Waldum H, Modlin I.
Scand J Gastroenterol. 2025 May 24:1-12. doi: 10.1080/00365521.2025.2509094.
Introduction
위암과 저산증(hypoacidity) 사이의 연관성은 1940년대에 처음 인식되었으며[1], 그 다음 10년 동안 위암은 거의 항상 위염이 있는 위에서만 발생한다는 사실이 밝혀졌다[2,3]. 1980년대에 Marshall과 Warren은 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori, H. pylori)라는 박테리아가 위염과 소화성 궤양의 주요 원인이라는 사실을 밝혀냈고[4], 몇 년 후 H. pylori가 위암 발생에서 중심적인 역할을 한다는 설명으로 이어졌다[5]. 역학적 데이터가 매우 강력했기 때문에 세계보건기구 산하 국제암연구소(IARC)는 H. pylori를 위암의 주요 원인으로 인정하였고, 이는 박테리아가 처음으로 발암 물질(carcinogen)로 공식 인정받은 사례가 되었다.
그러나 H. pylori의 위암 유발 기전에 대한 연구가 활발히 진행되었음에도 불구하고, 그 안에서 발암 성분(carcinogenic component)은 발견되지 않았다. H. pylori가 면역 반응을 유도하지 못하는 점이 발암 기전 중 하나로 제안되기도 했다[6]. 또한 염증에 의해 이차적으로 발생하는 DNA 손상이 또 다른 가능한 기전으로 제시되었다[7].
중대한 전환점은 Uemura 등[8]이 H. pylori가 위암을 유발하는 것은 선행적으로 벽세포 위축(oxyntic atrophy)을 유도한 이후에만 가능하다는 사실을 밝히면서 나타났다. H. pylori에 감염된 집단에서 벽세포 위축 발생률은 연간 1–3% 증가하는 것으로 보고되었다[9].
벽세포 위축은 위산 분비 저하(hypoacidity)를 초래하며, 그 정도는 영향을 받은 위 점막 부위의 넓이에 따라 달라진다. 위산의 주요 기능 중 하나인 미생물 사멸 능력이 감소하며, 이로 인해 박테리아[10] 뿐 아니라 바이러스[11], 프리온[12] 등 다른 미생물에 대해서도 다양한 영향을 미친다.
또한, 벽세포 위축으로 인한 저산증은 이차적으로 고가스트린혈증(hypergastrinemia)을 유발하는데[13], 이는 이미 1973년에 위암 환자에서 보고된 바 있다[14]. 더불어 한 전향적 연구에서는 고가스트린혈증이 위암의 위험을 증가시키는 것으로 나타났다[15]. 그럼에도 불구하고, H. pylori 위염의 발암 기전에 대한 관심은 여전히 박테리아 자체에 집중되어 있으며, 벽세포 위축과 그로 인한 결과들에 대해서는 상대적으로 주목받지 못하고 있다.
The biological function of gastric juice
위산은 단백질을 변성(denaturation)시켜 소화 과정을 시작하며, 이후 펩신(pepsin)에 의해 더 작은 펩타이드 조각으로 분해된다. 그러나 위액의 생물학적인 주요 기능은 삼킨 미생물들을 죽이는 것이다. 만약 헬리코박터 파일로리(H. pylori)의 발암 효과가 미생물 환경(microbiological milieu)의 변화에 의한 것이라면, 위 점막 전체에 걸쳐 보편적인 효과가 있어야 할 것이다.
그러나 서구권에서는 H. pylori에 감염된 사람들에서 분문부(cardia) 위암의 빈도가 증가하지 않으며[16], 이는 동아시아의 경우와는 대조적이다[17]. 또한, 악성 빈혈(pernicious anemia)을 동반한 자가면역성 위염 환자에서는 오직 벽세포(oxyntic) 점막에서만 암이 발생한다[18]. 전반적으로 볼 때, 위암 발생에 있어서 미생물군(microbiome)의 역할은 제한적이며, 더 많은 연구가 필요하다고 판단된다[19].
이와 관련하여, 해부학적으로 분류된 날문(antrum) 부위 깊은 곳에서도 벽세포 선(oxyntic gland)이 발견될 수 있기 때문에, 벽세포 점막과 날문 점막 사이의 경계가 명확하지 않다는 점은 언급할 가치가 있다[20].
이러한 근거들을 바탕으로 볼 때, 저산증으로 인한 미생물 환경 변화가 위축성 위염에서 암을 유발한다는 가능성은 낮으며, 대신 고가스트린혈증(hypergastrinemia)이 주된 원인일 가능성이 높다. 아주 최근 발표된 논문에서는 H. pylori 위염과 자가면역성 위염에서 유사한 화생 세포(metaplastic cells)가 관찰되었는데, 이는 공통된 병인으로서 가스트린(gastrin)의 역할을 시사한다[21].
The tumourigenic effect of gastrin
가스트린(gastrin)의 벽세포 점막(oxyntic mucosa)에 대한 양성 증식 효과(trophic effect)는 1955년 Zollinger와 Ellison이 가스트린종(gastrinoma)을 설명하면서 처음 인식되었다[22]. 이후 인간과 동물을 대상으로 한 연구에서 장기간 고가스트린혈증(hypergastrinemia)이 위 신생물(gastric neoplasia)을 유발할 수 있다는 보고가 이어졌다[23,24].
가스트린은 위산 분비를 자극하는데, 이는 주로 ECL(enterocromaffin-like) 세포에서 히스타민을 분비시키는 방식으로 이루어지며[25], 이후 히스타민이 벽세포(parietal cell)의 히스타민-2 수용체를 자극해 위산 분비가 증가한다[26]. CCK2(gastrin) 수용체는 현재까지 확실히 ECL 세포에만 존재하는 것으로 알려져 있으며, 이 수용체는 히스타민 분비라는 기능적 역할과 ECL 세포의 증식이라는 증식 효과 모두를 매개하며, 이 두 효과는 농도-반응 곡선에서도 유사한 양상을 보인다[27].
1960년대[28]와 1970년대 초[29]에는 신경내분비 세포(neuroendocrine cell)가 위암 발생에 관여할 수 있다는 주장이 제기되었고, 1980년경 Wilander는 악성 빈혈(pernicious anemia) 환자에서 위 유래 카르시노이드(carcinoid) 종양이 발생함을 보고하면서 가스트린이 관련되어 있을 수 있음을 시사했다[30].
ECL 세포와 그 주된 조절자인 가스트린의 역할에 대한 관심은, 위산 분비를 강하게 억제하는 약물(예: 프로톤펌프 억제제 오메프라졸[31]이나 히스타민-2 수용체 길항제 로크시티딘[32])을 장기간 투여한 설치류에서 벽세포 점막 신생물(oxyntic neoplasia)이 발생한 사실이 밝혀지며 급격히 증가했다. 이러한 발견은 Håkanson과 Sundler가 위 종양 발생(tumourigenesis)에 대한 가스트린 가설을 제시하게 만들었다[33].
하지만 인간에서의 위암 발생에서 가스트린의 역할은 쉽게 받아들여지지 않았다. 인간의 ECL 세포는 증식하지 않는다고 주장되었으나[34], 이는 충분한 수의 세포를 관찰하지 않은 데 기반한 명백한 오류였다[35]. 동물에서 고가스트린혈증으로 인해 발생하는 위 신생물은 ECL 세포 과증식(hyperplasia)으로 시작되어, 증식을 통해 ECL 세포 군집(cluster)을 형성하고, 이는 결국 악성도가 낮은 카르시노이드로 발전한다.
