Lahner E, Dilaghi E, Cingolani S, Pivetta G, Dottori L, Esposito G, Marzinotto I, Lampasona V, Buzzetti R, Annibale B.
Transl Res. 2022 Oct;248:1-10. doi: 10.1016/j.trsl.2022.04.006.
Introduction
최근 몇 년 사이, 다양한 임상적 상황에서 성(gender) 및 생물학적 성(sex)에 따른 차이에 대한 관심이 증가하고 있으며, 특히 자가면역 질환에서 그 중요성이 부각되고 있습니다. 성별은 자가면역 질환의 유병률, 중증도, 병리학적 특징 등에 영향을 미칠 수 있습니다.¹ 이러한 질환에서 관찰되는 성별 차이에 대한 가능한 원인으로는 성별에 따른 성호르몬의 차이, 면역 반응의 성별 차이, 장기 취약성의 차이, 장내 미생물 구성의 차이 등이 있습니다.²⁻⁶
성별 차이는 전신성 및 장기 특이성 자가면역 질환 모두에서 보고된 바 있으며, 대표적으로 전신홍반루푸스(systemic lupus erythematosus), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 제1형 당뇨병(type 1 diabetes), 자가면역 갑상선 질환(autoimmune thyroid disease) 등이 있습니다.¹ 여성과 남성은 서로 다른 면역 반응을 보이며, 이는 여러 보고에서 자가면역 질환의 유병률이 여성에서 더 높은 이유에 대한 가능한 설명을 제공합니다.¹,³
자가면역 질환에서 관찰되는 이러한 성적 이형성(sexual dimorphism)에 있어 유전적 요인 또한 역할을 할 수 있으며, 여기에는 감수성 유전자(susceptibility genes), 염색체 차이, 후생유전학(epigenetics) 등이 포함됩니다.¹ 자가면역 질환과 HLA 유전자 간의 연관성은 종종 여성에서 더 강하게 나타나는 경향이 있으며, 예를 들어 제1형 자가면역 간염에서 여성은 남성보다 HLA DR4 대립유전자의 빈도가 더 높게 나타나며, 이는 여성이 이 대립유전자에 의한 위험을 더 잘 나타낼 수 있음을 시사합니다.⁷ 또한 다발성 경화증과 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증(chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy)과 같은 신경계 자가면역 질환에서도 HLA-DR2와의 연관성이 여성에서 더 강하게 보고되었습니다.⁷,⁸
자가면역 위축성 위염(autoimmune atrophic gastritis, AAG)은 산 분비세포(oxyntic mucosa)의 위축, 위산 및 내인성 인자의 분비 감소, 그리고 벽세포(parietal cell) 및/또는 내인성 인자에 대한 자가항체 형성을 특징으로 하는 만성적이고 자가한정적이지 않은 염증성 질환입니다.⁹ 헬리코박터 파일로리 감염이 AAG의 병인에 관여할 가능성이 제기되었으나, 현재까지 명확히 밝혀지지는 않았습니다.¹⁰ AAG는 다른 자가면역 질환, 특히 자가면역 갑상선 질환 및 제1형 당뇨병과 자주 동반되며,¹¹,¹² 비타민 B12 혹은 철 결핍성 빈혈, 위암, 제1형 위 신경내분비종양(gastric neuroendocrine tumors)과 같은 심각하고 잠재적으로 생명을 위협할 수 있는 임상적 결과를 초래할 수 있습니다.⁹,¹³
AAG의 임상 양상은 피로, 창백, 빈혈, 급성 심혈관 질환, 신경학적 증상, 소화불량, 심지어 불임에 이르기까지 매우 다양합니다.⁹,¹⁴,¹⁵ AAG는 여성에서 더 흔히 발생하는 것으로 보고되어 있습니다.¹⁴,¹⁶ 그러나 현재까지 AAG에서 성별 차이에 대한 연구는 이루어진 바 없습니다. 본 연구는 AAG 환자에서 임상적, 혈청학적, 조직학적 및 유전학적 특징에 있어 성별 차이가 존재하는지를 평가하고자 하였습니다.
METHODS
Study population and design.
이 연구는 조직학적으로 자가면역 위축성 위염(AAG)으로 진단된 435명의 환자를 대상으로 성별(여성 또는 남성)에 따라 구분한 단면 연구입니다. 생물학적 성(sex)은 유전적으로 결정되며, 성별(gender)은 사회적 맥락과 관련이 있습니다.¹,² 본 연구에서는 모든 환자에서 생물학적 성(sex)과 성별(gender)이 일치하였으나, 사회인구학적 및 생활습관 항목(예: 연령, 체질량지수, 흡연 습관, 가족력, 동반 질환 및 증상)에 대해서는 ‘성별(gender)’이라는 용어를 사용하였고, 유전 및 면역학적 항목에 대해서는 ‘성(sex)’이라는 용어를 사용하였습니다.
본 연구에 포함된 환자군은 교육병원 내 위 자가면역 질환의 의뢰기관에서 2001년부터 2021년 사이에 진단된 AAG 성인 환자(18세 이상)로 구성된 전향적 코호트에서 도출된 것입니다. 진단 시, 임상 정보는 이전에 보고된 구조화된 설문지를 통해 평가되었습니다.¹¹,¹⁴
기초 위내시경에서는 시드니 시스템(Sydney System)의 최신 기준에 따라 전정부(antrum) 및 체부(corpus)에서 생검을 시행하였습니다. 조직학적 평가는 숙련된 병리학자가 시드니 시스템 기준에 따라 수행하였습니다.¹⁷ AAG는 전정부는 보존된 상태에서 체부 및 기저부(fundus)의 산 분비샘(oxyntic glands)이 감소하거나 소실되어 섬유화 또는 유문샘형(pseudo-pyloric) 혹은 장형 화생(intestinal metaplasia)으로 대체된 위점막 위축으로 정의하였습니다. 위 자가항체 양성은 AAG 진단의 필수 기준은 아니었습니다.⁹,¹³,¹⁸
여성과 남성 AAG 환자 간 내인성 인자 및/또는 벽세포(parietal cell) 항체 양성률과 역가의 차이를 평가하기 위해, 전체 AAG 코호트 중 81명의 하위집단에서 내인성 인자 및 ATP4의 알파(ATP4A) 및 베타(ATP4B) 소단위체에 대한 자가항체를 발광면역침전분석법(LIPS, luminescent immunoprecipitation system)으로 측정하였고, 성(sex)에 따라 여성(n = 55)과 남성(n = 26)으로 분류하였습니다. 이 분석법은 진단 정확도가 높아 하위집단 분석에 선택되었습니다.¹⁹
간략히 설명하자면, 내인성 인자(autoantibodies against intrinsic factor)와 벽세포 ATP4의 알파(ATP4A) 및 베타(ATP4B) 소단위체에 대한 자가항체는 LIPS를 통해 측정되었습니다. 벽세포 자가항체(PCA)는 ATP4A ≥ 52 임의 단위(AU) 또는 ATP4B ≥ 28 AU 이상이거나 둘 다일 때 양성으로 간주하였고, 내인성 인자 자가항체(IFA)는 ≥ 2.5 AU일 때 양성으로 판정하였습니다.¹⁹,²⁰
또한 여성과 남성 성(sex)에 따른 AAG 감수성 관련 HLA 유전자의 역할을 평가하기 위해, 전체 AAG 환자 중 89명에 대해 말초정맥혈에서 추출한 유전자의 HLA-DRB1 대립유전자 존재 여부를 평가하였으며, PCR을 통해 HLA-DRB1을 공증폭(co-amplify)한 뒤 reverse line-blot assay로 유전자형을 분석하였습니다.²¹ 이 중 일부 HLA-DRB1 대립유전자는 자가면역 질환과의 연관성이 이전에 보고된 바 있으며,²²⁻²⁴ 여성과 남성으로 구분하여 분석하였습니다.
본 연구는 세계의학협회 헬싱키 선언(Declaration of Helsinki)에 따라 수행되었으며, 모든 참여자로부터 서면 동의를 받았고, 지역 기관윤리위원회의 승인(No. 6527/2021)을 받았습니다.
Statistical analyses.
