Poveda JC, Park JY, Garcia-Buitrago MT, Singhi A, Alruwaii Z, Kumar S, McDonald OG, Montgomery EA.
Int J Surg Pathol. 2025 May;33(3):565-570. doi: 10.1177/10668969241271311.
INTRODUCTION
자가면역성 화생성 위축성 위염(autoimmune metaplastic atrophic gastritis, AMAG)은 비교적 드문 위체(corpus) 우세형 만성 위염으로, 벽세포(oxyntic glands)에 대한 면역매개성 손상을 특징으로 합니다. 이로 인해 벽세포의 소실, 화생 변화(유문선 화생, 장 화생, 췌장 화생), 그리고 위축이 발생합니다.
AMAG의 전체 유병률은 60세 이상 인구의 약 2%로 추정되며, 이들 중 많은 환자가 결국 AMAG로 인한 악성 빈혈(pernicious anemia)을 겪게 됩니다[1]. 반면, 소아에서는 AMAG가 극히 드물며, 동시에 위 외(extra-gastric) 면역 관련 질환과 동반되는 경우가 많습니다[2,3].
AMAG 환자에서 벽세포에 대한 면역매개성 손상은 내인자(intrinsic factor) 소실로 인한 비타민 B12 흡수 장애, 그리고 산 분비 감소로 인한 저산증(hypochlorhydria)을 초래하며, 최종적으로는 신경퇴행성 질환인 악성 빈혈로 이어집니다[4,5]. 임상적으로는, 혈청학적 검사와 임상 추적 관찰이 환자 관리에 핵심적인 역할을 합니다[4,5].
AMAG 진단을 위해서는 반드시 위체(body)/기저(fundus) 부위의 생검이 필요합니다[6,7]. 내시경 소견은 질환의 중증도에 따라 미묘하게 나타날 수 있으며, 질환 초기의 벽세포 손상은 내시경으로 확인 가능한 점막 변화가 나타나지 않을 수 있습니다. 그러나 질환이 진행되면, 내시경 소견상 위축성 점막 변화, 주름의 소실(attenuated rugal folds), 그리고 점막하 혈관의 뚜렷한 노출(prominence of submucosal blood vessels) 등이 관찰될 수 있습니다[7,8].
조직학적 특징 또한 다양하며, 질환 진행 단계에 따라 변화합니다(그림 1 및 그림 2). 불행히도, 많은 병리학자들이 심지어 진행된 AMAG조차 인식하도록 교육받지 못한 경우가 많아, AMAG는 특히 불완전하게 진행된 단계에서는 쉽게 간과될 수 있습니다[9,10].
그럼에도 불구하고, AMAG의 공통 조직학적 특징으로는 다음과 같은 변화가 있습니다:
oxyntic gland의 구조적 붕괴(disorganization)
oxyntic gland 내의 장화생, 유문선 화생, 췌장 화생
기저부 우세형 림프구 침윤(basal predominant lymphocytic infiltration)
샘(gland)의 위축 또는 소실 등
또한, 위 전정부(antrum)의 반응성 위병증(reactive gastropathy)도 흔히 동반되지만[2], 전정부 점막은 정상으로 보일 수도 있습니다[9,10].
Figure 1. (A) Fully developed AMAG. This example of fully developed AMAG shows intestinal and pyloric metaplasia as well as parietal cell loss (20×, magnification). (B) This is from the same fully developed AMAG biopsy. Chromogranin immunohistochemistry highlights striking linear ECL cell hyperplasia defined as >5 ECL cells arranged in a linear fashion (20×, magnification). This is a result of feedback loop interruption secondary to parietal cell loss, which leads to hypergastrinemia in AMAG. (C) Gastrin immunohistochemistry highlights the paucity of G-cells (20×, magnification). Abbreviations: AMAG, autoimmune metaplastic atrophic gastritis; ECL, enterochromaffin-like.
Figure 2. (A) Early/incompletely developed autoimmune metaplastic atrophic gastritis (AMAG). This example of the early pattern of AMAG displays basally oriented lymphoplasmacytic inflammation surrounding oxyntic glands with mild glandular disorganization and mild parietal cell loss (20×, magnification). (B) Higher power magnification demonstrates marked lymphoplasmacytic infiltration of oxyntic glands (40×, magnification).
