Lahner E, Annibale B, Dilaghi E, Luciano CM, Lenti MV, Di Sabatino A, Miceli E, Massironi S, Zucchini N, Cannizzaro R, Realdon S, Losurdo G, Borraccino AV, Marabotto E, Giannini EG, Pasta A, Calabrese F, Mastracci L, Rossi RE, Sciola V, Contaldo A, Pisani A, Ricci AD, Savino M, Giannelli G, D'Elios MM, Della Bella C, Martino D, Zingone F, Farinati F.
Clin Transl Gastroenterol. 2025 May 27. doi: 10.14309/ctg.0000000000000862.
<STUDY HIGHLIGHTS>
WHAT IS KNOWN
Helicobacter pylori-related atrophic gastritis affects corpus and antral mucosa, resulting in multifocal atrophic gastritis.
Autoimmunity-driven atrophic gastritis is corpus-restricted, the role of Helicobacter pylori in corpus-restricted atrophic gastritis is not clear.
Atrophic gastritis carries increased non-cardia gastric dysplasia and cancer risk.
The gastric dysplasia-cancer risk is well established in multifocal atrophic gastritis, but debated in corpus-restricted atrophic gastritis.
WHAT IS NEW HERE
The occurrence of non-cardia gastric dysplasia-cancer in patients with multifocal or corpus-restricted atrophic gastritis was not different.
Compared to multifocal atrophic gastritis, in corpus-restricted atrophic gastritis, gastric dysplasia-cancer were more frequent in the corpus than in the antrum or incisura angularis and presented more commonly as polypoid lesions; non-lesional mucosa, differentiation and staging were similar between groups.
Surveillance should be considered in corpus atrophic gastritis, regardless of extension and supposed etiology.
INTRODUCTION
위암(Gastric cancer, GC)은 여전히 전 세계에서 다섯 번째로 흔한 암이며, 암 관련 사망의 세 번째 주요 원인입니다. 대부분의 위암은 진단 시 이미 진행되었거나 전이된 상태로 발견되어 치료 옵션이 고식적인 전신 치료에 국한됩니다 (1,2). 최근 수십 년간 발생률은 감소했음에도 불구하고, 위암은 인류 건강에 있어 경제적·사회적 부담이 여전히 큽니다 (3,4). 위암의 대부분(90%~95%)은 위점막 내선(gland)에서 유래하는 선암(adenocarcinoma)이며, 예후가 비교적 좋은 장형(intestinal type)과 예후가 불량하고 전이가 빠른 미만형(diffuse type)으로 구분됩니다 (2,3). 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori, Hp) 감염이 위암의 주요 원인 중 하나인 것은 명확하지만, 암 발생 과정은 복잡하고 다인성으로, 균 자체의 특성, 환경적 요인, 숙주의 요인, 그리고 위 자가면역까지 포함될 수 있습니다 (5,6).
장형 위암의 가장 흔한 임상병리학적 배경은, 코레아(Correa)가 이론적으로 제안하고 이후 종적 연구에서 입증된 단계적 경로(multistep cascade)에 따라 위 체부 점막(corpus mucosa)에 광범위하게 발생한 위축과 장상피화(intestinal metaplasia)입니다 (7,8). 위축성 위염(Atrophic gastritis, AG)은 주로 Hp 감염 또는 자가면역에 의해 유발되는 만성 염증성 질환입니다. Hp 관련 AG는 체부와 전정부(antrum)를 모두 침범하여 다병소성 위축성 위염(MF-AG)을 형성하고, 자가면역에 의해 발생하는 AG는 전정부를 보존하고 체부 점막에 국한되어 발생(CR-AG)합니다 (9). 세계보건기구(WHO)에 따르면, Hp는 명확히 입증된 1군 발암물질이며, Hp가 위 자가면역을 유발할 수 있다는 주장도 있으나 이에 대한 결정적인 근거는 부족합니다 (6,10). Hp 관련 MF-AG에서 위암 위험은 확립되어 있으나, 자가면역성 CR-AG와 위암 간의 연관성은 여전히 논란의 여지가 있습니다 (6,11-14).
현재 진료지침은 광범위한 MF-AG 환자에게는 3년 간격으로, CR-AG 환자에게는 3~5년 간격으로 위내시경 추적검사를 시행하여 위 신생물 병변을 조기에 진단하고, 치료 시기를 놓치지 않도록 권고하고 있습니다 (15-18). 위축성 위염에서 위암은 전정부, 각부(incisura angularis), 그리고 드물게는 체부에서도 발생할 수 있습니다. 일부 환자에서는 위암 진단 이전에 위이형성(gastric dysplasia, GD)이 먼저 발견되며, 이는 몇 년 전부터 존재할 수 있습니다. 그러나 광범위한 다병소성 AG와 체부 국한형 AG에서 GD 또는 GC 병변의 특성과 잠재적 차이에 대한 자료는 부족합니다. 이러한 배경을 바탕으로, 본 연구는 MF-AG 및 CR-AG 환자에서 위이형성과 위암의 임상적, 내시경적, 조직병리학적 특징을 평가하는 것을 목적으로 하였습니다.
METHODS
다기관 단면 연구가 이탈리아 내 11개의 소화기내과 센터에서 수행되었습니다(Figure 1). 참여 센터는 이탈리아 소화기학회(SIGE)의 공식 웹사이트에 게시된 온라인 공지를 통해 모집되었습니다.
Figure 1. Participating centres across Italy
Working definitions
MF-AG와 CR-AG는 위 생검에 대해 업데이트된 시드니 시스템(Sydney system, 9번 참고)에 따라 병리학적으로 정의되었습니다. MF-AG는 장상피화생의 유무와 관계없이 위 점막 위축이 체부(corpus)와 전정부(antrum) 모두에 존재할 경우 진단되었고, CR-AG는 장상피화생의 유무와 관계없이 위 점막 위축이 체부 점막에만 국한되고 전정부 점막은 보존되어 있는 경우 진단되었습니다(13).
Data Collection and Analysis
2001년부터 2023년까지 MF-AG 또는 CR-AG 환자 중 GD(위 이형성증)-GC(위암)를 진단받은 환자들의 데이터는 임상, 내시경, 조직소견 기록을 바탕으로 특별히 제작된 데이터베이스 시트에 후향적으로 수집되었습니다. 수집된 항목은 GD-GC 병변의 위치, 크기, 내시경 및 조직학적 특징, 병변 주위의 위 전정부 및 체부 점막 소견(업데이트된 시드니 시스템 기준), 그리고 환자의 임상정보(연령, 성별, GD-GC 진단 후 예후, 헬리코박터 파일로리 감염 여부, 벽세포 자가항체(PCA), 위암 가족력) 등이 포함되었습니다.
포함 기준은 다음과 같습니다: MF-AG 또는 CR-AG를 가지고 있으며 분문부(cardia)를 제외한 부위에서 GD 또는 GC를 진단받은 18세 이상 환자, GD-GC 및 병변 주위의 비병변성 위 점막에 대한 내시경 및 조직학적 소견이 있는 경우, 그리고 임상 정보가 완전하게 확보된 경우.
제외 기준은 다음과 같습니다: 체부에 위축이 없는 경우, 전정부에만 위축이 있는 경우, 분문부(cardia) GD 또는 GC가 있는 경우, 병변 주위의 비병변성 위 점막에 대한 조직학적 정보가 없는 경우, 그리고 위 신생물 병변에 대해 과거에 내시경 또는 수술적 절제를 받은 이력이 있는 경우.
데이터는 MF-AG와 CR-AG로 구분하여 층화되었고, GD-GC 병변, 비병변성 점막, 임상적 특징을 두 군 간 비교하기 위해 단변량 분석(카이제곱 검정, Mann-Whitney 검정 등 적절한 방식)을 시행하였습니다.
모든 참여자는 사전에 동의서를 제공하였으며, 본 연구는 기관윤리위원회의 승인을 받았습니다(승인 번호: CEUR-2024-Os99).
Endoscopy and histopathology of GD-GC lesions
GD(위 이형성증) 및 GC(위암) 병변은 발생 부위(전정부, 절흔부[incisura angularis], 체부)로 분류되었으며, 분문부(cardia)에 국한된 병변은 제외되었습니다. 병변은 크기 및 내시경 소견(궤양형, 용종형, 편평형, 정상 점막형)에 따라 추가로 분류되었습니다. 조직병리학적으로는 WHO 소화기 종양 분류 기준에 따라 위 병변을 저등급(LG) 및 고등급(HG) GD로 구분하였고, 위암은 Lauren 분류에 따라 장형(intestinal), 미만형(diffuse), 혼합형(mixed), 미분류형(undetermined type)으로 나누었습니다.
위암의 분화도는 G1, G2, G3로 표현되었으며, 위암 병기는 AJCC TNM 병기 체계를 기준으로 위 내 병변의 국소 침윤 정도, 림프절 전이 및 원격 전이 여부를 고려하여 0기부터 4기까지로 분류되었습니다. GD-GC에 대한 치료 방식은 내시경적 치료, 수술, 항암화학요법, 완화치료 또는 병합치료 등으로 구분하여 자료를 수집하였으며, 환자의 예후는 데이터 수집 시점을 기준으로 생존 여부에 따라 이분법적으로 분류하였습니다.
