). Enterochromafn-like cell hyperplasia is observed in images (f) and (h).
이후 환자는 혈청 마커 측정을 포함한 추적 관찰을 계속하였다(Fig. 6). 이 기간 동안, PG 수치가 두 번 급격히 증가했는데, 각각 2023년 2월과 2024년 4월이었다. 2023년 8월, H. pylori 감염 여부를 확인하기 위해 다시 UBT 및 대변 항원 검사를 시행했으나, 두 결과 모두 음성이었다. 한편, 가스트린 수치는 다른 검사 키트(기준값: 46.9 pmol/L; Gastrin RIA kit DP, DENIS Pharma K.K., Tokyo, Japan)를 사용하여 측정했을 때 더 이상 증가하지 않았다. 그러나 2023년 11월 기준으로 APCA 역가는 1:1280으로 매우 높은 수준까지 상승하였다. 이 시점에서 혈청 면역글로불린 G, M, A 수치는 정상 범위 내에 있었다.
2024년 4월, 다섯 번째 EGD를 시행하였다. 이전 검사에 비해 점막 색이 더 흐려지고 점막하 혈관이 더 잘 보이는 위축성 변화가 진행된 소견이 관찰되었다(Fig. 1m–o). 그러나 옅은 붉은 점막 부위는 여전히 세로 방향 띠 형태로 남아 있었다(Fig. 1n).
조직병리학적 검사 결과, 기저샘층에서 강한 림프구 침윤이 관찰되었으며, 이는 체부 대만과 체부 소만 하부 및 전정부 대만에서 얻은 표본 모두에서 확인되었다(Fig. 7a, e, f, j, k, m, l, n). 추가적으로, 크로모그라닌 A 염색에서는 모든 표본에서 선형 ECL 세포 증식이 확인되었다(Fig. 7b, g). 체부 소만 하부의 붉은 점막 부위 생검 표본에서는 일부 퇴행성/가성비대 변화를 보이는 벽세포와 주세포가 부분적으로 남아 있었다(Fig. 7f, i). 그러나 체부 대만에서 채취한 표본에서는 이전 검사보다 진행된 위축성 변화가 관찰되었다. 이들 표본에서 샘관의 윤곽과 샘층의 경계가 불명확해졌으며(Fig. 7a), 일부 영역에서는 샘관 밀도가 감소하였다(Fig. 7k, m).
Fig. 6 Schematic illustration of the clinical course and temporal changes of serum markers. The eradication therapy for H. pylori infection was performed in February 2022. The row with the period until eradication therapy is shown with a gray background. The method for measuring gastrin has changed from 2023. EGD: esophagogastroduodenoscopy, UBT: 13C-urea breath test, APCA: anti-parietal cell antibody.
Fig. 7 Histopathological fndings in April 2024. a-e A biopsy specimen obtained from the greater curvature of the fornix. a Hematoxylin and eosin, b chromogranin A, c MUC6, d pepsinogen I, e CD3 staining. a, e Difuse T lymphocytic infltration in the fundic gland layer is prominent throughout the specimen. b Intraglandular hyperplasia of enterochromafn-like (ECL) cells is clearly observed. c, d Pyloric/pseudopyloric gland metaplasia is ongoing.
f-j A biopsy specimen obtained from the relatively reddish area in the greater curvature of the lower corpus. f Hematoxylin and eosin, g chromogranin A, h MUC6, i pepsinogen I, j CD3 staining. f Residual parietal cells exhibit pseudohypertrophy (degenerative swelling and cell protrusion). g Hyperplasia of ECL cells is observed, although it is less pronounced than that in section b. h, i Pyloric/pseudopyloric gland metaplasia is ongoing. j Dense T lymphocytic infltration is prominent in the deep zone of the lamina propria mucosa.
k-n Biopsy specimens obtained from the greater curvature of the mid-corpus (k), the upper corpus (m), the antrum (l), and the lesser curvature of the lower corpus (n), hematoxylin and eosin staining. k An atrophic area with reduction of fundic glands is observed. l, n Lymphocytic infltration in the fundic gland layer is prominent, although intestinal metaplasia is also observed in the same specimen
Discussion
이 사례에서는 지난 5년 5개월 동안 총 다섯 번의 내시경 검사와 네 번의 조직병리학적 검사를 시행했습니다. 세 번째 내시경 검사 당시 AIG로 진단되었으며, 이는 제균 치료 직전에 이루어진 것이었습니다. 결과적으로, 제균 치료 전후를 포함하여 AIG의 경과를 27개월 이상, 제균 치료 전후 약 1년 미만의 기간까지도 면밀히 추적 관찰할 수 있었습니다.
제균 치료 이전까지 AIG는 특징적인 소견이 거의 없었으며, 그 활동성은 약하거나 잠복 상태였습니다. 내시경적으로 체부 영역에서 위축의 진행이 거의 관찰되지 않았으며(Fig. 1a–i), 조직학적으로는 기저샘 주변에 약간의 림프구 침윤만 관찰되었습니다(Figs. 2a, 4a, b). 그러나 제균 치료 직전에 얻어진 표본에서는, CD3 양성 세포로 특징지어지는 림프구 침윤의 국소 병변이 점막 고유층의 깊은 영역에서 관찰되었습니다(Fig. 4e). 또한, AIG의 진단에서 위점막의 완전 소실 이전에 중요한 소견인 ECL 세포 증식도 확인되었습니다(Fig. 4f). 벽세포의 퇴행성 변화와 가성비대(Fig. 4b), 그리고 혈청학적 소견을 종합하여, 환자가 제균 치료를 받기 전에 이미 AIG가 발병했음을 결론지었습니다.