AMAG 환자들은 다음과 같은 여러 종류의 용종(polyp)과 신생물(neoplasm) 발생에 취약합니다:
과형성 용종(hyperplastic polyps)[3]
장형(intestinal) 및 유문형(pyloric) 선종(adenomas)[12,13]
(유럽 동료들이 "위의 상피성 전암성 병변 및 병태 관리(Management of epithelial precancerous conditions and lesions in the stomach)"라는 용어 체계에서 "gastritis-associated lesions"로 분류함[4])
엔테로크로마핀양(ECL) 세포 기원의 고분화 신경내분비종양(type 1 carcinoid tumors)
림프종 및 기타 혈액학적 이상
위 선암(adenocarcinoma) 등
역사적으로, 20세기 초 볼티모어(Baltimore, MD)에서는 AMAG가 북유럽계 백인(Northern European Whites)에서 관찰되었으며[5], 노년의 백인 환자들이 흑인 환자보다 혈중 비타민 B12 수치가 낮을 가능성이 높았습니다[6]. 그러나 21세기에 동일 기관에서 수행한 연구에서는, 위 생검의 1.1%에서 AMAG가 확인되었으며, 인종적 차이는 없었고, 여성 우세(F:M = 2:1)를 보였습니다[7]. 이후 연구에서는 히스패닉 환자 비율이 백인과 흑인을 초과하는 경향을 보였지만, 대상 지역 내 히스패닉 환자 수가 적어 통계적 유의성에는 도달하지 못했습니다[7]. 그 외 다른 연구들에서도, 백인, 흑인, 비백인 히스패닉(non-White Hispanics) 간의 AMAG 유병률은 유사한 것으로 보고되었습니다[1,18]. 흥미롭게도, 최근 병리학 문헌에서는 여전히 AMAG를 고령 백인 여성의 질환으로 묘사하는 경향이 지속되고 있습니다[8].
다양한 인종 및 민족 하위 집단에서 AMAG의 자연 유병률에 대한 데이터는 제한적입니다. 본 연구는 히스패닉 인구 비율이 높은 플로리다 지역의 대형 인종/민족 다양성 교육병원 시스템에서 AMAG의 유병률을 조사하고, 이전에 연구한 백인 인구가 주를 이루는 볼티모어 병원 인구와 비교하는 것을 목적으로 하였습니다[7]. 또한, AMAG와 관련된 수많은 임상적 동반질환을 고려할 때, 임상의들의 인식 제고와 함께, 위체(body) 및 전정부(antral mucosa)의 충분한 조직 채취가 매우 중요합니다.
METHODS AND MATERIALS
두 명의 저자는 플로리다 시스템(Florida System) 산하 병원 및 클리닉에서 2020년 10월부터 2021년 9월까지 일상적인 환자 진료 과정에서 검토한 연속적인 위 생검 검사를 전향적으로 평가하였습니다. 임상 데이터 검토에 대해서는 기관윤리심의위원회(Institutional Review Board) 승인을 받았습니다.
인종 및/또는 민족 정보는 환자의 전자 의무기록(electronic medical records)에서 수집하였으며, 해당 기록은 환자가 자가 보고(self-identified)한 정보를 기반으로 하였습니다.
본 기관의 클리닉에서 시행된 1692명의 환자에게서 얻은 1708건의 연속적인 위 생검 조직을 수집하였습니다. 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori, HP) 감염 여부는 일반적인 헤마톡실린-에오신(H&E) 염색과 면역조직화학적 검사(immunohistochemical studies)를 통해 평가하였습니다.
또한, 일부 조직 검체에서는 면역조직화학적 방법을 이용하여 oxyntic mucosa에서 gastrin 염색 음성, 그리고 synaptophysin 또는 chromogranin 염색으로 확인한 선형(linear) 및/또는 미세결절형(micronodular) ECL 세포 증식을 통해 결과를 보완 확인하였습니다. 가능한 경우, 각 환자에 대해 혈청학적 검사 결과와 내시경 소견 등 임상 데이터도 기록하였습니다. 인구통계학적 정보는 환자 자가 보고를 통해 수집하였습니다.
수집된 데이터는 이전에 수행한 후향적 연구 결과와 비교 분석하였으며, 통계 분석에는 카이제곱 검정(Chi-square test)을 사용하였습니다. 분석은 공개 소프트웨어(https://www.socscistatistics.com/tests/chisquare/default2.aspx)를 이용하였습니다. p 값 < .05를 통계적으로 유의한 결과로 간주하였습니다.
RESULTS
2020년 10월부터 2021년 9월까지 일상 진료 과정에서 얻어진 총 1,708건의 연속적인 기관 내 위 생검(1692명의 환자 대상)을 검토하였다. 이 중 79명(4.6%)의 환자에서 자가면역성 위염(AMAG)이 전향적으로 확인되었다. 해당 환자군은 여성 60명(76%), 남성 19명(24%)으로 구성되었으며, 여성:남성 비율은 3.1:1이었다. 환자의 연령 중앙값은 60세(범위: 15~83세)였다. 환자가 자가 보고한 인구통계학적 특성은 다음과 같았다: 히스패닉 60명(76.0%), 흑인 9명(11.4%), 백인 9명(11.4%), 아시아인 1명(1.2%). 결과는 표 1에 제시하였다.
