J Transl Autoimmun. 2025 Jan 21;10:100273.
1. Introduction
만성 위염은 위 점막의 세포 성분이 손실됨에 따라 위축으로 진행되는 퇴행성 과정이 특징인 상태를 나타냅니다 [1–5]. 몇십 년 전까지만 해도 진단이 어려웠던 만성 위축성 위염(CAG)은 위샘암(위선암)과 위 type 1 신경내분비 종양의 발생으로 이어질 수 있는 전암성 상태라는 특성 때문에 과학계의 주목을 받아왔습니다 [6,7].
다른 위장 질환과 비교했을 때, CAG는 상대적으로 드문 질환으로 간주됩니다. 그러나 세계 여러 지역에서 수행된 혈청학적 연구에 따르면, 일반 인구에서 CAG의 유병률이 최대 27%에 이르는 것으로 보고되었습니다 [7–9]. 다만, 이러한 수치는 사용된 진단 기준(혈청학적, 임상적 또는 내시경/조직학적)에 따라 크게 달라질 수 있습니다. 또한, CAG의 발생률에 대한 데이터는 진단이 이루어지는 임상 환경이 다양하고, 현재까지 수행된 종적(longitudinal) 연구가 적기 때문에 일관되지 않고 부족한 실정입니다. Adamu 등이 수행한 메타 분석에 따르면, 증상이 있거나 고위험군 인구를 대상으로 진행된 14개의 추적 관찰 연구에서, 초기에는 CAG가 없었던 환자들의 연간 발생률이 0.2%에서 10.9%까지 다양하게 나타났습니다 [10].
CAG는 손상의 원인, 해부학적 위치, 위축의 범위에 따라 두 가지 임상적 형태로 구분됩니다. 첫 번째는 H. pylori 감염과 관련된 CAG(Hp-CAG)로, 위의 날문(전정부)에서 시작하여 다초점성 위염으로 확산되는 형태입니다. 두 번째는 자가면역 과정과 관련된 CAG(A-CAG)로, 위체부 점막에 국한되는 형태입니다. 또한, Hp-CAG와 A-CAG가 혼합된 형태도 존재하는 것으로 알려져 있습니다 [11].
지난 몇십 년 동안 대부분의 연구는 Hp-CAG에 초점을 맞추었으며, 이는 H. pylori 감염이 위암 진행에 미치는 중요한 영향을 고려한 것입니다. 그러나 H. pylori 박멸 치료가 도입된 이후에도 CAG의 유병률 감소로 이어지지 않았으며, 이는 두 번째 형태인 자가면역성 CAG가 과소평가된 질환임을 시사합니다. 특히 위암의 유병률이 높은 아시아 지역에서는 더욱 그렇습니다 [12,13].
또한, 만성 H. pylori 감염의 유병률이 감소하고 있음에도 불구하고 위 점막 변화가 지속적으로 관찰된다는 점은 A-CAG가 위축성 위염의 주요 위험 요인임을 시사합니다 [14].
2. A-CAG: epidemiology and clinical aspects
A-CAG(자가면역 위축성 위염)은 위 벽세포(부세포)의 파괴로 인해 위 산분비 점막(oxyntic mucosa)이 위축성 및 화생성 조직으로 대체되는 장기 특이적 면역 매개 염증 질환입니다. 이 질환은 여성에서 더 흔하게 나타나며(남녀 비율 1:2–3) [15,16], 주로 60세 이상에서 발병하지만, 스웨덴 연구에서는 35~45세 사이에서 가장 높은 유병률을 보였다고 보고되었습니다 [17].
일반 인구에서 A-CAG의 유병률은 약 0.1%에서 12%로 추정되지만, 북서유럽 지역에서는 0.5~4.5%까지 증가할 수 있으며 [18–20], 철 결핍성 빈혈이 철 보충에 반응하지 않는 환자군과 같은 특정 코호트에서는 7.8~19.5%까지 유병률이 증가하는 것으로 보고되었습니다 [21–26].
임상적으로 볼 때, 미량 영양소 결핍으로 인한 혈액학적 이상이 A-CAG의 주요 임상적 표현형입니다. 그러나 이러한 미량 영양소 결핍이 발생하는 데 시간이 걸리기 때문에 A-CAG는 수년 동안 임상적으로 무증상일 수 있습니다 [7,27–33]. 혈액학적 검사에서 가장 흔한 소견은 미세적혈구성 철 결핍성 빈혈로, 위산 분비 감소로 인해 Fe³⁺이 Fe²⁺로 전환되는 과정이 저해되어 철 흡수가 감소하면서 발생할 수 있습니다. 거대적혈구성 빈혈(악성 빈혈)은 A-CAG의 후기 단계에서 나타나는 특징적인 소견으로, 벽세포의 소실로 인해 내인성 인자(IF)가 감소하면서 비타민 B12 흡수 장애로 인한 거대적아구성 빈혈이 발생합니다 [16].
내인성 인자(IF)는 비타민 B12와 결합하여 말단 회장에서 흡수를 촉진하는 역할을 합니다. 그러나 벽세포가 손실되면 이 분자의 생체 이용률이 감소하는데, 이는 단순히 생산 감소뿐만 아니라 IF를 표적으로 하는 자가항체 때문이기도 합니다. 철 결핍성 빈혈은 A-CAG의 초기 단계에서 특히 젊은 여성에게서 흔히 나타나며, 이는 체내 철 저장이 비타민 B12보다 더 빠르게 소모되기 때문입니다. 반면, 악성 빈혈은 A-CAG의 후기 단계에서 나타나는 경우가 많으며, 남성과 고령 환자에서 더 흔합니다 [16].
또한, A-CAG 환자는 다발성 자가면역 증후군(APS, Autoimmune Polyendocrine Syndromes)과 같은 다른 장기 특이적 자가면역 질환을 함께 앓을 가능성이 더 높습니다. APS의 여러 유형 중에서, 자가면역 갑상선염과 함께 다음과 같은 자가면역 질환 중 하나 이상이 동반되는 경우 APS type 3으로 분류됩니다. 여기에 포함되는 질환으로는 제1형 당뇨병(T1DM) [38,39], 중증 근무력증(Myasthenia Gravis) [40], 백반증(Vitiligo) [41], 건선(Psoriasis), 셀리악병(Celiac Disease) [42,43], 위축성 위염(A-CAG) 또는 악성 빈혈 등이 있습니다. APS type 3b는 자가면역 갑상선 질환, A-CAG 및 악성 빈혈이 동시에 존재하는 경우를 의미합니다 [44]. 하시모토 갑상선염(Hashimoto’s Thyroiditis) 환자의 약 10~40%는 위 질환을 동반하며, 일반 인구보다 3~5배 높은 A-CAG 유병률을 보입니다. 반대로, A-CAG가 확진된 환자의 약 40%에서 자가면역 갑상선염이 동반됩니다. 이러한 연관성은 갑상선과 위가 면역학적으로 유사한 특성을 공유하기 때문으로 추정되며, 이는 두 기관이 배아 발생 과정에서 공통적인 기원을 가졌기 때문일 가능성이 큽니다 [45].
3. Pathogenic mechanisms of A-CAG
A-CAG(자가면역 위축성 위염)은 위 체저부(위바닥) 점막에 영향을 미치는 면역 매개 만성 염증 질환입니다 [46,47]. 이 질환에서 세포 변성 과정은 CD4+CD25− T 림프구, B 림프구, 대식세포(위 산분비 점막의 다초점 림프구 및 형질세포 침윤에서 유래)와 위 벽세포가 분비하거나 표면에 위치한 단백질 간의 상호작용을 통해 발생합니다.
특히, T 헬퍼 1(Th1) 세포는 인터페론-감마(IFN-γ) 등의 염증성 사이토카인을 생성하며, T 헬퍼 17(Th17) 세포는 인터루킨(IL)-17 및 IL-21을 분비합니다. 이들은 다른 염증성 분자들과 함께 위샘의 점진적인 파괴를 유발합니다 [48]. 자가반응성 Th1 세포는 Fas–Fas 리간드 및 퍼포린/그랜자임 B 세포독성 경로(perforin/granzyme B cytotoxic pathways)를 활성화하여 위 상피세포의 사멸을 촉진할 수 있습니다. 또한, Fas 및 주요 조직적합성 복합체(MHC) II 분자의 발현을 증폭시켜 위 상피세포가 항원제시세포(APC)로 기능하도록 유도합니다 [49].
면역체계의 조절 이상은 위 점막 세포의 자가항원에 대한 내성 상실을 초래하며, 그 결과 형질세포가 생성하는 순환 항체가 나타나게 됩니다. 이러한 항체는 위 벽세포 표면에 존재하는 H⁺/K⁺-ATPase 효소(IgG 벽세포 자가항체, PCA)와 그 산물인 내인성 인자(IF, intrinsic factor)에 대한 IgG 자가항체(IFA)를 표적으로 합니다 [50–55].