반면, H. pylori 위염은 확산성 발적과 두드러진 탁한 백색 점액(Fig. 1a–i), 혈청 PG 수치의 현저한 상승(Fig. 6), 높은 UBT 값 등으로 보아 가장 활발한 단계에 있던 것으로 보였습니다. 이렇게 H. pylori 위염이 높은 활동성을 보이는 상황에서는, 제균 치료 후 가장 먼저 나타나는 현상은 염증의 완화와 위점막의 위축성 변화 회복이어야 합니다.
그럼에도 불구하고, 제균 치료는 위축성 변화의 빠른 악화를 초래했으며, 이는 특히 내시경 소견에서 뚜렷하게 나타났습니다. 제균 치료 전 약 3년 동안의 위축 진행률과 비교했을 때, 내시경적 위축의 진행 속도가 명확히 가속화되었습니다(Fig. 1). 특히, 2020년 11월(Fig. 1e)에 이미 관찰되었던 체부 대만의 일부 색이 바랜 세로 방향의 위축성 띠가, 제균 치료 직후(Figs. 1k, n, 3d)에 상당히 확산된 것이 확인되었습니다. Maruyama 등의 보고에 따르면, 이러한 세로 방향의 위축성 띠는 AIG의 위축 과정에서 체부 대만에 자주 나타나는 소견이라고 합니다[15]. 이러한 경과와 보고를 바탕으로, 해당 병변은 AIG의 초기 발현으로 여겨집니다.
마찬가지로, 제균 치료 후 두 차례 시행된 조직병리학적 검사에서는 여러 표본에서 기저샘의 길이가 단축되고 소실된 소견이 관찰되었으며(Figs. 5e, 7a, k, m), 기저샘 주변 및 내부로의 림프구 침윤이 현저하게 나타났습니다(Figs. 5, 7). 게다가, 가장 최근의 검사에서는 위의 넓은 영역에서 AIG의 특징적인 소견이 확인되었습니다(Figs. 7l, n). 또한, APCA(항벽세포항체) 역가는 반정량적 방법으로 측정되었는데, 제균 치료 직전 포함 세 번의 연속 측정에서 1:320이었으나, 가장 최근 세 번의 연속 측정에서는 1:1280으로 더 높아졌습니다(Fig. 6). 임상 실험실 품질 관리 보고서(BML Inc., Tokyo, Japan)에 따르면, 표준 양성 대조군 검체를 사용한 검증에서 두 배를 초과하는 오류는 확인되지 않았습니다. 한 AIG 생쥐 모델을 사용한 실험 연구에서, Ohana 등은 H. pylori 감염 이후 APCA 역가가 점차 감소하고 다른 AIG 관련 지표 역시 감소한다는 것을 보고한 바 있습니다[13]. 이러한 데이터는 APCA 수치가 AIG의 병리학적 면역 반응의 정도를 반영할 수 있음을 시사합니다.
한편, 한 임상 연구에서는 APCA 수치가 시간이 지남에 따라 점진적으로 상승하고, 최고 수준에 도달한 후 위점막의 파괴가 진행됨에 따라 대상 항원이 소실되어 다시 감소한다고 보고했습니다[16]. 따라서 APCA 역가의 지속적인 증가는 AIG 활동성의 증가를 반영한다고 보는 것이 타당합니다. 게다가, 제균 치료 후 두 번의 검사에서 현저히 높은 PG I 수치가 관찰되었습니다(Fig. 6). 이러한 PG I 수치의 증가는 알코올 섭취나 화학적 위염과 같은 다른 요인이 없는 상황에서 AIG로 인한 염증의 악화를 나타내는 것으로 판단됩니다.
한편, 혈청 가스트린 수치는 사용 가능한 측정 키트가 변경된 관계로 제균 치료 전후를 비교할 수 없었습니다. 그러나 제균 치료 이후 혈청 가스트린 수치가 추가로 증가하지는 않았습니다. 이와 관련하여 Miceli 등은 초기 단계 AIG 환자들이 질환 초기 단계에서 상대적으로 빠르게 다음 단계로 진행하였음에도 불구하고, 등록된 AIG 환자들의 혈청 가스트린 수치는 10년 추적 관찰 기간 동안 유의미한 변화를 보이지 않았다고 보고했습니다[17].
본 사례에서 내시경 검사에서는 제균 치료 이후 위축성 변화가 지속적으로 진행되는 것이 관찰되었으며, 조직학적 검사에서는 일부 벽세포가 여전히 부분적으로 존재하는 것이 확인되었습니다(Fig. 7f).
종합적으로 볼 때, 초기 단계 AIG의 진행 과정에서 내시경적, 조직학적, 혈청학적 소견 간에는 시간차가 있는 것으로 보입니다. 그러나 가스트린 작용의 증폭으로 인해 발생한다고 여겨지는 ECL 세포 과형성은 제균 치료 후에도 여전히 관찰되며, 벽세포 퇴행과 함께 위축성 변화가 현재 진행 중에 있습니다. 따라서 이 수치가 가까운 미래에 증가할 가능성이 있습니다.
위의 임상 경과 데이터를 종합적으로 고려했을 때, AIG의 활동성이 제균 치료 이전에 비해 상당히 증가한 것으로 결론지을 수 있었습니다. 그러나 이러한 활동성 증가는 제균 치료로 인한 것인지 초기 단계 AIG의 자연 경과로 인한 것인지 구별하기 어려웠습니다. Miceli 등의 보고에 따르면, 초기 또는 활동성 AIG 환자의 단계 진행은 초기 진단 후 첫 3년 이내에 발생한다고 합니다[17]. 따라서 초기 단계 AIG의 급격한 진행 시기가 제균 치료 시기와 겹쳤을 가능성을 배제할 수 없습니다. 이러한 해석은 H. pylori 위염 상태와 관계없이 AIG가 지속적으로 진행되었음을 시사하며, 이는 제균 치료 이전에는 징후가 가려졌던 것으로 보입니다. 이 견해는 Zhang 등이 수행한 대규모 인구 기반 연구 결과와도 일치합니다[18].