자가면역성 위염(AMAG) 환자에서 내시경으로 발견된 병변에는 과형성 용종(4명, 5%), 신경내분비종양(3명, 3.8%), 저등급 B세포 림프종(2명, 2%), 선암(1명, 1%)이 포함되었다.
총 79건의 체부 또는 기저부 위 생검에서 AMAG의 다양한 진단적 특징이 관찰되었으며, 이는 위염의 중증도에 따라 달랐다. 가장 흔하게 관찰된 조직학적 소견은 유문화생(체부 또는 기저부의 산성선/벽세포 소실과 함께 나타나는 유문화 변화)이 동반된 유의미한 산성선/벽세포 소실이었다. 그 다음으로는 샘 위축의 동반 여부와 관계없이 나타나는 장상피화생과 다양한 정도의 림프형질세포 침윤이 흔하게 관찰되었다.
흥미롭게도 AMAG 환자군에서는 단 7명(9%)만이 현재 헬리코박터 파일로리(HP) 감염이 있거나 이전 생검에서 HP 감염 소견이 있었다. HP 감염은 확인된 저등급 B세포 림프종 사례들과는 연관되어 나타나지 않았다. 전체 연구 대상군에서는 1,692명 중 219명(13%)에서 HP 관련 위염이 관찰되었다.
AMAG의 초기/불완전 형태(국소적인 산성선 파괴, 벽세포 가성비대/가성용종, 다양한 정도의 장상피화생)는 17명(21.5%)의 환자에서 관찰되었으며, 이들의 중앙 연령은 50세(범위: 18~68세)였다. 이 환자들의 자가 보고 인구통계학적 특성은 히스패닉 16명(전체 여성 환자의 17%, 전체 남성 환자의 2%), 백인 1명(전체 여성 환자의 1.2%)이었다.
AMAG 진단 전후에 시행된 검사실 수치는 79명 중 69명의 환자에서 확인 가능하였다. 이들 중 13명(19%)은 철 결핍성 빈혈, 22명(32%)은 비타민 B12 결핍, 15명(22%)은 비타민 B12 및 철 결핍을 동시에 보였으며, 19명(27%)은 검사 결과가 정상 참고 범위 내에 있었다. 79명 중 10명(12%)은 관련 검사실 데이터가 없었다.
기존 볼티모어 지역 환자군 분석에서는 41,245명 중 461명에서 AMAG가 진단되어 전체 유병률은 1.1%였으며, 이는 주로 백인(67%)으로 구성된 집단에서 나타난 결과였다. 반면, “비-백인 히스패닉”으로 자가 보고한 329명의 환자 중에서는 9명에서 AMAG가 진단되어 유병률은 2.7%였다. 그러나 볼티모어 지역에서 자가 보고한 히스패닉 환자의 수가 적어 이러한 차이는 통계적 유의성에 도달하지는 않았다.
반면, 플로리다 지역 연구에서는 전체 1,692명 중 79명(4.6%)에서 AMAG가 진단되었으며, 이는 볼티모어 자료와 비교했을 때 통계적으로 유의한 차이(p < .00001)를 보였다. 또한, 본 연구에서 히스패닉 인구 집단 내 AMAG 유병률은 다른 인종/민족 집단과 비교하여 통계적으로 유의한 차이를 나타냈다.
볼티모어 연구에서는 완전히 진행된 AMAG 환자만 포함하였으며(그림 1A), "초기/불완전 위축성 AMAG"(그림 2A) 환자는 포함되지 않았다. 그러나 플로리다 자료에서 '초기 AMAG' 환자 17명을 분석에서 제외한 후, 전체 1,692명 중 62명(3.7%)의 생검에서 완전히 진행된 AMAG가 확인되었으며, 이들 대부분은 히스패닉 환자였다. 이러한 차이(볼티모어 1.1% vs 플로리다 3.7%) 역시 통계적으로 유의한 수준(p < .00001)에 도달하였다. 볼티모어와 플로리다 연구 결과 간의 비교는 표 2에 제시하였다.
DISCUSSION
AMAG(자가면역성 위염)는 산성선(oxyntic glands)을 표적으로 하는 면역매개성 만성 위염의 일종으로, 벽세포(parietal cell)의 손실을 초래한다. 따라서 질병의 주요 병변 부위는 위 체부(corpus)이다.
우리는 연속적인 기관 내 비-협진(non-consultation) 위 생검을 검토하여 AMAG 유병률을 분석하였으며, 히스패닉 환자가 다수를 차지하는 플로리다 집단에서 4.6%의 높은 AMAG 유병률을 확인하였다. 이는 이전 볼티모어 집단(1.1%)보다 높은 수치였다. 플로리다 병원 시스템에서는 AMAG가 보관된 검체에서 일관되게 진단되어 오지 않았기 때문에, 이번 연구에서는 검체를 전향적(prospective)으로 연속적(sequential)으로 수집하였다. 반면, 볼티모어 시스템에서는 AMAG가 보관된 검체에서도 일관되게 진단되고 있었다.