Histopathology of the surrounding non-lesional gastric mucosa
위내시경은 충분한 훈련을 받은 소화기내과 전문의 및 내시경 전문의에 의해 시행되었습니다. 모든 환자들은 인두 국소마취(xylocaine 분무)와 의식하 정맥 진정(midazolam 3–5 mg)을 시행받았습니다. 위내시경은 백색광 모드로 시행되었으며, 가능한 경우 전자색소내시경(narrow band imaging, NBI)도 함께 활용되었습니다.
조직검사는 updated Sydney system 기준에 따라 시행되었으며(9), 전정부에서 2개, 절흔부에서 1개, 체부에서 2개의 조직을 채취하여 각각 다른 용기에 담아 병리학적 평가를 의뢰하였습니다.
상부위장관 병리학 분야의 전문 병리의가 각 기관에서 조직병리 판독을 시행하였으며, 판독 보고서는 updated Sydney system(9)의 기준에 따라 작성되었습니다. 위 점막 위축은 다음과 같은 4단계 척도로 평가되었습니다: 위축 소견 없음(score 0), 경도(score 1), 중등도(score 2), 고도(score 3)의 샘 대체 소견. 형태학적-병리학적 평가에 따라 장상피화생은 정상 위선이 장상피화된 선으로 대체되는 것으로 정의하였고, 위유문선화생(pseudopyloric metaplasia)은 벽세포를 포함하는 정상 체부 선이 점액 분비 세포로 구성된 유문부 유사 선으로 대체되는 것으로 정의하였습니다.
Helicobacter pylori 감염은 H&E 염색에서 세균이 직접 확인되는 경우 감염으로 간주되었으며, 판단이 어려운 경우에는 특수염색(modified Giemsa, Warthin-Starry 염색 또는 면역조직화학염색)을 추가로 시행하여 확인하였습니다(23). 또한, 다형핵 백혈구(polymorphonuclear cells)의 존재 여부를 간접적인 활성 염증의 지표이자 H. pylori 감염 가능성의 간접적인 증거로 평가하였습니다.
Statistical analyses
통계 분석은 MedCalc Statistical Software 22.009 (MedCalc Software, Ostend, Belgium; http://www.medcalc.org; 2023)를 사용하여 수행되었습니다. 정량 변수는 평균, 표준편차(SD), 중앙값, 범위를 사용하여 기술통계를 시행하였고, 정성 변수는 빈도와 백분율로 계산하였습니다. 군 간 정량 변수 비교는 상황에 따라 Student의 t-검정 또는 Mann-Whitney 검정을 사용하였으며, 정성(이분형) 변수 비교는 Fisher의 정확 검정 또는 카이제곱 검정을 적절히 사용하였습니다. 통계적 유의성은 p 값이 0.05 미만인 경우로 정의하였습니다.
RESULTS
수집된 원시 데이터베이스에는 총 112명의 환자가 포함되었으며, 다음과 같은 이유로 28명이 제외되었습니다: 위체부 위축성 위염(corpus AG)이 없는 경우 18명, 분문부(cardia) 암이 있는 경우 6명, 병변 주변의 비병변성 위 점막에 대한 완전한 조직병리학적 자료가 없는 경우 4명. 최종 분석에는 위체부를 포함한 위축성 위염(corpus-involving AG)의 병력 하에 발생한 비분문부 이외(non-cardia)의 위 선종(GD) 또는 위암(GC)을 가진 84명의 환자(여성 46명, 54.8%; 중앙값 연령 70세, 범위 33–90세, 평균 연령 69.3세, 표준편차 10.6세)가 포함되었습니다. 이 환자들은 참여한 모든 센터에서 진단된 위체부 위축성 위염 환자 2,714명 중에서 선별되었습니다.
84명의 포함된 환자 중, 다병소성 위축성 위염(MF-AG)은 45명(53.6%)에서, 체부 국한 위축성 위염(CR-AG)은 39명(46.4%)에서 관찰되었습니다. 여성은 CR-AG에서 MF-AG보다 유의하게 더 흔하게 나타났습니다(69.2% vs 42.2%, p=0.01). 또한, 악성 빈혈은 CR-AG에서 MF-AG보다 더 자주 동반되었습니다(29% vs 9.1%, p=0.04). 반면 철결핍성 빈혈은 두 군 간에 유의한 차이를 보이지 않았습니다(CR-AG 19.4%, MF-AG 30.3%, p=0.31). 흥미롭게도, 전체 환자의 46.9%인 30명은 어떠한 형태의 빈혈도 가지고 있지 않았으며, 이 중 CR-AG 환자가 14명(45.2%), MF-AG 환자가 16명(48.5%)이었습니다.
연령, 위암 가족력, 흡연 습관, 양성자 펌프 억제제(Proton Pump Inhibitors, PPI) 사용력, 그리고 벽세포 자가항체(PCA) 양성 여부와 같은 다른 임상적 특징들은 MF-AG와 CR-AG 환자 간에 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았습니다. 헬리코박터 파일로리(Hp) 제균 치료는 MF-AG 환자 중 9명(20%), CR-AG 환자 중 5명(12.8%)에서 이전에 시행되었으며, 두 군 간의 차이는 통계적으로 유의하지 않았습니다(p=0.30). MF-AG 및 CR-AG 환자의 주요 특징은 표 1에 제시되어 있습니다.
GD and GC lesions
포함된 84명의 환자 중 31명(36.9%)은 저등급 선종(GD), 6명(7.1%)은 고등급 선종, 47명(56.0%)은 위암(GC)을 진단받았습니다. MF-AG 환자와 CR-AG 환자 간의 선종 또는 위암 발생률에는 통계적으로 유의한 차이가 없었습니다: 고등급 선종은 각각 4명(8.9%) vs 2명(5.1%), 저등급 선종은 17명(37.8%) vs 14명(35.9%), 위암은 24명(53.5%) vs 23명(59.0%)이었습니다(p > 0.05).
GD-GC 진단은 15명(33.3%)의 MF-AG 환자와 15명(38.5%)의 CR-AG 환자에서 AG 진단과 동시에 이루어졌습니다. 나머지 환자에서는 GD-GC가 나중에 진단되었으며, MF-AG에서는 중앙값 4년(범위 1–12년, 평균 5.1 ± 3.2년, p=0.90), CR-AG에서는 중앙값 5년(범위 1–17년, 평균 6.0 ± 4.8년, p=0.54)의 지연이 있었습니다.
CR-AG 환자에서 MF-AG 환자에 비해 GD-GC 병변이 용종형(polypoid)으로 더 흔하게 나타났습니다(51.6% vs 27.3%, p=0.048). 반면 궤양형 병변은 더 적게 나타났으나 통계적 유의성에는 도달하지 않았습니다(35.5% vs 51.5%, p=0.199). 또한, CR-AG 환자에서는 병변이 전정부(antrum)에 비해 체부(corpus)에 더 자주 위치했습니다(55.3% vs 28.6%, p=0.02). 반면 전정부(34.2%)와 절흔부(incisura angularis, 10.5%)에서 발생한 비율은 더 낮았습니다.
장형(intestinal type) 위암은 전체적으로 가장 흔했으며, MF-AG에서 CR-AG보다 더 빈번하게 발생했습니다(87% vs 60.9%, p<0.046). 반면 미만형(diffuse type) 위암은 CR-AG에서 MF-AG보다 두 배로 많았지만 통계적 유의성은 없었습니다(26.1% vs 13%, p=0.27). 위암의 분화도(differentiation grade)나 TNM 병기 분포에는 두 군 간에 유의한 차이는 없었습니다.
GD-GC에 대한 내시경 치료 비율은 두 군에서 유사했습니다. 그러나 CR-AG 환자는 MF-AG 환자보다 외과적 수술을 더 자주 받았습니다(48.6% vs 23.1%, p=0.0207). 반면 화학요법, 완화 치료 또는 이 둘을 병합한 치료는 MF-AG 환자에서 더 흔하게 시행되었습니다(8.1% vs 28.2%, p=0.0248). 수술을 받은 CR-AG 환자에서는 내시경 치료를 받은 환자보다 종양 크기가 유의하게 더 컸습니다(평균±표준오차: 37.4 ± 5.9 mm vs 15.9 ± 3.8 mm, p=0.018). MF-AG 환자에서도 수술 환자의 종양 크기가 더 컸으나 통계적 유의성에는 도달하지 않았습니다(38.0 ± 8.9 mm vs 19.8 ± 5.2 mm, p=0.084).
GD-GC와 관련된 CR-AG 및 MF-AG 그룹 간 주요 차이점은 그림 2 및 보조표 S1에 자세히 제시되어 있습니다.
