Microorganisms. 2023 Jul 29;11(8):1938. doi: 10.3390/microorganisms11081938
최근 gender 및 microbiota 에 대한 관심이 높습니다. AIG 환자에서 Gender와 microbiota 관련 논문이 최근 발표되어 정리해 보겠습니다.
* 알파다양성: 미생물 무리 자체의 다양성 (얼마나 많은 수의 미생물이 있는지 (richness)와 얼마나 고르게 분포되어 있는지 (evenness))
* 베타다양성: 미생물 무리 구성이 대조군의 미생물 무리 구성과 어떻게 다른가에 대한 내용 (상대적인 값)
1. Introduction
최근 임상적 분야, 특히 자가면역질환에서 gender 간의 차이에 대해 지속적인 관심이 증가되고 있습니다. AIG(AAG로 표현함)를 포함한 자가면역질환의 prevalence, severity 그리고 natural history에 대해 gender는 중요한 역할을 갖습니다. 몇몇 질환에서는 gender specific sex hormones, 면역 반응에 대한 gender-sex differences, gender-related organ의 취약성 사이에서 gender differences를 보이고 있습니다. 또한, 인간의 microbiota는 매우 흥미로운 주제로 과학계 에서는 많은 관심을 받고 있습니다. 앞선 연구에서 AIG는 oxyntic mucosa atrophy와 impaired gastric acid secretion으로 인한 hypochlorhydria는 intragastric bacteria의 과 증식이 이루어 질 수 있어서 gastric microbiota의 구성에 영향을 미칠 수 있습니다. 어떤 연구에서는 gender에 의한 질환에 잠재적인 영향을 미치는 것으로 장내 microbiota가 역할을 할 것이라고도 하였습니다. 이번 연구는, 건강한 stoamch과 AIG 환자에서 gastric microbiota의 구성이 gender에 따라 차이가 있는지를 조사하는 것입니다.
2. Materials and Methods
- H. pylori 양성 환자는 연구에서 배제 하였습니다.
- 52 adult subjects (median age 61 years, range 18–83, 32 females and 20 males)
- 항생제, 위산분비억제제 등은 최소 3주 이상 끊었으며, 모든 환자에서 식단의 제한을 두지는 않았습니다.
- Gastric biopsy: update Sydney system
- 30 subjects (57.7%): healthy stomachs vs. 22 (42.3%) patients: H. pylori-negative AAG (Table 1)
Table 1. Main clinical characteristics of the included subjects with healthy stomachs and autoimmune atrophic gastritis (AAG).
2.1. Gastric Biopsy Sampling
- Genomic DNA extraction과 16SrRNA gene sequencing을 위해서 antrum과 body에서 각각 1개 씩 additional biopsies와 조직학적 평가를 시행하였습니다.
- Gastric microbiota assessment 를 위한 sample은 GC side의 조직검사를 수행한 바로 인접한 부위에서 얻었습니다.
2.2. Bacterial Microbiota Identification by 16SrRNA Gene Sequencing and Data Analysis
- Genomic DNA extraction: PureLink™ Microbiome DNA Purification Kit
- DNA library: Ion16S™ Metagenomics Kit (ThermoFisher Scientific, Waltham, MA, USA) (primer sets V2-4-8 and V3-6,7-9)
- Template preparation and chip loading: IonS5 Ion Chef™ System / Sequencing: IonS5 System
- Fastq files: using a custom script based on the QIIME2 software
- Quality control: sequences with a length between 140 and 400 bp and a mean sequence quality score > 20
(sequences with homopolymers >7 bp and mismatched primers는 생략)
- 16SrRNA Operational Taxonomic Units (OTUs): diversity measures (alpha and beta diversity)
- Bacterial profiles: phylum & genus levels (only taxa with relative abundance > 0.5%)
- Biodiversity (alpha diversity): Box-and-whisker plots (calculated as Shannon-diversity index-H)
2.3. Statistical Analyses
- To compare the abundance and diversity of bacterial genera between groups: Mann–Whitney test
- To compare biodiversity (Shannon index): Student’s t-test
- Beta-diversity in female and male subjects with healthy stomachs and patients with AAG: Permanova
- Principal Coordinates Analysis (PCoA) 3D representation of beta-diversity of bacterial genera abundance (Bray-Curtis matrix): Origin Pro 2023
- Average relative abundance of all OTUs with >50% prevalence in female or male subgroups: Lda Effective Size (LEfSe) analysis
- Heatmap based on the average relative abundance of all genera that showed a prevalence score > 50% between at least one of the male and female subgroups of samples.