본 연구에서 환자가 자가 보고한 인구통계학적 특성은 다음과 같았다: 히스패닉 60명(약 76.0%), 흑인 9명(약 11.4%), 백인 9명(약 11.4%), 아시아인 1명(1.2%). 흥미롭게도, 히스패닉 환자들은 흑인 및 백인 환자보다 더 젊은 연령에서 AMAG로 진단되었으며, 이는 볼티모어 연구 결과와 유사하였다.
질병의 중증도는 "초기/진행 중인 AMAG" 양상부터 선명한 조직학적 병변(선 소실/destruction, 장상피화생, 다양한 정도의 고유층 림프형질세포 침윤 등)까지 다양한 범위를 보였다. 내시경적으로 확인 가능한 병변은 기존 보고들과 유사하게 관찰되었으며, 여기에는 과형성 용종(hyperplastic polyps), 분화도 높은 신경내분비종양, 선암, 림프종 등이 포함되었다. 본 연구에서는 AMAG 환자 79명 중 10명(13%)에서 이러한 내시경적 병변이 관찰되었다.
또한, 기존 연구와 유사하게 과형성 용종이 가장 흔하게 관찰된 병변이었으며, 이는 만성 위 손상의 결과로 발생한 것으로 추정된다. 이번 연구에서는 "초기 AMAG"와 "완전히 진행된 AMAG" 환자가 모두 포함되어 있었기 때문에, 볼티모어 연구(143/461, 31%)에 비해 본 연구에서는 내시경적 병변이 확인된 비율(10/79, 13%)이 낮았다.
한편, "히스패닉"이라는 개념 정의에는 어려움이 있다. Merriam-Webster 사전에서는 "미국에 거주하는 라틴 아메리카(특히 쿠바, 멕시코, 푸에르토리코) 출신 또는 그 후손"으로 정의하고 있다. 이 범주에 해당하는 사람들은 다양한 혈통과 외모를 가질 수 있으며, 현재 의료 인구통계에서는 인종/민족 구분 시 자가 보고(self-identification) 방식을 사용하고 있다.
플로리다 지역 공공 인구통계 자료에 따르면, 전체 인구 중 약 70%가 히스패닉으로 자가 보고하고 있으며, 이들 대부분은 스스로를 백인으로 간주한다. 반면, 2010년 미국 인구조사에 따르면 볼티모어 지역의 히스패닉 인구 비율은 5%에 불과하였으며, 이는 볼티모어 연구 당시의 상황과 유사하다.
본 연구에서는 헬리코박터 파일로리(HP) 감염(전체 위 생검 중 13%)이 AMAG 유병률에 미치는 영향을 고려하였다. 이는 볼티모어 연구(HP 감염률 7%)와 비교된다. 그러나 이전 연구들에서는 HP 감염과 AMAG 간의 항원 유사성 및 교차 반응(특히 벽세포 H+, K+, ATPase에 대한 자가항체 생성)을 제안하였으나, 본 연구에서는 AMAG 환자 중 단 7명(9%)에서만 HP 감염이 확인되었다. 따라서 HP 감염은 AMAG 발생의 면역학적 유발 인자로 반드시 작용한다고 보기는 어렵다. 단, 본 연구의 한계로 AMAG 환자에서 HP 항체(과거 또는 현재 감염의 지표)는 측정하지 않았다는 점이 있다. 반면, 한 연구에서는 AMAG 환자의 83%에서 HP 항체가 검출된 바 있다.
요약하면, AMAG는 전통적으로 북유럽 또는 스칸디나비아계 고령 백인 여성에서 주로 발생한다고 알려져 있었으나, 본 연구에서는 히스패닉 환자가 대부분이었으며 전체 생검의 4.6%에서 AMAG가 확인되었다. 플로리다 병원의 주요 진료 대상이 히스패닉 인구이므로, 이 집단에서 위 생검을 많이 검토할 수 있었다. 유사한 이전 연구에서 볼티모어에서는 히스패닉 환자에서 2.7%의 유병률이 관찰되었으나, 히스패닉 환자의 표본 수가 적어 백인(1.1%)과의 차이는 통계적으로 유의하지 않았다. 그럼에도 불구하고 본 연구 결과는 히스패닉 집단(특히 여성)이 자가면역성 위염에 취약할 가능성을 시사하며, 임상의들은 이를 인지하고 진단 및 치료에 주의를 기울여야 한다.