Figure 2. Main features of non-cardia gastric dysplasia (GD) and gastric cancer (GC) in 84 patients with a histopathological background of multifocal (MF-AG) or corpus-restricted (CR) atrophic gastritis (AG)
Histopathological features of the not lesional gastric mucosa
체부 점막의 조직병리학적 특징들(급성 및 만성 염증, 위축의 중증도, 가성유문/장상피화생의 존재)은 MF-AG와 CR-AG 환자 간에 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았습니다(p>0.05). 반면, CR-AG에 비해 MF-AG 환자에서는 급성 염증이 더 흔하게 나타났으며(28.9% vs 7.7%, p=0.01), 전정부에서의 만성 염증도 더 자주 관찰되었습니다(80% vs 30.8%, p<0.0001) (표 2 참조).
Role of Hp infection in MF-AG and CR-AG patients with GD or GC
조직학적 헬리코박터 파일로리(Hp) 양성률은 두 그룹 모두에서 낮았으며 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았습니다(2.3% 대 2.9%, p=0.87). MF-AG 그룹에서는 한 명(2.3%)의 환자가 체부와 전정부 점막 모두에서 조직학적으로 Hp 양성이었고, CR-AG 그룹에서는 한 명(2.9%)의 환자가 체부 점막에서만 조직학적 Hp 양성을 보였습니다.
조직학적으로 Hp 음성인 환자들 중에서는 전정부 점막에서 활성 염증 세포 침윤이 MF-AG 환자의 26.7%(12명), CR-AG 환자의 7.7%(3명)에서 관찰되어(p=0.02) 활성 Hp 감염이 간접적으로 시사되었고, 체부 점막에서는 MF-AG 환자의 31.1%(14명), CR-AG 환자의 21.5%(8명)에서 활성 염증 세포 침윤이 나타났으나(p=0.27) 통계적으로 유의하지 않았습니다.
Hp IgG 혈청 검사(ELISA)는 이전에 Hp 감염력이 없고 조직학적으로 Hp 음성이었던 CR-AG 환자 29명(74.3%)에게 시행되었으며, 이 중 9명(31%)이 양성으로 나타나 과거 Hp 노출이 있었음을 보여주었습니다.
CR-AG 환자 중, 각부(incisura angularis)에 GD-GC가 위치한 4명(10.2%)은 조직학 및 혈청 검사 모두에서 Hp 음성이었으며, 활성 염증 세포 침윤도 없었습니다. 한편, 전정부에 GD-GC가 위치한 CR-AG 환자 13명(33.3%)은 조직학적으로 Hp 음성이었으나 4명에서는 체부 점막에 활성 염증 세포 침윤이 관찰되었고, 3명은 혈청 검사에서 Hp 양성으로 나와 이 환자군 일부에서 Hp 감염이 역할을 했을 가능성을 시사합니다.
DISCUSSION
위 체부를 침범하는 위축성 위염(AG)의 조직학적 배경에서 발생한 위 이형성(GD) 및 위암(GC)에 초점을 맞춘 이번 이탈리아 다기관 단면 연구에서는 비분문부(non-cardia) GD 및 GC가 MF-AG와 CR-AG 모두에서 발생한다는 사실이 밝혀졌습니다(MF-AG 53.6% vs CR-AG 46.4%, p>0.05). 이러한 결과는, GD 또는 GC가 일반적으로 Hp 감염의 장기적 결과로 잘 알려진 MF-AG의 맥락에서 발생한다는 기존의 통념(5,6,24,25)에 도전장을 던집니다. 반면, 자가면역성 AG의 전형적인 조직학적 형태인 CR-AG와 GD-GC 간의 연관성은 상대적으로 드물고 여전히 논란의 대상이 되어왔습니다(25–28). 그러나 이번 연구 결과는 실제 임상 현장에서 CR-AG가 GD-GC와 예상보다 더 자주 연관될 수 있음을 시사합니다.
내시경 검사에서 GD 또는 GC가 의심될 때, 보통은 병변 자체의 조직학적 평가에만 초점을 맞추고 병변이 없는 위 점막의 생검은 간과되기 쉬운데, 이는 동반된 위염의 유형을 제대로 파악하지 못하게 합니다. 이번 연구에서는 병변 주변의 병변이 없는 위 점막(non-lesional mucosa)에 대한 조직학적 평가가 함께 이루어진 경우만을 포함함으로써 이러한 부분을 명확히 밝혀낼 수 있었습니다.
또한, CR-AG가 반드시 ‘순수한 자가면역성 AG’를 의미하지는 않는다는 점도 고려해야 합니다. 최근 연구에 따르면 자가면역성 AG는 일부에서 Hp 감염에 의해 유발될 수 있으며, 이는 이차성 자가면역성 AG로 이어질 수 있습니다(25,29). 또한 MF-AG로 진단되었던 환자에서 시간이 지나면서 전정부 점막이 회복되어, Hp 제균 여부와 무관하게 자가면역성 AG와 유사한 CR-AG 상태에 도달할 수도 있으며, 이는 ‘순수 자가면역성 CR-AG’의 과대평가로 이어질 수 있습니다(30,31).
흥미롭게도, 이번 연구 결과는 GD-GC가 낮은 위험도의 OLGA 병기(1~2기)에서도 발생할 수 있음을 보여주는데, 특히 CR-AG의 경우 전정부가 보존되므로 최고 OLGA 병기라도 2기 이상으로 진행될 수 없습니다(27). 이는 일반적으로 고위험 OLGA 병기(3~4기)에서만 권장되는 내시경 추적검사가 낮은 병기에서도 고려되어야 함을 시사합니다(12,15,16,23). 앞서 제안된 바와 같이, CR-AG에서는 OLGA 병기 체계가 위험 예측에 있어 한계를 보일 수 있습니다( 27,32).
이번 연구에서 GD-GC 환자군 모두에서 조직학적으로 확인된 헬리코박터 파일로리(Hp) 양성률은 2.5%로 매우 낮았으며, 이는 진행된 체부 위축이 위의 미세환경을 변화시켜 Hp를 검출하기 어렵게 만든다는 기존의 보고와 일치합니다(11, 25). 그럼에도 불구하고, 다형핵 백혈구(polymorphonuclear cells)의 침윤과 같은 급성 염증 소견이나 Hp IgG 항체의 혈청학적 양성 결과는 활발한 감염 여부 또는 과거의 Hp 감염 이력을 파악하는 데 있어 중요한 단서를 제공할 수 있습니다(11, 13). 본 연구에서는 조직학적으로 Hp 음성인 환자 중 약 30%의 MF-AG 환자와 약 20%의 CR-AG 환자에서 급성 염증 침윤이 관찰되었으며, 이는 Hp 감염이 여전히 활성화되어 있을 가능성을 시사합니다. 또한 CR-AG 환자의 약 30%에서 Hp IgG 항체가 양성이었는데, 이는 과거의 Hp 노출을 나타내며, 결국 Hp 감염이 체부를 침범한 AG의 형태와 무관하게 GD-GC 발생에 중요한 역할을 한다는 점을 다시 한 번 입증합니다.
그러나 동시에 고려해야 할 점은, 위축성 위염(AG)과 장상피화생이 오래 지속되면서 발생하는 조직학적 손상이 초기 위축을 유발한 원인과 관계없이 점차적으로 신생물로 진행될 수 있다는 점입니다. 이는 간, 췌장, 폐 등 다른 장기의 염증성 암에서 관찰되는 양상과 유사한데, 이러한 기관에서도 만성 염증이 일정 수준 이상의 조직 손상에 도달하면 시간이 지나면서 암으로 진행될 수 있습니다( 33–35).
장상피화생(intestinal metaplasia)은 위 장형 선암(gastric intestinal adenocarcinoma)이 발생할 수 있는 조직학적 배경을 제공하는 필수적 상태로 여겨지고 있으며( 37–39), 이번 연구에서도 GD-GC를 동반한 MF-AG 및 CR-AG 환자 모두에서 장상피화생의 발생 빈도는 유사하게 나타났습니다.
예상대로 CR-AG 환자에서는 전정부를 침범한 위축성 변화가 있는 체부(corpus) 부위에서 GD-GC 병변이 더 자주 발생했습니다. 그러나 CR-AG 환자의 10.2%에서는 신생물 합병증이 절흔부(incisura angularis)에서 발생했고, 33.3%에서는 ‘보존된(spared)’ 전정부(antrum) 점막에서 발생했습니다. 절흔부는 내시경상 체부와 유문부 사이의 이행 부위로 정의되는 영역이며, 일반적으로 전정부 생검과 함께 하나의 용기에 담겨 병리과로 전달됩니다(9). 하지만 이 부위는 조직학적으로 항상 전이(transitional) 점막을 나타내지 않으며, 때로는 순수한 전정부 점막이나 순수한 체부 점막일 수 있어 혼란을 초래할 수 있습니다. 이러한 이유로 절흔부의 생검을 생략하여 혼란 요인을 줄이자는 제안도 있었습니다(24, 40).
절흔부의 정확한 해부학적 위치는 내시경적 표지(topographical landmarks)의 인식 정확도 및 배아 발생 시기의 해부학적 변이에 따라 영향을 받습니다(25). 이러한 점이 CR-AG 환자에서 비전형적인 GD-GC의 해부학적 위치를 설명할 수 있으며, 특히 이들 환자는 모두 조직학 및 혈청학적으로 Hp 음성이었고, 활성 염증도 없었다는 점에서 더욱 그러합니다.