3. Results
3.1. Gastric Bacterial Abundance
* Gastric abundance & composition of bacterial genera (Figure 1)
- Healthy stomachs and AIG patients: p = 0.005, R2 0.03733
- Females and males of healthy subjects and AIG patients: p = 0.014, R2 0.02797
Figure 1. 3D Principal Coordinate Analysis of beta-diversity of bacterial genera abundance based on Bray–Curtis matrix of subjects with healthy stomachs and patients with autoimmune atrophic gastritis subdivided by gender (red spheres = females, blue spheres = males, p < 0.05). x,y,z-axis PC1, PC2, PC3.
* Gastric bacterial abundance (Table 2)
- Healthy stomachs: Females >> Males (23,333 reads만 빼고)
- AIG patients: Females ≃ Males
Table 2. Comparison of OTUs at different reads between male and female subjects with healthy stomachs and autoimmune atrophic gastritis.
* OTUs (13,333 reads, Figure 2)
- Healthy stomachs: Female 704.6 (284.1–1145.0) vs. Male 470.4 (159.6–1116.6) (p = 0.03, 통계적 차이가 가장 큼)
- AIG patientes: Female 467.2 (174.6–1042.2) vs. Male 433.0 (160.6–560.5) (p = 0.32)
Figure 2. Box-and-whisker graphs comparing OTUs at 13.333 reads between female and male subjects with healthy stomachs (top) and autoimmune atrophic gastritis (bottom).
3.2. Biodiversity
* Gastric microbiota에 대한 biodiversity (Shannon index - alpha diversity) (Table 3)
- Healthy stomach: Female < Male (3.2 vs. 3.4, p = 0.003)
- AIG patients: Female > Male (3.5 vs. 2.3, p < 0.0001)
- Female: Healthy < AIG (3.2 vs. 3.5, p = 0.002)
- Male: Healthy > AIG (3.4 vs. 2.3, p < 0.001)
Table 3. Comparison of the Shannon index (alpha diversity) between male and female subjects with healthy stomachs and autoimmune atrophic gastritis.
3.3. Taxa Frequency at the Bacterial Phylum and Genus Level
* Histogram plot of the taxa frequency at the bacterial phylum level (Supplementary Figure S1)
- Healthy stomach: Proteobacteria, Firmicutes, Bacteroidetes, and Actinobacteria (most frequent)
- AIG patients: Firmicutes, Proteobacteria, and Bacteroidetes (most frequent)
* Taxa frequency at the bacterial phylum level (Table 4)
---> 해석이 잘못되어 있는 것 같습니다. 일단, 본문에 나와있는데로 정리해서 올립니다.
[Healthy stomachs]
- Firmicutes and Actinobacteria: Females > Males (p = 0.0155, p = 0.0042)
- Fusobacteria: Females ≃ Males (p = 0.4634)
[AIG patients]
- Firmicutes, Proteobacteria, Bacteroidetes: Females ≃ Males (frequency, not significant)
- Actinobacteria: Females > Males (frequency, not significant)
- Fusobacteria: Females < Males (p = 0.0124)
Table 4. Comparison of taxa frequency at the phylum level between female and male subjects with healthy stomachs and autoimmune atrophic gastritis (AAG).