한편, 이러한 활동성 증가가 제균 치료로 인한 것일 가능성도 배제할 수 없습니다. 내시경 검사에서는 제균 치료 후 1년이 채 되지 않는 짧은 기간 내에 위축성 변화가 급격히 진행되었으나, 제균 치료 이전에는 이와 같은 극적인 변화가 관찰되지 않았습니다(Figs. 1, 3). 만약 AIG가 제균 치료 직전에 발병한 것이 아니라면, 제균 치료 전까지의 내시경 소견은 초기 AIG 진행의 지연을 반영했을 수 있습니다. 다시 말해, H. pylori 위염이 AIG의 활동성을 억제하는 효과를 발휘했을 가능성이 있습니다. 이러한 관점은 Ohata 등이 수행한 동물 실험 연구 결과와도 일치합니다[13].
H. pylori 위염과 AIG의 관계에 대해서는 오랜 기간 동안 다양한 관점이 보고되었으나, 아직 확정적인 결론은 나오지 않았습니다. 본 사례에서는, 공통 항원을 인식하는 T 림프구가 H. pylori와 H+/K+-ATPase를 통해 항원 모방 기전을 활성화시켰다는 기존 연구[11, 12]와는 달리, 제균 치료 후 APCA 수치가 증가했으므로 이러한 자가면역 과정이 제균 치료로 인해 발생했다고 보기는 어려워 보입니다. 반면, H. pylori 위염의 억제 효과 가능성과 관련하여, H. pylori는 점막 손상을 유발할 뿐만 아니라 숙주와의 공생을 가능하게 하는 재생 효과 (줄기세포 포함 위 상피 세포의 보상적 과증식 반응) 를 발휘한다고 알려져 있습니다[19, 20]. 이러한 효과는 본 사례에서 H. pylori로 인한 강한 염증에도 불구하고 위축성 변화가 수년 동안 정체된 이유가 될 수 있습니다. 또한, H. pylori 양성 환자에서 위점막 및 전신 순환에서 조절 T 세포(Treg)의 수가 증가하며, 제균 치료 후에는 유의미하게 감소한다고 보고되었습니다[21]. 이러한 Treg의 면역억제 효과는 제균 치료 이전 AIG 활동성 억제에 관여했을 가능성이 있습니다.
요약하자면, AIG의 활동성은 H. pylori 제균 치료 직후 더욱 명확하게 나타났습니다. 본 사례는 고도로 활발한 H. pylori 위염을 배경으로 발생한 AIG가 초기 단계에서도 제균 치료로 반드시 개선되지 않을 수 있음을 보여줍니다. 오히려, 제균 치료 이후 AIG의 진행이 가속화되었을 가능성도 있습니다. 이러한 경과는 두 가지 가능성을 시사합니다. 즉, 초기 단계 AIG가 H. pylori 위염 상태와 관계없이 꾸준히 진행되었거나, 그 활동성이 제균 치료 시점까지 억제되었을 가능성이 있다는 점입니다. 우리는 이러한 데이터가 두 유형의 위염 간의 관계에 대한 귀중한 통찰을 제공한다고 믿습니다. 이 문제를 해결하기 위해 관련 사례의 추가적인 축적과 분석이 필요합니다. 또한, AIG를 동반한 H. pylori 위염에 대해 제균 치료를 시행할 때, 이후 위염의 변화를 면밀히 관찰할 필요가 있습니다.
* 최근 H. pylori와 AIG 연관성에 대한 연구에서 이러한 결과들이 나오고 있습니다. 궁금한 것은 APCA 검사를 그러면 언제 해야 하는지.. 입니다. 언제부터 APCA변화가 나타났을지 의문인데, 그러면 언제 우리가 APCA 검사를 하는게 나을까.. AIG 여부를 항상 같이 검사해야 하는 것이 필요한가도 궁금합니다. 또한, Hp 감염된 환자에서는 atrophy가 진행 될텐데 모든 환자에서 corpus biopsy 진행을 하는 것이 환자의 경과관찰에 필수적인가 입니다. biopsy에 대한 guideline은 소극적입니다. 마지막으로, Treg 의 역할에 대한 많은 연구들이 있는데, Treg과 Th1 & Th2 면역의 상관관계가 연관성이 있다고 보여집니다. 추가적인 연구가 나오길 기대합니다.
<Abstract>
The relationship between autoimmune gastritis (AIG) and Helicobacter pylori (H. pylori) gastritis remains unclear, particularly whether there is any interaction. Herein, we report a case of early-stage AIG diagnosed in an elderly patient with highly active H. pylori gastritis, who subsequently underwent eradication therapy. We were able to follow the changes in these two types of gastritis immediately before and after eradication therapy, through observation over a period of 5 years and 5 months. Despite the previous state of predominant H. pylori gastritis, eradication therapy led to rapid exacerbation of atrophic changes, which was especially evident in endoscopic fndings. In addition, the anti-parietal cell antibody titer increased constantly from 1:320 to 1:1280. We concluded that AIG activity was enhanced compared to that before eradication therapy. This course suggests the following two possibilities: early-stage AIG may have progressed steadily regardless of H. pylori gastritis status, or its activity may have been suppressed until the time of eradication therapy.
Keywords: Autoimmune gastritis · Helicobacter pylori · Eradication therapy · Type B gastritis · Early stage
Ihara T, Kushima R, Haruma K.
Clin J Gastroenterol. 2025 Apr;18(2):258-268. doi: 10.1007/s12328-024-02092-w.