한편, 인간의 ECL 세포는 동물과 달리 악성으로 전환되지 않는다는 주장도 있었다[36]. 그러나 우리는 악성 빈혈 환자를 추적 관찰한 결과, ECL 세포에서 유래한 신경내분비 종양(NET)이 점차 고도 악성 암으로 진행되어 결국 사망에 이른 사례를 경험하였다[37]. 악성 빈혈과 같은 고가스트린혈증 상태에서 발생한 위암을 분석한 결과, 거의 모든 종양에서 암세포 내에 신경내분비 표지가 나타났다[38]. 또한, H⁺/K⁺-ATPase 유전자의 미스센스 돌연변이로 선천적인 무산증(anacidity)을 가진 사람들에서도 20~30대에 다양한 악성도를 가진 ECL 세포 종양이 발생한 사례가 보고되었다[39,40].
이와 마찬가지로, 선천적으로 다발성 내분비종양 증후군 1형(MEN 1)의 일부로 발생한 경우든, 산발적으로 발생한 경우든[41–43], 가스트린종 환자에서는 ECL 세포 유래의 NET이 발생한다. 특히 MEN 1 환자에서는 가스트린종에 의한 ECL 세포 종양의 빈도가 더 높은데, 이는 MEN 1 환자들이 일반적으로 신경내분비 종양이 잘 생기는 체질을 가졌기 때문으로 여겨지기도 하지만, MEN 1 관련 환자에서 고가스트린혈증이 더 오랜 기간 지속되기 때문이기도 하다. 산발성 가스트린종은 수술로 제거되어 치료되거나, 그렇지 않은 경우는 악성이 강해 생존 기간이 짧기 때문이다.
MEN 1에 의한 가스트린종 환자에서, 육안적으로 보이는 가스트린종을 절제한 후 ECL 세포 종양이 퇴행(regression)한 사실은 고가스트린혈증이 이 종양 발생의 중심 기전임을 보여준다[44].
더불어, 강력한 위산 억제제를 장기간 사용하여 저산증(hypoacidity)이 초래되고, 이에 따른 이차적 고가스트린혈증이 위 유래 NET[45,46]과 위암[47–51] 발생에 기여한다는 사실이 점차 인정받고 있다. 지난 세기 후반기에 위 유래 카르시노이드의 발생 빈도가 증가한 것도 관찰되었는데[52], 이는 위내시경(gastroscopy)의 도입뿐만 아니라 위산 억제제의 사용 증가와도 관련 있을 수 있다.
최근 미국에서는 청장년층에서 위암 발생이 증가하고 있으며[53], 이에 대해 한 ‘사설(Editorial)’에서는 프로톤펌프 억제제의 보편적 사용이 그 원인 중 하나일 수 있다고 지적하였다[54].
**** 현재로서는 장기간의 고가스트린혈증이 위암 발생에 기여한다는 사실에 의심의 여지가 없다. ****
Gastric cancer, Helicobacter pylori and gastrin
다음의 내용을 종합하면 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 감염은 위암의 주요 원인이며, 고가스트린혈증(hypergastrinemia) 또한 다양한 악성도를 지닌 위 신생물(gastric neoplasia)을 유발할 수 있다는 것이 명확하다. 또한, H. pylori 감염은 벽세포 위염(oxyntic gastritis)을 유발하는 가장 흔한 원인으로 여겨지며, 이로 인해 발생하는 위축성 변화(atrophy)는 H. pylori 관련 위암 발생에 필수적인 조건이다[8,55].
고가스트린혈증은 H. pylori 유발 위암 발생의 마지막 촉진 요인일 수 있다[24,56]. 위체부 위축성 위염(atrophic body gastritis)은 H. pylori 감염과 연관되어 있으며[57], 고가스트린혈증을 유발한다[58].
H. pylori 제균 후 가스트린 수치 변화는 위축 정도뿐만 아니라 남아 있는 벽세포 점막의 염증 정도에 따라 달라진다. 따라서, 전체 벽세포 위축이 있는 환자에서는 제균 후에도 가스트린 수치는 계속 높게 유지된다. 위축의 정도가 다양한 환자에서 H. pylori 제균 후 위암 발생 위험은 벽세포 위축의 정도에 달려 있다[59].
비위축성 벽세포 점막에서의 염증 부위가 회복되면 H⁺ 분비 기능이 회복되어 고가스트린혈증은 줄어들 수 있으나, H. pylori 제균이 기존의 위축 자체를 되돌리지는 않는다[58]. 이러한 사실은 벽세포 점막 일부에 위축이 있는 환자에서 H. pylori 제균이 위암 위험을 감소시키지만 완전히 없애지는 못하는 이유를 설명해 준다[60,61].
또한, 위암은 일반적으로 오랜 잠복기를 거쳐 노년층에서 발생하지만, 이전에 H. pylori 감염 이력이 있는 환자에서 PPI(프로톤 펌프 억제제) 또는 PCAB(칼륨 경쟁적 위산 억제제) 사용 시 수년 내에 위암 발생이 촉진될 수 있으며[47,62], 이는 고가스트린혈증이 시간 경과에 따라 누적적으로 작용함을 시사한다.
H. pylori 제균 후 10년 이상이 지나 위암 발생 위험이 증가하는 것은 H. pylori 자체의 직접적인 발암 효과와는 양립할 수 없다[63,64]. 또한, 단지 날문(antrum)의 위염만 있는 경우에는 혈중 가스트린이 정상 상한을 넘지 않으며, 이 경우 십이지장 궤양의 위험은 높지만 위암 발생은 오히려 억제된다는 사실도 H. pylori의 직접적인 발암 작용을 부정한다[65].
인간에서도 자가면역성 위염에 의한 벽세포 위축과 고가스트린혈증은 위암 발생에 관여하며[18], 이때 발생하는 위암은 벽세포 점막에 국한된다[18,66,67]. 자가면역성 위염 환자에서 위암 위험이 증가한다는 다수의 보고에도 불구하고, 최근 한 연구는 이러한 환자들이 과거에 감염되었으나 현재는 검출되지 않는 H. pylori 감염이 있었다고 추정했다[68]. 그러나 이 연구의 결론은 사실에 기반하지 않았으며[69], 이전에 있었던 세균 감염이 지속적인 염증을 유발하거나 돌연변이를 유도한다는 다른 사례는 존재하지 않는다.
따라서, 자가면역성 위염이 일시적인 H. pylori 감염에 의해 유발된다는 주장은 매우 신빙성이 낮다. 동물과 인간 모두에서 장기적인 고가스트린혈증은 위 신생물 발생의 위험을 증가시키며[24,70], 가스트린 수용체(CCK2/gastrin receptor)를 발현하는 표적 세포인 ECL 세포는 위암 발생에서 중심적인 역할을 한다.
ECL 세포는 미만형(diffuse type) 위암의 기원세포(cell of origin)일 가능성이 높으며[71], 장형(intestinal type) 위암에서는 REG 단백질과 같은 ECL 세포 유래 신호 물질을 통해 줄기세포 증식을 촉진하며 발암 과정에 기여한다(Figure 1). ECL 세포는 E-cadherin을 발현하지 않는데[72], 최근 미만형 위암에서 E-cadherin 소실이 관찰된 것은 ECL 세포 기원이라는 가능성을 반영할 수 있다[73].
Figure 1. Gastrin stimulates the ECL cell proliferation (predisposing to diffuse type of gastric cancer) and release of histamine stimulating acid secretion by the parietal cell, and other mediators, especially REG protein, stimulating stem cell proliferation (predisposing to intestinal type of gastric cancer) (Reproduced with permission from: Waldum and Mjønes [79]).
현재까지도 Lauren 분류 기준에 따라 위암의 두 가지 유형에 대해 H. pylori의 역할을 이론적으로 설명한 가설은 거의 없다[74]. 흥미롭게도, 날문부(prepyloric)에서 발생하는 암은 H. pylori 감염과 무관한 것으로 보이며[16], 이는 해당 부위에서 가스트린 수용체 발현이 낮기 때문이다.
최근 연구에 따르면 CagA 양성 H. pylori는 type IV 분비 시스템(cag pathogenicity island, cag-PAI)을 통해 배양된 세포에서 DNA 손상을 유도할 수 있음이 밝혀졌다[75,76]. 하지만, CagA 음성 H. pylori 위염도 위암 발생과 관련되어 있어[77,78], 이는 발암 과정에서 CagA의 중요성을 약화시키지만, CagA가 위염 유도에 생물학적으로 의미 있는 요소임은 부정하지 않는다.