이러한 세포매개 면역 및 체액성 면역의 활성화는 Th1 사이토카인 분비를 자극하는 자가 유지 루프를 형성합니다. CD4+CD25− T 림프구는 대식세포 및 B 림프구의 침윤을 유도하여 점막하층, 고유판(lamina propria), 위샘(gastric glands)에 염증을 유발하고 위축을 초래합니다 [52].
만성적인 T 세포 의존성 B 세포 활성화는 H⁺/K⁺-ATPase 자가항체의 국소적 생산을 유도하며, 이는 일반적으로 A-CAG 환자의 혈청에서 검출됩니다 [49]. 따라서, PCA(벽세포 자가항체)는 A-CAG의 직접적인 발병 원인은 아닐 수 있지만, 자가반응성 T 세포가 유도한 벽세포 H⁺/K⁺-ATPase 손상의 결과일 가능성이 높습니다 [47].
4. Immunological markers of A-CAG
전통적으로 A-CAG(자가면역 위축성 위염)의 진단은 임상 및 실험실 검사 결과에 의존하며, 특징적인 조직병리학적 변화를 확인하는 것이 필수적입니다 [7,13]. 지난 20년 동안 A-CAG의 발병 기전과 진행 과정에 대한 관심이 증가하면서, 위 점막의 변화를 조기에 감지할 수 있는 혈청학적 마커를 찾기 위한 연구가 진행되었습니다 [56].
4.1. PCAs
PCAs(벽세포 항체)와 A-CAG(자가면역 위축성 위염) 간의 상관관계는 1960년대부터 알려졌으며, 이 항체가 발견되고 최초의 분석 방법이 개발되었습니다 [13]. 환자의 혈청에서 PCAs가 검출되면 위 점막 이상(위축, 비타민 B12 결핍, 악성 빈혈 및/또는 미세적혈구성 빈혈)을 의심할 수 있는 첫 번째 신호가 됩니다 [57,58]. 따라서 PCAs는 A-CAG의 혈청학적 특징으로 간주되며, 특히 위염 증상이 아직 나타나지 않은 환자에서 조기 발견하는 것이 임상적으로 중요합니다.
일반 인구에서 PCAs의 유병률은 나이에 따라 증가하며, 30대에는 2.5%에서 80대에는 12%까지 증가합니다 [59]. 반면 A-CAG 환자의 80~90%에서 PCAs가 검출됩니다 [53,60].
PCAs의 항체 역가는 위축성 손상의 진행 정도에 따라 변화하며, 초기 A-CAG에서 말기로 진행될수록 점차 감소하고 결국 사라질 수도 있습니다. 실제로 Conti의 연구에서는 환자의 나이와 PCAs 역가 간의 역상관관계가 관찰되었습니다 [61]. 이는 자가항체 수치가 시간이 지나면서 증가하다가 위 점막이 지속적으로 파괴되면서 표적 자가항원(H+/K+-ATPase)이 사라짐에 따라 감소하는 과정으로 설명될 수 있습니다 [46]. 따라서 PCAs가 검출되지 않았다고 해서 A-CAG의 후기 단계 가능성을 배제할 수는 없습니다.
PCAs는 A-CAG뿐만 아니라 다른 자가면역 질환에서도 발견될 수 있습니다 [62]. 특히 자가면역 갑상선 질환이 있는 환자의 20~30%에서 높은 수치의 PCAs가 발견됩니다 [34,55]. 또한 제1형 당뇨병(T1DM) 환자에서 성인(13~20%)이 소아(5%)보다 높은 비율로 나타나며, 백반증(15%), 셀리악병(3~10배 높은 발생률), 그리고 이들의 가족(1~2촌)에서도 PCAs가 검출될 수 있습니다 [55]. 이러한 경우 PCAs의 존재는 A-CAG 발병 위험 증가와 관련이 있으므로, 해당 질환이 있는 환자에서 PCAs 검사를 통해 초기 A-CAG 가능성을 조사해야 합니다. 만약 PCAs가 검출되면, 위 기능 검사 결과를 기반으로 조직학적 검사를 추가적으로 시행하는 것이 필요합니다.
마지막으로, 건강한 성인에서도 2.5~9%에서 PCAs가 검출될 수 있습니다 [55]. 그러나 이들의 임상적 의미는 아직 명확히 밝혀지지 않았습니다. 건강한 개인을 대상으로 한 선별 검사 결과에 따르면, 사용된 분석 방법에 따라 유병률이 다르게 나타나지만, 일부 무증상 PCAs 양성자들이 왜 A-CAG로 진행하지 않는지에 대해서는 불분명합니다 [63].
A-CAG가 없는 사람에서 PCAs의 의미를 해석할 때, 매우 초기 단계의 위 자가면역 반응을 나타내며, 시간이 지나면서 위축으로 진행되거나 기능적 영향을 주지 않은 채 안정적으로 유지될 가능성이 있다고 가정할 수 있습니다. 이는 다른 자가면역 질환과 마찬가지로, A-CAG도 임상적으로 발현되기 전의 전(前)임상적 (preclinical) 또는 아(亞)임상적 (subclinical) 단계에서 표적 기관의 기능이 보존되거나 항상성 기전에 의해 보상될 수 있기 때문입니다 [16,64].
4.2. IFAs
A-CAG 환자의 혈청에서 검출될 수 있는 또 다른 자가항체는 내인성 인자(IF, Intrinsic Factor) 항체(IFA)입니다. 내인성 인자는 위 벽세포에서 분비되며, 정상적인 상황에서는 비타민 B12와 강한 친화력으로 결합하여 말단 회장(소장의 마지막 부위)으로 운반된 후 흡수됩니다. 그러나 A-CAG가 진행되면서 IF에 대한 자가항체가 생성되면, 이 항체들이 IF를 포획하여 생체 이용률을 감소시키므로 비타민 B12 흡수가 저하 또는 실패하게 됩니다. 이로 인해 악성 빈혈(pernicious anemia)이 발생합니다 [53].
IFA는 악성 빈혈 환자의 약 80%에서 검출되며, A-CAG에 대한 특이도는 PCAs보다 높지만(98.6% vs. 90%) 민감도는 더 낮습니다(37% vs. 81%). 그러나 질병이 진행됨에 따라 IFA의 민감도는 증가하는 경향을 보입니다 [65].
5. Role of PCAs and IFAs in diagnosing A-CAG
<위(胃) 상피 전암성 상태 및 병변 관리(MAPS 2019) 지침과 A-CAG의 진단>
MAPS 2019 지침 [66]에 따르면, 장상피화생(intestinal metaplasia)과 위 체부 위축(gastric body atrophy) 외에도 A-CAG(자가면역 위축성 위염) 환자는 조기 위암(GC)의 조기 발견을 위한 정기적인 감시(surveillance) 가 필요합니다.
그러나 A-CAG 초기에는 뚜렷한 증상이 없고, 질환이 과소평가될 가능성이 있기 때문에 감시가 어렵습니다.
PCAs 및 IFAs는 A-CAG의 위축성 손상을 감지할 수 있는 면역학적 마커로 제안되었으며, 이는 비침습적인 방법으로 내시경 이전에 A-CAG를 평가하는 데 유용할 수 있습니다 [53,67].
<PCAs와 IFAs의 민감도 및 특이도>
PCAs는 A-CAG 환자의 85~90%에서 양성으로 나타납니다.
하지만 검출 방법의 차이로 인해 약간의 변동이 있을 수 있습니다 [68].
- PCAs의 특이도(specificity)는 다소 낮습니다. 이는 질환의 진행 정도와 다른 자가면역 질환의 존재에 영향을 받기 때문입니다.
- IFAs는 PCAs보다 특이도는 높지만(98.6% vs. 90%) 민감도는 더 낮습니다(37% vs. 81%) [53,69].
- Lahner의 연구에 따르면, IFAs만 단독으로 고려할 경우 민감도는 37%에 불과하지만, PCAs와 병행하면 민감도가 73%까지 증가한다고 보고되었습니다 [53].
- 그러나 또 다른 연구에서는 IFAs가 PCAs 음성 환자에서 유용성이 낮다고 보고되어 이에 대한 논란이 있습니다 [70].
일반적으로,
- A-CAG 초기에는 PCAs가 먼저 검출되며, 이는 벽세포 표면 항원을 표적으로 하기 때문입니다.
- IFAs는 질병이 진행될수록 더 중요해지며, 이는 내인성 인자가 벽세포 내부에서 생성되므로 항원 자극이 더 늦게 발생하기 때문입니다 [12,71].
- A-CAG가 매우 진행된 단계에서는 PCAs와 IFAs 모두 사라집니다. 이는 벽세포가 거의 소멸되기 때문입니다.