Case report 이지만, Hp 와 연관된 AIG의 발생 기전이 최근 이슈가 되는 것 같습니다. 앞서 연구 정리에서도 이러한 부분 들이 언급되고 있습니다. 현성 감염 Hp의 면역기전이 AIG 발생을 억제하였고, 제균 치료 후에 AIG 면역반응이 활성화 되어 발생하는 것으로 보입니다. 이것이 아시아에서 AIG 발병률이 낮게 나타났었던 원인으로 보여지기도 합니다. 내용 살펴 보도록 하겠습니다.
Introduction
최근 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 감염에 대한 제균 치료가 보편화되면서, H. pylori 제균 치료 이력을 가진 자가면역성 위염(AIG) 사례에 대한 임상 보고가 증가하고 있습니다[1–8]. 이는 H. pylori 위염의 병력이 있는 AIG 사례가 흔하다는 것을 시사합니다. 그러나 H. pylori 제균 치료가 AIG의 발병과 진행에 미치는 영향이 무엇인지 또는 어떻게 영향을 미치는지는 아직 명확하지 않습니다. 예를 들어, 일부 사례 보고[6, 9] 및 증례 시리즈 연구[10]에서는 제균 치료 후 AIG가 개선되었음을 보여준 반면, 다른 사례 보고[3, 7]에서는 제균 치료 후 AIG가 급속히 진행되었다고 보고하였습니다. 이러한 모순된 상황은 관련된 실험 의학 분야에서도 유사하게 나타납니다. 유럽과 미국의 많은 연구들은 H. pylori 감염이 H. pylori 항원과 위양자펌프 간의 항원 모방으로 인한 교차 반응 메커니즘을 통해 AIG 발병을 유도한다고 보고하였습니다[11, 12]. 반면, AIG 쥐 모델을 사용한 실험 연구에서는 H. pylori 감염이 AIG의 활동성을 억제한다는 결과를 제시하였습니다[13].
이 문제를 해결하기 위해서는 검증을 위한 충분한 수의 적절한 사례를 축적하는 것이 필요합니다. 이 검증의 중요한 전제 조건은 제균 치료 당시 H. pylori 위염이 주요한 양상을 보이고 AIG가 광범위하게 진행되지 않아야 한다는 점입니다. 그러나 조기 단계 AIG를 진단하는 것은 매우 어려우며, 특히 위 전체가 주로 H. pylori에 의한 위염(type B 위염) 양상을 보이는 경우에 그러합니다.
우리가 이전에 보고한 제균 치료 후 급속히 진행된 AIG 사례는 이러한 조건에 적합한 경우였습니다[7]. 그러나 해당 사례에서도 제균 치료 이전의 AIG 활동성은 알려지지 않았습니다. 본 사례는 이러한 전제 조건을 최적으로 충족했을 뿐만 아니라, 제균 치료 이전 AIG의 상태를 평가하고 제균 치료 전후 AIG 활동성의 변화를 추적할 수 있는 기회를 제공하였습니다. 우리는 본 사례 보고가 이 두 가지 유형의 위염 간의 관계에 대한 귀중한 정보를 제공한다고 믿습니다.
Case report
83세 남성이 (나이는 AIG 진단 시점 기준) 고요산혈증의 정기 치료를 위해 내원하였다. 환자는 빈혈이나 신기능 장애의 병력이 없었으며, 양성자 펌프 억제제(Proton Pump Inhibitors)와 같은 산 억제제를 복용한 적이 없었고, 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 감염에 대한 제균 치료를 받은 적도 없었다.
2018년 11월, 환자는 상복부 불편감을 호소하여 내시경검사(위식도십이지장내시경, EGD)를 시행하였다. 내시경 결과, 중등도의 위축성 변화가 관찰되었으며, 이는 Kimura-Takemoto 분류에 따른 O1형에 해당하는 명확한 위축성 경계로 나타났다(Fig. 1a, c). 위벽 주름은 상·중부 체부의 대만(curvature of the upper and middle corpus)에 단단히 유지되었다(Fig. 1a, b). 또한, 잔여 기저 점막에 산발적이고 반점 형태의 발적이 관찰되었다. 대만의 상부 체부에서 얻은 생검 표본의 조직병리학적 검사 결과, 뚜렷한 위축성 변화 없이 표재성 활성 위염 소견이 확인되었다(Fig. 2a). 이후 환자는 헬리코박터 파일로리 감염 검사를 시행받았으며, 13C 요소 호기 검사(UBT)에서 양성(55.3‰, 기준값: 2.5‰)으로 확인되었고, 대변 항원 검사도 양성이었다. 그러나 환자는 제균 치료를 거부하였다.
2020년 11월, 위축성 변화 평가 및 위암 선별을 위해 두 번째 EGD를 시행하였다. 위축성 경계의 위치는 이전과 동일했으며, 전 체부에 걸쳐 탁한 흰색 점액이 부착된 것이 두드러지게 나타났다(Fig. 1d–f). 그러나 체부 대만 부위에서 약간 변색된 세로 방향의 위축성 띠가 관찰되었다(Fig. 1e). 또한, 혈청학적 바이오마커를 이용하여 만성 위염을 평가하였다. 공복 상태에서 환자의 펩시노겐(PG) I 및 PG II 수치는 각각 168.4 및 65.0 ng/mL로 매우 높았고, 가스트린 수치는 335 pg/mL로 상승하였다(기준값: 200 pg/mL; Gastrin RIA kit II, FUJIREBIO Inc, Tokyo, Japan).
Fig. 1 Temporal changes in endoscopic fndings before and after H. pylori eradication therapy. The top row shows images from the upper corpus to the fornix, the middle row shows images of the greater curvature side from the middle corpus to the lower corpus, and the bottom row shows images of the greater curvature side from the angular portion to the antrum. Compared to the gradual progression of atrophic change observed between the frst and third endoscopies before eradication (the examination times are highlighted in light yellow), the change after eradication was notably more rapid. The bleeding sites in image k resulted from the biopsies.