H. pylori 감염은 주로 어린 시절에 발생하며, 날문부 점막에서 시작하여 점차 위 전체로 확산되면서 기능과 구조를 손상시킨다. 젊은 성인의 경우 대부분 위축이 없기 때문에, 이 시기에 H. pylori를 제균하면 위암 발생을 예방할 수 있다.
우리 연구진은 수십 년간 H. pylori 관련 위암 발생에서 가스트린의 역할과 젊은 성인에서의 조기 제균의 중요성을 강조해왔다. 또한, 자가면역성 위염이든, H. pylori에 의한 위축성 위염이든 고가스트린혈증이 지속되는 환자에서는 가스트린 길항제(예: 네타제파이드) 사용을 권장하며, 현재 또는 과거 H. pylori 감염 이력이 있는 환자에서 강력한 위산 억제제 사용을 피할 것을 권고해 왔다. 이는 이러한 약물이 고가스트린혈증을 강화시켜 위암 위험을 높일 수 있기 때문이다[47,49,81].
마지막으로, H. pylori에 의한 위암 발생 위험은 유전적 병원성 변이(germline pathogenic variants)의 존재에 의해서도 영향을 받는다는 연구 결과가 있다[82].
Long-term profound acid inhibition and gastric cancer
위산 분비의 장기적이고 강력한 억제와 위암 위험
설치류에서 프로톤 펌프 억제제(PPI) [31]나 강력한 히스타민-2 수용체 차단제 [83]에 의한 장기간 위산 분비 억제 후 발생한 산분비세포종(oxyntic tumors)이 처음 보고된 이후, 이와 같은 치료가 사람에서도 위암 발생에 기여할 수 있는지에 대해 많은 불확실성과 논의가 있어 왔다. 가스트린의 표적 세포인 ECL 세포는 가스트린의 과자극에 의해 증식하지도 악성으로 변하지도 않는다는 주장 [34, 36]과 몇 년간의 음성 관찰 연구 [84]는 초기에는 안도감을 주었다. 그러나 아침 공복 시 측정한 가스트린 수치는, 하루 중 가장 낮은 수치이므로, 하루 전체의 가스트린 노출을 과소평가한다는 점도 고려해야 한다 [85].
미국 국립보건원(NIH)의 R. Jensen 그룹은 수술로 완치가 어려운 산발성 가스트리노마(sporadic gastrinoma) 환자를 대상으로 장기적 고가스트린혈증의 위험을 평가했으며, 이들 환자에서 ECL 세포 과형성 및 일부 이형성은 관찰되었지만, 종양 발생률은 낮았다 [86]. 다만 이들은 위 신경내분비종양이 발생하려면 10–20년 이상의 관찰이 필요할 수 있다고 지적했다.
가스트린의 위암 발생에서의 역할에 주목하지 않았던 점은 PPI의 과도한 사용을 허용하게 되었으며, 이제는 위암 빈도의 증가로 그 결과가 나타나고 있다 [47, 87–89]. 미국의 일부 집단에서 위암 유병률이 증가한 것이 PPI 사용 때문일 수 있다는 주장이 편집자 논평에서 제기되기도 했다 [54,90].
현재까지의 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 제균 치료는 다수의 항생제와 위산 억제제의 병용에 초점이 맞춰졌으나, 최근에는 PPI보다 더 강력한 산분비 억제제인 PCAB이 아목시실린과 병용 시 우수한 제균 효과를 보였고 [91], PCAB 단독 사용으로도 적절한 용량 투여 시 H. pylori를 사멸시킬 가능성이 있다. 이는 H. pylori가 자가 생산한 암모니아(NH₃)를 중화시키기 위해 일정한 산 환경이 필요하기 때문이다 [92].
우리가 발표한 수많은 논문에서 가스트린의 위암 발생에서의 역할을 다루었으나, 대부분의 저자들은 이를 언급하지 않았다. 이는 아마도 많은 연구자들이 암의 기원 세포는 줄기세포이며, ECL과 같은 분화된 세포는 악성으로 변하지 않는다고 믿기 때문일 것이다. 또 다른 지배적 이론은 코레아의 위암 진행 경로(Correa's cascade)로, 장상피화생(intestinal metaplasia)에서 위암이 발생한다는 것이다 [93].
그러나 산분비선 위축(oxyntic atrophy)과 장상피화생 중 어느 쪽이 더 중요한지를 두고 논란이 있으며, 위축의 정도와 범위가 위암 위험도와 밀접한 관련이 있다는 근거들이 있다 [8, 94]. 이미 2004년의 한 연구에서는 H. pylori 자체가 직접적인 발암 인자는 아니며, 위축을 유발함으로써 간접적으로 발암을 유도한다는 결론을 내렸다 [94].
장상피화생은 위축 없이 존재한 적이 없으며, 위축과 독립적으로 위암을 유발한다는 증거는 없다. Kuipers 등의 연구에서는 H. pylori 감염 상태에서 PPI 사용이 위축성 위염을 악화시킨다고 보고되었고 [95], 위축이 있는 환자에서는 PPI의 위산 억제 효과가 더욱 강력하게 나타난다 [96]. 이는 임상적으로 허용된 용량에서도 위축성 위염 환자에게는 과도한 위산 억제가 발생하며, 그 결과 과도한 고가스트린혈증이 유발될 수 있음을 의미한다.
이에 따라 장기간 PPI 치료를 시작하기 전에 H. pylori 제균이 권장되었지만 [97], 치료 시작 시점에서 제균하더라도 이후 반복적인 H. pylori 감염과 PPI 사용이 누적적으로 암 발생 위험을 높일 수 있다 [47,62]. PPI 사용은 H. pylori 감염 여부와 무관하게 위암 발생과 연관되어 있으며, 사용 기간에 따라 위험이 증가한다 [98]. 최근 메타분석에서도 PPI 사용은 위암 위험을 유의미하게 증가시키는 것으로 나타났다 [89]. 따라서 장기적인 PPI 사용이 위암을 유발한다는 점은 의심의 여지가 없으며, 이는 오래전부터 인식되었어야 했고, 이 기전의 중심에는 가스트린이 있다 [24].
일부 역학 연구에서는 위산 억제제 사용과 위암의 관련성을 일관되게 보여주지 못했는데, 이는 H. pylori 유병률 감소에 따라 위암도 감소하고 있기 때문일 수 있다. 임상에서는 가장 강력한 위산 억제제의 장기 사용을 줄이고, 히스타민-2 차단제와 같은 비교적 약한 약제로 대체할 필요가 있다. 단, PPI 사용 후 히스타민-2 차단제 사용 시 내성이 생길 수 있음은 기억해야 한다 [100].
특히 젊거나 중년 환자에서 수년간 지속되는 위산 억제를 피해야 하며, 향후에는 가스트린 길항제와의 병용 치료가 개발되기를 기대한다.
H. pylori에 의한 위암 발생 메커니즘
감염 초기에는 H. pylori가 주로 위의 전정부(antrum)에 국한되어 있으며, Urease와 암모니아 생성을 통해 소마토스타틴 D세포를 억제하고, 가스트린 G세포를 자극하여 혈중 가스트린 농도를 소폭 증가시킨다 [101]. 그러나 이 시기에는 위저부(oxyntic mucosa)가 정상적으로 산을 분비하므로 산의 음성 피드백에 의해 가스트린 분비는 억제되고, 고가스트린혈증은 나타나지 않는다. 실제로 십이지장 궤양 환자에서는 고가스트린혈증이 관찰되지 않는다 [102].