반면에, 정의상 ‘보존된’ 전정부를 가진 CR-AG 환자에서 전정부에 GD-GC 병변이 발생한 점은 설명하기 어렵습니다. 자가면역성 AG와 관련된 위암의 조직병리학적 및 분자생물학적 특성을 연구한 이전 연구에 따르면, 전체 26건의 위암 표본 중 11건(42.3%)이 전정부에 국한되어 있었던 것으로 보고되었습니다(39). 본 연구에서도 일부 환자에서는 체부 점막에 활성 염증이 존재하고 Hp 항체가 양성으로 확인되어, ‘보존된’ 전정부에서도 Hp 감염이 신생물 발생에 역할을 했을 가능성을 시사합니다. 그러나 앞서 언급했듯이, 전정부 점막은 시간이 지나면서 회복되어 자가면역성 CR-AG의 전형적인 소견인 ‘보존된’ 전정부와 유사한 양상을 보일 수도 있습니다(29, 30). 또한 샘플링 오류(sampling error)의 가능성도 고려해야 하며, 이는 실제로 전정부가 침범되었음에도 CR-AG로 잘못 진단되었을 가능성을 제기합니다.
그러나 이번 연구에 포함된 환자의 약 50%는 전자 색소내시경(electronic chromoendoscopy)을 통해 장상피화생(위축의 대체 지표)을 시각적으로 확인하고 목표 생검(target biopsy)을 시행함으로써 샘플링 오류 가능성을 줄였습니다(42, 43). 따라서 CR-AG 환자에서 ‘보존된’ 전정부에 GD-GC 병변이 존재한다는 사실은 매우 흥미롭고, 그 병태생리에 대한 의문을 제기합니다.
자가면역성 체부 위염은 국소적 병변뿐만 아니라 전신적인 변화도 유도할 수 있으며, 이러한 변화는 자가면역 과정에 직접적으로 침범되지 않은 부위조차도 신생물 발생 위험을 증가시킬 수 있습니다. 예를 들어, 위산 분비 감소(hypoacidity)는 보상성 고가스트린혈증(hypergastrinemia)을 유발할 수 있으며, 이는 신생물 변화를 촉진하는 것으로 알려져 있습니다(44, 45). 이러한 전신적인 변화는 위 전체의 미세환경을 변화시켜 전정부 점막까지도 암 발생 위험에 노출시킬 수 있습니다.
헬리코박터 파일로리(Hp) 감염이 위암(GC)의 주요 원인이라는 것은 잘 알려져 있지만, GC 진단 시점에는 Hp가 더 이상 검출되지 않는 경우도 많습니다(46). 일본에서는 Sasaki A 등의 연구에서 Hp 음성 위암의 유병률이 2.6% (2112명 중 54명)로 보고되었고(47), 위암은 Hp 제균 후 수년이 지난 후에도 발생할 수 있습니다(47,48). 이러한 현상은 Hp가 위암 발암 과정의 초기 단계에는 필수적이지만, 이후의 진행과 완성은 위산 분비 저하로 인한 위장 미생물 불균형(위장 dysbiosis) 같은 다른 요인들에 의해 촉진된다는 결론을 뒷받침합니다(49-55).
조직병리학적으로는 장형(intestinal type) 위암이 가장 흔히 진단되었고, CR-AG보다 MF-AG 군에서 더 많이 나타났습니다. 이는 장형 위암이 Hp 감염과 전형적으로 관련된 조직형이라는 점에서 놀라운 결과는 아닙니다(2,3,25). 반면, 미만형(diffuse type) 위암은 CR-AG 군에서 더 흔하게 나타났습니다. 이는 흥미로운 결과로, 미만형 위암이 Hp 음성 위장 및 자가면역성 AG와의 관련성이 증가한다는 보고와 일치합니다(54).
내시경 소견에서도 MF-AG와 CR-AG 환자 간 차이가 나타났는데, MF-AG 군에서는 병변이 궤양형이 더 흔했고, CR-AG 군에서는 융기형 병변이 더 많았습니다. 평탄형 병변은 양 군에서 비슷한 비율로 나타났습니다. 이러한 차이에 대한 명확한 설명은 어려우며, 향후 추가 연구를 통해 내시경 소견이 위축성 위염(AG)의 병리 유형을 예측할 수 있는지 확인이 필요합니다.
치료 측면에서는 GD-GC에 대한 내시경 치료는 두 군에서 유사했지만, CR-AG 환자는 수술을 더 자주 받았고(48.6% 대 23.1%, p=0.02), MF-AG 환자는 화학요법 또는 완화 치료를 더 많이 받았습니다(8.1% 대 28.2%, p=0.02). 이러한 치료 차이를 설명하기는 어렵지만, CR-AG 환자 중 수술을 받은 이들의 종양 크기가 내시경 치료를 받은 환자보다 두 배 컸다는 점에서, 종양 크기가 수술 여부에 영향을 미쳤을 가능성이 있습니다. 또한 치료 결정에는 각 기관의 치료 접근 방식, 종양내과 또는 고난도 내시경 절제술이 가능한 소화기 내시경 유닛의 유무 등도 영향을 미쳤을 수 있습니다.
이 연구에는 몇 가지 제한점이 있습니다. 조직병리 판독은 각 기관의 병리학자들이 개별적으로 수행하였기에 병리 판정의 일관성 부족 가능성이 있습니다. 또한 선택 편향(selection bias)의 가능성도 있습니다. 참여한 기관들에서 본 연구에 포함된 환자 외에도 GC 또는 GD로 진단된 환자들이 더 많았을 수 있으며, 이들 중 일부는 위 점막에서 위축 및 MF/CR 구분을 위한 추가 생검이 수행되지 않아 본 연구에 포함되지 않았을 수 있습니다. 예를 들어, 고령, 큰 병변, 공격적인 질환, 활동성 출혈 등의 환자에서는 의사들이 배경 점막 생검의 필요성을 낮게 평가하고 생검을 생략했을 수 있습니다. 본 연구는 단면연구(cross-sectional study)로 설계되어 있어 MF-AG 또는 CR-AG 환자에서 GD-GC의 발생률이나 유병률을 평가하기 위한 목적에는 적합하지 않습니다. 또한 Hp 혈청검사는 일부 환자에서만 시행되어 과거 Hp 노출 여부에 대한 정보가 제한되었습니다.
그럼에도 불구하고 본 연구는 비분문부(non-cardia) GD 및 GC가 MF-AG와 CR-AG 모두에서 발생할 수 있으며, 해부학적 위치, 내시경 소견, 치료 접근 방식에서 차이를 보이지만 병변 주변 체부 점막의 조직형, 분화도, 병기, 예후 등에서는 유사함을 보여주었습니다. 따라서 위 체부 위축이 있는 환자에서는 그 범위, 병기, 원인과 무관하게 내시경-조직학적 추적 관찰이 필요하다는 결론을 내릴 수 있습니다.
<Abstract>
Background: Helicobacter pylori(Hp)-related atrophic gastritis(AG) affects corpus and antral mucosa, resulting in multifocal AG(MF-AG), autoimmunity-driven AG is corpus-restricted(CR-AG). AG carries increased gastric dysplasia(GD) and cancer(GC) risk, well established in MF-AG, but debated in CR-AG. This study aimed to assess clinical, endoscopic-histological characteristics of GD-GC in MF-AG and CR-AG patients.
Methods: Multicenter-cross-sectional study across 11 Italian gastroenterology centres on data of non-cardia GD-GC in MF-AG or CR-AG adult patients based on clinical, endoscopic, and histological charts.
Results: 84 patients were included with MF-AG and CR-AG in 45(53.6%) and 39(46.4%), respectively. Low-grade(LG)-GD, high-grade(HG)-GD, and GC were diagnosed in 31(36.9%), 6(7.1%), and 47(56.0%). GD-GC similarly occurred in MF-AG and CR-AG patients: HG-GD in 4(8.9%) vs 2(5.1%), LG-GD in 17(37.8%) vs 14(35.9%), GC in 24(53.5%) vs 23(59.0%)(p>0.05). Compared to MF-AG, in CR-AG patients GD-GC were more commonly polypoid (51.6% vs 27.3%, p=0.048) and more frequently in the corpus (55.3% vs 28.6%,p=0.02), but occurred also in the antrum (34.2%) and incisura (10.5%). Surgery was more frequent in CR-AG than in MF-AG (48.6% vs 23.1%,p=0.02). Corpus atrophy severity and intestinal metaplasia were not different (p>0.05), histological Hp positivity was low in both (2.3% vs 2.9%,p=0.87), but in Hp-negatives active inflammation was present in the antrum in 26.7% and 7.7%(p=0.02), in the corpus in 31.1% and 21.5%(p=0.27).
Conclusions: Non-cardia GC and GD may occur in both MF-AG and CR-AG, displaying differences in topography and endoscopic presentation but similarities in non-lesional mucosa, differentiation and staging. Surveillance should be considered in corpus AG, regardless of extension and supposed etiology.
Keywords: atrophic gastritis; autoimmune gastritis; gastric cancer; gastric dysplasia; multicenter study.