CONCLUSION
결론적으로, 본 연구는 일상적인 위 생검에서 자가면역성 위염(AMAG)을 인지하는 것의 중요성을 강조한다. AMAG는 초기에는 철 결핍(높은 위 pH로 인해 철 흡수가 저해됨)을 유발할 수 있으며, 시간이 지남에 따라 악성 빈혈(pernicious anemia) 및 다양한 위 용종 및 신생물의 발생으로 이어질 수 있다. 본 연구 결과는 히스패닉 인구가 많은 집단에서 AMAG가 흑인 또는 백인 인구가 많은 집단보다 더 흔하게 발생함을 시사한다. 특히 내시경 시술을 담당하는 의료진은 AMAG를 인지하고, 과거에 제시된 채취 지침에 따라 산성선(oxyntic) 및 유문(antral) 점막 모두에서 충분한 조직 채취를 수행하는 것이 매우 중요하다.
<Abstract>
Autoimmune metaplastic atrophic gastritis (AMAG) is a chronic immune-mediated form of gastritis characterized by damage to oxyntic cells, ultimately resulting in both iron deficiency with or without anemia and pernicious anemia. The current dogma is that AMAG is a disease of White Northern European women of advanced age. We, therefore, sought to examine the prevalence of AMAG in biopsies obtained from populations enriched for self-identified Hispanics for cross-comparison against data from previously reported populations enriched for self-identified White, non-Hispanic patients. To that end, we prospectively collected 1708 sequential gastric biopsies performed at the University of Miami Hospitals/Jackson Health Systems clinics from 1692 patients over a 1-year period as well as pertinent clinical parameters. These Florida data were then compared against data previously collected from the Baltimore population, which has far lower numbers of Hispanic patients. Self-identified race and/or ethnicity were used. From these 1692 patients, we identified 79 patients (4.6%) with AMAG. These included 60 women (76%) and 19 men (24%), with a F:M ratio of 3.1:1. Patients had a median age of 60 years (range: 15-83). Self-identified race and/or ethnicity were: 60 (76.0%) Hispanic, 9 (11.4%) Black, 9 (11.4%) White, and 1 Asian (1.2%). The median age at initial presentation was: 51 years (range: 15-83) in Hispanics, 77.2 years (range: 46-74) in Blacks, 59 years (range: 49-79) in Whites, and 58 years in the only Asian patient. The overall demographics of AMAG largely mirrored the Florida population, with an over-representation of Hispanics (Florida inhabitants self-report as 70% Hispanic). The overall 4.6% prevalence of AMAG in the Florida population differed significantly from the 1.1% in Baltimore (p < .00001), a finding that presumably reflects the large Hispanic population. In fact, the prevalence of AMAG is far higher in Hispanic patients. Awareness of these data should increase recognition of AMAG in this population.
Keywords: AMAG; autoimmune; gastritis; immune-mediated.
자가면역성 화생성 위축성 위염(Autoimmune Metaplastic Atrophic Gastritis, AMAG)은 벽세포(oxyntic cell) 손상을 특징으로 하는 만성 면역매개성 위염으로, 결국 빈혈이 동반되거나 동반되지 않는 철 결핍과 악성 빈혈(pernicious anemia)을 초래하게 됩니다. 현재까지의 통념에 따르면, AMAG는 고령의 북유럽계 백인 여성에서 주로 발생하는 질환으로 알려져 있습니다. 이에 본 연구에서는, AMAG가 히스패닉(Hispanic) 인구에서 얼마나 유병하는지를 조사하고, 기존에 보고된 비히스패닉 백인(White, non-Hispanic) 인구 데이터를 참조하여 비교하고자 하였습니다.
이를 위해 플로리다 주 마이애미 대학교 병원(University of Miami Hospitals)/잭슨 헬스 시스템(Jackson Health Systems) 외래 진료소에서 1년 동안 시행된 1692명의 환자에서 얻은 1708개의 위 생검 조직과 관련된 임상 지표들을 전향적으로 수집하였습니다. 이렇게 수집한 플로리다 데이터는, 히스패닉 환자가 훨씬 적은 볼티모어(Baltimore) 지역 데이터와 비교 분석되었습니다. 인종 및 민족은 자가 보고(self-identified)를 기준으로 하였습니다.
총 1692명의 환자 중에서 79명(4.6%)에서 AMAG가 확인되었습니다. 이 중 여성은 60명(76%), 남성은 19명(24%)으로, 여:남 비율은 3.1:1이었습니다. 환자의 중앙 연령은 60세(범위: 15~83세)였습니다. 자가 보고된 인종 및 민족 분포는 다음과 같았습니다:
히스패닉 60명(76.0%),
흑인(Black) 9명(11.4%),
백인(White) 9명(11.4%),
아시아인(Asian) 1명(1.2%).