이 시기에 H. pylori를 제균하면 위산 분비와 가스트린 수치가 모두 정상화되고 암 발생 위험도 사라진다(Figure 2(A)). 감염이 지속되면 염증이 위저부까지 확산되어 위축과 장상피화생이 발생하게 되며, 위축된 부위는 영구적인 산 분비 저하를 겪게 된다. 염증만 있는 부위는 기능 회복이 가능하다. 이 상태에서 H. pylori를 제균하면, 위저부 점막의 염증은 호전되고 산 분비는 일부 회복되지만 정상 수준에는 도달하지 못하므로, 가스트린 수치는 감소하지만 완전한 정상화는 되지 않는다. 위암 위험은 감소하지만, H. pylori에 감염된 적이 없는 사람보다는 여전히 높다(Figure 2(B)).
산분비선 위축이 완전히 진행된 환자에서는 H. pylori가 소실되며, 위산 분비가 완전히 사라지고 고가스트린혈증이 지속되어 위암 위험이 매우 높다(Figure 2(C)). 이런 환자에서 PPI를 사용하면 위암의 잠복기는 더욱 짧아진다(Figure 2(D)).
Figure 2. The consequences of Helicobacter pylori gastritis which initially affects the antral mucosa causing a stimulation of gastrin release resulting in a minimal increase in gastrin which due to its potency is sufficient to stimulate acid secretion and thus predispose to duodenal ulcer (a). The inflammation creeps orally successively affecting more and more of the oxyntic mucosa (B) thereby and by induction of atrophy result in progressive reduction in acid secretion leading to gastric hypoacidity followed by marked hypergastrinemia (C). By the trophic effects of gastrin on the enterochromaffin like (ECL) cell and indirectly on the other mucosal cells of the oxyntic mucosa, long-term hypergastrinemia predisposes to gastric carcinomas of diffuse as well as intestinal types. Profound inhibitors of gastric acid secretion in subjects with Helicobacter pylori oxyntic gastritis or in patients with oxyntic atrophy where Helicobacter pylori have been eradicated will have an increased risk of gastric cancer (D).
장상피화생은 확산형(diffuse type) 위암 발생에 관여하지 않는 것으로 알려져 있다 [103]. 산분비선 위축의 범위는 내시경 생검 또는 Congo red 염색 내시경을 통해 평가 가능하며, 후자의 연구에서는 제균 치료 후 산 분비 점막이 증가했지만 이는 주로 염증 점막의 감소에 기인한 것이고, 위축 점막은 개선되지 않았다 [104].
위축과 기능 장애를 구분하려면 최대 가스트린 자극 위산 분비 검사가 사용될 수 있으며, 제균 후 산 분비가 일부 증가하지만 정상화되지는 않는다 [105,106]. H. pylori는 확산형 및 장형(intestinal type) 위암 모두의 병인에서 중요한 역할을 한다 [16].
위 점막 유형과 가스트린의 영향
위에는 세 가지 점막(카르디아, 위저부, 전정부)이 있으며, 위암은 종종 해부학적으로 위심부(cardia)와 원위부(distal)로만 구분되어 연구되어 왔다. 그러나 위저부 점막에서 가스트린은 ECL 세포를 자극하여 점막 내 다른 세포들의 증식을 유도하는 신호 물질을 방출한다 [107,108]. 전정부 점막에서는 가스트린 수용체가 확실히 존재한다고 입증되지 않아 가스트린의 영향이 명확하지 않다 [109,110].
McGuigan 등은 위암 환자에서 가스트린 수치가 증가해 있으며, 위저부에 국한된 암일수록 더 높은 가스트린 수치를 보인다고 보고했다 [14,111]. 이러한 지식을 바탕으로 H. pylori 위염이 위암으로 발전하는 경로를 이해함으로써, 암 줄기세포 및 후기 전이의 기원에 대한 단서를 얻을 수 있으며 [112], 위축성 위염에 따른 가스트린 중심의 발암 기전을 감안할 때, 가스트린 길항제는 암 예방에 효과적인 치료제가 될 수 있다.
가스트린과 ECL 세포의 위암에서의 주요 역사적 발견들은 표 1에 요약되어 있다.
Conclustion
H. pylori 위염이 위암을 유발하려면 먼저 벽세포 위축(oxyntic atrophy)을 유도해야 한다는 사실이 밝혀진 이후, H. pylori가 직접적인 발암 물질을 통해 암을 유발하는 것이 아니라는 점은 분명해졌습니다. 두 가지 가능한 기전이 제기되었습니다. 하나는 위산의 주요 기능인 삼킨 미생물을 사멸시키는 역할이 상실됨에 따른 장내 미생물 변화 및 새로운 병원균의 등장이고, 다른 하나는 위산 분비 저하로 인한 고가스트린혈증(hypergastrinemia)입니다. 새로운 발암성 미생물의 가능성은, 발암 효과가 분문(cardia) 점막에는 영향을 미치지 않는다는 점에서 가능성이 낮습니다. 반면, 졸링거-엘리슨 증후군(Zollinger-Ellison syndrome)에서 알려진 바와 같이 가스트린이 벽세포 점막, 특히 ECL 세포에 강한 증식 자극(trophic effect)을 유도한다는 사실과, 다른 모든 상황에서 장기적인 고가스트린혈증이 동물 및 사람 모두에서 벽세포 점막 신생물 발생을 촉진한다는 점은, 가스트린이 H. pylori 위염 관련 위암에서도 발암의 주된 인자(drive)임을 강하게 시사합니다.
가스트린은 H. pylori에 의한 궤양 생성과 암 생성 모두를 설명할 수 있으며, 본 리뷰는 임상 의학에서 생리학적 지식의 중요성을 강조합니다. H. pylori가 위암 발생에서 중심적인 역할을 한다는 점, 그리고 적절한 시점에 H. pylori를 제균함으로써 위암을 예방할 수 있다는 사실은, 위축성 위염이 심한 환자에서 가스트린 길항제 치료를 통해 그 효과를 연장시킬 수 있습니다. H. pylori 제균과 더불어 위축성 위염 환자에서 가스트린 길항제를 사용하고, 장기적이고 강력한 위산 억제를 피한다면 대부분의 위암은 예방될 수 있을 것입니다.
결론적으로, 이제는 기존의 통념을 재고하고, 위암 발생에서 가스트린의 역할에 주목할 때입니다. 이러한 개념을 수용하는 것은 위암뿐만 아니라 암 발생 전반에 대한 이해를 향상시킬 수 있습니다. H. pylori는 발견되는 즉시 제균해야 하며, 위축성 벽세포 위염으로 인해 이차적으로 고가스트린혈증이 발생한 환자에게는 그 원인과 관계없이 예방적 목적으로 netazepide와 같은 가스트린 길항제가 조속히 사용 가능해지기를 기대합니다.
<Abstract>
Gastric cancer is still a prevalent and lethal cancer. Gastric hypoacidity and gastritis have long been recognized in the pathogenesis. The identification of Helicobacter(H.) pylori as the main cause of gastritis leading to peptic ulcer disease and gastric cancer was a breakthrough. H. pylori was the first bacterium accepted as a carcinogen. The mechanism was not found before H. pylori was shown to predispose to cancer only after having induced oxyntic atrophy incriminating reduced killing of microorganisms and/or secondary hypergastrinemia. H. pylori has an uncertain carcinogenic role in cardia cancer, making microbes more unlikely. Gastrin has a trophic effect on the oxyntic mucosa, particularly on the enterochromaffin like cell carrying the gastrin receptor. Every condition with long-term hypergastrinemia in whatever species predisposes to gastric neoplasia. All observations on gastric neoplasia connected to H. pylori gastritis (the protective effect of duodenal ulcer, increased risk with oxyntic atrophy and preserved risk after loss of H. pylori in complete oxyntic atrophy) may be explained by gastrin. The role of gastrin in gastric carcinogenesis is also reflected by autoimmune gastritis and profound long-term gastric acid inhibition.
Keywords: Atrophic gastritis; Helicobacter pylori; autoimmune gastritis; enterochromaffin-like(ECL)cell; gastric cancer; gastrin; neuroendocrine tumour (NET); trophic effect.