임상 및 조직학적 데이터에서 여성과 남성 간의 차이는 단변량 분석(범주형 변수는 카이제곱 검정, 연속형 변수는 비모수 Mann-Whitney 또는 t-검정)과 다변량 로지스틱 회귀분석(enter 및 stepwise 방법)을 통해 평가하였습니다. 여기서 종속변수는 여성 또는 남성 성별이며, 독립변수는 단변량 분석에서 유의미하게 연관된 변수들이 포함되었습니다. 위 자가항체의 양성/음성 여부는 카이제곱 검정으로 비교하였고, 항체 역가는 Mann-Whitney 또는 t-검정으로 비교하였습니다.
여성 AAG 환자에서 특정 HLA-DRB1 대립유전자의 연관성은 남성과 비교하여 오즈비(OR)와 95% 신뢰구간(CI)으로 추정하였으며, 데이터는 카이제곱 검정 또는 샘플 크기가 50 미만일 경우 Fisher의 정확 검정(Fisher’s exact test)으로 분석하였습니다. 연속형 변수에 대해서는 비모수 Mann-Whitney 또는 t-검정을 적절히 사용하였습니다. P값이 0.05 미만일 경우 통계적으로 유의하다고 간주하였습니다. 통계 분석은 MedCalc 통계 소프트웨어 버전 19.6.4 (MedCalc Software Ltd, Ostend, Belgium; https://www.medcalc.org; 2021)를 사용하여 수행하였습니다.
RESULTS
표 I에 나타난 바와 같이, AAG 환자 중 여성의 비율이 현저히 높았습니다: 여성 69.2%, 남성 30.8%로, P < 0.0001이며, 여성 대 남성 비율은 2.2:1이었습니다. 여성 환자는 남성보다 연령이 더 낮았으며(중앙값 59세 vs 66세, P = 0.0001), 50세 미만의 여성 비율은 남성보다 거의 두 배 높았습니다(34.2% vs 19.4%, P = 0.0018). 또한, 여성 환자는 더 낮은 체질량지수(BMI)를 보였고(25 vs 27.4 kg/m², P < 0.0001), 흡연 습관은 덜 흔했습니다(36.4% vs 49.6%, P = 0.0151). 그러나 여성은 자가면역 질환의 동반 빈도가 더 높았으며(59.8% vs 40.3%, P = 0.0002), 특히 자가면역 갑상선 질환이 더 흔했습니다(48.6% vs 26.6%, P < 0.0001). 소화불량 증상은 여성에서 남성보다 거의 두 배 더 흔했으며(53.5% vs 29.7%, P < 0.0001), Helicobacter pylori 감염 병력(박멸 치료 또는 항-H. pylori IgG 항체 양성으로 정의)은 여성과 남성 간에 유의한 차이를 보이지 않았습니다(32.1% vs 35.5%, P = 0.4840). 여성 AAG 환자에서 철결핍성 빈혈은 더 흔하게 나타났으며(40.1% vs 19.5%, P < 0.0001), 반면 악성 빈혈은 남성에서 더 흔했습니다(51.2% vs 63.9%, P = 0.0143).
표 II는 연령이 빈혈에 대한 교란 변수(confounder)로 작용하는 역할을 보여줍니다. 철결핍성 빈혈과 악성 빈혈 모두 60세 미만 여성에서 같은 연령대의 남성보다 더 흔하게 나타났으며, 반대로 60세 이상에서는 두 종류의 빈혈 모두 남성에서 여성보다 더 흔했습니다(P = 0.0037 및 P = 0.0117, 각각).
조직학적 관점에서 보면, 중증 체부 위축은 성별 간에 유의한 차이가 없었습니다(여성 54.8% vs 남성 61.2%, P = 0.2157). 그러나 장상피화생 없이 위유문선 유사 화생(pseudo-pyloric metaplasia)은 여성에서 더 흔했습니다(25.6% vs 14.2%, P = 0.0082). 위암에 대한 직계 가족력(위암에 걸린 직계 가족의 존재)은 여성과 남성 AAG 환자 간에 유사하게 나타났습니다(7.5% vs 9.2%, P = 0.5739).
전체적으로 35명의 환자에서 위 신생물 병변이 발생했으며, 여성은 29명(9.6%), 남성은 16명(11.9%)으로 나타났고, 이 차이는 통계적으로 유의하지 않았습니다(P = 0.4665). 구체적으로는 위암 6건, 저등급 이형성증 10건, 1형 위 신경내분비종양 29건이 있었으며, 이들은 여성과 남성 간에 유사하게 분포했습니다(P > 0.05).
또한, 혈청 펩시노겐 I 수치는 여성과 남성 간에 차이가 없었습니다(여성 중앙값 8.9 ng/ml, 중앙값의 95% 신뢰구간: 4.712.2 vs 남성 6.0 ng/ml, 95% CI: 3.411.5, P = 0.3405).
다변량 분석에서, 여성 성별과 유의하게 연관된 요인은 다음과 같았습니다:
철결핍성 빈혈의 존재 (OR 3.6, 95% 신뢰구간 [CI] 1.9–7.0)
체질량지수(BMI) 25 kg/m² 미만 (OR 3.1, 95% CI 1.7–5.6)
자가면역 갑상선 질환 (OR 2.5, 95% CI 1.4–4.5)
소화불량 증상 (OR 2.4, 95% CI 1.4–4.3)
반대로, 남성 성별과 유의하게 연관된 요인은 다음과 같았습니다:
체질량지수 25 kg/m² 초과 (OR 3.2, 95% CI 1.8–5.6)
자가면역 갑상선 질환의 부재 (OR 2.3, 95% CI 1.3–4.2)
소화불량 증상의 부재 (OR 2.1, 95% CI 1.2–3.7)
흡연 습관의 존재 (OR 1.8, 95% CI 1.1–3.1)
악성 빈혈의 존재 (OR 1.7, 95% CI 1.02–3.0)
이러한 결과는 성별에 따른 서로 다른 임상 양상을 보여주며, 이는 그림 1에 도식화되어 있습니다.
Fig 1. Different clinical profiles in female and male patients with autoimmune atrophic gastritis.
Positivity towards gastric autoantibodies in female and male patients with AAG.
LIPS 위 자가항체 검사가 시행된 81명의 AAG 환자군에서, 벽세포에 대한 자가항체(PCA)는 79%에서 양성이었고, 내인자에 대한 자가항체(IFA)는 42%에서 양성이었습니다. 여성은 남성보다 PCA 양성률(83.6% vs 69.2%, P = 0.1392)과 IFA 양성률(45.5% vs 34.6%, P = 0.3591)이 더 높았지만, 통계적으로 유의한 차이는 아니었습니다. 그러나 PCA와 IFA 모두를 포함한 전체 자가항체 양성률은 85.2%였고, 여성은 90.9%, 남성은 73.1%로 나타나 통계적으로 유의한 차이(P = 0.0361)를 보였습니다.
표 III에 나타난 바와 같이, 여성 AAG 환자는 남성 환자보다 더 높은 위 자가항체 역가(titer)를 보였으나, 자가항체 역가의 평균값을 t-검정으로 비교했을 때 통계적으로 유의한 차이는 관찰되지 않았습니다(P > 0.05).
여성 AAG 환자의 52.7%는 PCA-ATP4B 역가가 9,000 AU를 초과하였으며, 이는 남성 환자(26.9%)보다 유의하게 높았습니다 (P = 0.0301). 또한, PCA-ATP4B 역가가 10,000 AU를 초과한 경우도 여성 49.1%, 남성 23.1%로 유의미한 차이(P = 0.0271)를 보였습니다(그림 2 참조).
Fig 2. Scatter plot representing the titers of parietal cells autoantibodies against subunit ATP4B in 55 female and 26 male patients with autoimmune atrophic gastritis. The grey dotted line represents the cut-off of 9000 arbitrary units above which the proportion of females was significantly more frequent than that of males (52.7% vs 26.7%, P = 0.0301); this proportion was even higher above 10,000 arbitrary units (black dotted line: 49.1% female compared to 23.1% of male AAG patients (P = 0.0271).