<PCAs의 선별검사(screening) 가능성>
A-CAG의 일반 인구에서의 유병률은 0.1~2%로 낮지만, PCAs가 음성일 경우 A-CAG 가능성을 배제할 확률(음성 예측도, NPV)은 99%에 달합니다.
따라서, PCAs는 일반 인구를 대상으로 한 선별검사(marker)로 제안되고 있습니다 [71].
그러나,
- PCAs가 양성인 경우 이는 감지되지 않은 진행 중인 질환일 가능성이 높습니다 [71].
- 하지만 PCAs의 민감도가 약 80%이므로, 음성 결과가 나온 일부 환자에서는 진단이 누락될 가능성이 있습니다 [15,16,47,53].
→ 이로 인해 추적 관찰과 치료가 지연될 위험이 있습니다. - Massironi의 연구에서는, A-CAG의 진단이 위 체부 점막 위축 및 내분비세포 증식(ECL hyperplasia)의 조직학적 확인, 공복 혈중 가스트린 증가(hypergastrinemia), PCAs 또는 IFAs 존재 여부를 기반으로 더 확실하게 이루어질 수 있다고 보고했습니다 [11].
<"잠재적(potential) A-CAG" 개념>
최근에는 셀리악병(celiac disease)에서와 유사하게 "잠재적 자가면역 위염(potential A-CAG)"이라는 개념이 등장하였습니다 [47,72].
- 잠재적 A-CAG:
- 위 체부 위축이 조직학적으로 관찰되지 않고 헬리코박터 파일로리(Hp) 감염이 없는 상태에서 PCAs만 검출되는 경우로 정의됩니다.
- 한 연구(93명 대상, 52개월 중위 추적 관찰)에 따르면, 연간 10.9%의 비율로 잠재적 A-CAG가 진행형 A-CAG로 전환되었습니다(95% CI: 7.8–15.2) [73].
- 약 47%의 잠재적 A-CAG 환자가 2년 이내에 진행형 A-CAG로 발전하는 것으로 보고되었습니다 [60,73].
이러한 맥락에서, 혈청 항체 검사는 특정 증상이 없거나 조직학적으로 음성이 나오는 경우에도 유용한 진단 도구가 될 수 있습니다.
그러나 PCAs만 단독으로 사용해서는 자가면역 위축성 위염(A-CAG)을 의심하는 데 완전한 진단 근거가 되지 않습니다 [47].
<A-CAG의 최적 진단 조합: PCAs + 위 기능 바이오마커>
이러한 한계를 극복하기 위해 PCAs를 위 기능 바이오마커와 함께 사용하는 접근법이 제안되었습니다.
위 기능 바이오마커에는 다음이 포함됩니다.
- 펩시노겐 I, II (PGI, PGII)
- 가스트린17 (G17)
- 항-헬리코박터 파일로리 항체 (anti-Hp Ab)
다른 자가면역 질환에서도 유사한 접근 방식이 활용됩니다.
예를 들어,
- 하시모토 갑상선염(Hashimoto’s thyroiditis) → 항-갑상선과산화효소(TPO) 항체, 항-타이로글로불린(TG) 항체 검사와 갑상선자극호르몬(TSH) 평가를 병행합니다.
- 원발성 담즙성 담관염(PBC) → 항미토콘드리아 항체(AMA), anti-Sp100, anti-gp210 항체와 함께 간 기능 검사(트랜스아미나제 및 알칼리성 인산분해효소) 를 시행합니다.
이와 마찬가지로, A-CAG에서도 면역학적 마커(PCAs)와 기능적 바이오마커를 함께 평가하는 것이 중요합니다.
<PGI/PGII 비율과 G17의 역할>
- PGI는 위 체부 점막의 벽세포에서 분비되며, 정상 혈청 농도는 70–160 ng/mL입니다.
- PGII는 위 체부, 위 전정부, 십이지장에서 생성되며, 정상 혈청 농도는 3–15 ng/mL입니다.
- A-CAG가 진행되면 PGI와 PGII가 모두 감소하지만, 위 전정부(antrum)는 비교적 보존되므로 PGII의 감소는 PGI보다 덜합니다.
- 따라서, PGI/PGII 비율(PGI/II)이 위축성 손상을 평가하는 데 유용합니다.
- PGI < 30 ng/mL 및 PGI/II < 3이면 위 체부-저부(body-fundus) 위축성 손상을 강력히 시사합니다 [16].
- PGI가 감소하면 위산 분비가 저하되고, 이에 대한 보상 기전으로 G17이 증가합니다.
연구에 따르면,
- PGI/II 비율이 단독으로도 A-CAG 감별에 가장 좋은 바이오마커로 밝혀졌습니다(민감도 79%, 특이도 90%, AUC=0.90).
- PCAs와 PGI/II를 함께 사용하면 A-CAG 검출 AUC가 0.93까지 상승했습니다 [58].
- 반면, G17 및 IFAs 추가 측정은 진단적 유용성이 낮았습니다 [58].
따라서, A-CAG의 최적 진단 조합은 PCAs + PGI/II 비율이며, G17과 IFAs는 추가적인 진단적 가치는 제한적입니다.
6. Role of PCAs in the follow-up of A-CAG
자가항체 역가의 동적 변화는 하시모토 갑상선염 및 셀리악병과 같은 여러 자가면역 질환에서 잘 연구되어 왔으며, 이러한 질환에서는 자가항체가 자가면역 반응의 존재 및 중증도를 반영할 수 있고, 역가의 변화가 질병 활동성을 모니터링하는 예후적 바이오마커로 활용될 수 있습니다[65,76,77].
A-CAG(자가면역 위축성 위염)의 경우, 질병 진행 중 혈청 위벽세포 항체(PCA) 역가의 변화를 이해하는 것이 질병 경과를 모니터링하는 데 유용할 수 있습니다. 그러나 A-CAG 환자에서 PCA의 동적 종적 변화를 조사한 연구는 많지 않으며, A-CAG의 진행 단계가 PCA 양성 여부 또는 PCA 역가와 관련이 있는지에 대해 다룬 보고도 제한적입니다.
Uibo 등[78]은 199명의 자원자를 대상으로 PCA 발생을 조사하였다(무작위 도시 인구 표본 149명 및 비무작위 모집군 50명, 후자는 전자와 함께 연구됨). 연구 시작 시, 149명 중 4명과 50명 중 2명이 IgG 및/또는 IgA 혈청 PCA 양성이었으며, 149명 중 6명과 50명 중 4명이 IgG 및/또는 IgM 갑상선 미세소체 항체(TMA) 양성이었다. 6년 후, 무작위 모집군에서 처음 항체 양성이었던 환자는 누구도 항체를 소실하지 않았고, 새롭게 149명 중 2명이 PCA 양성, 3명이 TMA 양성이 되었다. 비무작위 모집군에서는 50명 중 1명이 새롭게 TMA 양성을 보였다. 그러나 PCA 및/또는 TMA의 지속 또는 출현이 위 점막 상태의 변화와 유의한 연관성을 보이지는 않았다. 다만, PCA 역가와 높은 기저 혈청 가스트린-17(G17) 수치 간에 좋은 상관관계가 관찰되었다.
또 다른 연구에서는 자가면역 갑상선 질환이 있는 25명의 환자를 대상으로 5년 동안 혈청 PCA 수준의 변화를 ELISA 방법을 이용해 조사하였다[59]. 연구 시작 시, 모든 환자는 A-CAG에 대해 임상적으로 무증상이었으며, 다른 자가면역 질환을 앓고 있지 않았다. 이들 중 11명은 고가스트린혈증을 보였으며, 25명 중 20명은 기저 수치 대비 PCA 농도가 평균 40% 증가(58.6 ± 21.1 U/mL에서 81.5 ± 36.8 U/mL로 상승)하였고, 5명은 30% 감소(178.0 ± 68.7 U/mL에서 124.4 ± 53.1 U/mL로 감소)하였다. 5년 후, 등록 당시 PCA 양성이었던 6명(24%)이 조직학적으로 진단된 A-CAG로 발전하였다.
최근 Nishizawa 등은 A-CAG(자가면역 위축성 위염) 환자 44명을 병리학적 특징에 따라 초기 단계(점막 깊은 층에 림프구 및 형질세포가 확산성으로 침윤하거나 군집을 이루는 단계), 진행 단계(심한 림프구 침윤, 기저샘 소실, 산성 점막의 심한 위축), 말기 단계(산성 점막의 심한 위축)로 회고적으로 분류하였다. 연구 시작 시 평균 혈청 PCA 역가는 초기 단계에서 480 ± 226 U, 진행 단계에서 220 ± 235 U, 말기 단계에서 150 ± 152 U로 나타났으며(컷오프 <10 U), 말기 단계에서의 PCA 역가는 초기 및 진행 단계보다 유의미하게 낮았다. 또한, 혈청 가스트린 수치는 초기 단계에서 말기 단계로 갈수록 단계적으로 감소하는 경향을 보였다[46,79]. Tozzoli[59]가 가설을 제시한 바와 같이, 연구진은 벽세포의 점진적인 파괴와 표적 자가항원인 양성자 펌프의 소실이 PCA 역가 감소와 관련이 있을 수 있다고 제안하였다.