* Taxa frequency at bacterial genus level (Table 5)
[Healthy stomachs]
- Streptococcus, Prevotella 7, and Granulicatella (most frequency): Females > Males (p = 0.0358, p = 0.0269, and p = 0.0020 respectively)
- Nisseria: no statistically significant gender difference (p = 0.5675)
[AIG patients]
- Streptococcus (most frequency): no statistically significant gender difference (p = 0.7751)
- Prevotella 7 (quietly frequency): no statistically significant gender difference (p = 0.4899)
- Haemophilus, Neisseria and Gemella: Females > Males (p = 0.0223, p = 0.0156, and p = 0.0057 respectively)
Table 5. Comparison of taxa frequency at the genus level between female and male subjects with healthy stomachs and autoimmune atrophic gastritis (AAG).
3.4. Heatmap and LEfSe Analysis
* Average relative abundance of all genera with a prevalence score > 50% between at least one of the male and female subgroups of samples (Supplementary Figure S2) ---> supple figure2가 첨부되지 않았습니다.
* LEfSE analysis (average relative abundance of all OTUs with >50% prevalence)
- LEfSe bar charts: significant differential abundance of gastric microbiota between the female and male patients
- Streptococcus, Granulicatella, and Gemella: Females >> Males
- Burkholderiaceae family and Lactobacillus: Males >> Females
Figure 3. LEfSe analysis based on the average relative abundance of all OTUs with >50% prevalence in female (F) or male (M) subgroups at the genus level according to their LDA score/effect size); mean (solid line) ± SE (dashed line).
4. Discussion
이번 연구는 Healthy stomachs과 AIG 환자 사이에서 gender간의 gastric microbiota에 대한 차이를 보는 첫 연구로써 의미가 있습니다. 이번 연구의 결과를 살펴보면, healthy stomachs의 여성과 남성 사이에 gastric microbiota의 차이를 보면, 여성에서 gastric microbiota의 풍부한 정도는 거의 2배이상 높았지만 다양성에서는 남성에 비해 감소되어 있었습니다.
* Healthy woman: higher bacterial abundance and the less complexity
- Different lifestyles & eating habits
: Higher intake of whole grains, vegetables, fruits, nuts, and fish
: Oral hygiene and tooth health
- Specific role of gender- and sex-related factors (?)
- Different genetic backgrounds, eating habits, social roles (여성과 남성에 있어서 나라별로도 차이를 보임)
* AIG patients: the gender difference in gastric bacterial abundance seems to be reset
- Non-acid intragastric environment에서 Non-acid resistant bacteria가 살아갈 수 있는 환경으로 변하게 됨
- Hypochlorhydria는 여성에 있어서 bacterial abundance를 절반으로 줄였지만, 남성에서는 거의 영향이 없었습니다. 이러한 변화는 단순한 성별의 차이에 따른 변화일 수도 있지만, 성별에 따른 특별한 면역학적, 염증반응 또는 호르몬 등의 영향을 배제할 수 없습니다.
- 과거 연구를 보면, AIG를 가진 여성에서 더 강한 자가면역에 대한 혈청학적 반응을 보였고, HLA-DRB1의 차이를 보였는데, 특히 HLA-DR2, HLA-DR4 에 대한 대립유전가 여성에서 더 빈번하게 관찰되었습니다. 또한, AIG 여성과 남성의 임상적 차이를 보면 여성에서는 주로 정상체중, 소화불량증을 갖는 경우가 흔하고, 철결핍성 빈혈이나 자가면역 갑상선질환을 가지는 경우가 많지만, 남성의 경우는 과체중, 흡연자 및 pernicious anemia를 가지는 경우가 많은 것으로 나타났습니다. (Lahner E, Dilaghi E, Cingolani S et al. Gender-sex differences in autoimmune atrophic gastritis. Transl Res. 2022;248:1–10)
* Biodiversity of the gastric microbiota in AIG patients
- 남성이 여성보다 Less complex & Low diversity 를 보였습니다.
- Biodiversity의 감소는 dysbiosis와 연관성이 있고 이는 neoplastic degeneration의 위험인자 입니다.