Lahner E, Annibale B, Dilaghi E, Luciano CM, Lenti MV, Di Sabatino A, Miceli E, Massironi S, Zucchini N, Cannizzaro R, Realdon S, Losurdo G, Borraccino AV, Marabotto E, Giannini EG, Pasta A, Calabrese F, Mastracci L, Rossi RE, Sciola V, Contaldo A, Pisani A, Ricci AD, Savino M, Giannelli G, D'Elios MM, Della Bella C, Martino D, Zingone F, Farinati F.
Clin Transl Gastroenterol. 2025 May 27. doi: 10.14309/ctg.0000000000000862.
<STUDY HIGHLIGHTS>
WHAT IS KNOWN
Helicobacter pylori-related atrophic gastritis affects corpus and antral mucosa, resulting in multifocal atrophic gastritis.
Autoimmunity-driven atrophic gastritis is corpus-restricted, the role of Helicobacter pylori in corpus-restricted atrophic gastritis is not clear.
Atrophic gastritis carries increased non-cardia gastric dysplasia and cancer risk.
The gastric dysplasia-cancer risk is well established in multifocal atrophic gastritis, but debated in corpus-restricted atrophic gastritis.
WHAT IS NEW HERE
The occurrence of non-cardia gastric dysplasia-cancer in patients with multifocal or corpus-restricted atrophic gastritis was not different.
Compared to multifocal atrophic gastritis, in corpus-restricted atrophic gastritis, gastric dysplasia-cancer were more frequent in the corpus than in the antrum or incisura angularis and presented more commonly as polypoid lesions; non-lesional mucosa, differentiation and staging were similar between groups.
Surveillance should be considered in corpus atrophic gastritis, regardless of extension and supposed etiology.
INTRODUCTION
위암(Gastric cancer, GC)은 여전히 전 세계에서 다섯 번째로 흔한 암이며, 암 관련 사망의 세 번째 주요 원인입니다. 대부분의 위암은 진단 시 이미 진행되었거나 전이된 상태로 발견되어 치료 옵션이 고식적인 전신 치료에 국한됩니다 (1,2). 최근 수십 년간 발생률은 감소했음에도 불구하고, 위암은 인류 건강에 있어 경제적·사회적 부담이 여전히 큽니다 (3,4). 위암의 대부분(90%~95%)은 위점막 내선(gland)에서 유래하는 선암(adenocarcinoma)이며, 예후가 비교적 좋은 장형(intestinal type)과 예후가 불량하고 전이가 빠른 미만형(diffuse type)으로 구분됩니다 (2,3). 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori, Hp) 감염이 위암의 주요 원인 중 하나인 것은 명확하지만, 암 발생 과정은 복잡하고 다인성으로, 균 자체의 특성, 환경적 요인, 숙주의 요인, 그리고 위 자가면역까지 포함될 수 있습니다 (5,6).
장형 위암의 가장 흔한 임상병리학적 배경은, 코레아(Correa)가 이론적으로 제안하고 이후 종적 연구에서 입증된 단계적 경로(multistep cascade)에 따라 위 체부 점막(corpus mucosa)에 광범위하게 발생한 위축과 장상피화(intestinal metaplasia)입니다 (7,8). 위축성 위염(Atrophic gastritis, AG)은 주로 Hp 감염 또는 자가면역에 의해 유발되는 만성 염증성 질환입니다. Hp 관련 AG는 체부와 전정부(antrum)를 모두 침범하여 다병소성 위축성 위염(MF-AG)을 형성하고, 자가면역에 의해 발생하는 AG는 전정부를 보존하고 체부 점막에 국한되어 발생(CR-AG)합니다 (9). 세계보건기구(WHO)에 따르면, Hp는 명확히 입증된 1군 발암물질이며, Hp가 위 자가면역을 유발할 수 있다는 주장도 있으나 이에 대한 결정적인 근거는 부족합니다 (6,10). Hp 관련 MF-AG에서 위암 위험은 확립되어 있으나, 자가면역성 CR-AG와 위암 간의 연관성은 여전히 논란의 여지가 있습니다 (6,11-14).
현재 진료지침은 광범위한 MF-AG 환자에게는 3년 간격으로, CR-AG 환자에게는 3~5년 간격으로 위내시경 추적검사를 시행하여 위 신생물 병변을 조기에 진단하고, 치료 시기를 놓치지 않도록 권고하고 있습니다 (15-18). 위축성 위염에서 위암은 전정부, 각부(incisura angularis), 그리고 드물게는 체부에서도 발생할 수 있습니다. 일부 환자에서는 위암 진단 이전에 위이형성(gastric dysplasia, GD)이 먼저 발견되며, 이는 몇 년 전부터 존재할 수 있습니다. 그러나 광범위한 다병소성 AG와 체부 국한형 AG에서 GD 또는 GC 병변의 특성과 잠재적 차이에 대한 자료는 부족합니다. 이러한 배경을 바탕으로, 본 연구는 MF-AG 및 CR-AG 환자에서 위이형성과 위암의 임상적, 내시경적, 조직병리학적 특징을 평가하는 것을 목적으로 하였습니다.
METHODS
다기관 단면 연구가 이탈리아 내 11개의 소화기내과 센터에서 수행되었습니다(Figure 1). 참여 센터는 이탈리아 소화기학회(SIGE)의 공식 웹사이트에 게시된 온라인 공지를 통해 모집되었습니다.
Figure 1. Participating centres across Italy
Working definitions
MF-AG와 CR-AG는 위 생검에 대해 업데이트된 시드니 시스템(Sydney system, 9번 참고)에 따라 병리학적으로 정의되었습니다. MF-AG는 장상피화생의 유무와 관계없이 위 점막 위축이 체부(corpus)와 전정부(antrum) 모두에 존재할 경우 진단되었고, CR-AG는 장상피화생의 유무와 관계없이 위 점막 위축이 체부 점막에만 국한되고 전정부 점막은 보존되어 있는 경우 진단되었습니다(13).
Data Collection and Analysis
2001년부터 2023년까지 MF-AG 또는 CR-AG 환자 중 GD(위 이형성증)-GC(위암)를 진단받은 환자들의 데이터는 임상, 내시경, 조직소견 기록을 바탕으로 특별히 제작된 데이터베이스 시트에 후향적으로 수집되었습니다. 수집된 항목은 GD-GC 병변의 위치, 크기, 내시경 및 조직학적 특징, 병변 주위의 위 전정부 및 체부 점막 소견(업데이트된 시드니 시스템 기준), 그리고 환자의 임상정보(연령, 성별, GD-GC 진단 후 예후, 헬리코박터 파일로리 감염 여부, 벽세포 자가항체(PCA), 위암 가족력) 등이 포함되었습니다.
포함 기준은 다음과 같습니다: MF-AG 또는 CR-AG를 가지고 있으며 분문부(cardia)를 제외한 부위에서 GD 또는 GC를 진단받은 18세 이상 환자, GD-GC 및 병변 주위의 비병변성 위 점막에 대한 내시경 및 조직학적 소견이 있는 경우, 그리고 임상 정보가 완전하게 확보된 경우.
제외 기준은 다음과 같습니다: 체부에 위축이 없는 경우, 전정부에만 위축이 있는 경우, 분문부(cardia) GD 또는 GC가 있는 경우, 병변 주위의 비병변성 위 점막에 대한 조직학적 정보가 없는 경우, 그리고 위 신생물 병변에 대해 과거에 내시경 또는 수술적 절제를 받은 이력이 있는 경우.
데이터는 MF-AG와 CR-AG로 구분하여 층화되었고, GD-GC 병변, 비병변성 점막, 임상적 특징을 두 군 간 비교하기 위해 단변량 분석(카이제곱 검정, Mann-Whitney 검정 등 적절한 방식)을 시행하였습니다.
모든 참여자는 사전에 동의서를 제공하였으며, 본 연구는 기관윤리위원회의 승인을 받았습니다(승인 번호: CEUR-2024-Os99).
Endoscopy and histopathology of GD-GC lesions
GD(위 이형성증) 및 GC(위암) 병변은 발생 부위(전정부, 절흔부[incisura angularis], 체부)로 분류되었으며, 분문부(cardia)에 국한된 병변은 제외되었습니다. 병변은 크기 및 내시경 소견(궤양형, 용종형, 편평형, 정상 점막형)에 따라 추가로 분류되었습니다. 조직병리학적으로는 WHO 소화기 종양 분류 기준에 따라 위 병변을 저등급(LG) 및 고등급(HG) GD로 구분하였고, 위암은 Lauren 분류에 따라 장형(intestinal), 미만형(diffuse), 혼합형(mixed), 미분류형(undetermined type)으로 나누었습니다.
위암의 분화도는 G1, G2, G3로 표현되었으며, 위암 병기는 AJCC TNM 병기 체계를 기준으로 위 내 병변의 국소 침윤 정도, 림프절 전이 및 원격 전이 여부를 고려하여 0기부터 4기까지로 분류되었습니다. GD-GC에 대한 치료 방식은 내시경적 치료, 수술, 항암화학요법, 완화치료 또는 병합치료 등으로 구분하여 자료를 수집하였으며, 환자의 예후는 데이터 수집 시점을 기준으로 생존 여부에 따라 이분법적으로 분류하였습니다.