그러나 Guo 등[75]이 수행한 연구에서는 다른 결과가 나타났다. 연구진은 A-CAG 환자 16명(남성 8명, 여성 8명; 초기 단계 5명, 진행 단계 10명, 말기 단계 1명)을 평균 4.5년(범위: 2–7년) 동안 전향적으로 추적 관찰하였다. 연구 시작 시(T1)와 최소 한 번 이상의 추적 내시경 검사(T2, T3)에서 혈청 PCA를 설치류 위 조직을 이용한 간접 면역형광법 및 H+/K+-ATPase 특이적 자동 형광 효소 면역측정법을 이용하여 평가하였고, PCA 양성 혈청은 자동 형광 효소 면역측정법으로 정량하였다. 16명 중 10명에서 연구 시작 시점 대비 최종 추적 시점까지 PCA 수치가 감소하였으나, 초기 단계에서 진행 단계로 질병이 진행된 환자는 2명, 진행 단계에서 말기 단계로 진행된 환자는 1명이었다. 반면, PCA 수치가 안정적이거나 감소한 5명의 환자에서는 질병 단계의 변화가 없었다. 전체적으로 PCA 수치의 변동은 크지 않았으며, 최종 추적 시점의 중간 PCA 수치는 기저 내시경 검사 시점과 비교하여 유의미한 감소를 보이지 않았다. 연구진은 PCA 수치가 최대 7년 동안 안정적으로 유지될 수 있으며, 질병 단계에 크게 영향을 받지 않을 가능성이 있다고 결론지었다.
Nishizawa et al.과 Guo et al.의 연구 결과가 일치하지 않는 이유는 질병 단계의 차이(초기 단계 4.6%, 진행 단계 25.0%, 말기 단계 70.4% [Nishizawa] vs. 초기 단계 31.2%, 진행 단계 62.5%, 말기 단계 6.3% [Guo]), 환자 연령(평균 65.0 ± 12.4세 [Nishizawa] vs. 55.8 ± 13.1세 [Guo]), 그리고 평균 추적 관찰 기간(2.5년 [Nishizawa] vs. 4.5년 [Guo])에 따른 차이 때문일 수 있다. 이러한 상반된 결과는 A-CAG 모니터링을 병리학적 데이터만으로 진행하거나 병리학적 데이터와 PCA 측정만을 기반으로 수행하는 현재의 임상적 접근법을 재검토할 필요가 있음을 시사한다. 따라서, 위 기능 평가를 위한 생화학적 마커(PGI, PGI/PGII, G17) 측정을 통합하는 것이 권장될 수 있다.
5년 동안 진행된 전향적 추적 연구에서 Alonso et al.[80]은 내분비학 외래 클리닉에 방문한 제1형 당뇨병(T1DM) 환자 168명(남성 87명, 여성 81명, 평균 연령 31 ± 9.3세)의 혈청 PGI 및 PCA의 변화를 분석하였다. 연구진은 T1DM 환자 모니터링에서 PGI와 PCA를 함께 측정하는 것이 유용할 수 있으며, 두 검사를 병행할 경우 비타민 B12 감소 위험이 높은 환자를 보다 효과적으로 식별할 수 있음을 입증하였다.
앞서 설명한 바와 같이, 벽세포의 파괴는 위산 분비 감소를 초래하며, 이는 위전정부에서 음성 피드백 조절을 유발하여 혈청 G17 수치를 증가시킨다[13]. G17은 장크로마핀양 세포 증식을 촉진하여 신경내분비 종양 발생을 초래할 수 있다[81]. 중국 A-CAG 환자 135명을 대상으로 한 연구에서, 54.0%가 위종양 또는 전암성 위병변을 보였으며, 이 중 37.0%가 다발성 제1형 위 신경내분비 종양, 11.1%가 신생물 변형을 보이는 위 과형성 용종, 5.9%가 고등급 이형성 또는 선암종, 3.7%가 저등급 이형성 또는 선종으로 진단되었다[82]. 일본의 A-CAG 환자 245명을 대상으로 한 연구에서는, 제1형 신경내분비 종양의 유병률이 11.4%(28/245), 선암종의 유병률이 9.8%(24/245)로 보고되었다[83].
그러나 최근의 장기 임상 관찰 연구에서는, A-CAG가 일반 인구에 비해 위암 위험을 증가시키지 않으며, 이전에 보고된 위험 증가는 감지되지 않은 헬리코박터 파일로리(Hp) 감염과 관련될 가능성이 있음을 시사하였다[84].
위암 발생 위험과 관련하여, 위염 평가를 위한 병리학적 분류 시스템인 OLGA(Operative Link for Gastritis Assessment)에 따르면, II, III, IV기의 고도 위축성 위염이 0기 및 I기보다 위암 발생 위험이 더 높은 것으로 나타났으며, 특히 I기와 II기 사이에서 위암 발생 위험이 증가하는 경향이 확인되었다. 또한, 혈청 G17 수치는 초기 단계에서 진행 단계로 갈수록 유의미하게 증가하여, G17 측정을 통해 질병의 진행 단계를 평가할 수 있음을 시사하였다[84].
최근 Miceli et al.[73]은 단일 기관에서 수행된 18년간의 전향적 연구 결과를 발표하였다. 연구진은 A-CAG 환자 498명을 잠재적(n=96), 초기(n=63), 진행(n=64), 심한(n=263), 그리고 합병증 동반(n=12, 신경내분비 세포 이형성, 제1형 신경내분비 종양, 저등급/고등급 비내분비 이형성/샘상피내종양, 선암종 포함) 단계로 분류하였다. 연구 결과, PCA는 존재할 경우 A-CAG의 잠재적 단계의 지표로 유용할 수 있으며, 많은 경우 시간이 지나면서 A-CAG로 진행하는 비율이 높았다(10.8/100인·연). 그러나 PCA 역가는 질병 단계와 관계없이 변동하는 경향을 보였으며, 혈청 G17이 A-CAG의 잠재적 단계에서 진행성 단계로 이행하는 데 있어 보다 신뢰할 수 있는 마커로 작용하였다. 연구진은 A-CAG가 장기적으로 꾸준히 진행하는 질병이며, 위축의 회복은 관찰되지 않았다고 확인하였다.
A-CAG가 위암의 직접적인 전구 병변인지 여부에 대한 논란이 있었으나, Rugge는 A-CAG 자체가 위선암(선암종)의 유의미한 전구 병변이 아니며, 위 신경내분비 종양(gNET)과의 연관성이 더 크다고 보고하였다[84]. Hp 감염이 없는 PCA 양성 환자 211명을 대상으로 한 연구에서, 위선암 발생 위험 증가는 관찰되지 않았으나, 내분비 세포 유사 암종의 발생률이 증가하였다.
Miceli 연구진은 A-CAG가 시간이 지나도 회복되지 않는 진행성 질환임을 강조하며, 고위험군 환자에 대한 혈청학적 검사가 필요하다고 제안하였다. 20년 이상의 장기적인 관찰이 필요할 수도 있으며, 위암의 기타 위험 요인을 고려하여 맞춤형 추적 관찰 계획이 필요함을 시사하였다 (Table 1).
Table 1. Histological changes, prognosis and follow up of patients affected by autoimmune chronic atrophic gastritis (A-CAG) (ECL: endocrine cell like; gNET: gastric neuroendocrine tumor; PGI: pepsinogen I; PGII: pepsinogen II; G17: gastrin-17; PCAs: parietal cell antibodies).
7. Conclusions and future directions
A-CAG는 위 벽세포의 자가면역 매개 손실을 통해 위 산성 점막이 파괴되는 중요한 질환입니다. 불행히도, 이 질환은 초기 단계에서 임상 증상이 거의 없고 진행이 느리기 때문에 진단이 지연되는 경우가 많습니다(Fig. 1).
Fig. 1. Schematic representation of events associated to autoimmune chronic atrophic gastritis and role of antibodies to gastric parietal cells (PCAs).
PCAs(벽세포 항체)는 위 자가면역 질환의 진단에 유용한 표지자로 여겨지지만, A-CAG의 예후를 예측하는 데 있어 그 유용성은 여전히 논란이 되고 있습니다. 이 혈청학적 표지자의 정확한 역할과 위 기능과의 연관성은 더 큰 규모의 장기적인 전향적 연구를 통해 추가 검증이 필요합니다.