(Host cell의 proliferation과 death에 대한 영향, immune system activity의 변화, host metabolism의 변화 등으로 인해)
- 다른 연구에서는, gastric cancer 환자의 경우 healthy controls와 비교하였을 때, 여성에서 less complex, low biodiversitiy를 보였고 남성에서 dysbiosis index는 유사했었습니다. (Gunathilake M, Lee J, Choi IJ, et al. Alterations in Gastric Microbial Communities Are Associated with Risk of Gastric Cancer in a Korean Population: A Case-Control Study. Cancers 2020;12:2619) 이렇게 반대의 결과가 나온 이유에 대해 살펴보면, 본 연구는 AIG환자였고, 타 연구는 gastric cancer 환자에서의 연구였으며 동/서양의 다른 식습관, 라이프 스타일, 및 유전적 배경 등의 차이가 있기 때문으로 보여 집니다.
- AIG는 여성에서 흔하지만 gastric cancer는 AIG의 long term complication으로 알려져 있고, 남성에서 2배 이상 발생률이 높은 것으로 보아 biodiversity가 감소된 남성 AIG 환자의 non-acidic 한 intragastric environment에서 다른 co-player가 있을 수 있음을 암시합니다.
* AIG patients at the genus level
- 이번 연구에서 여성에서 보다 높은 빈도를 보인 genus(종) level은 Gemella, Haemophilus, and Neisseria 였습니다.
- AIG 환자나 hypochlorhydric states 에서 시행한 연구들에서는 gender에 따른 분류는 하지 않았으며, Streptococcus, Gemella and Haemophilus 가 가장 높은 빈도를 보였습니다.
- 여성 AIG 환자에서 이러한 세균 phyla(문)가 더 많이 존재한다는 것이 AIG 발달에 대한 잠재적 원인이 될 수 있는 지는 아직 알수 없습니다.
* Limitation of this study
- small number
- specific lack of data: diet, smoking
- gastroscopy시 physiologic setting: fasting hours, dehydration
- DNA sequencing (live bacteria인지 dead bacteria 인지 알 수 없으며, transient bacteria인지 resident bacteria 인지 구분하지 못함)
5. Conclusions
In conclusion, the current study shows that the gender differences in gastric microbiota, particularly a higher gastric bacterial abundance and less microbial diversity in healthy women compared to men, seem to be reset in autoimmune atrophic gastritis, likely due to hypochlorhydria and the non-acid intragastric environment, reducing biodiversity to greater extent in men. The impact of these findings on gastric physiology and the gender specific natural history of autoimmune atrophic gastritis remains to be elucidated; in any case, gender differences deserve attention in gastric microbiota studies.
다음 연구에서는 이러한 성별의 차이를 고려하여, 질환에 대한 잠재적 차이에 대한 microbiota의 효과적인 역할 및 질환에 대해 성별이 미치는 영향을 고려하여 진행될 수 있을 것 같습니다.
Abstract: Gender differences and microbiota are gaining increasing attention. This study aimed to assess gender differences in gastric bacterial microbiota between subjects with healthy stomachs and those with autoimmune atrophic gastritis. This was a post hoc analysis of 52 subjects undergoing gastroscopy for dyspepsia (57.7% healthy stomach, 42.3% autoimmune atrophic gastritis). Gastric biopsies were obtained for histopathology and genomic DNA extraction. Gastric microbiota were assessed by sequencing the hypervariable regions of the 16SrRNA gene. The bacterial profile at the phylum level was reported as being in relative abundance expressed as 16SrRNA OTUs (>0.5%) and biodiversity calculated as Shannon-diversity index-H. All data were stratified for the female and male gender. Results showed that women with healthy stomachs had a higher gastric bacterial abundance and less microbial diversity compared to men. Likely due to hypochlorhydria and the non-acid intragastric environment, autoimmune atrophic gastritis seems to reset gender differences in gastric bacterial abundance and reduce biodiversity in males, showing a greater extent of dysbiosis in terms of reduced biodiversity in men. Differences between gender on taxa frequency at the phylum and genus level in healthy subjects and autoimmune atrophic gastritis were observed. The impact of these findings on the gender-specific natural history of autoimmune atrophic gastritis remains to be elucidated; in any case, gender differences should deserve attention in gastric microbiota studies.