Fig. 2 Histopathological fndings in November 2018. a Hematoxylin and eosin, b chromogranin A staining. No fndings suggestive of AIG, such as enterochromafn-like cell hyperplasia, were observed.
2022년 1월, 세 번째 EGD를 시행하였다. 위축성 경계의 위치는 변하지 않았으며(Figs. 1g, 3a), 위벽 주름 또한 상·중부 체부 대만에서 단단히 유지되었다(Fig. 1g, h). 이전 검사와 유사하게 세로 방향의 위축성 띠의 너비는 대체로 변화가 없었다(Figs. 1h, 3b). 그러나 체부 대만(상부 및 하부 부위)에서 얻은 두 개의 생검 표본의 조직병리학적 검사 결과, 가벼운 위축성 변화와 가성유문화생, 약한 가성비대 변화를 보이는 퇴행성 벽세포가 확인되었다(Fig. 4a–d). 고유판 고유층 표층에서 중성구를 포함한 뚜렷한 림프구 침윤이 관찰되었으며, 기저샘 주변과 내부에서도 호산구를 포함한 림프구 침윤이 확인되었다(Fig. 4a, b, e). 혈청학적 바이오마커를 재측정한 결과, 가스트린 수치는 이전보다 상승한 482 pg/mL로 나타났다.
이러한 소견을 바탕으로 AIG(자가면역 위염)를 의심하여 위벽세포항체(APCA) 검사를 시행한 결과, 높은 역가(1:320)로 양성이 확인되었다. 추가적으로 크로모그라닌 A에 대한 면역조직화학적 염색을 시행한 결과, 동일한 생검 표본에서 경미한 ECL 세포 과형성이 확인되었다(Fig. 4f). 이러한 소견을 바탕으로 환자는 초기 단계의 AIG로 진단되었다. 다른 자가면역 질환에 대한 혈청학적 바이오마커 측정에서 항갑상선과산화효소 항체의 역가가 182 IU/mL(기준값: <16 IU/mL)로 비정상적으로 높았다.
Fig. 3 Comparison of close-up endoscopy images immediately before and after eradication therapy. a) The lesser curvature and anterior side of the lower corpus. An atrophic border is clearly visible. b) The greater curvature of the mid-corpus. Longitudinally discolored bands lie in the fundic mucosa with difuse redness. c) The lesser curvature and anterior side of the mid-corpus. The bleeding site resulted from the biopsy. d) The greater curvature of the mid-corpus. The spread of the discolored mucosal areas is evident in images (c) and (d)
Fig. 4 Histopathological fndings in January 2022. a-f All sections are from a biopsy specimen obtained from the greater curvature of the upper corpus. a Hematoxylin and eosin staining, b the yellow framed area in image a. Parietal cells show degenerative changes with weak pseudohypertrophy. c MUC6 (pseudopyloric metaplasia marker), d pepsinogen I (chief cell), e CD3 (intraepithelial lymphocyte of lamina propria) , f chromogranin A staining. Enterochromafn-like cell hyperplasia is observed at several sites
2022년 2월, 환자는 H. pylori 제균 치료를 받았으며, 4월 13C 요소 호기 검사(UBT) 결과 0.5‰로 음성 전환이 확인되었다. PG I과 PG II 수치는 각각 46.9 및 12.2 ng/mL로 크게 감소하였다. 반면, 위벽세포항체(APCA) 역가는 여전히 1:320으로 높은 상태였다.
2022년 12월, 제균 치료 후 10개월이 지난 시점에 네 번째 내시경(EGD)을 시행하였다. 내시경 검사 결과, 확산성 또는 반점성 발적과 탁한 점액 부착이 사라졌을 뿐만 아니라 체부 대부분에서 위축성 변화가 눈에 띄게 진행되었다. 제균 치료 전 관찰되었던 명확한 위축성 경계는 사라졌으며(Fig. 3c), 체부 점막 대부분이 색이 바래고 점막하 혈관이 보이는 소견을 보였으나, 붉은 점막 부위가 띠 형태 또는 반점 형태로 남아 있었다(Figs. 1j–l, 3d).
체부 대만의 상부부터 하부까지 네 개의 생검 표본에 대한 조직병리학적 검사에서, 기저샘 구조는 대체로 보존되었으나 가성유문화생이 확인되었다(Fig. 5a–c). 그러나 한 표본에서는 기저샘의 보다 진행된 위축성 변화와 함께 뚜렷한 함요 상피 증식(foveolar hyperplasia)이 나타났다(Fig. 5e). 세 개의 표본에서는 기저샘층에서 강한 림프구 침윤이 관찰되었다(Fig. 5a, d, e, g). 또한, 잔여 벽세포는 가성비대, 공포화(vacuolization), 또는 붕괴와 같은 퇴행성 변화를 보였다(Fig. 5a, e, g). 크로모그라닌 A 면역조직화학 염색에서는 두 개의 생검 표본에서 ECL 세포의 선형 증식이 확인되었다(Fig. 5f, h). 반면, 체부 소만 하부에서 채취한 표본에서는 광범위한 장상피화생(intestinal metaplasia)이 확인되었으며 AIG 소견은 보이지 않았다.
Fig. 5 Histopathological fndings in December 2022. a-d All sections are from a biopsy specimen obtained from the greater curvature of the upper corpus. a Hematoxylin and eosin, b MUC6, c pepsinogen I, d CD3 staining. Although the fundic gland structure is relatively preserved, T lymphocytic infltration is noticeable in the deep zone of the lamina propria mucosa. e, f Another specimen obtained from the greater curvature of the upper corpus. e Hematoxylin and eosin, f chromogranin A staining. g, h a specimen obtained from the greater curvature of the lower corpus. e Hematoxylin and eosin, f chromogranin A staining. Lymphocytic infltration around the fundic glands is prominent in images (e) and (g). Enterochromafn-like cell hyperplasia is observed in images (f) and (h).