PGI(펩시노겐 I)와 PCAs를 진단에 함께 활용하고, G17(가스트린-17)을 추적 관찰에 사용하면 위 기능에 대한 훨씬 더 완전한 정보를 얻을 수 있습니다. 이를 통해 자가항체의 존재를 위 점막의 상태 및 손상 진행과 연관시켜 평가할 수 있습니다(Table 2).
Table 2. Clinical significance and utility of serological and immunological markers for autoimmune chronic atrophic gastritis (A-CAG) diagnosis and follow up (PGI: pepsinogen I; PGII: pepsinogen II; PGI/PGII: pepsinogen I/pepsinogen II ratio; G17: gastrin-17; PCAs: parietal cells antibodies; IFAs: anti-intrinsic factor antibodies).
최근 연구들에 따르면 A-CAG는 진행성 질환이지만 위샘암(위 선암) 발생 위험은 거의 없다고 강조하고 있습니다. 그러나 위 위축을 가진 환자는 신경내분비(카르시노이드) 종양으로 진행할 높은 위험을 가지고 있으므로 지속적인 모니터링이 필요합니다.
<Abstract>
Increased interest in the pathogenesis and the evolution of autoimmune chronic atrophic gastritis (A-CAG) has led to the search for serological markers that can be used to detect changes in the gastric mucosa at an early stage and to monitor the course of the disease. Parietal cell autoantibodies have been proposed as suitable immunological markers of atrophic damage, as they can be detected in the serum when symptoms of gastritis are not yet present. However, the utility of measuring only the level of parietal cell autoantibodies in the follow-up of A-CAG does not appear to suffice. Recent evidence has suggested that, in monitoring A-CAG, parietal cell antibodies should be associated with an evaluation of gastric function through biochemical and hormonal tests, such as pepsinogens and gastrin 17. This integrated approach will allow for the more effective real-time monitoring of the state of the gastric mucosa. As A-CAG is a progressive disorder associated with an increased risk of gastric cancer and neuroendocrine tumors, the precise follow-up of patients with gastric atrophy needs to be better defined. Further longitudinal studies in large cohorts must be performed with long-term follow-up.
Keywords: Autoimmune chronic atrophic gastritis; Gastrin 17; Intrinsic factor autoantibodies; Neuroendocrine tumors; Parietal cell autoantibodies; Pepsinogens.
J Transl Autoimmun. 2025 Jan 21;10:100273.
1. Introduction
만성 위염은 위 점막의 세포 성분이 손실됨에 따라 위축으로 진행되는 퇴행성 과정이 특징인 상태를 나타냅니다 [1–5]. 몇십 년 전까지만 해도 진단이 어려웠던 만성 위축성 위염(CAG)은 위샘암(위선암)과 위 type 1 신경내분비 종양의 발생으로 이어질 수 있는 전암성 상태라는 특성 때문에 과학계의 주목을 받아왔습니다 [6,7].
다른 위장 질환과 비교했을 때, CAG는 상대적으로 드문 질환으로 간주됩니다. 그러나 세계 여러 지역에서 수행된 혈청학적 연구에 따르면, 일반 인구에서 CAG의 유병률이 최대 27%에 이르는 것으로 보고되었습니다 [7–9]. 다만, 이러한 수치는 사용된 진단 기준(혈청학적, 임상적 또는 내시경/조직학적)에 따라 크게 달라질 수 있습니다. 또한, CAG의 발생률에 대한 데이터는 진단이 이루어지는 임상 환경이 다양하고, 현재까지 수행된 종적(longitudinal) 연구가 적기 때문에 일관되지 않고 부족한 실정입니다. Adamu 등이 수행한 메타 분석에 따르면, 증상이 있거나 고위험군 인구를 대상으로 진행된 14개의 추적 관찰 연구에서, 초기에는 CAG가 없었던 환자들의 연간 발생률이 0.2%에서 10.9%까지 다양하게 나타났습니다 [10].
CAG는 손상의 원인, 해부학적 위치, 위축의 범위에 따라 두 가지 임상적 형태로 구분됩니다. 첫 번째는 H. pylori 감염과 관련된 CAG(Hp-CAG)로, 위의 날문(전정부)에서 시작하여 다초점성 위염으로 확산되는 형태입니다. 두 번째는 자가면역 과정과 관련된 CAG(A-CAG)로, 위체부 점막에 국한되는 형태입니다. 또한, Hp-CAG와 A-CAG가 혼합된 형태도 존재하는 것으로 알려져 있습니다 [11].
지난 몇십 년 동안 대부분의 연구는 Hp-CAG에 초점을 맞추었으며, 이는 H. pylori 감염이 위암 진행에 미치는 중요한 영향을 고려한 것입니다. 그러나 H. pylori 박멸 치료가 도입된 이후에도 CAG의 유병률 감소로 이어지지 않았으며, 이는 두 번째 형태인 자가면역성 CAG가 과소평가된 질환임을 시사합니다. 특히 위암의 유병률이 높은 아시아 지역에서는 더욱 그렇습니다 [12,13].
또한, 만성 H. pylori 감염의 유병률이 감소하고 있음에도 불구하고 위 점막 변화가 지속적으로 관찰된다는 점은 A-CAG가 위축성 위염의 주요 위험 요인임을 시사합니다 [14].
2. A-CAG: epidemiology and clinical aspects
A-CAG(자가면역 위축성 위염)은 위 벽세포(부세포)의 파괴로 인해 위 산분비 점막(oxyntic mucosa)이 위축성 및 화생성 조직으로 대체되는 장기 특이적 면역 매개 염증 질환입니다. 이 질환은 여성에서 더 흔하게 나타나며(남녀 비율 1:2–3) [15,16], 주로 60세 이상에서 발병하지만, 스웨덴 연구에서는 35~45세 사이에서 가장 높은 유병률을 보였다고 보고되었습니다 [17].
일반 인구에서 A-CAG의 유병률은 약 0.1%에서 12%로 추정되지만, 북서유럽 지역에서는 0.5~4.5%까지 증가할 수 있으며 [18–20], 철 결핍성 빈혈이 철 보충에 반응하지 않는 환자군과 같은 특정 코호트에서는 7.8~19.5%까지 유병률이 증가하는 것으로 보고되었습니다 [21–26].
임상적으로 볼 때, 미량 영양소 결핍으로 인한 혈액학적 이상이 A-CAG의 주요 임상적 표현형입니다. 그러나 이러한 미량 영양소 결핍이 발생하는 데 시간이 걸리기 때문에 A-CAG는 수년 동안 임상적으로 무증상일 수 있습니다 [7,27–33]. 혈액학적 검사에서 가장 흔한 소견은 미세적혈구성 철 결핍성 빈혈로, 위산 분비 감소로 인해 Fe³⁺이 Fe²⁺로 전환되는 과정이 저해되어 철 흡수가 감소하면서 발생할 수 있습니다. 거대적혈구성 빈혈(악성 빈혈)은 A-CAG의 후기 단계에서 나타나는 특징적인 소견으로, 벽세포의 소실로 인해 내인성 인자(IF)가 감소하면서 비타민 B12 흡수 장애로 인한 거대적아구성 빈혈이 발생합니다 [16].
내인성 인자(IF)는 비타민 B12와 결합하여 말단 회장에서 흡수를 촉진하는 역할을 합니다. 그러나 벽세포가 손실되면 이 분자의 생체 이용률이 감소하는데, 이는 단순히 생산 감소뿐만 아니라 IF를 표적으로 하는 자가항체 때문이기도 합니다. 철 결핍성 빈혈은 A-CAG의 초기 단계에서 특히 젊은 여성에게서 흔히 나타나며, 이는 체내 철 저장이 비타민 B12보다 더 빠르게 소모되기 때문입니다. 반면, 악성 빈혈은 A-CAG의 후기 단계에서 나타나는 경우가 많으며, 남성과 고령 환자에서 더 흔합니다 [16].
또한, A-CAG 환자는 다발성 자가면역 증후군(APS, Autoimmune Polyendocrine Syndromes)과 같은 다른 장기 특이적 자가면역 질환을 함께 앓을 가능성이 더 높습니다. APS의 여러 유형 중에서, 자가면역 갑상선염과 함께 다음과 같은 자가면역 질환 중 하나 이상이 동반되는 경우 APS type 3으로 분류됩니다. 여기에 포함되는 질환으로는 제1형 당뇨병(T1DM) [38,39], 중증 근무력증(Myasthenia Gravis) [40], 백반증(Vitiligo) [41], 건선(Psoriasis), 셀리악병(Celiac Disease) [42,43], 위축성 위염(A-CAG) 또는 악성 빈혈 등이 있습니다. APS type 3b는 자가면역 갑상선 질환, A-CAG 및 악성 빈혈이 동시에 존재하는 경우를 의미합니다 [44]. 하시모토 갑상선염(Hashimoto’s Thyroiditis) 환자의 약 10~40%는 위 질환을 동반하며, 일반 인구보다 3~5배 높은 A-CAG 유병률을 보입니다. 반대로, A-CAG가 확진된 환자의 약 40%에서 자가면역 갑상선염이 동반됩니다. 이러한 연관성은 갑상선과 위가 면역학적으로 유사한 특성을 공유하기 때문으로 추정되며, 이는 두 기관이 배아 발생 과정에서 공통적인 기원을 가졌기 때문일 가능성이 큽니다 [45].