Microorganisms. 2023 Jul 29;11(8):1938. doi: 10.3390/microorganisms11081938
최근 gender 및 microbiota 에 대한 관심이 높습니다. AIG 환자에서 Gender와 microbiota 관련 논문이 최근 발표되어 정리해 보겠습니다.
* 알파다양성: 미생물 무리 자체의 다양성 (얼마나 많은 수의 미생물이 있는지 (richness)와 얼마나 고르게 분포되어 있는지 (evenness))
* 베타다양성: 미생물 무리 구성이 대조군의 미생물 무리 구성과 어떻게 다른가에 대한 내용 (상대적인 값)
1. Introduction
최근 임상적 분야, 특히 자가면역질환에서 gender 간의 차이에 대해 지속적인 관심이 증가되고 있습니다. AIG(AAG로 표현함)를 포함한 자가면역질환의 prevalence, severity 그리고 natural history에 대해 gender는 중요한 역할을 갖습니다. 몇몇 질환에서는 gender specific sex hormones, 면역 반응에 대한 gender-sex differences, gender-related organ의 취약성 사이에서 gender differences를 보이고 있습니다. 또한, 인간의 microbiota는 매우 흥미로운 주제로 과학계 에서는 많은 관심을 받고 있습니다. 앞선 연구에서 AIG는 oxyntic mucosa atrophy와 impaired gastric acid secretion으로 인한 hypochlorhydria는 intragastric bacteria의 과 증식이 이루어 질 수 있어서 gastric microbiota의 구성에 영향을 미칠 수 있습니다. 어떤 연구에서는 gender에 의한 질환에 잠재적인 영향을 미치는 것으로 장내 microbiota가 역할을 할 것이라고도 하였습니다. 이번 연구는, 건강한 stoamch과 AIG 환자에서 gastric microbiota의 구성이 gender에 따라 차이가 있는지를 조사하는 것입니다.
2. Materials and Methods
- H. pylori 양성 환자는 연구에서 배제 하였습니다.
- 52 adult subjects (median age 61 years, range 18–83, 32 females and 20 males)
- 항생제, 위산분비억제제 등은 최소 3주 이상 끊었으며, 모든 환자에서 식단의 제한을 두지는 않았습니다.
- Gastric biopsy: update Sydney system
- 30 subjects (57.7%): healthy stomachs vs. 22 (42.3%) patients: H. pylori-negative AAG (Table 1)
Table 1. Main clinical characteristics of the included subjects with healthy stomachs and autoimmune atrophic gastritis (AAG).
2.1. Gastric Biopsy Sampling
- Genomic DNA extraction과 16SrRNA gene sequencing을 위해서 antrum과 body에서 각각 1개 씩 additional biopsies와 조직학적 평가를 시행하였습니다.
- Gastric microbiota assessment 를 위한 sample은 GC side의 조직검사를 수행한 바로 인접한 부위에서 얻었습니다.
2.2. Bacterial Microbiota Identification by 16SrRNA Gene Sequencing and Data Analysis
- Genomic DNA extraction: PureLink™ Microbiome DNA Purification Kit
- DNA library: Ion16S™ Metagenomics Kit (ThermoFisher Scientific, Waltham, MA, USA) (primer sets V2-4-8 and V3-6,7-9)
- Template preparation and chip loading: IonS5 Ion Chef™ System / Sequencing: IonS5 System
- Fastq files: using a custom script based on the QIIME2 software
- Quality control: sequences with a length between 140 and 400 bp and a mean sequence quality score > 20
(sequences with homopolymers >7 bp and mismatched primers는 생략)
- 16SrRNA Operational Taxonomic Units (OTUs): diversity measures (alpha and beta diversity)
- Bacterial profiles: phylum & genus levels (only taxa with relative abundance > 0.5%)
- Biodiversity (alpha diversity): Box-and-whisker plots (calculated as Shannon-diversity index-H)
2.3. Statistical Analyses
- To compare the abundance and diversity of bacterial genera between groups: Mann–Whitney test
- To compare biodiversity (Shannon index): Student’s t-test
- Beta-diversity in female and male subjects with healthy stomachs and patients with AAG: Permanova
- Principal Coordinates Analysis (PCoA) 3D representation of beta-diversity of bacterial genera abundance (Bray-Curtis matrix): Origin Pro 2023
- Average relative abundance of all OTUs with >50% prevalence in female or male subgroups: Lda Effective Size (LEfSe) analysis
- Heatmap based on the average relative abundance of all genera that showed a prevalence score > 50% between at least one of the male and female subgroups of samples.