Waldum H, Modlin I.
Scand J Gastroenterol. 2025 May 24:1-12. doi: 10.1080/00365521.2025.2509094.
Introduction
위암과 저산증(hypoacidity) 사이의 연관성은 1940년대에 처음 인식되었으며[1], 그 다음 10년 동안 위암은 거의 항상 위염이 있는 위에서만 발생한다는 사실이 밝혀졌다[2,3]. 1980년대에 Marshall과 Warren은 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori, H. pylori)라는 박테리아가 위염과 소화성 궤양의 주요 원인이라는 사실을 밝혀냈고[4], 몇 년 후 H. pylori가 위암 발생에서 중심적인 역할을 한다는 설명으로 이어졌다[5]. 역학적 데이터가 매우 강력했기 때문에 세계보건기구 산하 국제암연구소(IARC)는 H. pylori를 위암의 주요 원인으로 인정하였고, 이는 박테리아가 처음으로 발암 물질(carcinogen)로 공식 인정받은 사례가 되었다.
그러나 H. pylori의 위암 유발 기전에 대한 연구가 활발히 진행되었음에도 불구하고, 그 안에서 발암 성분(carcinogenic component)은 발견되지 않았다. H. pylori가 면역 반응을 유도하지 못하는 점이 발암 기전 중 하나로 제안되기도 했다[6]. 또한 염증에 의해 이차적으로 발생하는 DNA 손상이 또 다른 가능한 기전으로 제시되었다[7].
중대한 전환점은 Uemura 등[8]이 H. pylori가 위암을 유발하는 것은 선행적으로 벽세포 위축(oxyntic atrophy)을 유도한 이후에만 가능하다는 사실을 밝히면서 나타났다. H. pylori에 감염된 집단에서 벽세포 위축 발생률은 연간 1–3% 증가하는 것으로 보고되었다[9].
벽세포 위축은 위산 분비 저하(hypoacidity)를 초래하며, 그 정도는 영향을 받은 위 점막 부위의 넓이에 따라 달라진다. 위산의 주요 기능 중 하나인 미생물 사멸 능력이 감소하며, 이로 인해 박테리아[10] 뿐 아니라 바이러스[11], 프리온[12] 등 다른 미생물에 대해서도 다양한 영향을 미친다.
또한, 벽세포 위축으로 인한 저산증은 이차적으로 고가스트린혈증(hypergastrinemia)을 유발하는데[13], 이는 이미 1973년에 위암 환자에서 보고된 바 있다[14]. 더불어 한 전향적 연구에서는 고가스트린혈증이 위암의 위험을 증가시키는 것으로 나타났다[15]. 그럼에도 불구하고, H. pylori 위염의 발암 기전에 대한 관심은 여전히 박테리아 자체에 집중되어 있으며, 벽세포 위축과 그로 인한 결과들에 대해서는 상대적으로 주목받지 못하고 있다.
The biological function of gastric juice
위산은 단백질을 변성(denaturation)시켜 소화 과정을 시작하며, 이후 펩신(pepsin)에 의해 더 작은 펩타이드 조각으로 분해된다. 그러나 위액의 생물학적인 주요 기능은 삼킨 미생물들을 죽이는 것이다. 만약 헬리코박터 파일로리(H. pylori)의 발암 효과가 미생물 환경(microbiological milieu)의 변화에 의한 것이라면, 위 점막 전체에 걸쳐 보편적인 효과가 있어야 할 것이다.
그러나 서구권에서는 H. pylori에 감염된 사람들에서 분문부(cardia) 위암의 빈도가 증가하지 않으며[16], 이는 동아시아의 경우와는 대조적이다[17]. 또한, 악성 빈혈(pernicious anemia)을 동반한 자가면역성 위염 환자에서는 오직 벽세포(oxyntic) 점막에서만 암이 발생한다[18]. 전반적으로 볼 때, 위암 발생에 있어서 미생물군(microbiome)의 역할은 제한적이며, 더 많은 연구가 필요하다고 판단된다[19].
이와 관련하여, 해부학적으로 분류된 날문(antrum) 부위 깊은 곳에서도 벽세포 선(oxyntic gland)이 발견될 수 있기 때문에, 벽세포 점막과 날문 점막 사이의 경계가 명확하지 않다는 점은 언급할 가치가 있다[20].
이러한 근거들을 바탕으로 볼 때, 저산증으로 인한 미생물 환경 변화가 위축성 위염에서 암을 유발한다는 가능성은 낮으며, 대신 고가스트린혈증(hypergastrinemia)이 주된 원인일 가능성이 높다. 아주 최근 발표된 논문에서는 H. pylori 위염과 자가면역성 위염에서 유사한 화생 세포(metaplastic cells)가 관찰되었는데, 이는 공통된 병인으로서 가스트린(gastrin)의 역할을 시사한다[21].
The tumourigenic effect of gastrin
가스트린(gastrin)의 벽세포 점막(oxyntic mucosa)에 대한 양성 증식 효과(trophic effect)는 1955년 Zollinger와 Ellison이 가스트린종(gastrinoma)을 설명하면서 처음 인식되었다[22]. 이후 인간과 동물을 대상으로 한 연구에서 장기간 고가스트린혈증(hypergastrinemia)이 위 신생물(gastric neoplasia)을 유발할 수 있다는 보고가 이어졌다[23,24].
가스트린은 위산 분비를 자극하는데, 이는 주로 ECL(enterocromaffin-like) 세포에서 히스타민을 분비시키는 방식으로 이루어지며[25], 이후 히스타민이 벽세포(parietal cell)의 히스타민-2 수용체를 자극해 위산 분비가 증가한다[26]. CCK2(gastrin) 수용체는 현재까지 확실히 ECL 세포에만 존재하는 것으로 알려져 있으며, 이 수용체는 히스타민 분비라는 기능적 역할과 ECL 세포의 증식이라는 증식 효과 모두를 매개하며, 이 두 효과는 농도-반응 곡선에서도 유사한 양상을 보인다[27].
1960년대[28]와 1970년대 초[29]에는 신경내분비 세포(neuroendocrine cell)가 위암 발생에 관여할 수 있다는 주장이 제기되었고, 1980년경 Wilander는 악성 빈혈(pernicious anemia) 환자에서 위 유래 카르시노이드(carcinoid) 종양이 발생함을 보고하면서 가스트린이 관련되어 있을 수 있음을 시사했다[30].
ECL 세포와 그 주된 조절자인 가스트린의 역할에 대한 관심은, 위산 분비를 강하게 억제하는 약물(예: 프로톤펌프 억제제 오메프라졸[31]이나 히스타민-2 수용체 길항제 로크시티딘[32])을 장기간 투여한 설치류에서 벽세포 점막 신생물(oxyntic neoplasia)이 발생한 사실이 밝혀지며 급격히 증가했다. 이러한 발견은 Håkanson과 Sundler가 위 종양 발생(tumourigenesis)에 대한 가스트린 가설을 제시하게 만들었다[33].
하지만 인간에서의 위암 발생에서 가스트린의 역할은 쉽게 받아들여지지 않았다. 인간의 ECL 세포는 증식하지 않는다고 주장되었으나[34], 이는 충분한 수의 세포를 관찰하지 않은 데 기반한 명백한 오류였다[35]. 동물에서 고가스트린혈증으로 인해 발생하는 위 신생물은 ECL 세포 과증식(hyperplasia)으로 시작되어, 증식을 통해 ECL 세포 군집(cluster)을 형성하고, 이는 결국 악성도가 낮은 카르시노이드로 발전한다.