3. Pathogenic mechanisms of A-CAG
A-CAG(자가면역 위축성 위염)은 위 체저부(위바닥) 점막에 영향을 미치는 면역 매개 만성 염증 질환입니다 [46,47]. 이 질환에서 세포 변성 과정은 CD4+CD25− T 림프구, B 림프구, 대식세포(위 산분비 점막의 다초점 림프구 및 형질세포 침윤에서 유래)와 위 벽세포가 분비하거나 표면에 위치한 단백질 간의 상호작용을 통해 발생합니다.
특히, T 헬퍼 1(Th1) 세포는 인터페론-감마(IFN-γ) 등의 염증성 사이토카인을 생성하며, T 헬퍼 17(Th17) 세포는 인터루킨(IL)-17 및 IL-21을 분비합니다. 이들은 다른 염증성 분자들과 함께 위샘의 점진적인 파괴를 유발합니다 [48]. 자가반응성 Th1 세포는 Fas–Fas 리간드 및 퍼포린/그랜자임 B 세포독성 경로(perforin/granzyme B cytotoxic pathways)를 활성화하여 위 상피세포의 사멸을 촉진할 수 있습니다. 또한, Fas 및 주요 조직적합성 복합체(MHC) II 분자의 발현을 증폭시켜 위 상피세포가 항원제시세포(APC)로 기능하도록 유도합니다 [49].
면역체계의 조절 이상은 위 점막 세포의 자가항원에 대한 내성 상실을 초래하며, 그 결과 형질세포가 생성하는 순환 항체가 나타나게 됩니다. 이러한 항체는 위 벽세포 표면에 존재하는 H⁺/K⁺-ATPase 효소(IgG 벽세포 자가항체, PCA)와 그 산물인 내인성 인자(IF, intrinsic factor)에 대한 IgG 자가항체(IFA)를 표적으로 합니다 [50–55].
이러한 세포매개 면역 및 체액성 면역의 활성화는 Th1 사이토카인 분비를 자극하는 자가 유지 루프를 형성합니다. CD4+CD25− T 림프구는 대식세포 및 B 림프구의 침윤을 유도하여 점막하층, 고유판(lamina propria), 위샘(gastric glands)에 염증을 유발하고 위축을 초래합니다 [52].
만성적인 T 세포 의존성 B 세포 활성화는 H⁺/K⁺-ATPase 자가항체의 국소적 생산을 유도하며, 이는 일반적으로 A-CAG 환자의 혈청에서 검출됩니다 [49]. 따라서, PCA(벽세포 자가항체)는 A-CAG의 직접적인 발병 원인은 아닐 수 있지만, 자가반응성 T 세포가 유도한 벽세포 H⁺/K⁺-ATPase 손상의 결과일 가능성이 높습니다 [47].
4. Immunological markers of A-CAG
전통적으로 A-CAG(자가면역 위축성 위염)의 진단은 임상 및 실험실 검사 결과에 의존하며, 특징적인 조직병리학적 변화를 확인하는 것이 필수적입니다 [7,13]. 지난 20년 동안 A-CAG의 발병 기전과 진행 과정에 대한 관심이 증가하면서, 위 점막의 변화를 조기에 감지할 수 있는 혈청학적 마커를 찾기 위한 연구가 진행되었습니다 [56].
4.1. PCAs
PCAs(벽세포 항체)와 A-CAG(자가면역 위축성 위염) 간의 상관관계는 1960년대부터 알려졌으며, 이 항체가 발견되고 최초의 분석 방법이 개발되었습니다 [13]. 환자의 혈청에서 PCAs가 검출되면 위 점막 이상(위축, 비타민 B12 결핍, 악성 빈혈 및/또는 미세적혈구성 빈혈)을 의심할 수 있는 첫 번째 신호가 됩니다 [57,58]. 따라서 PCAs는 A-CAG의 혈청학적 특징으로 간주되며, 특히 위염 증상이 아직 나타나지 않은 환자에서 조기 발견하는 것이 임상적으로 중요합니다.
일반 인구에서 PCAs의 유병률은 나이에 따라 증가하며, 30대에는 2.5%에서 80대에는 12%까지 증가합니다 [59]. 반면 A-CAG 환자의 80~90%에서 PCAs가 검출됩니다 [53,60].
PCAs의 항체 역가는 위축성 손상의 진행 정도에 따라 변화하며, 초기 A-CAG에서 말기로 진행될수록 점차 감소하고 결국 사라질 수도 있습니다. 실제로 Conti의 연구에서는 환자의 나이와 PCAs 역가 간의 역상관관계가 관찰되었습니다 [61]. 이는 자가항체 수치가 시간이 지나면서 증가하다가 위 점막이 지속적으로 파괴되면서 표적 자가항원(H+/K+-ATPase)이 사라짐에 따라 감소하는 과정으로 설명될 수 있습니다 [46]. 따라서 PCAs가 검출되지 않았다고 해서 A-CAG의 후기 단계 가능성을 배제할 수는 없습니다.
PCAs는 A-CAG뿐만 아니라 다른 자가면역 질환에서도 발견될 수 있습니다 [62]. 특히 자가면역 갑상선 질환이 있는 환자의 20~30%에서 높은 수치의 PCAs가 발견됩니다 [34,55]. 또한 제1형 당뇨병(T1DM) 환자에서 성인(13~20%)이 소아(5%)보다 높은 비율로 나타나며, 백반증(15%), 셀리악병(3~10배 높은 발생률), 그리고 이들의 가족(1~2촌)에서도 PCAs가 검출될 수 있습니다 [55]. 이러한 경우 PCAs의 존재는 A-CAG 발병 위험 증가와 관련이 있으므로, 해당 질환이 있는 환자에서 PCAs 검사를 통해 초기 A-CAG 가능성을 조사해야 합니다. 만약 PCAs가 검출되면, 위 기능 검사 결과를 기반으로 조직학적 검사를 추가적으로 시행하는 것이 필요합니다.
마지막으로, 건강한 성인에서도 2.5~9%에서 PCAs가 검출될 수 있습니다 [55]. 그러나 이들의 임상적 의미는 아직 명확히 밝혀지지 않았습니다. 건강한 개인을 대상으로 한 선별 검사 결과에 따르면, 사용된 분석 방법에 따라 유병률이 다르게 나타나지만, 일부 무증상 PCAs 양성자들이 왜 A-CAG로 진행하지 않는지에 대해서는 불분명합니다 [63].
A-CAG가 없는 사람에서 PCAs의 의미를 해석할 때, 매우 초기 단계의 위 자가면역 반응을 나타내며, 시간이 지나면서 위축으로 진행되거나 기능적 영향을 주지 않은 채 안정적으로 유지될 가능성이 있다고 가정할 수 있습니다. 이는 다른 자가면역 질환과 마찬가지로, A-CAG도 임상적으로 발현되기 전의 전(前)임상적 (preclinical) 또는 아(亞)임상적 (subclinical) 단계에서 표적 기관의 기능이 보존되거나 항상성 기전에 의해 보상될 수 있기 때문입니다 [16,64].
4.2. IFAs
A-CAG 환자의 혈청에서 검출될 수 있는 또 다른 자가항체는 내인성 인자(IF, Intrinsic Factor) 항체(IFA)입니다. 내인성 인자는 위 벽세포에서 분비되며, 정상적인 상황에서는 비타민 B12와 강한 친화력으로 결합하여 말단 회장(소장의 마지막 부위)으로 운반된 후 흡수됩니다. 그러나 A-CAG가 진행되면서 IF에 대한 자가항체가 생성되면, 이 항체들이 IF를 포획하여 생체 이용률을 감소시키므로 비타민 B12 흡수가 저하 또는 실패하게 됩니다. 이로 인해 악성 빈혈(pernicious anemia)이 발생합니다 [53].
IFA는 악성 빈혈 환자의 약 80%에서 검출되며, A-CAG에 대한 특이도는 PCAs보다 높지만(98.6% vs. 90%) 민감도는 더 낮습니다(37% vs. 81%). 그러나 질병이 진행됨에 따라 IFA의 민감도는 증가하는 경향을 보입니다 [65].