3. Results
3.1. Gastric Bacterial Abundance
* Gastric abundance & composition of bacterial genera (Figure 1)
- Healthy stomachs and AIG patients: p = 0.005, R2 0.03733
- Females and males of healthy subjects and AIG patients: p = 0.014, R2 0.02797
Figure 1. 3D Principal Coordinate Analysis of beta-diversity of bacterial genera abundance based on Bray–Curtis matrix of subjects with healthy stomachs and patients with autoimmune atrophic gastritis subdivided by gender (red spheres = females, blue spheres = males, p < 0.05). x,y,z-axis PC1, PC2, PC3.
* Gastric bacterial abundance (Table 2)
- Healthy stomachs: Females >> Males (23,333 reads만 빼고)
- AIG patients: Females ≃ Males
Table 2. Comparison of OTUs at different reads between male and female subjects with healthy stomachs and autoimmune atrophic gastritis.
* OTUs (13,333 reads, Figure 2)
- Healthy stomachs: Female 704.6 (284.1–1145.0) vs. Male 470.4 (159.6–1116.6) (p = 0.03, 통계적 차이가 가장 큼)
- AIG patientes: Female 467.2 (174.6–1042.2) vs. Male 433.0 (160.6–560.5) (p = 0.32)
Figure 2. Box-and-whisker graphs comparing OTUs at 13.333 reads between female and male subjects with healthy stomachs (top) and autoimmune atrophic gastritis (bottom).
3.2. Biodiversity
* Gastric microbiota에 대한 biodiversity (Shannon index - alpha diversity) (Table 3)
- Healthy stomach: Female < Male (3.2 vs. 3.4, p = 0.003)
- AIG patients: Female > Male (3.5 vs. 2.3, p < 0.0001)
- Female: Healthy < AIG (3.2 vs. 3.5, p = 0.002)
- Male: Healthy > AIG (3.4 vs. 2.3, p < 0.001)
Table 3. Comparison of the Shannon index (alpha diversity) between male and female subjects with healthy stomachs and autoimmune atrophic gastritis.
3.3. Taxa Frequency at the Bacterial Phylum and Genus Level
* Histogram plot of the taxa frequency at the bacterial phylum level (Supplementary Figure S1)
- Healthy stomach: Proteobacteria, Firmicutes, Bacteroidetes, and Actinobacteria (most frequent)
- AIG patients: Firmicutes, Proteobacteria, and Bacteroidetes (most frequent)
* Taxa frequency at the bacterial phylum level (Table 4)
---> 해석이 잘못되어 있는 것 같습니다. 일단, 본문에 나와있는데로 정리해서 올립니다.
[Healthy stomachs]
- Firmicutes and Actinobacteria: Females > Males (p = 0.0155, p = 0.0042)
- Fusobacteria: Females ≃ Males (p = 0.4634)
[AIG patients]
- Firmicutes, Proteobacteria, Bacteroidetes: Females ≃ Males (frequency, not significant)
- Actinobacteria: Females > Males (frequency, not significant)
- Fusobacteria: Females < Males (p = 0.0124)
Table 4. Comparison of taxa frequency at the phylum level between female and male subjects with healthy stomachs and autoimmune atrophic gastritis (AAG).