Histopathology of the surrounding non-lesional gastric mucosa
위내시경은 충분한 훈련을 받은 소화기내과 전문의 및 내시경 전문의에 의해 시행되었습니다. 모든 환자들은 인두 국소마취(xylocaine 분무)와 의식하 정맥 진정(midazolam 3–5 mg)을 시행받았습니다. 위내시경은 백색광 모드로 시행되었으며, 가능한 경우 전자색소내시경(narrow band imaging, NBI)도 함께 활용되었습니다.
조직검사는 updated Sydney system 기준에 따라 시행되었으며(9), 전정부에서 2개, 절흔부에서 1개, 체부에서 2개의 조직을 채취하여 각각 다른 용기에 담아 병리학적 평가를 의뢰하였습니다.
상부위장관 병리학 분야의 전문 병리의가 각 기관에서 조직병리 판독을 시행하였으며, 판독 보고서는 updated Sydney system(9)의 기준에 따라 작성되었습니다. 위 점막 위축은 다음과 같은 4단계 척도로 평가되었습니다: 위축 소견 없음(score 0), 경도(score 1), 중등도(score 2), 고도(score 3)의 샘 대체 소견. 형태학적-병리학적 평가에 따라 장상피화생은 정상 위선이 장상피화된 선으로 대체되는 것으로 정의하였고, 위유문선화생(pseudopyloric metaplasia)은 벽세포를 포함하는 정상 체부 선이 점액 분비 세포로 구성된 유문부 유사 선으로 대체되는 것으로 정의하였습니다.
Helicobacter pylori 감염은 H&E 염색에서 세균이 직접 확인되는 경우 감염으로 간주되었으며, 판단이 어려운 경우에는 특수염색(modified Giemsa, Warthin-Starry 염색 또는 면역조직화학염색)을 추가로 시행하여 확인하였습니다(23). 또한, 다형핵 백혈구(polymorphonuclear cells)의 존재 여부를 간접적인 활성 염증의 지표이자 H. pylori 감염 가능성의 간접적인 증거로 평가하였습니다.
Statistical analyses
통계 분석은 MedCalc Statistical Software 22.009 (MedCalc Software, Ostend, Belgium; http://www.medcalc.org; 2023)를 사용하여 수행되었습니다. 정량 변수는 평균, 표준편차(SD), 중앙값, 범위를 사용하여 기술통계를 시행하였고, 정성 변수는 빈도와 백분율로 계산하였습니다. 군 간 정량 변수 비교는 상황에 따라 Student의 t-검정 또는 Mann-Whitney 검정을 사용하였으며, 정성(이분형) 변수 비교는 Fisher의 정확 검정 또는 카이제곱 검정을 적절히 사용하였습니다. 통계적 유의성은 p 값이 0.05 미만인 경우로 정의하였습니다.
RESULTS
수집된 원시 데이터베이스에는 총 112명의 환자가 포함되었으며, 다음과 같은 이유로 28명이 제외되었습니다: 위체부 위축성 위염(corpus AG)이 없는 경우 18명, 분문부(cardia) 암이 있는 경우 6명, 병변 주변의 비병변성 위 점막에 대한 완전한 조직병리학적 자료가 없는 경우 4명. 최종 분석에는 위체부를 포함한 위축성 위염(corpus-involving AG)의 병력 하에 발생한 비분문부 이외(non-cardia)의 위 선종(GD) 또는 위암(GC)을 가진 84명의 환자(여성 46명, 54.8%; 중앙값 연령 70세, 범위 33–90세, 평균 연령 69.3세, 표준편차 10.6세)가 포함되었습니다. 이 환자들은 참여한 모든 센터에서 진단된 위체부 위축성 위염 환자 2,714명 중에서 선별되었습니다.
84명의 포함된 환자 중, 다병소성 위축성 위염(MF-AG)은 45명(53.6%)에서, 체부 국한 위축성 위염(CR-AG)은 39명(46.4%)에서 관찰되었습니다. 여성은 CR-AG에서 MF-AG보다 유의하게 더 흔하게 나타났습니다(69.2% vs 42.2%, p=0.01). 또한, 악성 빈혈은 CR-AG에서 MF-AG보다 더 자주 동반되었습니다(29% vs 9.1%, p=0.04). 반면 철결핍성 빈혈은 두 군 간에 유의한 차이를 보이지 않았습니다(CR-AG 19.4%, MF-AG 30.3%, p=0.31). 흥미롭게도, 전체 환자의 46.9%인 30명은 어떠한 형태의 빈혈도 가지고 있지 않았으며, 이 중 CR-AG 환자가 14명(45.2%), MF-AG 환자가 16명(48.5%)이었습니다.
연령, 위암 가족력, 흡연 습관, 양성자 펌프 억제제(Proton Pump Inhibitors, PPI) 사용력, 그리고 벽세포 자가항체(PCA) 양성 여부와 같은 다른 임상적 특징들은 MF-AG와 CR-AG 환자 간에 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았습니다. 헬리코박터 파일로리(Hp) 제균 치료는 MF-AG 환자 중 9명(20%), CR-AG 환자 중 5명(12.8%)에서 이전에 시행되었으며, 두 군 간의 차이는 통계적으로 유의하지 않았습니다(p=0.30). MF-AG 및 CR-AG 환자의 주요 특징은 표 1에 제시되어 있습니다.
GD and GC lesions
포함된 84명의 환자 중 31명(36.9%)은 저등급 선종(GD), 6명(7.1%)은 고등급 선종, 47명(56.0%)은 위암(GC)을 진단받았습니다. MF-AG 환자와 CR-AG 환자 간의 선종 또는 위암 발생률에는 통계적으로 유의한 차이가 없었습니다: 고등급 선종은 각각 4명(8.9%) vs 2명(5.1%), 저등급 선종은 17명(37.8%) vs 14명(35.9%), 위암은 24명(53.5%) vs 23명(59.0%)이었습니다(p > 0.05).
GD-GC 진단은 15명(33.3%)의 MF-AG 환자와 15명(38.5%)의 CR-AG 환자에서 AG 진단과 동시에 이루어졌습니다. 나머지 환자에서는 GD-GC가 나중에 진단되었으며, MF-AG에서는 중앙값 4년(범위 1–12년, 평균 5.1 ± 3.2년, p=0.90), CR-AG에서는 중앙값 5년(범위 1–17년, 평균 6.0 ± 4.8년, p=0.54)의 지연이 있었습니다.
CR-AG 환자에서 MF-AG 환자에 비해 GD-GC 병변이 용종형(polypoid)으로 더 흔하게 나타났습니다(51.6% vs 27.3%, p=0.048). 반면 궤양형 병변은 더 적게 나타났으나 통계적 유의성에는 도달하지 않았습니다(35.5% vs 51.5%, p=0.199). 또한, CR-AG 환자에서는 병변이 전정부(antrum)에 비해 체부(corpus)에 더 자주 위치했습니다(55.3% vs 28.6%, p=0.02). 반면 전정부(34.2%)와 절흔부(incisura angularis, 10.5%)에서 발생한 비율은 더 낮았습니다.
장형(intestinal type) 위암은 전체적으로 가장 흔했으며, MF-AG에서 CR-AG보다 더 빈번하게 발생했습니다(87% vs 60.9%, p<0.046). 반면 미만형(diffuse type) 위암은 CR-AG에서 MF-AG보다 두 배로 많았지만 통계적 유의성은 없었습니다(26.1% vs 13%, p=0.27). 위암의 분화도(differentiation grade)나 TNM 병기 분포에는 두 군 간에 유의한 차이는 없었습니다.
GD-GC에 대한 내시경 치료 비율은 두 군에서 유사했습니다. 그러나 CR-AG 환자는 MF-AG 환자보다 외과적 수술을 더 자주 받았습니다(48.6% vs 23.1%, p=0.0207). 반면 화학요법, 완화 치료 또는 이 둘을 병합한 치료는 MF-AG 환자에서 더 흔하게 시행되었습니다(8.1% vs 28.2%, p=0.0248). 수술을 받은 CR-AG 환자에서는 내시경 치료를 받은 환자보다 종양 크기가 유의하게 더 컸습니다(평균±표준오차: 37.4 ± 5.9 mm vs 15.9 ± 3.8 mm, p=0.018). MF-AG 환자에서도 수술 환자의 종양 크기가 더 컸으나 통계적 유의성에는 도달하지 않았습니다(38.0 ± 8.9 mm vs 19.8 ± 5.2 mm, p=0.084).
GD-GC와 관련된 CR-AG 및 MF-AG 그룹 간 주요 차이점은 그림 2 및 보조표 S1에 자세히 제시되어 있습니다.