이후 환자는 혈청 마커 측정을 포함한 추적 관찰을 계속하였다(Fig. 6). 이 기간 동안, PG 수치가 두 번 급격히 증가했는데, 각각 2023년 2월과 2024년 4월이었다. 2023년 8월, H. pylori 감염 여부를 확인하기 위해 다시 UBT 및 대변 항원 검사를 시행했으나, 두 결과 모두 음성이었다. 한편, 가스트린 수치는 다른 검사 키트(기준값: 46.9 pmol/L; Gastrin RIA kit DP, DENIS Pharma K.K., Tokyo, Japan)를 사용하여 측정했을 때 더 이상 증가하지 않았다. 그러나 2023년 11월 기준으로 APCA 역가는 1:1280으로 매우 높은 수준까지 상승하였다. 이 시점에서 혈청 면역글로불린 G, M, A 수치는 정상 범위 내에 있었다.
2024년 4월, 다섯 번째 EGD를 시행하였다. 이전 검사에 비해 점막 색이 더 흐려지고 점막하 혈관이 더 잘 보이는 위축성 변화가 진행된 소견이 관찰되었다(Fig. 1m–o). 그러나 옅은 붉은 점막 부위는 여전히 세로 방향 띠 형태로 남아 있었다(Fig. 1n).
조직병리학적 검사 결과, 기저샘층에서 강한 림프구 침윤이 관찰되었으며, 이는 체부 대만과 체부 소만 하부 및 전정부 대만에서 얻은 표본 모두에서 확인되었다(Fig. 7a, e, f, j, k, m, l, n). 추가적으로, 크로모그라닌 A 염색에서는 모든 표본에서 선형 ECL 세포 증식이 확인되었다(Fig. 7b, g). 체부 소만 하부의 붉은 점막 부위 생검 표본에서는 일부 퇴행성/가성비대 변화를 보이는 벽세포와 주세포가 부분적으로 남아 있었다(Fig. 7f, i). 그러나 체부 대만에서 채취한 표본에서는 이전 검사보다 진행된 위축성 변화가 관찰되었다. 이들 표본에서 샘관의 윤곽과 샘층의 경계가 불명확해졌으며(Fig. 7a), 일부 영역에서는 샘관 밀도가 감소하였다(Fig. 7k, m).
Fig. 6 Schematic illustration of the clinical course and temporal changes of serum markers. The eradication therapy for H. pylori infection was performed in February 2022. The row with the period until eradication therapy is shown with a gray background. The method for measuring gastrin has changed from 2023. EGD: esophagogastroduodenoscopy, UBT: 13C-urea breath test, APCA: anti-parietal cell antibody.
Fig. 7 Histopathological fndings in April 2024. a-e A biopsy specimen obtained from the greater curvature of the fornix. a Hematoxylin and eosin, b chromogranin A, c MUC6, d pepsinogen I, e CD3 staining. a, e Difuse T lymphocytic infltration in the fundic gland layer is prominent throughout the specimen. b Intraglandular hyperplasia of enterochromafn-like (ECL) cells is clearly observed. c, d Pyloric/pseudopyloric gland metaplasia is ongoing.
f-j A biopsy specimen obtained from the relatively reddish area in the greater curvature of the lower corpus. f Hematoxylin and eosin, g chromogranin A, h MUC6, i pepsinogen I, j CD3 staining. f Residual parietal cells exhibit pseudohypertrophy (degenerative swelling and cell protrusion). g Hyperplasia of ECL cells is observed, although it is less pronounced than that in section b. h, i Pyloric/pseudopyloric gland metaplasia is ongoing. j Dense T lymphocytic infltration is prominent in the deep zone of the lamina propria mucosa.
k-n Biopsy specimens obtained from the greater curvature of the mid-corpus (k), the upper corpus (m), the antrum (l), and the lesser curvature of the lower corpus (n), hematoxylin and eosin staining. k An atrophic area with reduction of fundic glands is observed. l, n Lymphocytic infltration in the fundic gland layer is prominent, although intestinal metaplasia is also observed in the same specimen
Discussion
이 사례에서는 지난 5년 5개월 동안 총 다섯 번의 내시경 검사와 네 번의 조직병리학적 검사를 시행했습니다. 세 번째 내시경 검사 당시 AIG로 진단되었으며, 이는 제균 치료 직전에 이루어진 것이었습니다. 결과적으로, 제균 치료 전후를 포함하여 AIG의 경과를 27개월 이상, 제균 치료 전후 약 1년 미만의 기간까지도 면밀히 추적 관찰할 수 있었습니다.
제균 치료 이전까지 AIG는 특징적인 소견이 거의 없었으며, 그 활동성은 약하거나 잠복 상태였습니다. 내시경적으로 체부 영역에서 위축의 진행이 거의 관찰되지 않았으며(Fig. 1a–i), 조직학적으로는 기저샘 주변에 약간의 림프구 침윤만 관찰되었습니다(Figs. 2a, 4a, b). 그러나 제균 치료 직전에 얻어진 표본에서는, CD3 양성 세포로 특징지어지는 림프구 침윤의 국소 병변이 점막 고유층의 깊은 영역에서 관찰되었습니다(Fig. 4e). 또한, AIG의 진단에서 위점막의 완전 소실 이전에 중요한 소견인 ECL 세포 증식도 확인되었습니다(Fig. 4f). 벽세포의 퇴행성 변화와 가성비대(Fig. 4b), 그리고 혈청학적 소견을 종합하여, 환자가 제균 치료를 받기 전에 이미 AIG가 발병했음을 결론지었습니다.