한편, 인간의 ECL 세포는 동물과 달리 악성으로 전환되지 않는다는 주장도 있었다[36]. 그러나 우리는 악성 빈혈 환자를 추적 관찰한 결과, ECL 세포에서 유래한 신경내분비 종양(NET)이 점차 고도 악성 암으로 진행되어 결국 사망에 이른 사례를 경험하였다[37]. 악성 빈혈과 같은 고가스트린혈증 상태에서 발생한 위암을 분석한 결과, 거의 모든 종양에서 암세포 내에 신경내분비 표지가 나타났다[38]. 또한, H⁺/K⁺-ATPase 유전자의 미스센스 돌연변이로 선천적인 무산증(anacidity)을 가진 사람들에서도 20~30대에 다양한 악성도를 가진 ECL 세포 종양이 발생한 사례가 보고되었다[39,40].
이와 마찬가지로, 선천적으로 다발성 내분비종양 증후군 1형(MEN 1)의 일부로 발생한 경우든, 산발적으로 발생한 경우든[41–43], 가스트린종 환자에서는 ECL 세포 유래의 NET이 발생한다. 특히 MEN 1 환자에서는 가스트린종에 의한 ECL 세포 종양의 빈도가 더 높은데, 이는 MEN 1 환자들이 일반적으로 신경내분비 종양이 잘 생기는 체질을 가졌기 때문으로 여겨지기도 하지만, MEN 1 관련 환자에서 고가스트린혈증이 더 오랜 기간 지속되기 때문이기도 하다. 산발성 가스트린종은 수술로 제거되어 치료되거나, 그렇지 않은 경우는 악성이 강해 생존 기간이 짧기 때문이다.
MEN 1에 의한 가스트린종 환자에서, 육안적으로 보이는 가스트린종을 절제한 후 ECL 세포 종양이 퇴행(regression)한 사실은 고가스트린혈증이 이 종양 발생의 중심 기전임을 보여준다[44].
더불어, 강력한 위산 억제제를 장기간 사용하여 저산증(hypoacidity)이 초래되고, 이에 따른 이차적 고가스트린혈증이 위 유래 NET[45,46]과 위암[47–51] 발생에 기여한다는 사실이 점차 인정받고 있다. 지난 세기 후반기에 위 유래 카르시노이드의 발생 빈도가 증가한 것도 관찰되었는데[52], 이는 위내시경(gastroscopy)의 도입뿐만 아니라 위산 억제제의 사용 증가와도 관련 있을 수 있다.
최근 미국에서는 청장년층에서 위암 발생이 증가하고 있으며[53], 이에 대해 한 ‘사설(Editorial)’에서는 프로톤펌프 억제제의 보편적 사용이 그 원인 중 하나일 수 있다고 지적하였다[54].
**** 현재로서는 장기간의 고가스트린혈증이 위암 발생에 기여한다는 사실에 의심의 여지가 없다. ****
Gastric cancer, Helicobacter pylori and gastrin
다음의 내용을 종합하면 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 감염은 위암의 주요 원인이며, 고가스트린혈증(hypergastrinemia) 또한 다양한 악성도를 지닌 위 신생물(gastric neoplasia)을 유발할 수 있다는 것이 명확하다. 또한, H. pylori 감염은 벽세포 위염(oxyntic gastritis)을 유발하는 가장 흔한 원인으로 여겨지며, 이로 인해 발생하는 위축성 변화(atrophy)는 H. pylori 관련 위암 발생에 필수적인 조건이다[8,55].
고가스트린혈증은 H. pylori 유발 위암 발생의 마지막 촉진 요인일 수 있다[24,56]. 위체부 위축성 위염(atrophic body gastritis)은 H. pylori 감염과 연관되어 있으며[57], 고가스트린혈증을 유발한다[58].
H. pylori 제균 후 가스트린 수치 변화는 위축 정도뿐만 아니라 남아 있는 벽세포 점막의 염증 정도에 따라 달라진다. 따라서, 전체 벽세포 위축이 있는 환자에서는 제균 후에도 가스트린 수치는 계속 높게 유지된다. 위축의 정도가 다양한 환자에서 H. pylori 제균 후 위암 발생 위험은 벽세포 위축의 정도에 달려 있다[59].
비위축성 벽세포 점막에서의 염증 부위가 회복되면 H⁺ 분비 기능이 회복되어 고가스트린혈증은 줄어들 수 있으나, H. pylori 제균이 기존의 위축 자체를 되돌리지는 않는다[58]. 이러한 사실은 벽세포 점막 일부에 위축이 있는 환자에서 H. pylori 제균이 위암 위험을 감소시키지만 완전히 없애지는 못하는 이유를 설명해 준다[60,61].
또한, 위암은 일반적으로 오랜 잠복기를 거쳐 노년층에서 발생하지만, 이전에 H. pylori 감염 이력이 있는 환자에서 PPI(프로톤 펌프 억제제) 또는 PCAB(칼륨 경쟁적 위산 억제제) 사용 시 수년 내에 위암 발생이 촉진될 수 있으며[47,62], 이는 고가스트린혈증이 시간 경과에 따라 누적적으로 작용함을 시사한다.
H. pylori 제균 후 10년 이상이 지나 위암 발생 위험이 증가하는 것은 H. pylori 자체의 직접적인 발암 효과와는 양립할 수 없다[63,64]. 또한, 단지 날문(antrum)의 위염만 있는 경우에는 혈중 가스트린이 정상 상한을 넘지 않으며, 이 경우 십이지장 궤양의 위험은 높지만 위암 발생은 오히려 억제된다는 사실도 H. pylori의 직접적인 발암 작용을 부정한다[65].
인간에서도 자가면역성 위염에 의한 벽세포 위축과 고가스트린혈증은 위암 발생에 관여하며[18], 이때 발생하는 위암은 벽세포 점막에 국한된다[18,66,67]. 자가면역성 위염 환자에서 위암 위험이 증가한다는 다수의 보고에도 불구하고, 최근 한 연구는 이러한 환자들이 과거에 감염되었으나 현재는 검출되지 않는 H. pylori 감염이 있었다고 추정했다[68]. 그러나 이 연구의 결론은 사실에 기반하지 않았으며[69], 이전에 있었던 세균 감염이 지속적인 염증을 유발하거나 돌연변이를 유도한다는 다른 사례는 존재하지 않는다.
따라서, 자가면역성 위염이 일시적인 H. pylori 감염에 의해 유발된다는 주장은 매우 신빙성이 낮다. 동물과 인간 모두에서 장기적인 고가스트린혈증은 위 신생물 발생의 위험을 증가시키며[24,70], 가스트린 수용체(CCK2/gastrin receptor)를 발현하는 표적 세포인 ECL 세포는 위암 발생에서 중심적인 역할을 한다.
ECL 세포는 미만형(diffuse type) 위암의 기원세포(cell of origin)일 가능성이 높으며[71], 장형(intestinal type) 위암에서는 REG 단백질과 같은 ECL 세포 유래 신호 물질을 통해 줄기세포 증식을 촉진하며 발암 과정에 기여한다(Figure 1). ECL 세포는 E-cadherin을 발현하지 않는데[72], 최근 미만형 위암에서 E-cadherin 소실이 관찰된 것은 ECL 세포 기원이라는 가능성을 반영할 수 있다[73].
Figure 1. Gastrin stimulates the ECL cell proliferation (predisposing to diffuse type of gastric cancer) and release of histamine stimulating acid secretion by the parietal cell, and other mediators, especially REG protein, stimulating stem cell proliferation (predisposing to intestinal type of gastric cancer) (Reproduced with permission from: Waldum and Mjønes [79]).
현재까지도 Lauren 분류 기준에 따라 위암의 두 가지 유형에 대해 H. pylori의 역할을 이론적으로 설명한 가설은 거의 없다[74]. 흥미롭게도, 날문부(prepyloric)에서 발생하는 암은 H. pylori 감염과 무관한 것으로 보이며[16], 이는 해당 부위에서 가스트린 수용체 발현이 낮기 때문이다.
최근 연구에 따르면 CagA 양성 H. pylori는 type IV 분비 시스템(cag pathogenicity island, cag-PAI)을 통해 배양된 세포에서 DNA 손상을 유도할 수 있음이 밝혀졌다[75,76]. 하지만, CagA 음성 H. pylori 위염도 위암 발생과 관련되어 있어[77,78], 이는 발암 과정에서 CagA의 중요성을 약화시키지만, CagA가 위염 유도에 생물학적으로 의미 있는 요소임은 부정하지 않는다.