초진 시 중앙 연령은 다음과 같았습니다:
히스패닉: 51세(범위: 15~83세)
흑인: 77.2세(범위: 46~74세)
백인: 59세(범위: 49~79세)
아시아인: 58세 (환자 1명)
AMAG 환자의 전반적인 인구통계학적 특성은 플로리다 지역 인구와 유사하였으며, 히스패닉 인구의 과대표현이 관찰되었습니다(플로리다 거주자의 약 70%가 히스패닉으로 자가 보고함). 플로리다 지역에서의 AMAG 유병률인 4.6%는 볼티모어 지역에서 보고된 1.1%보다 유의하게 높았으며(p < .00001), 이는 플로리다 지역의 대규모 히스패닉 인구의 영향을 반영하는 것으로 보입니다. 실제로, 히스패닉 환자에서 AMAG의 유병률이 훨씬 더 높게 나타났습니다. 이러한 결과는 히스패닉 인구에서 AMAG에 대한 인식을 높이는 데 기여할 것으로 기대됩니다.
Poveda JC, Park JY, Garcia-Buitrago MT, Singhi A, Alruwaii Z, Kumar S, McDonald OG, Montgomery EA.
Int J Surg Pathol. 2025 May;33(3):565-570. doi: 10.1177/10668969241271311.
INTRODUCTION
자가면역성 화생성 위축성 위염(autoimmune metaplastic atrophic gastritis, AMAG)은 비교적 드문 위체(corpus) 우세형 만성 위염으로, 벽세포(oxyntic glands)에 대한 면역매개성 손상을 특징으로 합니다. 이로 인해 벽세포의 소실, 화생 변화(유문선 화생, 장 화생, 췌장 화생), 그리고 위축이 발생합니다.
AMAG의 전체 유병률은 60세 이상 인구의 약 2%로 추정되며, 이들 중 많은 환자가 결국 AMAG로 인한 악성 빈혈(pernicious anemia)을 겪게 됩니다[1]. 반면, 소아에서는 AMAG가 극히 드물며, 동시에 위 외(extra-gastric) 면역 관련 질환과 동반되는 경우가 많습니다[2,3].
AMAG 환자에서 벽세포에 대한 면역매개성 손상은 내인자(intrinsic factor) 소실로 인한 비타민 B12 흡수 장애, 그리고 산 분비 감소로 인한 저산증(hypochlorhydria)을 초래하며, 최종적으로는 신경퇴행성 질환인 악성 빈혈로 이어집니다[4,5]. 임상적으로는, 혈청학적 검사와 임상 추적 관찰이 환자 관리에 핵심적인 역할을 합니다[4,5].
AMAG 진단을 위해서는 반드시 위체(body)/기저(fundus) 부위의 생검이 필요합니다[6,7]. 내시경 소견은 질환의 중증도에 따라 미묘하게 나타날 수 있으며, 질환 초기의 벽세포 손상은 내시경으로 확인 가능한 점막 변화가 나타나지 않을 수 있습니다. 그러나 질환이 진행되면, 내시경 소견상 위축성 점막 변화, 주름의 소실(attenuated rugal folds), 그리고 점막하 혈관의 뚜렷한 노출(prominence of submucosal blood vessels) 등이 관찰될 수 있습니다[7,8].
조직학적 특징 또한 다양하며, 질환 진행 단계에 따라 변화합니다(그림 1 및 그림 2). 불행히도, 많은 병리학자들이 심지어 진행된 AMAG조차 인식하도록 교육받지 못한 경우가 많아, AMAG는 특히 불완전하게 진행된 단계에서는 쉽게 간과될 수 있습니다[9,10].
그럼에도 불구하고, AMAG의 공통 조직학적 특징으로는 다음과 같은 변화가 있습니다:
oxyntic gland의 구조적 붕괴(disorganization)
oxyntic gland 내의 장화생, 유문선 화생, 췌장 화생
기저부 우세형 림프구 침윤(basal predominant lymphocytic infiltration)
샘(gland)의 위축 또는 소실 등
또한, 위 전정부(antrum)의 반응성 위병증(reactive gastropathy)도 흔히 동반되지만[2], 전정부 점막은 정상으로 보일 수도 있습니다[9,10].
Figure 1. (A) Fully developed AMAG. This example of fully developed AMAG shows intestinal and pyloric metaplasia as well as parietal cell loss (20×, magnification). (B) This is from the same fully developed AMAG biopsy. Chromogranin immunohistochemistry highlights striking linear ECL cell hyperplasia defined as >5 ECL cells arranged in a linear fashion (20×, magnification). This is a result of feedback loop interruption secondary to parietal cell loss, which leads to hypergastrinemia in AMAG. (C) Gastrin immunohistochemistry highlights the paucity of G-cells (20×, magnification). Abbreviations: AMAG, autoimmune metaplastic atrophic gastritis; ECL, enterochromaffin-like.
Figure 2. (A) Early/incompletely developed autoimmune metaplastic atrophic gastritis (AMAG). This example of the early pattern of AMAG displays basally oriented lymphoplasmacytic inflammation surrounding oxyntic glands with mild glandular disorganization and mild parietal cell loss (20×, magnification). (B) Higher power magnification demonstrates marked lymphoplasmacytic infiltration of oxyntic glands (40×, magnification).