Figure 2. Main features of non-cardia gastric dysplasia (GD) and gastric cancer (GC) in 84 patients with a histopathological background of multifocal (MF-AG) or corpus-restricted (CR) atrophic gastritis (AG)
Histopathological features of the not lesional gastric mucosa
체부 점막의 조직병리학적 특징들(급성 및 만성 염증, 위축의 중증도, 가성유문/장상피화생의 존재)은 MF-AG와 CR-AG 환자 간에 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았습니다(p>0.05). 반면, CR-AG에 비해 MF-AG 환자에서는 급성 염증이 더 흔하게 나타났으며(28.9% vs 7.7%, p=0.01), 전정부에서의 만성 염증도 더 자주 관찰되었습니다(80% vs 30.8%, p<0.0001) (표 2 참조).
Role of Hp infection in MF-AG and CR-AG patients with GD or GC
조직학적 헬리코박터 파일로리(Hp) 양성률은 두 그룹 모두에서 낮았으며 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았습니다(2.3% 대 2.9%, p=0.87). MF-AG 그룹에서는 한 명(2.3%)의 환자가 체부와 전정부 점막 모두에서 조직학적으로 Hp 양성이었고, CR-AG 그룹에서는 한 명(2.9%)의 환자가 체부 점막에서만 조직학적 Hp 양성을 보였습니다.
조직학적으로 Hp 음성인 환자들 중에서는 전정부 점막에서 활성 염증 세포 침윤이 MF-AG 환자의 26.7%(12명), CR-AG 환자의 7.7%(3명)에서 관찰되어(p=0.02) 활성 Hp 감염이 간접적으로 시사되었고, 체부 점막에서는 MF-AG 환자의 31.1%(14명), CR-AG 환자의 21.5%(8명)에서 활성 염증 세포 침윤이 나타났으나(p=0.27) 통계적으로 유의하지 않았습니다.
Hp IgG 혈청 검사(ELISA)는 이전에 Hp 감염력이 없고 조직학적으로 Hp 음성이었던 CR-AG 환자 29명(74.3%)에게 시행되었으며, 이 중 9명(31%)이 양성으로 나타나 과거 Hp 노출이 있었음을 보여주었습니다.
CR-AG 환자 중, 각부(incisura angularis)에 GD-GC가 위치한 4명(10.2%)은 조직학 및 혈청 검사 모두에서 Hp 음성이었으며, 활성 염증 세포 침윤도 없었습니다. 한편, 전정부에 GD-GC가 위치한 CR-AG 환자 13명(33.3%)은 조직학적으로 Hp 음성이었으나 4명에서는 체부 점막에 활성 염증 세포 침윤이 관찰되었고, 3명은 혈청 검사에서 Hp 양성으로 나와 이 환자군 일부에서 Hp 감염이 역할을 했을 가능성을 시사합니다.
DISCUSSION
위 체부를 침범하는 위축성 위염(AG)의 조직학적 배경에서 발생한 위 이형성(GD) 및 위암(GC)에 초점을 맞춘 이번 이탈리아 다기관 단면 연구에서는 비분문부(non-cardia) GD 및 GC가 MF-AG와 CR-AG 모두에서 발생한다는 사실이 밝혀졌습니다(MF-AG 53.6% vs CR-AG 46.4%, p>0.05). 이러한 결과는, GD 또는 GC가 일반적으로 Hp 감염의 장기적 결과로 잘 알려진 MF-AG의 맥락에서 발생한다는 기존의 통념(5,6,24,25)에 도전장을 던집니다. 반면, 자가면역성 AG의 전형적인 조직학적 형태인 CR-AG와 GD-GC 간의 연관성은 상대적으로 드물고 여전히 논란의 대상이 되어왔습니다(25–28). 그러나 이번 연구 결과는 실제 임상 현장에서 CR-AG가 GD-GC와 예상보다 더 자주 연관될 수 있음을 시사합니다.
내시경 검사에서 GD 또는 GC가 의심될 때, 보통은 병변 자체의 조직학적 평가에만 초점을 맞추고 병변이 없는 위 점막의 생검은 간과되기 쉬운데, 이는 동반된 위염의 유형을 제대로 파악하지 못하게 합니다. 이번 연구에서는 병변 주변의 병변이 없는 위 점막(non-lesional mucosa)에 대한 조직학적 평가가 함께 이루어진 경우만을 포함함으로써 이러한 부분을 명확히 밝혀낼 수 있었습니다.
또한, CR-AG가 반드시 ‘순수한 자가면역성 AG’를 의미하지는 않는다는 점도 고려해야 합니다. 최근 연구에 따르면 자가면역성 AG는 일부에서 Hp 감염에 의해 유발될 수 있으며, 이는 이차성 자가면역성 AG로 이어질 수 있습니다(25,29). 또한 MF-AG로 진단되었던 환자에서 시간이 지나면서 전정부 점막이 회복되어, Hp 제균 여부와 무관하게 자가면역성 AG와 유사한 CR-AG 상태에 도달할 수도 있으며, 이는 ‘순수 자가면역성 CR-AG’의 과대평가로 이어질 수 있습니다(30,31).
흥미롭게도, 이번 연구 결과는 GD-GC가 낮은 위험도의 OLGA 병기(1~2기)에서도 발생할 수 있음을 보여주는데, 특히 CR-AG의 경우 전정부가 보존되므로 최고 OLGA 병기라도 2기 이상으로 진행될 수 없습니다(27). 이는 일반적으로 고위험 OLGA 병기(3~4기)에서만 권장되는 내시경 추적검사가 낮은 병기에서도 고려되어야 함을 시사합니다(12,15,16,23). 앞서 제안된 바와 같이, CR-AG에서는 OLGA 병기 체계가 위험 예측에 있어 한계를 보일 수 있습니다( 27,32).
이번 연구에서 GD-GC 환자군 모두에서 조직학적으로 확인된 헬리코박터 파일로리(Hp) 양성률은 2.5%로 매우 낮았으며, 이는 진행된 체부 위축이 위의 미세환경을 변화시켜 Hp를 검출하기 어렵게 만든다는 기존의 보고와 일치합니다(11, 25). 그럼에도 불구하고, 다형핵 백혈구(polymorphonuclear cells)의 침윤과 같은 급성 염증 소견이나 Hp IgG 항체의 혈청학적 양성 결과는 활발한 감염 여부 또는 과거의 Hp 감염 이력을 파악하는 데 있어 중요한 단서를 제공할 수 있습니다(11, 13). 본 연구에서는 조직학적으로 Hp 음성인 환자 중 약 30%의 MF-AG 환자와 약 20%의 CR-AG 환자에서 급성 염증 침윤이 관찰되었으며, 이는 Hp 감염이 여전히 활성화되어 있을 가능성을 시사합니다. 또한 CR-AG 환자의 약 30%에서 Hp IgG 항체가 양성이었는데, 이는 과거의 Hp 노출을 나타내며, 결국 Hp 감염이 체부를 침범한 AG의 형태와 무관하게 GD-GC 발생에 중요한 역할을 한다는 점을 다시 한 번 입증합니다.
그러나 동시에 고려해야 할 점은, 위축성 위염(AG)과 장상피화생이 오래 지속되면서 발생하는 조직학적 손상이 초기 위축을 유발한 원인과 관계없이 점차적으로 신생물로 진행될 수 있다는 점입니다. 이는 간, 췌장, 폐 등 다른 장기의 염증성 암에서 관찰되는 양상과 유사한데, 이러한 기관에서도 만성 염증이 일정 수준 이상의 조직 손상에 도달하면 시간이 지나면서 암으로 진행될 수 있습니다( 33–35).
장상피화생(intestinal metaplasia)은 위 장형 선암(gastric intestinal adenocarcinoma)이 발생할 수 있는 조직학적 배경을 제공하는 필수적 상태로 여겨지고 있으며( 37–39), 이번 연구에서도 GD-GC를 동반한 MF-AG 및 CR-AG 환자 모두에서 장상피화생의 발생 빈도는 유사하게 나타났습니다.
예상대로 CR-AG 환자에서는 전정부를 침범한 위축성 변화가 있는 체부(corpus) 부위에서 GD-GC 병변이 더 자주 발생했습니다. 그러나 CR-AG 환자의 10.2%에서는 신생물 합병증이 절흔부(incisura angularis)에서 발생했고, 33.3%에서는 ‘보존된(spared)’ 전정부(antrum) 점막에서 발생했습니다. 절흔부는 내시경상 체부와 유문부 사이의 이행 부위로 정의되는 영역이며, 일반적으로 전정부 생검과 함께 하나의 용기에 담겨 병리과로 전달됩니다(9). 하지만 이 부위는 조직학적으로 항상 전이(transitional) 점막을 나타내지 않으며, 때로는 순수한 전정부 점막이나 순수한 체부 점막일 수 있어 혼란을 초래할 수 있습니다. 이러한 이유로 절흔부의 생검을 생략하여 혼란 요인을 줄이자는 제안도 있었습니다(24, 40).
절흔부의 정확한 해부학적 위치는 내시경적 표지(topographical landmarks)의 인식 정확도 및 배아 발생 시기의 해부학적 변이에 따라 영향을 받습니다(25). 이러한 점이 CR-AG 환자에서 비전형적인 GD-GC의 해부학적 위치를 설명할 수 있으며, 특히 이들 환자는 모두 조직학 및 혈청학적으로 Hp 음성이었고, 활성 염증도 없었다는 점에서 더욱 그러합니다.