5. Role of PCAs and IFAs in diagnosing A-CAG
<위(胃) 상피 전암성 상태 및 병변 관리(MAPS 2019) 지침과 A-CAG의 진단>
MAPS 2019 지침 [66]에 따르면, 장상피화생(intestinal metaplasia)과 위 체부 위축(gastric body atrophy) 외에도 A-CAG(자가면역 위축성 위염) 환자는 조기 위암(GC)의 조기 발견을 위한 정기적인 감시(surveillance) 가 필요합니다.
그러나 A-CAG 초기에는 뚜렷한 증상이 없고, 질환이 과소평가될 가능성이 있기 때문에 감시가 어렵습니다.
PCAs 및 IFAs는 A-CAG의 위축성 손상을 감지할 수 있는 면역학적 마커로 제안되었으며, 이는 비침습적인 방법으로 내시경 이전에 A-CAG를 평가하는 데 유용할 수 있습니다 [53,67].
<PCAs와 IFAs의 민감도 및 특이도>
PCAs는 A-CAG 환자의 85~90%에서 양성으로 나타납니다.
하지만 검출 방법의 차이로 인해 약간의 변동이 있을 수 있습니다 [68].
일반적으로,
<PCAs의 선별검사(screening) 가능성>
A-CAG의 일반 인구에서의 유병률은 0.1~2%로 낮지만, PCAs가 음성일 경우 A-CAG 가능성을 배제할 확률(음성 예측도, NPV)은 99%에 달합니다.
따라서, PCAs는 일반 인구를 대상으로 한 선별검사(marker)로 제안되고 있습니다 [71].
그러나,
→ 이로 인해 추적 관찰과 치료가 지연될 위험이 있습니다.
<"잠재적(potential) A-CAG" 개념>
최근에는 셀리악병(celiac disease)에서와 유사하게 "잠재적 자가면역 위염(potential A-CAG)"이라는 개념이 등장하였습니다 [47,72].
이러한 맥락에서, 혈청 항체 검사는 특정 증상이 없거나 조직학적으로 음성이 나오는 경우에도 유용한 진단 도구가 될 수 있습니다.
그러나 PCAs만 단독으로 사용해서는 자가면역 위축성 위염(A-CAG)을 의심하는 데 완전한 진단 근거가 되지 않습니다 [47].
<A-CAG의 최적 진단 조합: PCAs + 위 기능 바이오마커>
이러한 한계를 극복하기 위해 PCAs를 위 기능 바이오마커와 함께 사용하는 접근법이 제안되었습니다.
위 기능 바이오마커에는 다음이 포함됩니다.
다른 자가면역 질환에서도 유사한 접근 방식이 활용됩니다.
예를 들어,
이와 마찬가지로, A-CAG에서도 면역학적 마커(PCAs)와 기능적 바이오마커를 함께 평가하는 것이 중요합니다.
<PGI/PGII 비율과 G17의 역할>
연구에 따르면,
따라서, A-CAG의 최적 진단 조합은 PCAs + PGI/II 비율이며, G17과 IFAs는 추가적인 진단적 가치는 제한적입니다.
6. Role of PCAs in the follow-up of A-CAG
자가항체 역가의 동적 변화는 하시모토 갑상선염 및 셀리악병과 같은 여러 자가면역 질환에서 잘 연구되어 왔으며, 이러한 질환에서는 자가항체가 자가면역 반응의 존재 및 중증도를 반영할 수 있고, 역가의 변화가 질병 활동성을 모니터링하는 예후적 바이오마커로 활용될 수 있습니다[65,76,77].
A-CAG(자가면역 위축성 위염)의 경우, 질병 진행 중 혈청 위벽세포 항체(PCA) 역가의 변화를 이해하는 것이 질병 경과를 모니터링하는 데 유용할 수 있습니다. 그러나 A-CAG 환자에서 PCA의 동적 종적 변화를 조사한 연구는 많지 않으며, A-CAG의 진행 단계가 PCA 양성 여부 또는 PCA 역가와 관련이 있는지에 대해 다룬 보고도 제한적입니다.
Uibo 등[78]은 199명의 자원자를 대상으로 PCA 발생을 조사하였다(무작위 도시 인구 표본 149명 및 비무작위 모집군 50명, 후자는 전자와 함께 연구됨). 연구 시작 시, 149명 중 4명과 50명 중 2명이 IgG 및/또는 IgA 혈청 PCA 양성이었으며, 149명 중 6명과 50명 중 4명이 IgG 및/또는 IgM 갑상선 미세소체 항체(TMA) 양성이었다. 6년 후, 무작위 모집군에서 처음 항체 양성이었던 환자는 누구도 항체를 소실하지 않았고, 새롭게 149명 중 2명이 PCA 양성, 3명이 TMA 양성이 되었다. 비무작위 모집군에서는 50명 중 1명이 새롭게 TMA 양성을 보였다. 그러나 PCA 및/또는 TMA의 지속 또는 출현이 위 점막 상태의 변화와 유의한 연관성을 보이지는 않았다. 다만, PCA 역가와 높은 기저 혈청 가스트린-17(G17) 수치 간에 좋은 상관관계가 관찰되었다.
또 다른 연구에서는 자가면역 갑상선 질환이 있는 25명의 환자를 대상으로 5년 동안 혈청 PCA 수준의 변화를 ELISA 방법을 이용해 조사하였다[59]. 연구 시작 시, 모든 환자는 A-CAG에 대해 임상적으로 무증상이었으며, 다른 자가면역 질환을 앓고 있지 않았다. 이들 중 11명은 고가스트린혈증을 보였으며, 25명 중 20명은 기저 수치 대비 PCA 농도가 평균 40% 증가(58.6 ± 21.1 U/mL에서 81.5 ± 36.8 U/mL로 상승)하였고, 5명은 30% 감소(178.0 ± 68.7 U/mL에서 124.4 ± 53.1 U/mL로 감소)하였다. 5년 후, 등록 당시 PCA 양성이었던 6명(24%)이 조직학적으로 진단된 A-CAG로 발전하였다.
최근 Nishizawa 등은 A-CAG(자가면역 위축성 위염) 환자 44명을 병리학적 특징에 따라 초기 단계(점막 깊은 층에 림프구 및 형질세포가 확산성으로 침윤하거나 군집을 이루는 단계), 진행 단계(심한 림프구 침윤, 기저샘 소실, 산성 점막의 심한 위축), 말기 단계(산성 점막의 심한 위축)로 회고적으로 분류하였다. 연구 시작 시 평균 혈청 PCA 역가는 초기 단계에서 480 ± 226 U, 진행 단계에서 220 ± 235 U, 말기 단계에서 150 ± 152 U로 나타났으며(컷오프 <10 U), 말기 단계에서의 PCA 역가는 초기 및 진행 단계보다 유의미하게 낮았다. 또한, 혈청 가스트린 수치는 초기 단계에서 말기 단계로 갈수록 단계적으로 감소하는 경향을 보였다[46,79]. Tozzoli[59]가 가설을 제시한 바와 같이, 연구진은 벽세포의 점진적인 파괴와 표적 자가항원인 양성자 펌프의 소실이 PCA 역가 감소와 관련이 있을 수 있다고 제안하였다.
그러나 Guo 등[75]이 수행한 연구에서는 다른 결과가 나타났다. 연구진은 A-CAG 환자 16명(남성 8명, 여성 8명; 초기 단계 5명, 진행 단계 10명, 말기 단계 1명)을 평균 4.5년(범위: 2–7년) 동안 전향적으로 추적 관찰하였다. 연구 시작 시(T1)와 최소 한 번 이상의 추적 내시경 검사(T2, T3)에서 혈청 PCA를 설치류 위 조직을 이용한 간접 면역형광법 및 H+/K+-ATPase 특이적 자동 형광 효소 면역측정법을 이용하여 평가하였고, PCA 양성 혈청은 자동 형광 효소 면역측정법으로 정량하였다. 16명 중 10명에서 연구 시작 시점 대비 최종 추적 시점까지 PCA 수치가 감소하였으나, 초기 단계에서 진행 단계로 질병이 진행된 환자는 2명, 진행 단계에서 말기 단계로 진행된 환자는 1명이었다. 반면, PCA 수치가 안정적이거나 감소한 5명의 환자에서는 질병 단계의 변화가 없었다. 전체적으로 PCA 수치의 변동은 크지 않았으며, 최종 추적 시점의 중간 PCA 수치는 기저 내시경 검사 시점과 비교하여 유의미한 감소를 보이지 않았다. 연구진은 PCA 수치가 최대 7년 동안 안정적으로 유지될 수 있으며, 질병 단계에 크게 영향을 받지 않을 가능성이 있다고 결론지었다.