AMAG 환자들은 다음과 같은 여러 종류의 용종(polyp)과 신생물(neoplasm) 발생에 취약합니다:
과형성 용종(hyperplastic polyps)[3]
장형(intestinal) 및 유문형(pyloric) 선종(adenomas)[12,13]
(유럽 동료들이 "위의 상피성 전암성 병변 및 병태 관리(Management of epithelial precancerous conditions and lesions in the stomach)"라는 용어 체계에서 "gastritis-associated lesions"로 분류함[4])
엔테로크로마핀양(ECL) 세포 기원의 고분화 신경내분비종양(type 1 carcinoid tumors)
림프종 및 기타 혈액학적 이상
위 선암(adenocarcinoma) 등
역사적으로, 20세기 초 볼티모어(Baltimore, MD)에서는 AMAG가 북유럽계 백인(Northern European Whites)에서 관찰되었으며[5], 노년의 백인 환자들이 흑인 환자보다 혈중 비타민 B12 수치가 낮을 가능성이 높았습니다[6]. 그러나 21세기에 동일 기관에서 수행한 연구에서는, 위 생검의 1.1%에서 AMAG가 확인되었으며, 인종적 차이는 없었고, 여성 우세(F:M = 2:1)를 보였습니다[7]. 이후 연구에서는 히스패닉 환자 비율이 백인과 흑인을 초과하는 경향을 보였지만, 대상 지역 내 히스패닉 환자 수가 적어 통계적 유의성에는 도달하지 못했습니다[7]. 그 외 다른 연구들에서도, 백인, 흑인, 비백인 히스패닉(non-White Hispanics) 간의 AMAG 유병률은 유사한 것으로 보고되었습니다[1,18]. 흥미롭게도, 최근 병리학 문헌에서는 여전히 AMAG를 고령 백인 여성의 질환으로 묘사하는 경향이 지속되고 있습니다[8].
다양한 인종 및 민족 하위 집단에서 AMAG의 자연 유병률에 대한 데이터는 제한적입니다. 본 연구는 히스패닉 인구 비율이 높은 플로리다 지역의 대형 인종/민족 다양성 교육병원 시스템에서 AMAG의 유병률을 조사하고, 이전에 연구한 백인 인구가 주를 이루는 볼티모어 병원 인구와 비교하는 것을 목적으로 하였습니다[7]. 또한, AMAG와 관련된 수많은 임상적 동반질환을 고려할 때, 임상의들의 인식 제고와 함께, 위체(body) 및 전정부(antral mucosa)의 충분한 조직 채취가 매우 중요합니다.
METHODS AND MATERIALS
두 명의 저자는 플로리다 시스템(Florida System) 산하 병원 및 클리닉에서 2020년 10월부터 2021년 9월까지 일상적인 환자 진료 과정에서 검토한 연속적인 위 생검 검사를 전향적으로 평가하였습니다. 임상 데이터 검토에 대해서는 기관윤리심의위원회(Institutional Review Board) 승인을 받았습니다.
인종 및/또는 민족 정보는 환자의 전자 의무기록(electronic medical records)에서 수집하였으며, 해당 기록은 환자가 자가 보고(self-identified)한 정보를 기반으로 하였습니다.
본 기관의 클리닉에서 시행된 1692명의 환자에게서 얻은 1708건의 연속적인 위 생검 조직을 수집하였습니다. 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori, HP) 감염 여부는 일반적인 헤마톡실린-에오신(H&E) 염색과 면역조직화학적 검사(immunohistochemical studies)를 통해 평가하였습니다.
또한, 일부 조직 검체에서는 면역조직화학적 방법을 이용하여 oxyntic mucosa에서 gastrin 염색 음성, 그리고 synaptophysin 또는 chromogranin 염색으로 확인한 선형(linear) 및/또는 미세결절형(micronodular) ECL 세포 증식을 통해 결과를 보완 확인하였습니다. 가능한 경우, 각 환자에 대해 혈청학적 검사 결과와 내시경 소견 등 임상 데이터도 기록하였습니다. 인구통계학적 정보는 환자 자가 보고를 통해 수집하였습니다.
수집된 데이터는 이전에 수행한 후향적 연구 결과와 비교 분석하였으며, 통계 분석에는 카이제곱 검정(Chi-square test)을 사용하였습니다. 분석은 공개 소프트웨어(https://www.socscistatistics.com/tests/chisquare/default2.aspx)를 이용하였습니다. p 값 < .05를 통계적으로 유의한 결과로 간주하였습니다.