반면, PCA-ATP4A의 고역가 생성은 여성과 남성 AAG 환자 간에 큰 차이를 보이지 않았습니다:
PCA-ATP4A 역가가 2,000 AU를 초과한 경우: 여성 36.4%, 남성 38.5%
PCA-ATP4A 역가가 4,000 AU를 초과한 경우: 여성 14.5%, 남성 11.5%
(P 값은 각각 0.8560 및 0.7140으로 통계적으로 유의하지 않음)
IFA(내인자 자가항체)의 매우 높은 역가는 여성 AAG 환자에게서 더 자주 관찰되었으나, 샘플 수가 적어 통계적 유의성에는 도달하지 못했습니다:
IFA > 5 AU: 여성 29.1%, 남성 11.5% (P = 0.0837)
IFA > 10 AU: 여성 19.2%, 남성 7.7% (P = 0.2176)
IFA > 20 AU: 여성 16.4%, 남성 3.8% (P = 0.1121)
HLA-DRB1 allele distribution in female and male patients with AAG.
그림 3은 HLA-DRB1 유전자형 분석이 가능한 89명의 AAG 환자에서의 HLA-DRB1 대립유전자 분포를 보여줍니다.
Fig 3. HLA-DRB1 allele distribution (expressed in %) in 64 female and 25 male patients with autoimmune atrophic gastritis * P < 0.01 females vs males.
HLA-DRB1*03 및 *05 대립유전자는 여성보다 남성에서 다소 더 자주 관찰되었으나, 통계적으로 유의하지 않았습니다.
*03: 여성 25% vs 남성 36%, P = 0.3073, OR 0.6, 95% CI 0.2–1.6
*05: 여성 45% vs 남성 56%, P = 0.2382, OR 0.5, 95% CI 0.2–1.4
반면, HLA-DRB1*04 대립유전자는 여성에서 남성보다 거의 2배 더 흔하게 나타났지만, 역시 통계적 유의성에는 도달하지 못했습니다.
HLA-DRB1*06 대립유전자는 여성 AAG 환자에서 남성보다 통계적으로 유의하게 더 자주 관찰되었습니다:
AAG가 없는 대조군에서는, 유일한 예외를 제외하면 성별에 따른 유의한 HLA 대립유전자 차이는 관찰되지 않았습니다. 단, HLA-DRB4는 남성 대조군에서 여성 대조군보다 거의 두 배 수준으로 존재했으나, 통계적 유의성에는 도달하지 않았습니다(데이터는 제시되지 않음).
DISCUSSION
최근 몇 년간, 성별(gender) 차이는 특히 자가면역질환의 임상적 양상과 관련하여 의학 연구에서 점점 더 많은 주목을 받고 있습니다. 성별은 여러 자가면역질환의 유병률, 중증도, 병리학적 특징에 영향을 줄 수 있습니다.1
현재까지 알려진 바에 따르면, 이번 연구는 AAG(자가면역성 위염) 환자에서 성별 차이에 초점을 맞춘 최초의 연구로, AAG에서 여성의 유병률이 더 높다는 것을 확인했으며, 여성:남성 비율은 2.2:1로 나타났습니다. AAG에서의 여성 우세는 다양한 인종에서 3:1에서 2:1 사이의 비율로 보고되어 왔으며, 예를 들어 유럽의 한 연구에서는 2.25:1이었습니다. 예외적으로, 터키 연구에서는 남성 우세가, 일본 연구에서는 유의한 성별 차이가 없는 것으로 보고되었으나, 이는 아마도 해당 연구들에서 악성 빈혈 환자가 주로 포함되었거나, AAG 진단 방식이 내시경 기반인지 병리학적 기준인지에 따라 달라졌을 가능성이 있습니다. 본 연구에 포함된 AAG 환자군은 만성적인 소화불량 또는 빈혈을 주 증상으로 내시경 생검을 통해 병리학적으로 진단된 케이스로, 보다 포괄적인 AAG 임상 스펙트럼을 반영합니다.
대부분의 자가면역질환에서는 여성에서의 유병률이 더 높다는 명확한 성별 차이가 보고되고 있으며, 실제로 자가면역질환의 주요 특징 중 하나는 여성 우세로, 전체 환자의 80% 이상이 여성입니다. AAG 및 기타 자가면역질환에서 이러한 성별 차이가 나타나는 정확한 기전은 아직 명확히 밝혀지지 않았지만, 몇 가지 요인이 이에 기여할 수 있습니다. 여성은 일반적으로 면역 반응이 더 강하며, 면역세포의 수나 반응성이 남성과 다릅니다. 감수성 유전자, 염색체 차이, 후성유전학, 유전자 각인(imprinting) 등 유전적 요인도 성별에 따른 자가면역질환 발생에 영향을 미칠 수 있습니다. 또한 표적 장기 손상에 대한 저항성의 차이도 자가면역질환에 대한 감수성에 영향을 줄 수 있다고 알려져 있습니다.
본 연구에서는 여성 AAG 환자들이 위 자가항체 양성률이 더 높고, 항체 역가(titer)도 더 높게 나타났습니다. 이전 연구들에 따르면, 인간 면역반응에서 성별 이형성이 보고된 바 있으며, 여성은 일반적으로 면역글로불린 수치가 더 높고, 외부 항원에 대한 항체 반응도 더 강력하여 세균 감염에 대해 더 강한 저항력을 보이는 대신, 자가면역질환의 유병률이 높아지는 결과를 초래하는 것으로 보입니다. 이번 연구에서 확인된 여성 AAG 환자의 강한 항체 반응과 높은 자가항체 역가는 이러한 가설을 뒷받침하며, AAG에서의 여성 우세를 설명하는 데 기여할 수 있습니다.
우리는 또한 AAG 환자에서의 HLA-DRB1 대립유전자 분포를 성별에 따라 분석하였습니다. 그 결과, 자가면역 관련 HLA-DRB1*04 대립유전자는 여성에서 남성보다 거의 두 배 더 흔했으며, 반면 HLA-DRB1*03은 남성에서 더 흔했습니다. 특히 HLA-DRB1*06 대립유전자는 여성에서 유의하게 더 흔하게 관찰되었으며(P = 0.01), 이 대립유전자는 기존 HLA 연구에서 거의 보고되지 않아 상대적으로 연구가 부족한 상황입니다. 예를 들어, 한 연구에서는 수포성 천포창 환자에서 DRB1*06과의 관련성을 찾지 못했습니다. 또한, 이란의 제1형 당뇨병 환자들을 대상으로 한 연구에서는 DRB1*04 대립유전자가 남성에서, DRB1*03 대립유전자가 여성에서 더 흔하다고 보고하였지만, DRB1*06은 아예 언급되지 않았습니다.
이러한 차이는 질환 종류나 지리적 차이, 표본 크기 차이에 기인할 수 있으며, 성별이 HLA-유전적 소인 분석에 영향을 미칠 수 있음을 시사합니다. 앞으로의 연구에서는 DRB1*06과 같이 덜 연구된 대립유전자에 대한 성별 기반 분석이 보다 적극적으로 수행되어야 할 것입니다.
또한 이번 연구의 중요한 결과 중 하나는, 여성과 남성 AAG 환자의 임상 양상이 다를 수 있다는 점입니다. 이는 중요한 발견인데, AAG는 빈혈, 위암 등 장기적인 합병증 가능성이 높은 질환임에도 불구하고 다양한 임상 양상으로 인해 진단이 지연되거나 누락되기 쉽기 때문입니다.
이전 연구에서는 여성 AAG 환자에서 남성보다 진단 지연이 더 길게 나타났으며, 이는 환자 요인뿐 아니라 의사 요인도 포함된다고 보고했습니다. 이는 AAG가 여성에서 더 흔함에도 불구하고 진단이 늦어진다는 점에서 모순적으로 보일 수 있습니다. 여성 AAG 환자는 주로 철 결핍성 빈혈, 소화불량, 정상 체질량지수와 관련되었으며, 철 결핍성 빈혈은 흔히 월경에 의한 출혈로 잘못 해석되는 경우가 많고, 소화불량은 기능성 질환으로 간주되어 AAG 진단이 간과되기 쉽습니다. 반면 남성 AAG 환자는 주로 악성빈혈, 흡연 습관, 과체중과 관련되어 있었습니다.
이전 연구에 따르면 악성빈혈은 남성에서 더 흔하게 발생하며, 남녀 비율이 2.1:1로 보고된 바 있고, 최근 연구에서도 1.25:1로 남성에서의 우세가 확인되었습니다. 이는 폐경 전 여성의 생리로 인한 출혈 같은 생리학적 편향이나 연령 등 다른 혼란 변수가 작용할 수 있습니다. 실제로 본 연구에서는 빈혈의 유형이 성별 및 연령에 따라 다르게 나타났으며, 60세 이상 남성과 60세 미만 여성에서 철 결핍성 및 악성빈혈이 더 흔하게 관찰되었습니다.