Nishizawa et al.과 Guo et al.의 연구 결과가 일치하지 않는 이유는 질병 단계의 차이(초기 단계 4.6%, 진행 단계 25.0%, 말기 단계 70.4% [Nishizawa] vs. 초기 단계 31.2%, 진행 단계 62.5%, 말기 단계 6.3% [Guo]), 환자 연령(평균 65.0 ± 12.4세 [Nishizawa] vs. 55.8 ± 13.1세 [Guo]), 그리고 평균 추적 관찰 기간(2.5년 [Nishizawa] vs. 4.5년 [Guo])에 따른 차이 때문일 수 있다. 이러한 상반된 결과는 A-CAG 모니터링을 병리학적 데이터만으로 진행하거나 병리학적 데이터와 PCA 측정만을 기반으로 수행하는 현재의 임상적 접근법을 재검토할 필요가 있음을 시사한다. 따라서, 위 기능 평가를 위한 생화학적 마커(PGI, PGI/PGII, G17) 측정을 통합하는 것이 권장될 수 있다.
5년 동안 진행된 전향적 추적 연구에서 Alonso et al.[80]은 내분비학 외래 클리닉에 방문한 제1형 당뇨병(T1DM) 환자 168명(남성 87명, 여성 81명, 평균 연령 31 ± 9.3세)의 혈청 PGI 및 PCA의 변화를 분석하였다. 연구진은 T1DM 환자 모니터링에서 PGI와 PCA를 함께 측정하는 것이 유용할 수 있으며, 두 검사를 병행할 경우 비타민 B12 감소 위험이 높은 환자를 보다 효과적으로 식별할 수 있음을 입증하였다.
앞서 설명한 바와 같이, 벽세포의 파괴는 위산 분비 감소를 초래하며, 이는 위전정부에서 음성 피드백 조절을 유발하여 혈청 G17 수치를 증가시킨다[13]. G17은 장크로마핀양 세포 증식을 촉진하여 신경내분비 종양 발생을 초래할 수 있다[81]. 중국 A-CAG 환자 135명을 대상으로 한 연구에서, 54.0%가 위종양 또는 전암성 위병변을 보였으며, 이 중 37.0%가 다발성 제1형 위 신경내분비 종양, 11.1%가 신생물 변형을 보이는 위 과형성 용종, 5.9%가 고등급 이형성 또는 선암종, 3.7%가 저등급 이형성 또는 선종으로 진단되었다[82]. 일본의 A-CAG 환자 245명을 대상으로 한 연구에서는, 제1형 신경내분비 종양의 유병률이 11.4%(28/245), 선암종의 유병률이 9.8%(24/245)로 보고되었다[83].
그러나 최근의 장기 임상 관찰 연구에서는, A-CAG가 일반 인구에 비해 위암 위험을 증가시키지 않으며, 이전에 보고된 위험 증가는 감지되지 않은 헬리코박터 파일로리(Hp) 감염과 관련될 가능성이 있음을 시사하였다[84].
위암 발생 위험과 관련하여, 위염 평가를 위한 병리학적 분류 시스템인 OLGA(Operative Link for Gastritis Assessment)에 따르면, II, III, IV기의 고도 위축성 위염이 0기 및 I기보다 위암 발생 위험이 더 높은 것으로 나타났으며, 특히 I기와 II기 사이에서 위암 발생 위험이 증가하는 경향이 확인되었다. 또한, 혈청 G17 수치는 초기 단계에서 진행 단계로 갈수록 유의미하게 증가하여, G17 측정을 통해 질병의 진행 단계를 평가할 수 있음을 시사하였다[84].
최근 Miceli et al.[73]은 단일 기관에서 수행된 18년간의 전향적 연구 결과를 발표하였다. 연구진은 A-CAG 환자 498명을 잠재적(n=96), 초기(n=63), 진행(n=64), 심한(n=263), 그리고 합병증 동반(n=12, 신경내분비 세포 이형성, 제1형 신경내분비 종양, 저등급/고등급 비내분비 이형성/샘상피내종양, 선암종 포함) 단계로 분류하였다. 연구 결과, PCA는 존재할 경우 A-CAG의 잠재적 단계의 지표로 유용할 수 있으며, 많은 경우 시간이 지나면서 A-CAG로 진행하는 비율이 높았다(10.8/100인·연). 그러나 PCA 역가는 질병 단계와 관계없이 변동하는 경향을 보였으며, 혈청 G17이 A-CAG의 잠재적 단계에서 진행성 단계로 이행하는 데 있어 보다 신뢰할 수 있는 마커로 작용하였다. 연구진은 A-CAG가 장기적으로 꾸준히 진행하는 질병이며, 위축의 회복은 관찰되지 않았다고 확인하였다.
A-CAG가 위암의 직접적인 전구 병변인지 여부에 대한 논란이 있었으나, Rugge는 A-CAG 자체가 위선암(선암종)의 유의미한 전구 병변이 아니며, 위 신경내분비 종양(gNET)과의 연관성이 더 크다고 보고하였다[84]. Hp 감염이 없는 PCA 양성 환자 211명을 대상으로 한 연구에서, 위선암 발생 위험 증가는 관찰되지 않았으나, 내분비 세포 유사 암종의 발생률이 증가하였다.
Miceli 연구진은 A-CAG가 시간이 지나도 회복되지 않는 진행성 질환임을 강조하며, 고위험군 환자에 대한 혈청학적 검사가 필요하다고 제안하였다. 20년 이상의 장기적인 관찰이 필요할 수도 있으며, 위암의 기타 위험 요인을 고려하여 맞춤형 추적 관찰 계획이 필요함을 시사하였다 (Table 1).
Table 1. Histological changes, prognosis and follow up of patients affected by autoimmune chronic atrophic gastritis (A-CAG) (ECL: endocrine cell like; gNET: gastric neuroendocrine tumor; PGI: pepsinogen I; PGII: pepsinogen II; G17: gastrin-17; PCAs: parietal cell antibodies).
7. Conclusions and future directions
A-CAG는 위 벽세포의 자가면역 매개 손실을 통해 위 산성 점막이 파괴되는 중요한 질환입니다. 불행히도, 이 질환은 초기 단계에서 임상 증상이 거의 없고 진행이 느리기 때문에 진단이 지연되는 경우가 많습니다(Fig. 1).
Fig. 1. Schematic representation of events associated to autoimmune chronic atrophic gastritis and role of antibodies to gastric parietal cells (PCAs).
PCAs(벽세포 항체)는 위 자가면역 질환의 진단에 유용한 표지자로 여겨지지만, A-CAG의 예후를 예측하는 데 있어 그 유용성은 여전히 논란이 되고 있습니다. 이 혈청학적 표지자의 정확한 역할과 위 기능과의 연관성은 더 큰 규모의 장기적인 전향적 연구를 통해 추가 검증이 필요합니다.
PGI(펩시노겐 I)와 PCAs를 진단에 함께 활용하고, G17(가스트린-17)을 추적 관찰에 사용하면 위 기능에 대한 훨씬 더 완전한 정보를 얻을 수 있습니다. 이를 통해 자가항체의 존재를 위 점막의 상태 및 손상 진행과 연관시켜 평가할 수 있습니다(Table 2).
Table 2. Clinical significance and utility of serological and immunological markers for autoimmune chronic atrophic gastritis (A-CAG) diagnosis and follow up (PGI: pepsinogen I; PGII: pepsinogen II; PGI/PGII: pepsinogen I/pepsinogen II ratio; G17: gastrin-17; PCAs: parietal cells antibodies; IFAs: anti-intrinsic factor antibodies).
최근 연구들에 따르면 A-CAG는 진행성 질환이지만 위샘암(위 선암) 발생 위험은 거의 없다고 강조하고 있습니다. 그러나 위 위축을 가진 환자는 신경내분비(카르시노이드) 종양으로 진행할 높은 위험을 가지고 있으므로 지속적인 모니터링이 필요합니다.
<Abstract>
Increased interest in the pathogenesis and the evolution of autoimmune chronic atrophic gastritis (A-CAG) has led to the search for serological markers that can be used to detect changes in the gastric mucosa at an early stage and to monitor the course of the disease. Parietal cell autoantibodies have been proposed as suitable immunological markers of atrophic damage, as they can be detected in the serum when symptoms of gastritis are not yet present. However, the utility of measuring only the level of parietal cell autoantibodies in the follow-up of A-CAG does not appear to suffice. Recent evidence has suggested that, in monitoring A-CAG, parietal cell antibodies should be associated with an evaluation of gastric function through biochemical and hormonal tests, such as pepsinogens and gastrin 17. This integrated approach will allow for the more effective real-time monitoring of the state of the gastric mucosa. As A-CAG is a progressive disorder associated with an increased risk of gastric cancer and neuroendocrine tumors, the precise follow-up of patients with gastric atrophy needs to be better defined. Further longitudinal studies in large cohorts must be performed with long-term follow-up.
Keywords: Autoimmune chronic atrophic gastritis; Gastrin 17; Intrinsic factor autoantibodies; Neuroendocrine tumors; Parietal cell autoantibodies; Pepsinogens.