* Taxa frequency at bacterial genus level (Table 5)
[Healthy stomachs]
- Streptococcus, Prevotella 7, and Granulicatella (most frequency): Females > Males (p = 0.0358, p = 0.0269, and p = 0.0020 respectively)
- Nisseria: no statistically significant gender difference (p = 0.5675)
[AIG patients]
- Streptococcus (most frequency): no statistically significant gender difference (p = 0.7751)
- Prevotella 7 (quietly frequency): no statistically significant gender difference (p = 0.4899)
- Haemophilus, Neisseria and Gemella: Females > Males (p = 0.0223, p = 0.0156, and p = 0.0057 respectively)
Table 5. Comparison of taxa frequency at the genus level between female and male subjects with healthy stomachs and autoimmune atrophic gastritis (AAG).
3.4. Heatmap and LEfSe Analysis
* Average relative abundance of all genera with a prevalence score > 50% between at least one of the male and female subgroups of samples (Supplementary Figure S2) ---> supple figure2가 첨부되지 않았습니다.
* LEfSE analysis (average relative abundance of all OTUs with >50% prevalence)
- LEfSe bar charts: significant differential abundance of gastric microbiota between the female and male patients
- Streptococcus, Granulicatella, and Gemella: Females >> Males
- Burkholderiaceae family and Lactobacillus: Males >> Females
Figure 3. LEfSe analysis based on the average relative abundance of all OTUs with >50% prevalence in female (F) or male (M) subgroups at the genus level according to their LDA score/effect size); mean (solid line) ± SE (dashed line).
4. Discussion
이번 연구는 Healthy stomachs과 AIG 환자 사이에서 gender간의 gastric microbiota에 대한 차이를 보는 첫 연구로써 의미가 있습니다. 이번 연구의 결과를 살펴보면, healthy stomachs의 여성과 남성 사이에 gastric microbiota의 차이를 보면, 여성에서 gastric microbiota의 풍부한 정도는 거의 2배이상 높았지만 다양성에서는 남성에 비해 감소되어 있었습니다.
* Healthy woman: higher bacterial abundance and the less complexity
- Different lifestyles & eating habits
: Higher intake of whole grains, vegetables, fruits, nuts, and fish
: Oral hygiene and tooth health
- Specific role of gender- and sex-related factors (?)
- Different genetic backgrounds, eating habits, social roles (여성과 남성에 있어서 나라별로도 차이를 보임)
* AIG patients: the gender difference in gastric bacterial abundance seems to be reset
- Non-acid intragastric environment에서 Non-acid resistant bacteria가 살아갈 수 있는 환경으로 변하게 됨
- Hypochlorhydria는 여성에 있어서 bacterial abundance를 절반으로 줄였지만, 남성에서는 거의 영향이 없었습니다. 이러한 변화는 단순한 성별의 차이에 따른 변화일 수도 있지만, 성별에 따른 특별한 면역학적, 염증반응 또는 호르몬 등의 영향을 배제할 수 없습니다.
- 과거 연구를 보면, AIG를 가진 여성에서 더 강한 자가면역에 대한 혈청학적 반응을 보였고, HLA-DRB1의 차이를 보였는데, 특히 HLA-DR2, HLA-DR4 에 대한 대립유전가 여성에서 더 빈번하게 관찰되었습니다. 또한, AIG 여성과 남성의 임상적 차이를 보면 여성에서는 주로 정상체중, 소화불량증을 갖는 경우가 흔하고, 철결핍성 빈혈이나 자가면역 갑상선질환을 가지는 경우가 많지만, 남성의 경우는 과체중, 흡연자 및 pernicious anemia를 가지는 경우가 많은 것으로 나타났습니다. (Lahner E, Dilaghi E, Cingolani S et al. Gender-sex differences in autoimmune atrophic gastritis. Transl Res. 2022;248:1–10)
* Biodiversity of the gastric microbiota in AIG patients
- 남성이 여성보다 Less complex & Low diversity 를 보였습니다.
- Biodiversity의 감소는 dysbiosis와 연관성이 있고 이는 neoplastic degeneration의 위험인자 입니다.