이러한 발견은 임상적으로 중요한 의미를 가질 수 있습니다. 왜냐하면 AAG에 대한 임상적 의심의 시작점이 환자의 성별에 따라 달라져야 한다는 점을 시사하기 때문입니다. 이는 최근 들어 새롭게 떠오른 임상적 사고방식으로, 이상적으로는 진단뿐만 아니라 질병의 관리와 치료에 있어서도 ‘생물학적 성(sex)’과 ‘사회적 성(gender)’ 요소를 고려해야 한다는 점을 반영합니다. 남성과 여성은 서로 다른 임상 반응을 보이며, 합병증에 대한 위험도 또한 다를 수 있기 때문입니다.
예를 들어, 위암의 위험과 관련해서, AAG 환자 중 유문선유사화생(pseudopyloric metaplasia)만 있는 경우는 장상피화생(intestinal metaplasia)이 있는 경우에 비해 위암 발생 위험이 매우 낮은 것으로 보고되었습니다. 이번 연구에서 유문선유사화생만 관찰된 경우는 여성 AAG 환자에서 남성보다 더 흔하게 나타났으며, 이는 여성에서 위암 위험이 더 낮을 가능성을 시사합니다.
다만 본 연구에서는 여성과 남성 간 위암 발생률에 유의미한 차이는 없었으며 (2.2% vs 1.0%, P = 0.3057), 이는 발견된 사례 수가 적은 데 기인할 수 있습니다. 이와 관련하여, 남성의 위암(장형)의 침습성이 더 높게 나타나는 것은, 남성의 위암 간질조직에서 안드로겐 수용체 양성 세포가 유의하게 더 많았던 점으로 설명될 수 있으며, 이는 위암의 발생과 진행 양상에서 성별 차이를 뒷받침하는 근거가 될 수 있습니다. 또한, 남성 AAG 환자에서는 과체중과 흡연 비율이 높아, 이는 신생물 발생 위험의 잠재적 교란 변수(confounder)가 될 수 있으며, 성별 관련 차이를 해석할 때 환경적 요인에의 노출 수준에 따른 편향 가능성도 고려되어야 합니다.
세계보건기구(WHO)의 정의에 따르면, “Gender(사회적 성)”는 남성과 여성에게 사회적으로 부여된 역할과 행동 특성을 의미하며, 반면 “Sex(생물학적 성)”는 유전적, 생리학적 차이(염색체, 호르몬, 생식기관 등)를 의미합니다. Gender는 Sex와 상호작용하지만, 그와는 구별되는 개념입니다. 따라서 자가면역질환에서 나타나는 남녀 간 차이 중 일부는 생물학적 이형성(sexual dimorphism)과 관련되어 변화시키기 어려운 반면, 생활 습관 등 gender 관련 행동양식에 의한 차이는 수정 가능하며, 이에 기반한 성별 맞춤형 치료개입이 질병 관리에 기여할 수 있습니다.
성(gender)과 생물학적 성(sex)을 고려해야 한다는 중요성은 45개 국가 보건연구 재단의 공식 성명에 대한 체계적 문헌고찰에서도 강조된 바 있으며,43 만성질환의 증상, 치료, 예후 등에서의 성별 이형성을 더 잘 이해하는 것은 결국 치료의 질과 예후 향상에 기여할 수 있습니다.44
이번 연구에는 몇 가지 제한점도 있습니다.
성별에 따른 자가항체 반응성과 HLA-DRB1 유전자 분포 분석에 사용된 환자군의 표본 수가 비교적 적었습니다. 하지만 이러한 추가 분석 결과는 임상 자료를 넘어 성별 차이에 대한 AAG의 전반적인 이해를 돕는 데 기여했다고 생각합니다.
다른 자가면역질환에서도 남녀 간 차이는 성호르몬의 영향으로 설명되는 경우가 많은데, 여성은 에스트로겐의 세포보호 작용 덕분에 더 높은 장기 저항성을 갖는 것으로 여겨지며, 이는 자가면역질환 발생에 필요한 여러 요인 중 하나입니다. 이번 연구에서는 호르몬 분석이 시행되지 않았고, 여성의 생식 상태에 따른 분석도 불가능했으며, 이는 자료 부족 때문입니다. 다만 전체 여성 환자의 50%가 60세 이상이었기에, 폐경 전 상태 및 관련 호르몬 주기에 의한 편향 가능성은 감소되었을 것으로 보입니다.
결론적으로, AAG는 여성에서 더 흔히 발생하였고, 여성은 자가면역 항체 반응이 더 강하며, HLA-DRB1 유전자 분포에서도 차이를 보였습니다.
AAG 환자에서 여성은 일반적으로 정상 체중, 소화불량, 철 결핍성 빈혈, 자가면역성 갑상선 질환과 동반되었고, 남성은 주로 과체중, 흡연, 악성 빈혈과 관련되어 서로 다른 임상 양상을 보였습니다. 이러한 성별 차이는 일부는 HLA 유전적 연관성, 체액성 면역반응 등 성(sex) 관련 요인으로, 다른 일부는 생활 습관, 체중, 동반 증상 등 gender(사회적 성) 관련 요인으로 설명될 수 있습니다.
따라서 AAG를 의심할 때 성별에 따른 대표적인 임상 양상을 고려하는 것이 중요하며, 앞으로의 AAG 연구에서는 병태생리, 장기 합병증, 치료 전략 등에 대한 연구도 sex와 gender에 따라 층화 분석(stratification)이 이루어져야 할 것입니다.
<Abstract>
Gender-sex differences in autoimmune diseases are gaining increasing attention due to their effects on prevalence and clinical features. Data on gender-sex differences in autoimmune atrophic gastritis (AAG), a chronic not-self-limiting inflammatory condition characterized by corpus-oxyntic mucosa atrophy sparing the antrum, are lacking. This study aimed to assess possible gender-sex differences of clinical, serological, histological, and genetic features in AAG patients. Cross-sectional study on 435 patients with histological-AAG, stratified according to female-male gender. In subsets of patients, serum gastric-autoantibodies against intrinsic-factor (IFA) and parietal-cells (PCA) by luminescent-immunoprecipitation-system (LIPS) (n = 81) and of HLA-DRB1-genotyping (n = 89) were available and stratified according to sex. Female AAG-patients were preponderant: 69.2%vs30.8%, P < 0.0001(ratio 2.2:1). Females were more frequently PCA and/or IFA-positive than males (90.9%vs73.1%, P = 0.0361). HLA-DRB1*06-alleles were significantly more frequent in females [30%vs4%, P = 0.01, OR 10.1(95%CI 1.3-80.4); HLA-DRB1*04-alleles were more frequent and HLA-DRB1*03 and *05-alleles less frequent in females without reaching statistical significance. At logistic regression, iron-deficiency-anemia [OR 3.6(95%CI 1.9-7.0)], body-mass-index <25m2/kg [OR 3.1(95%CI 1.7-5.6)], autoimmune-thyroid-disease [OR 2.5(95%CI 1.4-4.5), and dyspepsia [OR 2.4(95%CI 1.4-4.3) were significantly associated to females. Body-mass-index>25m2/kg [OR 3.2(95%CI1.8-5.6)], absence of autoimmune-thyroid-disease [OR 2.3(95%CI 1.3-4.2)] and dyspepsia [OR 2.1(95%CI 1.2-3.7)], smoking habit [OR 1.8(95%CI 1.1-3.1)], and pernicious-anemia [OR 1.7(95%CI 1.0-3.0)], were significantly associated to males. AAG was preponderant in women who showed stronger autoimmune serological responsiveness and different HLA-DRB1 association. AAG showed differential clinical profiles in female and male patients occurring mainly in normal weight, dyspeptic women with iron-deficiency anemia and autoimmune thyroid disease, but in overweight male smokers with pernicious anemia. Stratification for sex and gender should be considered in future genetic, immunological, and clinical studies on autoimmune atrophic gastritis.
Lahner E, Dilaghi E, Cingolani S, Pivetta G, Dottori L, Esposito G, Marzinotto I, Lampasona V, Buzzetti R, Annibale B.