H. pylori 감염은 주로 어린 시절에 발생하며, 날문부 점막에서 시작하여 점차 위 전체로 확산되면서 기능과 구조를 손상시킨다. 젊은 성인의 경우 대부분 위축이 없기 때문에, 이 시기에 H. pylori를 제균하면 위암 발생을 예방할 수 있다.
우리 연구진은 수십 년간 H. pylori 관련 위암 발생에서 가스트린의 역할과 젊은 성인에서의 조기 제균의 중요성을 강조해왔다. 또한, 자가면역성 위염이든, H. pylori에 의한 위축성 위염이든 고가스트린혈증이 지속되는 환자에서는 가스트린 길항제(예: 네타제파이드) 사용을 권장하며, 현재 또는 과거 H. pylori 감염 이력이 있는 환자에서 강력한 위산 억제제 사용을 피할 것을 권고해 왔다. 이는 이러한 약물이 고가스트린혈증을 강화시켜 위암 위험을 높일 수 있기 때문이다[47,49,81].
마지막으로, H. pylori에 의한 위암 발생 위험은 유전적 병원성 변이(germline pathogenic variants)의 존재에 의해서도 영향을 받는다는 연구 결과가 있다[82].
Long-term profound acid inhibition and gastric cancer
위산 분비의 장기적이고 강력한 억제와 위암 위험
설치류에서 프로톤 펌프 억제제(PPI) [31]나 강력한 히스타민-2 수용체 차단제 [83]에 의한 장기간 위산 분비 억제 후 발생한 산분비세포종(oxyntic tumors)이 처음 보고된 이후, 이와 같은 치료가 사람에서도 위암 발생에 기여할 수 있는지에 대해 많은 불확실성과 논의가 있어 왔다. 가스트린의 표적 세포인 ECL 세포는 가스트린의 과자극에 의해 증식하지도 악성으로 변하지도 않는다는 주장 [34, 36]과 몇 년간의 음성 관찰 연구 [84]는 초기에는 안도감을 주었다. 그러나 아침 공복 시 측정한 가스트린 수치는, 하루 중 가장 낮은 수치이므로, 하루 전체의 가스트린 노출을 과소평가한다는 점도 고려해야 한다 [85].
미국 국립보건원(NIH)의 R. Jensen 그룹은 수술로 완치가 어려운 산발성 가스트리노마(sporadic gastrinoma) 환자를 대상으로 장기적 고가스트린혈증의 위험을 평가했으며, 이들 환자에서 ECL 세포 과형성 및 일부 이형성은 관찰되었지만, 종양 발생률은 낮았다 [86]. 다만 이들은 위 신경내분비종양이 발생하려면 10–20년 이상의 관찰이 필요할 수 있다고 지적했다.
가스트린의 위암 발생에서의 역할에 주목하지 않았던 점은 PPI의 과도한 사용을 허용하게 되었으며, 이제는 위암 빈도의 증가로 그 결과가 나타나고 있다 [47, 87–89]. 미국의 일부 집단에서 위암 유병률이 증가한 것이 PPI 사용 때문일 수 있다는 주장이 편집자 논평에서 제기되기도 했다 [54,90].
현재까지의 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 제균 치료는 다수의 항생제와 위산 억제제의 병용에 초점이 맞춰졌으나, 최근에는 PPI보다 더 강력한 산분비 억제제인 PCAB이 아목시실린과 병용 시 우수한 제균 효과를 보였고 [91], PCAB 단독 사용으로도 적절한 용량 투여 시 H. pylori를 사멸시킬 가능성이 있다. 이는 H. pylori가 자가 생산한 암모니아(NH₃)를 중화시키기 위해 일정한 산 환경이 필요하기 때문이다 [92].
우리가 발표한 수많은 논문에서 가스트린의 위암 발생에서의 역할을 다루었으나, 대부분의 저자들은 이를 언급하지 않았다. 이는 아마도 많은 연구자들이 암의 기원 세포는 줄기세포이며, ECL과 같은 분화된 세포는 악성으로 변하지 않는다고 믿기 때문일 것이다. 또 다른 지배적 이론은 코레아의 위암 진행 경로(Correa's cascade)로, 장상피화생(intestinal metaplasia)에서 위암이 발생한다는 것이다 [93].
그러나 산분비선 위축(oxyntic atrophy)과 장상피화생 중 어느 쪽이 더 중요한지를 두고 논란이 있으며, 위축의 정도와 범위가 위암 위험도와 밀접한 관련이 있다는 근거들이 있다 [8, 94]. 이미 2004년의 한 연구에서는 H. pylori 자체가 직접적인 발암 인자는 아니며, 위축을 유발함으로써 간접적으로 발암을 유도한다는 결론을 내렸다 [94].
장상피화생은 위축 없이 존재한 적이 없으며, 위축과 독립적으로 위암을 유발한다는 증거는 없다. Kuipers 등의 연구에서는 H. pylori 감염 상태에서 PPI 사용이 위축성 위염을 악화시킨다고 보고되었고 [95], 위축이 있는 환자에서는 PPI의 위산 억제 효과가 더욱 강력하게 나타난다 [96]. 이는 임상적으로 허용된 용량에서도 위축성 위염 환자에게는 과도한 위산 억제가 발생하며, 그 결과 과도한 고가스트린혈증이 유발될 수 있음을 의미한다.
이에 따라 장기간 PPI 치료를 시작하기 전에 H. pylori 제균이 권장되었지만 [97], 치료 시작 시점에서 제균하더라도 이후 반복적인 H. pylori 감염과 PPI 사용이 누적적으로 암 발생 위험을 높일 수 있다 [47,62]. PPI 사용은 H. pylori 감염 여부와 무관하게 위암 발생과 연관되어 있으며, 사용 기간에 따라 위험이 증가한다 [98]. 최근 메타분석에서도 PPI 사용은 위암 위험을 유의미하게 증가시키는 것으로 나타났다 [89]. 따라서 장기적인 PPI 사용이 위암을 유발한다는 점은 의심의 여지가 없으며, 이는 오래전부터 인식되었어야 했고, 이 기전의 중심에는 가스트린이 있다 [24].
일부 역학 연구에서는 위산 억제제 사용과 위암의 관련성을 일관되게 보여주지 못했는데, 이는 H. pylori 유병률 감소에 따라 위암도 감소하고 있기 때문일 수 있다. 임상에서는 가장 강력한 위산 억제제의 장기 사용을 줄이고, 히스타민-2 차단제와 같은 비교적 약한 약제로 대체할 필요가 있다. 단, PPI 사용 후 히스타민-2 차단제 사용 시 내성이 생길 수 있음은 기억해야 한다 [100].
특히 젊거나 중년 환자에서 수년간 지속되는 위산 억제를 피해야 하며, 향후에는 가스트린 길항제와의 병용 치료가 개발되기를 기대한다.
H. pylori에 의한 위암 발생 메커니즘
감염 초기에는 H. pylori가 주로 위의 전정부(antrum)에 국한되어 있으며, Urease와 암모니아 생성을 통해 소마토스타틴 D세포를 억제하고, 가스트린 G세포를 자극하여 혈중 가스트린 농도를 소폭 증가시킨다 [101]. 그러나 이 시기에는 위저부(oxyntic mucosa)가 정상적으로 산을 분비하므로 산의 음성 피드백에 의해 가스트린 분비는 억제되고, 고가스트린혈증은 나타나지 않는다. 실제로 십이지장 궤양 환자에서는 고가스트린혈증이 관찰되지 않는다 [102].