(Host cell의 proliferation과 death에 대한 영향, immune system activity의 변화, host metabolism의 변화 등으로 인해)
- 다른 연구에서는, gastric cancer 환자의 경우 healthy controls와 비교하였을 때, 여성에서 less complex, low biodiversitiy를 보였고 남성에서 dysbiosis index는 유사했었습니다. (Gunathilake M, Lee J, Choi IJ, et al. Alterations in Gastric Microbial Communities Are Associated with Risk of Gastric Cancer in a Korean Population: A Case-Control Study. Cancers 2020;12:2619) 이렇게 반대의 결과가 나온 이유에 대해 살펴보면, 본 연구는 AIG환자였고, 타 연구는 gastric cancer 환자에서의 연구였으며 동/서양의 다른 식습관, 라이프 스타일, 및 유전적 배경 등의 차이가 있기 때문으로 보여 집니다.
- AIG는 여성에서 흔하지만 gastric cancer는 AIG의 long term complication으로 알려져 있고, 남성에서 2배 이상 발생률이 높은 것으로 보아 biodiversity가 감소된 남성 AIG 환자의 non-acidic 한 intragastric environment에서 다른 co-player가 있을 수 있음을 암시합니다.
* AIG patients at the genus level
- 이번 연구에서 여성에서 보다 높은 빈도를 보인 genus(종) level은 Gemella, Haemophilus, and Neisseria 였습니다.
- AIG 환자나 hypochlorhydric states 에서 시행한 연구들에서는 gender에 따른 분류는 하지 않았으며, Streptococcus, Gemella and Haemophilus 가 가장 높은 빈도를 보였습니다.
- 여성 AIG 환자에서 이러한 세균 phyla(문)가 더 많이 존재한다는 것이 AIG 발달에 대한 잠재적 원인이 될 수 있는 지는 아직 알수 없습니다.
* Limitation of this study
- small number
- specific lack of data: diet, smoking
- gastroscopy시 physiologic setting: fasting hours, dehydration
- DNA sequencing (live bacteria인지 dead bacteria 인지 알 수 없으며, transient bacteria인지 resident bacteria 인지 구분하지 못함)
5. Conclusions
In conclusion, the current study shows that the gender differences in gastric microbiota, particularly a higher gastric bacterial abundance and less microbial diversity in healthy women compared to men, seem to be reset in autoimmune atrophic gastritis, likely due to hypochlorhydria and the non-acid intragastric environment, reducing biodiversity to greater extent in men. The impact of these findings on gastric physiology and the gender specific natural history of autoimmune atrophic gastritis remains to be elucidated; in any case, gender differences deserve attention in gastric microbiota studies.
다음 연구에서는 이러한 성별의 차이를 고려하여, 질환에 대한 잠재적 차이에 대한 microbiota의 효과적인 역할 및 질환에 대해 성별이 미치는 영향을 고려하여 진행될 수 있을 것 같습니다.
Abstract: Gender differences and microbiota are gaining increasing attention. This study aimed to assess gender differences in gastric bacterial microbiota between subjects with healthy stomachs and those with autoimmune atrophic gastritis. This was a post hoc analysis of 52 subjects undergoing gastroscopy for dyspepsia (57.7% healthy stomach, 42.3% autoimmune atrophic gastritis). Gastric biopsies were obtained for histopathology and genomic DNA extraction. Gastric microbiota were assessed by sequencing the hypervariable regions of the 16SrRNA gene. The bacterial profile at the phylum level was reported as being in relative abundance expressed as 16SrRNA OTUs (>0.5%) and biodiversity calculated as Shannon-diversity index-H. All data were stratified for the female and male gender. Results showed that women with healthy stomachs had a higher gastric bacterial abundance and less microbial diversity compared to men. Likely due to hypochlorhydria and the non-acid intragastric environment, autoimmune atrophic gastritis seems to reset gender differences in gastric bacterial abundance and reduce biodiversity in males, showing a greater extent of dysbiosis in terms of reduced biodiversity in men. Differences between gender on taxa frequency at the phylum and genus level in healthy subjects and autoimmune atrophic gastritis were observed. The impact of these findings on the gender-specific natural history of autoimmune atrophic gastritis remains to be elucidated; in any case, gender differences should deserve attention in gastric microbiota studies.