Transl Res. 2022 Oct;248:1-10. doi: 10.1016/j.trsl.2022.04.006.
Introduction
최근 몇 년 사이, 다양한 임상적 상황에서 성(gender) 및 생물학적 성(sex)에 따른 차이에 대한 관심이 증가하고 있으며, 특히 자가면역 질환에서 그 중요성이 부각되고 있습니다. 성별은 자가면역 질환의 유병률, 중증도, 병리학적 특징 등에 영향을 미칠 수 있습니다.¹ 이러한 질환에서 관찰되는 성별 차이에 대한 가능한 원인으로는 성별에 따른 성호르몬의 차이, 면역 반응의 성별 차이, 장기 취약성의 차이, 장내 미생물 구성의 차이 등이 있습니다.²⁻⁶
성별 차이는 전신성 및 장기 특이성 자가면역 질환 모두에서 보고된 바 있으며, 대표적으로 전신홍반루푸스(systemic lupus erythematosus), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 제1형 당뇨병(type 1 diabetes), 자가면역 갑상선 질환(autoimmune thyroid disease) 등이 있습니다.¹ 여성과 남성은 서로 다른 면역 반응을 보이며, 이는 여러 보고에서 자가면역 질환의 유병률이 여성에서 더 높은 이유에 대한 가능한 설명을 제공합니다.¹,³
자가면역 질환에서 관찰되는 이러한 성적 이형성(sexual dimorphism)에 있어 유전적 요인 또한 역할을 할 수 있으며, 여기에는 감수성 유전자(susceptibility genes), 염색체 차이, 후생유전학(epigenetics) 등이 포함됩니다.¹ 자가면역 질환과 HLA 유전자 간의 연관성은 종종 여성에서 더 강하게 나타나는 경향이 있으며, 예를 들어 제1형 자가면역 간염에서 여성은 남성보다 HLA DR4 대립유전자의 빈도가 더 높게 나타나며, 이는 여성이 이 대립유전자에 의한 위험을 더 잘 나타낼 수 있음을 시사합니다.⁷ 또한 다발성 경화증과 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증(chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy)과 같은 신경계 자가면역 질환에서도 HLA-DR2와의 연관성이 여성에서 더 강하게 보고되었습니다.⁷,⁸
자가면역 위축성 위염(autoimmune atrophic gastritis, AAG)은 산 분비세포(oxyntic mucosa)의 위축, 위산 및 내인성 인자의 분비 감소, 그리고 벽세포(parietal cell) 및/또는 내인성 인자에 대한 자가항체 형성을 특징으로 하는 만성적이고 자가한정적이지 않은 염증성 질환입니다.⁹ 헬리코박터 파일로리 감염이 AAG의 병인에 관여할 가능성이 제기되었으나, 현재까지 명확히 밝혀지지는 않았습니다.¹⁰ AAG는 다른 자가면역 질환, 특히 자가면역 갑상선 질환 및 제1형 당뇨병과 자주 동반되며,¹¹,¹² 비타민 B12 혹은 철 결핍성 빈혈, 위암, 제1형 위 신경내분비종양(gastric neuroendocrine tumors)과 같은 심각하고 잠재적으로 생명을 위협할 수 있는 임상적 결과를 초래할 수 있습니다.⁹,¹³
AAG의 임상 양상은 피로, 창백, 빈혈, 급성 심혈관 질환, 신경학적 증상, 소화불량, 심지어 불임에 이르기까지 매우 다양합니다.⁹,¹⁴,¹⁵ AAG는 여성에서 더 흔히 발생하는 것으로 보고되어 있습니다.¹⁴,¹⁶ 그러나 현재까지 AAG에서 성별 차이에 대한 연구는 이루어진 바 없습니다. 본 연구는 AAG 환자에서 임상적, 혈청학적, 조직학적 및 유전학적 특징에 있어 성별 차이가 존재하는지를 평가하고자 하였습니다.
METHODS
Study population and design.
이 연구는 조직학적으로 자가면역 위축성 위염(AAG)으로 진단된 435명의 환자를 대상으로 성별(여성 또는 남성)에 따라 구분한 단면 연구입니다. 생물학적 성(sex)은 유전적으로 결정되며, 성별(gender)은 사회적 맥락과 관련이 있습니다.¹,² 본 연구에서는 모든 환자에서 생물학적 성(sex)과 성별(gender)이 일치하였으나, 사회인구학적 및 생활습관 항목(예: 연령, 체질량지수, 흡연 습관, 가족력, 동반 질환 및 증상)에 대해서는 ‘성별(gender)’이라는 용어를 사용하였고, 유전 및 면역학적 항목에 대해서는 ‘성(sex)’이라는 용어를 사용하였습니다.
본 연구에 포함된 환자군은 교육병원 내 위 자가면역 질환의 의뢰기관에서 2001년부터 2021년 사이에 진단된 AAG 성인 환자(18세 이상)로 구성된 전향적 코호트에서 도출된 것입니다. 진단 시, 임상 정보는 이전에 보고된 구조화된 설문지를 통해 평가되었습니다.¹¹,¹⁴
기초 위내시경에서는 시드니 시스템(Sydney System)의 최신 기준에 따라 전정부(antrum) 및 체부(corpus)에서 생검을 시행하였습니다. 조직학적 평가는 숙련된 병리학자가 시드니 시스템 기준에 따라 수행하였습니다.¹⁷ AAG는 전정부는 보존된 상태에서 체부 및 기저부(fundus)의 산 분비샘(oxyntic glands)이 감소하거나 소실되어 섬유화 또는 유문샘형(pseudo-pyloric) 혹은 장형 화생(intestinal metaplasia)으로 대체된 위점막 위축으로 정의하였습니다. 위 자가항체 양성은 AAG 진단의 필수 기준은 아니었습니다.⁹,¹³,¹⁸
여성과 남성 AAG 환자 간 내인성 인자 및/또는 벽세포(parietal cell) 항체 양성률과 역가의 차이를 평가하기 위해, 전체 AAG 코호트 중 81명의 하위집단에서 내인성 인자 및 ATP4의 알파(ATP4A) 및 베타(ATP4B) 소단위체에 대한 자가항체를 발광면역침전분석법(LIPS, luminescent immunoprecipitation system)으로 측정하였고, 성(sex)에 따라 여성(n = 55)과 남성(n = 26)으로 분류하였습니다. 이 분석법은 진단 정확도가 높아 하위집단 분석에 선택되었습니다.¹⁹
간략히 설명하자면, 내인성 인자(autoantibodies against intrinsic factor)와 벽세포 ATP4의 알파(ATP4A) 및 베타(ATP4B) 소단위체에 대한 자가항체는 LIPS를 통해 측정되었습니다. 벽세포 자가항체(PCA)는 ATP4A ≥ 52 임의 단위(AU) 또는 ATP4B ≥ 28 AU 이상이거나 둘 다일 때 양성으로 간주하였고, 내인성 인자 자가항체(IFA)는 ≥ 2.5 AU일 때 양성으로 판정하였습니다.¹⁹,²⁰
또한 여성과 남성 성(sex)에 따른 AAG 감수성 관련 HLA 유전자의 역할을 평가하기 위해, 전체 AAG 환자 중 89명에 대해 말초정맥혈에서 추출한 유전자의 HLA-DRB1 대립유전자 존재 여부를 평가하였으며, PCR을 통해 HLA-DRB1을 공증폭(co-amplify)한 뒤 reverse line-blot assay로 유전자형을 분석하였습니다.²¹ 이 중 일부 HLA-DRB1 대립유전자는 자가면역 질환과의 연관성이 이전에 보고된 바 있으며,²²⁻²⁴ 여성과 남성으로 구분하여 분석하였습니다.
본 연구는 세계의학협회 헬싱키 선언(Declaration of Helsinki)에 따라 수행되었으며, 모든 참여자로부터 서면 동의를 받았고, 지역 기관윤리위원회의 승인(No. 6527/2021)을 받았습니다.
Statistical analyses.