반면, H. pylori 위염은 확산성 발적과 두드러진 탁한 백색 점액(Fig. 1a–i), 혈청 PG 수치의 현저한 상승(Fig. 6), 높은 UBT 값 등으로 보아 가장 활발한 단계에 있던 것으로 보였습니다. 이렇게 H. pylori 위염이 높은 활동성을 보이는 상황에서는, 제균 치료 후 가장 먼저 나타나는 현상은 염증의 완화와 위점막의 위축성 변화 회복이어야 합니다.
그럼에도 불구하고, 제균 치료는 위축성 변화의 빠른 악화를 초래했으며, 이는 특히 내시경 소견에서 뚜렷하게 나타났습니다. 제균 치료 전 약 3년 동안의 위축 진행률과 비교했을 때, 내시경적 위축의 진행 속도가 명확히 가속화되었습니다(Fig. 1). 특히, 2020년 11월(Fig. 1e)에 이미 관찰되었던 체부 대만의 일부 색이 바랜 세로 방향의 위축성 띠가, 제균 치료 직후(Figs. 1k, n, 3d)에 상당히 확산된 것이 확인되었습니다. Maruyama 등의 보고에 따르면, 이러한 세로 방향의 위축성 띠는 AIG의 위축 과정에서 체부 대만에 자주 나타나는 소견이라고 합니다[15]. 이러한 경과와 보고를 바탕으로, 해당 병변은 AIG의 초기 발현으로 여겨집니다.
마찬가지로, 제균 치료 후 두 차례 시행된 조직병리학적 검사에서는 여러 표본에서 기저샘의 길이가 단축되고 소실된 소견이 관찰되었으며(Figs. 5e, 7a, k, m), 기저샘 주변 및 내부로의 림프구 침윤이 현저하게 나타났습니다(Figs. 5, 7). 게다가, 가장 최근의 검사에서는 위의 넓은 영역에서 AIG의 특징적인 소견이 확인되었습니다(Figs. 7l, n). 또한, APCA(항벽세포항체) 역가는 반정량적 방법으로 측정되었는데, 제균 치료 직전 포함 세 번의 연속 측정에서 1:320이었으나, 가장 최근 세 번의 연속 측정에서는 1:1280으로 더 높아졌습니다(Fig. 6). 임상 실험실 품질 관리 보고서(BML Inc., Tokyo, Japan)에 따르면, 표준 양성 대조군 검체를 사용한 검증에서 두 배를 초과하는 오류는 확인되지 않았습니다. 한 AIG 생쥐 모델을 사용한 실험 연구에서, Ohana 등은 H. pylori 감염 이후 APCA 역가가 점차 감소하고 다른 AIG 관련 지표 역시 감소한다는 것을 보고한 바 있습니다[13]. 이러한 데이터는 APCA 수치가 AIG의 병리학적 면역 반응의 정도를 반영할 수 있음을 시사합니다.
한편, 한 임상 연구에서는 APCA 수치가 시간이 지남에 따라 점진적으로 상승하고, 최고 수준에 도달한 후 위점막의 파괴가 진행됨에 따라 대상 항원이 소실되어 다시 감소한다고 보고했습니다[16]. 따라서 APCA 역가의 지속적인 증가는 AIG 활동성의 증가를 반영한다고 보는 것이 타당합니다. 게다가, 제균 치료 후 두 번의 검사에서 현저히 높은 PG I 수치가 관찰되었습니다(Fig. 6). 이러한 PG I 수치의 증가는 알코올 섭취나 화학적 위염과 같은 다른 요인이 없는 상황에서 AIG로 인한 염증의 악화를 나타내는 것으로 판단됩니다.
한편, 혈청 가스트린 수치는 사용 가능한 측정 키트가 변경된 관계로 제균 치료 전후를 비교할 수 없었습니다. 그러나 제균 치료 이후 혈청 가스트린 수치가 추가로 증가하지는 않았습니다. 이와 관련하여 Miceli 등은 초기 단계 AIG 환자들이 질환 초기 단계에서 상대적으로 빠르게 다음 단계로 진행하였음에도 불구하고, 등록된 AIG 환자들의 혈청 가스트린 수치는 10년 추적 관찰 기간 동안 유의미한 변화를 보이지 않았다고 보고했습니다[17].
본 사례에서 내시경 검사에서는 제균 치료 이후 위축성 변화가 지속적으로 진행되는 것이 관찰되었으며, 조직학적 검사에서는 일부 벽세포가 여전히 부분적으로 존재하는 것이 확인되었습니다(Fig. 7f).
종합적으로 볼 때, 초기 단계 AIG의 진행 과정에서 내시경적, 조직학적, 혈청학적 소견 간에는 시간차가 있는 것으로 보입니다. 그러나 가스트린 작용의 증폭으로 인해 발생한다고 여겨지는 ECL 세포 과형성은 제균 치료 후에도 여전히 관찰되며, 벽세포 퇴행과 함께 위축성 변화가 현재 진행 중에 있습니다. 따라서 이 수치가 가까운 미래에 증가할 가능성이 있습니다.
위의 임상 경과 데이터를 종합적으로 고려했을 때, AIG의 활동성이 제균 치료 이전에 비해 상당히 증가한 것으로 결론지을 수 있었습니다. 그러나 이러한 활동성 증가는 제균 치료로 인한 것인지 초기 단계 AIG의 자연 경과로 인한 것인지 구별하기 어려웠습니다. Miceli 등의 보고에 따르면, 초기 또는 활동성 AIG 환자의 단계 진행은 초기 진단 후 첫 3년 이내에 발생한다고 합니다[17]. 따라서 초기 단계 AIG의 급격한 진행 시기가 제균 치료 시기와 겹쳤을 가능성을 배제할 수 없습니다. 이러한 해석은 H. pylori 위염 상태와 관계없이 AIG가 지속적으로 진행되었음을 시사하며, 이는 제균 치료 이전에는 징후가 가려졌던 것으로 보입니다. 이 견해는 Zhang 등이 수행한 대규모 인구 기반 연구 결과와도 일치합니다[18].