반면에, 정의상 ‘보존된’ 전정부를 가진 CR-AG 환자에서 전정부에 GD-GC 병변이 발생한 점은 설명하기 어렵습니다. 자가면역성 AG와 관련된 위암의 조직병리학적 및 분자생물학적 특성을 연구한 이전 연구에 따르면, 전체 26건의 위암 표본 중 11건(42.3%)이 전정부에 국한되어 있었던 것으로 보고되었습니다(39). 본 연구에서도 일부 환자에서는 체부 점막에 활성 염증이 존재하고 Hp 항체가 양성으로 확인되어, ‘보존된’ 전정부에서도 Hp 감염이 신생물 발생에 역할을 했을 가능성을 시사합니다. 그러나 앞서 언급했듯이, 전정부 점막은 시간이 지나면서 회복되어 자가면역성 CR-AG의 전형적인 소견인 ‘보존된’ 전정부와 유사한 양상을 보일 수도 있습니다(29, 30). 또한 샘플링 오류(sampling error)의 가능성도 고려해야 하며, 이는 실제로 전정부가 침범되었음에도 CR-AG로 잘못 진단되었을 가능성을 제기합니다.
그러나 이번 연구에 포함된 환자의 약 50%는 전자 색소내시경(electronic chromoendoscopy)을 통해 장상피화생(위축의 대체 지표)을 시각적으로 확인하고 목표 생검(target biopsy)을 시행함으로써 샘플링 오류 가능성을 줄였습니다(42, 43). 따라서 CR-AG 환자에서 ‘보존된’ 전정부에 GD-GC 병변이 존재한다는 사실은 매우 흥미롭고, 그 병태생리에 대한 의문을 제기합니다.
자가면역성 체부 위염은 국소적 병변뿐만 아니라 전신적인 변화도 유도할 수 있으며, 이러한 변화는 자가면역 과정에 직접적으로 침범되지 않은 부위조차도 신생물 발생 위험을 증가시킬 수 있습니다. 예를 들어, 위산 분비 감소(hypoacidity)는 보상성 고가스트린혈증(hypergastrinemia)을 유발할 수 있으며, 이는 신생물 변화를 촉진하는 것으로 알려져 있습니다(44, 45). 이러한 전신적인 변화는 위 전체의 미세환경을 변화시켜 전정부 점막까지도 암 발생 위험에 노출시킬 수 있습니다.
헬리코박터 파일로리(Hp) 감염이 위암(GC)의 주요 원인이라는 것은 잘 알려져 있지만, GC 진단 시점에는 Hp가 더 이상 검출되지 않는 경우도 많습니다(46). 일본에서는 Sasaki A 등의 연구에서 Hp 음성 위암의 유병률이 2.6% (2112명 중 54명)로 보고되었고(47), 위암은 Hp 제균 후 수년이 지난 후에도 발생할 수 있습니다(47,48). 이러한 현상은 Hp가 위암 발암 과정의 초기 단계에는 필수적이지만, 이후의 진행과 완성은 위산 분비 저하로 인한 위장 미생물 불균형(위장 dysbiosis) 같은 다른 요인들에 의해 촉진된다는 결론을 뒷받침합니다(49-55).
조직병리학적으로는 장형(intestinal type) 위암이 가장 흔히 진단되었고, CR-AG보다 MF-AG 군에서 더 많이 나타났습니다. 이는 장형 위암이 Hp 감염과 전형적으로 관련된 조직형이라는 점에서 놀라운 결과는 아닙니다(2,3,25). 반면, 미만형(diffuse type) 위암은 CR-AG 군에서 더 흔하게 나타났습니다. 이는 흥미로운 결과로, 미만형 위암이 Hp 음성 위장 및 자가면역성 AG와의 관련성이 증가한다는 보고와 일치합니다(54).
내시경 소견에서도 MF-AG와 CR-AG 환자 간 차이가 나타났는데, MF-AG 군에서는 병변이 궤양형이 더 흔했고, CR-AG 군에서는 융기형 병변이 더 많았습니다. 평탄형 병변은 양 군에서 비슷한 비율로 나타났습니다. 이러한 차이에 대한 명확한 설명은 어려우며, 향후 추가 연구를 통해 내시경 소견이 위축성 위염(AG)의 병리 유형을 예측할 수 있는지 확인이 필요합니다.
치료 측면에서는 GD-GC에 대한 내시경 치료는 두 군에서 유사했지만, CR-AG 환자는 수술을 더 자주 받았고(48.6% 대 23.1%, p=0.02), MF-AG 환자는 화학요법 또는 완화 치료를 더 많이 받았습니다(8.1% 대 28.2%, p=0.02). 이러한 치료 차이를 설명하기는 어렵지만, CR-AG 환자 중 수술을 받은 이들의 종양 크기가 내시경 치료를 받은 환자보다 두 배 컸다는 점에서, 종양 크기가 수술 여부에 영향을 미쳤을 가능성이 있습니다. 또한 치료 결정에는 각 기관의 치료 접근 방식, 종양내과 또는 고난도 내시경 절제술이 가능한 소화기 내시경 유닛의 유무 등도 영향을 미쳤을 수 있습니다.
이 연구에는 몇 가지 제한점이 있습니다. 조직병리 판독은 각 기관의 병리학자들이 개별적으로 수행하였기에 병리 판정의 일관성 부족 가능성이 있습니다. 또한 선택 편향(selection bias)의 가능성도 있습니다. 참여한 기관들에서 본 연구에 포함된 환자 외에도 GC 또는 GD로 진단된 환자들이 더 많았을 수 있으며, 이들 중 일부는 위 점막에서 위축 및 MF/CR 구분을 위한 추가 생검이 수행되지 않아 본 연구에 포함되지 않았을 수 있습니다. 예를 들어, 고령, 큰 병변, 공격적인 질환, 활동성 출혈 등의 환자에서는 의사들이 배경 점막 생검의 필요성을 낮게 평가하고 생검을 생략했을 수 있습니다. 본 연구는 단면연구(cross-sectional study)로 설계되어 있어 MF-AG 또는 CR-AG 환자에서 GD-GC의 발생률이나 유병률을 평가하기 위한 목적에는 적합하지 않습니다. 또한 Hp 혈청검사는 일부 환자에서만 시행되어 과거 Hp 노출 여부에 대한 정보가 제한되었습니다.
그럼에도 불구하고 본 연구는 비분문부(non-cardia) GD 및 GC가 MF-AG와 CR-AG 모두에서 발생할 수 있으며, 해부학적 위치, 내시경 소견, 치료 접근 방식에서 차이를 보이지만 병변 주변 체부 점막의 조직형, 분화도, 병기, 예후 등에서는 유사함을 보여주었습니다. 따라서 위 체부 위축이 있는 환자에서는 그 범위, 병기, 원인과 무관하게 내시경-조직학적 추적 관찰이 필요하다는 결론을 내릴 수 있습니다.
<Abstract>
Background: Helicobacter pylori(Hp)-related atrophic gastritis(AG) affects corpus and antral mucosa, resulting in multifocal AG(MF-AG), autoimmunity-driven AG is corpus-restricted(CR-AG). AG carries increased gastric dysplasia(GD) and cancer(GC) risk, well established in MF-AG, but debated in CR-AG. This study aimed to assess clinical, endoscopic-histological characteristics of GD-GC in MF-AG and CR-AG patients.
Methods: Multicenter-cross-sectional study across 11 Italian gastroenterology centres on data of non-cardia GD-GC in MF-AG or CR-AG adult patients based on clinical, endoscopic, and histological charts.
Results: 84 patients were included with MF-AG and CR-AG in 45(53.6%) and 39(46.4%), respectively. Low-grade(LG)-GD, high-grade(HG)-GD, and GC were diagnosed in 31(36.9%), 6(7.1%), and 47(56.0%). GD-GC similarly occurred in MF-AG and CR-AG patients: HG-GD in 4(8.9%) vs 2(5.1%), LG-GD in 17(37.8%) vs 14(35.9%), GC in 24(53.5%) vs 23(59.0%)(p>0.05). Compared to MF-AG, in CR-AG patients GD-GC were more commonly polypoid (51.6% vs 27.3%, p=0.048) and more frequently in the corpus (55.3% vs 28.6%,p=0.02), but occurred also in the antrum (34.2%) and incisura (10.5%). Surgery was more frequent in CR-AG than in MF-AG (48.6% vs 23.1%,p=0.02). Corpus atrophy severity and intestinal metaplasia were not different (p>0.05), histological Hp positivity was low in both (2.3% vs 2.9%,p=0.87), but in Hp-negatives active inflammation was present in the antrum in 26.7% and 7.7%(p=0.02), in the corpus in 31.1% and 21.5%(p=0.27).
Conclusions: Non-cardia GC and GD may occur in both MF-AG and CR-AG, displaying differences in topography and endoscopic presentation but similarities in non-lesional mucosa, differentiation and staging. Surveillance should be considered in corpus AG, regardless of extension and supposed etiology.
Keywords: atrophic gastritis; autoimmune gastritis; gastric cancer; gastric dysplasia; multicenter study.