임상 및 조직학적 데이터에서 여성과 남성 간의 차이는 단변량 분석(범주형 변수는 카이제곱 검정, 연속형 변수는 비모수 Mann-Whitney 또는 t-검정)과 다변량 로지스틱 회귀분석(enter 및 stepwise 방법)을 통해 평가하였습니다. 여기서 종속변수는 여성 또는 남성 성별이며, 독립변수는 단변량 분석에서 유의미하게 연관된 변수들이 포함되었습니다. 위 자가항체의 양성/음성 여부는 카이제곱 검정으로 비교하였고, 항체 역가는 Mann-Whitney 또는 t-검정으로 비교하였습니다.
여성 AAG 환자에서 특정 HLA-DRB1 대립유전자의 연관성은 남성과 비교하여 오즈비(OR)와 95% 신뢰구간(CI)으로 추정하였으며, 데이터는 카이제곱 검정 또는 샘플 크기가 50 미만일 경우 Fisher의 정확 검정(Fisher’s exact test)으로 분석하였습니다. 연속형 변수에 대해서는 비모수 Mann-Whitney 또는 t-검정을 적절히 사용하였습니다. P값이 0.05 미만일 경우 통계적으로 유의하다고 간주하였습니다. 통계 분석은 MedCalc 통계 소프트웨어 버전 19.6.4 (MedCalc Software Ltd, Ostend, Belgium; https://www.medcalc.org; 2021)를 사용하여 수행하였습니다.
RESULTS
표 I에 나타난 바와 같이, AAG 환자 중 여성의 비율이 현저히 높았습니다: 여성 69.2%, 남성 30.8%로, P < 0.0001이며, 여성 대 남성 비율은 2.2:1이었습니다. 여성 환자는 남성보다 연령이 더 낮았으며(중앙값 59세 vs 66세, P = 0.0001), 50세 미만의 여성 비율은 남성보다 거의 두 배 높았습니다(34.2% vs 19.4%, P = 0.0018). 또한, 여성 환자는 더 낮은 체질량지수(BMI)를 보였고(25 vs 27.4 kg/m², P < 0.0001), 흡연 습관은 덜 흔했습니다(36.4% vs 49.6%, P = 0.0151). 그러나 여성은 자가면역 질환의 동반 빈도가 더 높았으며(59.8% vs 40.3%, P = 0.0002), 특히 자가면역 갑상선 질환이 더 흔했습니다(48.6% vs 26.6%, P < 0.0001). 소화불량 증상은 여성에서 남성보다 거의 두 배 더 흔했으며(53.5% vs 29.7%, P < 0.0001), Helicobacter pylori 감염 병력(박멸 치료 또는 항-H. pylori IgG 항체 양성으로 정의)은 여성과 남성 간에 유의한 차이를 보이지 않았습니다(32.1% vs 35.5%, P = 0.4840). 여성 AAG 환자에서 철결핍성 빈혈은 더 흔하게 나타났으며(40.1% vs 19.5%, P < 0.0001), 반면 악성 빈혈은 남성에서 더 흔했습니다(51.2% vs 63.9%, P = 0.0143).
표 II는 연령이 빈혈에 대한 교란 변수(confounder)로 작용하는 역할을 보여줍니다. 철결핍성 빈혈과 악성 빈혈 모두 60세 미만 여성에서 같은 연령대의 남성보다 더 흔하게 나타났으며, 반대로 60세 이상에서는 두 종류의 빈혈 모두 남성에서 여성보다 더 흔했습니다(P = 0.0037 및 P = 0.0117, 각각).
조직학적 관점에서 보면, 중증 체부 위축은 성별 간에 유의한 차이가 없었습니다(여성 54.8% vs 남성 61.2%, P = 0.2157). 그러나 장상피화생 없이 위유문선 유사 화생(pseudo-pyloric metaplasia)은 여성에서 더 흔했습니다(25.6% vs 14.2%, P = 0.0082). 위암에 대한 직계 가족력(위암에 걸린 직계 가족의 존재)은 여성과 남성 AAG 환자 간에 유사하게 나타났습니다(7.5% vs 9.2%, P = 0.5739).
전체적으로 35명의 환자에서 위 신생물 병변이 발생했으며, 여성은 29명(9.6%), 남성은 16명(11.9%)으로 나타났고, 이 차이는 통계적으로 유의하지 않았습니다(P = 0.4665). 구체적으로는 위암 6건, 저등급 이형성증 10건, 1형 위 신경내분비종양 29건이 있었으며, 이들은 여성과 남성 간에 유사하게 분포했습니다(P > 0.05).
또한, 혈청 펩시노겐 I 수치는 여성과 남성 간에 차이가 없었습니다(여성 중앙값 8.9 ng/ml, 중앙값의 95% 신뢰구간: 4.712.2 vs 남성 6.0 ng/ml, 95% CI: 3.411.5, P = 0.3405).
다변량 분석에서, 여성 성별과 유의하게 연관된 요인은 다음과 같았습니다:
철결핍성 빈혈의 존재 (OR 3.6, 95% 신뢰구간 [CI] 1.9–7.0)
체질량지수(BMI) 25 kg/m² 미만 (OR 3.1, 95% CI 1.7–5.6)
자가면역 갑상선 질환 (OR 2.5, 95% CI 1.4–4.5)
소화불량 증상 (OR 2.4, 95% CI 1.4–4.3)
반대로, 남성 성별과 유의하게 연관된 요인은 다음과 같았습니다:
체질량지수 25 kg/m² 초과 (OR 3.2, 95% CI 1.8–5.6)
자가면역 갑상선 질환의 부재 (OR 2.3, 95% CI 1.3–4.2)
소화불량 증상의 부재 (OR 2.1, 95% CI 1.2–3.7)
흡연 습관의 존재 (OR 1.8, 95% CI 1.1–3.1)
악성 빈혈의 존재 (OR 1.7, 95% CI 1.02–3.0)
이러한 결과는 성별에 따른 서로 다른 임상 양상을 보여주며, 이는 그림 1에 도식화되어 있습니다.
Fig 1. Different clinical profiles in female and male patients with autoimmune atrophic gastritis.
Positivity towards gastric autoantibodies in female and male patients with AAG.
LIPS 위 자가항체 검사가 시행된 81명의 AAG 환자군에서, 벽세포에 대한 자가항체(PCA)는 79%에서 양성이었고, 내인자에 대한 자가항체(IFA)는 42%에서 양성이었습니다. 여성은 남성보다 PCA 양성률(83.6% vs 69.2%, P = 0.1392)과 IFA 양성률(45.5% vs 34.6%, P = 0.3591)이 더 높았지만, 통계적으로 유의한 차이는 아니었습니다. 그러나 PCA와 IFA 모두를 포함한 전체 자가항체 양성률은 85.2%였고, 여성은 90.9%, 남성은 73.1%로 나타나 통계적으로 유의한 차이(P = 0.0361)를 보였습니다.
표 III에 나타난 바와 같이, 여성 AAG 환자는 남성 환자보다 더 높은 위 자가항체 역가(titer)를 보였으나, 자가항체 역가의 평균값을 t-검정으로 비교했을 때 통계적으로 유의한 차이는 관찰되지 않았습니다(P > 0.05).
여성 AAG 환자의 52.7%는 PCA-ATP4B 역가가 9,000 AU를 초과하였으며, 이는 남성 환자(26.9%)보다 유의하게 높았습니다 (P = 0.0301). 또한, PCA-ATP4B 역가가 10,000 AU를 초과한 경우도 여성 49.1%, 남성 23.1%로 유의미한 차이(P = 0.0271)를 보였습니다(그림 2 참조).
Fig 2. Scatter plot representing the titers of parietal cells autoantibodies against subunit ATP4B in 55 female and 26 male patients with autoimmune atrophic gastritis. The grey dotted line represents the cut-off of 9000 arbitrary units above which the proportion of females was significantly more frequent than that of males (52.7% vs 26.7%, P = 0.0301); this proportion was even higher above 10,000 arbitrary units (black dotted line: 49.1% female compared to 23.1% of male AAG patients (P = 0.0271).