한편, 이러한 활동성 증가가 제균 치료로 인한 것일 가능성도 배제할 수 없습니다. 내시경 검사에서는 제균 치료 후 1년이 채 되지 않는 짧은 기간 내에 위축성 변화가 급격히 진행되었으나, 제균 치료 이전에는 이와 같은 극적인 변화가 관찰되지 않았습니다(Figs. 1, 3). 만약 AIG가 제균 치료 직전에 발병한 것이 아니라면, 제균 치료 전까지의 내시경 소견은 초기 AIG 진행의 지연을 반영했을 수 있습니다. 다시 말해, H. pylori 위염이 AIG의 활동성을 억제하는 효과를 발휘했을 가능성이 있습니다. 이러한 관점은 Ohata 등이 수행한 동물 실험 연구 결과와도 일치합니다[13].
H. pylori 위염과 AIG의 관계에 대해서는 오랜 기간 동안 다양한 관점이 보고되었으나, 아직 확정적인 결론은 나오지 않았습니다. 본 사례에서는, 공통 항원을 인식하는 T 림프구가 H. pylori와 H+/K+-ATPase를 통해 항원 모방 기전을 활성화시켰다는 기존 연구[11, 12]와는 달리, 제균 치료 후 APCA 수치가 증가했으므로 이러한 자가면역 과정이 제균 치료로 인해 발생했다고 보기는 어려워 보입니다. 반면, H. pylori 위염의 억제 효과 가능성과 관련하여, H. pylori는 점막 손상을 유발할 뿐만 아니라 숙주와의 공생을 가능하게 하는 재생 효과 (줄기세포 포함 위 상피 세포의 보상적 과증식 반응) 를 발휘한다고 알려져 있습니다[19, 20]. 이러한 효과는 본 사례에서 H. pylori로 인한 강한 염증에도 불구하고 위축성 변화가 수년 동안 정체된 이유가 될 수 있습니다. 또한, H. pylori 양성 환자에서 위점막 및 전신 순환에서 조절 T 세포(Treg)의 수가 증가하며, 제균 치료 후에는 유의미하게 감소한다고 보고되었습니다[21]. 이러한 Treg의 면역억제 효과는 제균 치료 이전 AIG 활동성 억제에 관여했을 가능성이 있습니다.
요약하자면, AIG의 활동성은 H. pylori 제균 치료 직후 더욱 명확하게 나타났습니다. 본 사례는 고도로 활발한 H. pylori 위염을 배경으로 발생한 AIG가 초기 단계에서도 제균 치료로 반드시 개선되지 않을 수 있음을 보여줍니다. 오히려, 제균 치료 이후 AIG의 진행이 가속화되었을 가능성도 있습니다. 이러한 경과는 두 가지 가능성을 시사합니다. 즉, 초기 단계 AIG가 H. pylori 위염 상태와 관계없이 꾸준히 진행되었거나, 그 활동성이 제균 치료 시점까지 억제되었을 가능성이 있다는 점입니다. 우리는 이러한 데이터가 두 유형의 위염 간의 관계에 대한 귀중한 통찰을 제공한다고 믿습니다. 이 문제를 해결하기 위해 관련 사례의 추가적인 축적과 분석이 필요합니다. 또한, AIG를 동반한 H. pylori 위염에 대해 제균 치료를 시행할 때, 이후 위염의 변화를 면밀히 관찰할 필요가 있습니다.
* 최근 H. pylori와 AIG 연관성에 대한 연구에서 이러한 결과들이 나오고 있습니다. 궁금한 것은 APCA 검사를 그러면 언제 해야 하는지.. 입니다. 언제부터 APCA변화가 나타났을지 의문인데, 그러면 언제 우리가 APCA 검사를 하는게 나을까.. AIG 여부를 항상 같이 검사해야 하는 것이 필요한가도 궁금합니다. 또한, Hp 감염된 환자에서는 atrophy가 진행 될텐데 모든 환자에서 corpus biopsy 진행을 하는 것이 환자의 경과관찰에 필수적인가 입니다. biopsy에 대한 guideline은 소극적입니다. 마지막으로, Treg 의 역할에 대한 많은 연구들이 있는데, Treg과 Th1 & Th2 면역의 상관관계가 연관성이 있다고 보여집니다. 추가적인 연구가 나오길 기대합니다.
<Abstract>
The relationship between autoimmune gastritis (AIG) and Helicobacter pylori (H. pylori) gastritis remains unclear, particularly whether there is any interaction. Herein, we report a case of early-stage AIG diagnosed in an elderly patient with highly active H. pylori gastritis, who subsequently underwent eradication therapy. We were able to follow the changes in these two types of gastritis immediately before and after eradication therapy, through observation over a period of 5 years and 5 months. Despite the previous state of predominant H. pylori gastritis, eradication therapy led to rapid exacerbation of atrophic changes, which was especially evident in endoscopic fndings. In addition, the anti-parietal cell antibody titer increased constantly from 1:320 to 1:1280. We concluded that AIG activity was enhanced compared to that before eradication therapy. This course suggests the following two possibilities: early-stage AIG may have progressed steadily regardless of H. pylori gastritis status, or its activity may have been suppressed until the time of eradication therapy.
Keywords: Autoimmune gastritis · Helicobacter pylori · Eradication therapy · Type B gastritis · Early stage