이 시기에 H. pylori를 제균하면 위산 분비와 가스트린 수치가 모두 정상화되고 암 발생 위험도 사라진다(Figure 2(A)). 감염이 지속되면 염증이 위저부까지 확산되어 위축과 장상피화생이 발생하게 되며, 위축된 부위는 영구적인 산 분비 저하를 겪게 된다. 염증만 있는 부위는 기능 회복이 가능하다. 이 상태에서 H. pylori를 제균하면, 위저부 점막의 염증은 호전되고 산 분비는 일부 회복되지만 정상 수준에는 도달하지 못하므로, 가스트린 수치는 감소하지만 완전한 정상화는 되지 않는다. 위암 위험은 감소하지만, H. pylori에 감염된 적이 없는 사람보다는 여전히 높다(Figure 2(B)).
산분비선 위축이 완전히 진행된 환자에서는 H. pylori가 소실되며, 위산 분비가 완전히 사라지고 고가스트린혈증이 지속되어 위암 위험이 매우 높다(Figure 2(C)). 이런 환자에서 PPI를 사용하면 위암의 잠복기는 더욱 짧아진다(Figure 2(D)).
Figure 2. The consequences of Helicobacter pylori gastritis which initially affects the antral mucosa causing a stimulation of gastrin release resulting in a minimal increase in gastrin which due to its potency is sufficient to stimulate acid secretion and thus predispose to duodenal ulcer (a). The inflammation creeps orally successively affecting more and more of the oxyntic mucosa (B) thereby and by induction of atrophy result in progressive reduction in acid secretion leading to gastric hypoacidity followed by marked hypergastrinemia (C). By the trophic effects of gastrin on the enterochromaffin like (ECL) cell and indirectly on the other mucosal cells of the oxyntic mucosa, long-term hypergastrinemia predisposes to gastric carcinomas of diffuse as well as intestinal types. Profound inhibitors of gastric acid secretion in subjects with Helicobacter pylori oxyntic gastritis or in patients with oxyntic atrophy where Helicobacter pylori have been eradicated will have an increased risk of gastric cancer (D).
장상피화생은 확산형(diffuse type) 위암 발생에 관여하지 않는 것으로 알려져 있다 [103]. 산분비선 위축의 범위는 내시경 생검 또는 Congo red 염색 내시경을 통해 평가 가능하며, 후자의 연구에서는 제균 치료 후 산 분비 점막이 증가했지만 이는 주로 염증 점막의 감소에 기인한 것이고, 위축 점막은 개선되지 않았다 [104].
위축과 기능 장애를 구분하려면 최대 가스트린 자극 위산 분비 검사가 사용될 수 있으며, 제균 후 산 분비가 일부 증가하지만 정상화되지는 않는다 [105,106]. H. pylori는 확산형 및 장형(intestinal type) 위암 모두의 병인에서 중요한 역할을 한다 [16].
위 점막 유형과 가스트린의 영향
위에는 세 가지 점막(카르디아, 위저부, 전정부)이 있으며, 위암은 종종 해부학적으로 위심부(cardia)와 원위부(distal)로만 구분되어 연구되어 왔다. 그러나 위저부 점막에서 가스트린은 ECL 세포를 자극하여 점막 내 다른 세포들의 증식을 유도하는 신호 물질을 방출한다 [107,108]. 전정부 점막에서는 가스트린 수용체가 확실히 존재한다고 입증되지 않아 가스트린의 영향이 명확하지 않다 [109,110].
McGuigan 등은 위암 환자에서 가스트린 수치가 증가해 있으며, 위저부에 국한된 암일수록 더 높은 가스트린 수치를 보인다고 보고했다 [14,111]. 이러한 지식을 바탕으로 H. pylori 위염이 위암으로 발전하는 경로를 이해함으로써, 암 줄기세포 및 후기 전이의 기원에 대한 단서를 얻을 수 있으며 [112], 위축성 위염에 따른 가스트린 중심의 발암 기전을 감안할 때, 가스트린 길항제는 암 예방에 효과적인 치료제가 될 수 있다.
가스트린과 ECL 세포의 위암에서의 주요 역사적 발견들은 표 1에 요약되어 있다.
Conclustion
H. pylori 위염이 위암을 유발하려면 먼저 벽세포 위축(oxyntic atrophy)을 유도해야 한다는 사실이 밝혀진 이후, H. pylori가 직접적인 발암 물질을 통해 암을 유발하는 것이 아니라는 점은 분명해졌습니다. 두 가지 가능한 기전이 제기되었습니다. 하나는 위산의 주요 기능인 삼킨 미생물을 사멸시키는 역할이 상실됨에 따른 장내 미생물 변화 및 새로운 병원균의 등장이고, 다른 하나는 위산 분비 저하로 인한 고가스트린혈증(hypergastrinemia)입니다. 새로운 발암성 미생물의 가능성은, 발암 효과가 분문(cardia) 점막에는 영향을 미치지 않는다는 점에서 가능성이 낮습니다. 반면, 졸링거-엘리슨 증후군(Zollinger-Ellison syndrome)에서 알려진 바와 같이 가스트린이 벽세포 점막, 특히 ECL 세포에 강한 증식 자극(trophic effect)을 유도한다는 사실과, 다른 모든 상황에서 장기적인 고가스트린혈증이 동물 및 사람 모두에서 벽세포 점막 신생물 발생을 촉진한다는 점은, 가스트린이 H. pylori 위염 관련 위암에서도 발암의 주된 인자(drive)임을 강하게 시사합니다.
가스트린은 H. pylori에 의한 궤양 생성과 암 생성 모두를 설명할 수 있으며, 본 리뷰는 임상 의학에서 생리학적 지식의 중요성을 강조합니다. H. pylori가 위암 발생에서 중심적인 역할을 한다는 점, 그리고 적절한 시점에 H. pylori를 제균함으로써 위암을 예방할 수 있다는 사실은, 위축성 위염이 심한 환자에서 가스트린 길항제 치료를 통해 그 효과를 연장시킬 수 있습니다. H. pylori 제균과 더불어 위축성 위염 환자에서 가스트린 길항제를 사용하고, 장기적이고 강력한 위산 억제를 피한다면 대부분의 위암은 예방될 수 있을 것입니다.
결론적으로, 이제는 기존의 통념을 재고하고, 위암 발생에서 가스트린의 역할에 주목할 때입니다. 이러한 개념을 수용하는 것은 위암뿐만 아니라 암 발생 전반에 대한 이해를 향상시킬 수 있습니다. H. pylori는 발견되는 즉시 제균해야 하며, 위축성 벽세포 위염으로 인해 이차적으로 고가스트린혈증이 발생한 환자에게는 그 원인과 관계없이 예방적 목적으로 netazepide와 같은 가스트린 길항제가 조속히 사용 가능해지기를 기대합니다.
<Abstract>
Gastric cancer is still a prevalent and lethal cancer. Gastric hypoacidity and gastritis have long been recognized in the pathogenesis. The identification of Helicobacter(H.) pylori as the main cause of gastritis leading to peptic ulcer disease and gastric cancer was a breakthrough. H. pylori was the first bacterium accepted as a carcinogen. The mechanism was not found before H. pylori was shown to predispose to cancer only after having induced oxyntic atrophy incriminating reduced killing of microorganisms and/or secondary hypergastrinemia. H. pylori has an uncertain carcinogenic role in cardia cancer, making microbes more unlikely. Gastrin has a trophic effect on the oxyntic mucosa, particularly on the enterochromaffin like cell carrying the gastrin receptor. Every condition with long-term hypergastrinemia in whatever species predisposes to gastric neoplasia. All observations on gastric neoplasia connected to H. pylori gastritis (the protective effect of duodenal ulcer, increased risk with oxyntic atrophy and preserved risk after loss of H. pylori in complete oxyntic atrophy) may be explained by gastrin. The role of gastrin in gastric carcinogenesis is also reflected by autoimmune gastritis and profound long-term gastric acid inhibition.
Keywords: Atrophic gastritis; Helicobacter pylori; autoimmune gastritis; enterochromaffin-like(ECL)cell; gastric cancer; gastrin; neuroendocrine tumour (NET); trophic effect.