반면, PCA-ATP4A의 고역가 생성은 여성과 남성 AAG 환자 간에 큰 차이를 보이지 않았습니다:
PCA-ATP4A 역가가 2,000 AU를 초과한 경우: 여성 36.4%, 남성 38.5%
PCA-ATP4A 역가가 4,000 AU를 초과한 경우: 여성 14.5%, 남성 11.5%
(P 값은 각각 0.8560 및 0.7140으로 통계적으로 유의하지 않음)
IFA(내인자 자가항체)의 매우 높은 역가는 여성 AAG 환자에게서 더 자주 관찰되었으나, 샘플 수가 적어 통계적 유의성에는 도달하지 못했습니다:
IFA > 5 AU: 여성 29.1%, 남성 11.5% (P = 0.0837)
IFA > 10 AU: 여성 19.2%, 남성 7.7% (P = 0.2176)
IFA > 20 AU: 여성 16.4%, 남성 3.8% (P = 0.1121)
HLA-DRB1 allele distribution in female and male patients with AAG.
그림 3은 HLA-DRB1 유전자형 분석이 가능한 89명의 AAG 환자에서의 HLA-DRB1 대립유전자 분포를 보여줍니다.
Fig 3. HLA-DRB1 allele distribution (expressed in %) in 64 female and 25 male patients with autoimmune atrophic gastritis * P < 0.01 females vs males.
HLA-DRB1*03 및 *05 대립유전자는 여성보다 남성에서 다소 더 자주 관찰되었으나, 통계적으로 유의하지 않았습니다.
*03: 여성 25% vs 남성 36%, P = 0.3073, OR 0.6, 95% CI 0.2–1.6
*05: 여성 45% vs 남성 56%, P = 0.2382, OR 0.5, 95% CI 0.2–1.4
반면, HLA-DRB1*04 대립유전자는 여성에서 남성보다 거의 2배 더 흔하게 나타났지만, 역시 통계적 유의성에는 도달하지 못했습니다.
*04: 여성 30% vs 남성 16%, P = 0.2814, OR 2.2, 95% CI 0.7–7.3
HLA-DRB1*06 대립유전자는 여성 AAG 환자에서 남성보다 통계적으로 유의하게 더 자주 관찰되었습니다:
여성 30% vs 남성 4%, P = 0.01, OR 10.1, 95% CI 1.3–80.4
AAG가 없는 대조군에서는, 유일한 예외를 제외하면 성별에 따른 유의한 HLA 대립유전자 차이는 관찰되지 않았습니다. 단, HLA-DRB4는 남성 대조군에서 여성 대조군보다 거의 두 배 수준으로 존재했으나, 통계적 유의성에는 도달하지 않았습니다(데이터는 제시되지 않음).
DISCUSSION
최근 몇 년간, 성별(gender) 차이는 특히 자가면역질환의 임상적 양상과 관련하여 의학 연구에서 점점 더 많은 주목을 받고 있습니다. 성별은 여러 자가면역질환의 유병률, 중증도, 병리학적 특징에 영향을 줄 수 있습니다.1
현재까지 알려진 바에 따르면, 이번 연구는 AAG(자가면역성 위염) 환자에서 성별 차이에 초점을 맞춘 최초의 연구로, AAG에서 여성의 유병률이 더 높다는 것을 확인했으며, 여성:남성 비율은 2.2:1로 나타났습니다. AAG에서의 여성 우세는 다양한 인종에서 3:1에서 2:1 사이의 비율로 보고되어 왔으며, 예를 들어 유럽의 한 연구에서는 2.25:1이었습니다. 예외적으로, 터키 연구에서는 남성 우세가, 일본 연구에서는 유의한 성별 차이가 없는 것으로 보고되었으나, 이는 아마도 해당 연구들에서 악성 빈혈 환자가 주로 포함되었거나, AAG 진단 방식이 내시경 기반인지 병리학적 기준인지에 따라 달라졌을 가능성이 있습니다. 본 연구에 포함된 AAG 환자군은 만성적인 소화불량 또는 빈혈을 주 증상으로 내시경 생검을 통해 병리학적으로 진단된 케이스로, 보다 포괄적인 AAG 임상 스펙트럼을 반영합니다.
대부분의 자가면역질환에서는 여성에서의 유병률이 더 높다는 명확한 성별 차이가 보고되고 있으며, 실제로 자가면역질환의 주요 특징 중 하나는 여성 우세로, 전체 환자의 80% 이상이 여성입니다. AAG 및 기타 자가면역질환에서 이러한 성별 차이가 나타나는 정확한 기전은 아직 명확히 밝혀지지 않았지만, 몇 가지 요인이 이에 기여할 수 있습니다. 여성은 일반적으로 면역 반응이 더 강하며, 면역세포의 수나 반응성이 남성과 다릅니다. 감수성 유전자, 염색체 차이, 후성유전학, 유전자 각인(imprinting) 등 유전적 요인도 성별에 따른 자가면역질환 발생에 영향을 미칠 수 있습니다. 또한 표적 장기 손상에 대한 저항성의 차이도 자가면역질환에 대한 감수성에 영향을 줄 수 있다고 알려져 있습니다.
본 연구에서는 여성 AAG 환자들이 위 자가항체 양성률이 더 높고, 항체 역가(titer)도 더 높게 나타났습니다. 이전 연구들에 따르면, 인간 면역반응에서 성별 이형성이 보고된 바 있으며, 여성은 일반적으로 면역글로불린 수치가 더 높고, 외부 항원에 대한 항체 반응도 더 강력하여 세균 감염에 대해 더 강한 저항력을 보이는 대신, 자가면역질환의 유병률이 높아지는 결과를 초래하는 것으로 보입니다. 이번 연구에서 확인된 여성 AAG 환자의 강한 항체 반응과 높은 자가항체 역가는 이러한 가설을 뒷받침하며, AAG에서의 여성 우세를 설명하는 데 기여할 수 있습니다.
우리는 또한 AAG 환자에서의 HLA-DRB1 대립유전자 분포를 성별에 따라 분석하였습니다. 그 결과, 자가면역 관련 HLA-DRB1*04 대립유전자는 여성에서 남성보다 거의 두 배 더 흔했으며, 반면 HLA-DRB1*03은 남성에서 더 흔했습니다. 특히 HLA-DRB1*06 대립유전자는 여성에서 유의하게 더 흔하게 관찰되었으며(P = 0.01), 이 대립유전자는 기존 HLA 연구에서 거의 보고되지 않아 상대적으로 연구가 부족한 상황입니다. 예를 들어, 한 연구에서는 수포성 천포창 환자에서 DRB1*06과의 관련성을 찾지 못했습니다. 또한, 이란의 제1형 당뇨병 환자들을 대상으로 한 연구에서는 DRB1*04 대립유전자가 남성에서, DRB1*03 대립유전자가 여성에서 더 흔하다고 보고하였지만, DRB1*06은 아예 언급되지 않았습니다.
이러한 차이는 질환 종류나 지리적 차이, 표본 크기 차이에 기인할 수 있으며, 성별이 HLA-유전적 소인 분석에 영향을 미칠 수 있음을 시사합니다. 앞으로의 연구에서는 DRB1*06과 같이 덜 연구된 대립유전자에 대한 성별 기반 분석이 보다 적극적으로 수행되어야 할 것입니다.
또한 이번 연구의 중요한 결과 중 하나는, 여성과 남성 AAG 환자의 임상 양상이 다를 수 있다는 점입니다. 이는 중요한 발견인데, AAG는 빈혈, 위암 등 장기적인 합병증 가능성이 높은 질환임에도 불구하고 다양한 임상 양상으로 인해 진단이 지연되거나 누락되기 쉽기 때문입니다.
이전 연구에서는 여성 AAG 환자에서 남성보다 진단 지연이 더 길게 나타났으며, 이는 환자 요인뿐 아니라 의사 요인도 포함된다고 보고했습니다. 이는 AAG가 여성에서 더 흔함에도 불구하고 진단이 늦어진다는 점에서 모순적으로 보일 수 있습니다. 여성 AAG 환자는 주로 철 결핍성 빈혈, 소화불량, 정상 체질량지수와 관련되었으며, 철 결핍성 빈혈은 흔히 월경에 의한 출혈로 잘못 해석되는 경우가 많고, 소화불량은 기능성 질환으로 간주되어 AAG 진단이 간과되기 쉽습니다. 반면 남성 AAG 환자는 주로 악성빈혈, 흡연 습관, 과체중과 관련되어 있었습니다.
이전 연구에 따르면 악성빈혈은 남성에서 더 흔하게 발생하며, 남녀 비율이 2.1:1로 보고된 바 있고, 최근 연구에서도 1.25:1로 남성에서의 우세가 확인되었습니다. 이는 폐경 전 여성의 생리로 인한 출혈 같은 생리학적 편향이나 연령 등 다른 혼란 변수가 작용할 수 있습니다. 실제로 본 연구에서는 빈혈의 유형이 성별 및 연령에 따라 다르게 나타났으며, 60세 이상 남성과 60세 미만 여성에서 철 결핍성 및 악성빈혈이 더 흔하게 관찰되었습니다.
이러한 발견은 임상적으로 중요한 의미를 가질 수 있습니다. 왜냐하면 AAG에 대한 임상적 의심의 시작점이 환자의 성별에 따라 달라져야 한다는 점을 시사하기 때문입니다. 이는 최근 들어 새롭게 떠오른 임상적 사고방식으로, 이상적으로는 진단뿐만 아니라 질병의 관리와 치료에 있어서도 ‘생물학적 성(sex)’과 ‘사회적 성(gender)’ 요소를 고려해야 한다는 점을 반영합니다. 남성과 여성은 서로 다른 임상 반응을 보이며, 합병증에 대한 위험도 또한 다를 수 있기 때문입니다.
예를 들어, 위암의 위험과 관련해서, AAG 환자 중 유문선유사화생(pseudopyloric metaplasia)만 있는 경우는 장상피화생(intestinal metaplasia)이 있는 경우에 비해 위암 발생 위험이 매우 낮은 것으로 보고되었습니다. 이번 연구에서 유문선유사화생만 관찰된 경우는 여성 AAG 환자에서 남성보다 더 흔하게 나타났으며, 이는 여성에서 위암 위험이 더 낮을 가능성을 시사합니다.
다만 본 연구에서는 여성과 남성 간 위암 발생률에 유의미한 차이는 없었으며 (2.2% vs 1.0%, P = 0.3057), 이는 발견된 사례 수가 적은 데 기인할 수 있습니다. 이와 관련하여, 남성의 위암(장형)의 침습성이 더 높게 나타나는 것은, 남성의 위암 간질조직에서 안드로겐 수용체 양성 세포가 유의하게 더 많았던 점으로 설명될 수 있으며, 이는 위암의 발생과 진행 양상에서 성별 차이를 뒷받침하는 근거가 될 수 있습니다. 또한, 남성 AAG 환자에서는 과체중과 흡연 비율이 높아, 이는 신생물 발생 위험의 잠재적 교란 변수(confounder)가 될 수 있으며, 성별 관련 차이를 해석할 때 환경적 요인에의 노출 수준에 따른 편향 가능성도 고려되어야 합니다.
세계보건기구(WHO)의 정의에 따르면, “Gender(사회적 성)”는 남성과 여성에게 사회적으로 부여된 역할과 행동 특성을 의미하며, 반면 “Sex(생물학적 성)”는 유전적, 생리학적 차이(염색체, 호르몬, 생식기관 등)를 의미합니다. Gender는 Sex와 상호작용하지만, 그와는 구별되는 개념입니다. 따라서 자가면역질환에서 나타나는 남녀 간 차이 중 일부는 생물학적 이형성(sexual dimorphism)과 관련되어 변화시키기 어려운 반면, 생활 습관 등 gender 관련 행동양식에 의한 차이는 수정 가능하며, 이에 기반한 성별 맞춤형 치료개입이 질병 관리에 기여할 수 있습니다.
성(gender)과 생물학적 성(sex)을 고려해야 한다는 중요성은 45개 국가 보건연구 재단의 공식 성명에 대한 체계적 문헌고찰에서도 강조된 바 있으며,43 만성질환의 증상, 치료, 예후 등에서의 성별 이형성을 더 잘 이해하는 것은 결국 치료의 질과 예후 향상에 기여할 수 있습니다.44
이번 연구에는 몇 가지 제한점도 있습니다.
성별에 따른 자가항체 반응성과 HLA-DRB1 유전자 분포 분석에 사용된 환자군의 표본 수가 비교적 적었습니다. 하지만 이러한 추가 분석 결과는 임상 자료를 넘어 성별 차이에 대한 AAG의 전반적인 이해를 돕는 데 기여했다고 생각합니다.
다른 자가면역질환에서도 남녀 간 차이는 성호르몬의 영향으로 설명되는 경우가 많은데, 여성은 에스트로겐의 세포보호 작용 덕분에 더 높은 장기 저항성을 갖는 것으로 여겨지며, 이는 자가면역질환 발생에 필요한 여러 요인 중 하나입니다. 이번 연구에서는 호르몬 분석이 시행되지 않았고, 여성의 생식 상태에 따른 분석도 불가능했으며, 이는 자료 부족 때문입니다. 다만 전체 여성 환자의 50%가 60세 이상이었기에, 폐경 전 상태 및 관련 호르몬 주기에 의한 편향 가능성은 감소되었을 것으로 보입니다.
결론적으로, AAG는 여성에서 더 흔히 발생하였고, 여성은 자가면역 항체 반응이 더 강하며, HLA-DRB1 유전자 분포에서도 차이를 보였습니다.
AAG 환자에서 여성은 일반적으로 정상 체중, 소화불량, 철 결핍성 빈혈, 자가면역성 갑상선 질환과 동반되었고, 남성은 주로 과체중, 흡연, 악성 빈혈과 관련되어 서로 다른 임상 양상을 보였습니다. 이러한 성별 차이는 일부는 HLA 유전적 연관성, 체액성 면역반응 등 성(sex) 관련 요인으로, 다른 일부는 생활 습관, 체중, 동반 증상 등 gender(사회적 성) 관련 요인으로 설명될 수 있습니다.
따라서 AAG를 의심할 때 성별에 따른 대표적인 임상 양상을 고려하는 것이 중요하며, 앞으로의 AAG 연구에서는 병태생리, 장기 합병증, 치료 전략 등에 대한 연구도 sex와 gender에 따라 층화 분석(stratification)이 이루어져야 할 것입니다.
<Abstract>
Gender-sex differences in autoimmune diseases are gaining increasing attention due to their effects on prevalence and clinical features. Data on gender-sex differences in autoimmune atrophic gastritis (AAG), a chronic not-self-limiting inflammatory condition characterized by corpus-oxyntic mucosa atrophy sparing the antrum, are lacking. This study aimed to assess possible gender-sex differences of clinical, serological, histological, and genetic features in AAG patients. Cross-sectional study on 435 patients with histological-AAG, stratified according to female-male gender. In subsets of patients, serum gastric-autoantibodies against intrinsic-factor (IFA) and parietal-cells (PCA) by luminescent-immunoprecipitation-system (LIPS) (n = 81) and of HLA-DRB1-genotyping (n = 89) were available and stratified according to sex. Female AAG-patients were preponderant: 69.2%vs30.8%, P < 0.0001(ratio 2.2:1). Females were more frequently PCA and/or IFA-positive than males (90.9%vs73.1%, P = 0.0361). HLA-DRB1*06-alleles were significantly more frequent in females [30%vs4%, P = 0.01, OR 10.1(95%CI 1.3-80.4); HLA-DRB1*04-alleles were more frequent and HLA-DRB1*03 and *05-alleles less frequent in females without reaching statistical significance. At logistic regression, iron-deficiency-anemia [OR 3.6(95%CI 1.9-7.0)], body-mass-index <25m2/kg [OR 3.1(95%CI 1.7-5.6)], autoimmune-thyroid-disease [OR 2.5(95%CI 1.4-4.5), and dyspepsia [OR 2.4(95%CI 1.4-4.3) were significantly associated to females. Body-mass-index>25m2/kg [OR 3.2(95%CI1.8-5.6)], absence of autoimmune-thyroid-disease [OR 2.3(95%CI 1.3-4.2)] and dyspepsia [OR 2.1(95%CI 1.2-3.7)], smoking habit [OR 1.8(95%CI 1.1-3.1)], and pernicious-anemia [OR 1.7(95%CI 1.0-3.0)], were significantly associated to males. AAG was preponderant in women who showed stronger autoimmune serological responsiveness and different HLA-DRB1 association. AAG showed differential clinical profiles in female and male patients occurring mainly in normal weight, dyspeptic women with iron-deficiency anemia and autoimmune thyroid disease, but in overweight male smokers with pernicious anemia. Stratification for sex and gender should be considered in future genetic, immunological, and clinical studies on autoimmune atrophic gastritis.