RESULTS
2020년 10월부터 2021년 9월까지 일상 진료 과정에서 얻어진 총 1,708건의 연속적인 기관 내 위 생검(1692명의 환자 대상)을 검토하였다. 이 중 79명(4.6%)의 환자에서 자가면역성 위염(AMAG)이 전향적으로 확인되었다. 해당 환자군은 여성 60명(76%), 남성 19명(24%)으로 구성되었으며, 여성:남성 비율은 3.1:1이었다. 환자의 연령 중앙값은 60세(범위: 15~83세)였다. 환자가 자가 보고한 인구통계학적 특성은 다음과 같았다: 히스패닉 60명(76.0%), 흑인 9명(11.4%), 백인 9명(11.4%), 아시아인 1명(1.2%). 결과는 표 1에 제시하였다.
자가면역성 위염(AMAG) 환자에서 내시경으로 발견된 병변에는 과형성 용종(4명, 5%), 신경내분비종양(3명, 3.8%), 저등급 B세포 림프종(2명, 2%), 선암(1명, 1%)이 포함되었다.
총 79건의 체부 또는 기저부 위 생검에서 AMAG의 다양한 진단적 특징이 관찰되었으며, 이는 위염의 중증도에 따라 달랐다. 가장 흔하게 관찰된 조직학적 소견은 유문화생(체부 또는 기저부의 산성선/벽세포 소실과 함께 나타나는 유문화 변화)이 동반된 유의미한 산성선/벽세포 소실이었다. 그 다음으로는 샘 위축의 동반 여부와 관계없이 나타나는 장상피화생과 다양한 정도의 림프형질세포 침윤이 흔하게 관찰되었다.
흥미롭게도 AMAG 환자군에서는 단 7명(9%)만이 현재 헬리코박터 파일로리(HP) 감염이 있거나 이전 생검에서 HP 감염 소견이 있었다. HP 감염은 확인된 저등급 B세포 림프종 사례들과는 연관되어 나타나지 않았다. 전체 연구 대상군에서는 1,692명 중 219명(13%)에서 HP 관련 위염이 관찰되었다.
AMAG의 초기/불완전 형태(국소적인 산성선 파괴, 벽세포 가성비대/가성용종, 다양한 정도의 장상피화생)는 17명(21.5%)의 환자에서 관찰되었으며, 이들의 중앙 연령은 50세(범위: 18~68세)였다. 이 환자들의 자가 보고 인구통계학적 특성은 히스패닉 16명(전체 여성 환자의 17%, 전체 남성 환자의 2%), 백인 1명(전체 여성 환자의 1.2%)이었다.
AMAG 진단 전후에 시행된 검사실 수치는 79명 중 69명의 환자에서 확인 가능하였다. 이들 중 13명(19%)은 철 결핍성 빈혈, 22명(32%)은 비타민 B12 결핍, 15명(22%)은 비타민 B12 및 철 결핍을 동시에 보였으며, 19명(27%)은 검사 결과가 정상 참고 범위 내에 있었다. 79명 중 10명(12%)은 관련 검사실 데이터가 없었다.
기존 볼티모어 지역 환자군 분석에서는 41,245명 중 461명에서 AMAG가 진단되어 전체 유병률은 1.1%였으며, 이는 주로 백인(67%)으로 구성된 집단에서 나타난 결과였다. 반면, “비-백인 히스패닉”으로 자가 보고한 329명의 환자 중에서는 9명에서 AMAG가 진단되어 유병률은 2.7%였다. 그러나 볼티모어 지역에서 자가 보고한 히스패닉 환자의 수가 적어 이러한 차이는 통계적 유의성에 도달하지는 않았다.
반면, 플로리다 지역 연구에서는 전체 1,692명 중 79명(4.6%)에서 AMAG가 진단되었으며, 이는 볼티모어 자료와 비교했을 때 통계적으로 유의한 차이(p < .00001)를 보였다. 또한, 본 연구에서 히스패닉 인구 집단 내 AMAG 유병률은 다른 인종/민족 집단과 비교하여 통계적으로 유의한 차이를 나타냈다.
볼티모어 연구에서는 완전히 진행된 AMAG 환자만 포함하였으며(그림 1A), "초기/불완전 위축성 AMAG"(그림 2A) 환자는 포함되지 않았다. 그러나 플로리다 자료에서 '초기 AMAG' 환자 17명을 분석에서 제외한 후, 전체 1,692명 중 62명(3.7%)의 생검에서 완전히 진행된 AMAG가 확인되었으며, 이들 대부분은 히스패닉 환자였다. 이러한 차이(볼티모어 1.1% vs 플로리다 3.7%) 역시 통계적으로 유의한 수준(p < .00001)에 도달하였다. 볼티모어와 플로리다 연구 결과 간의 비교는 표 2에 제시하였다.
DISCUSSION
AMAG(자가면역성 위염)는 산성선(oxyntic glands)을 표적으로 하는 면역매개성 만성 위염의 일종으로, 벽세포(parietal cell)의 손실을 초래한다. 따라서 질병의 주요 병변 부위는 위 체부(corpus)이다.
우리는 연속적인 기관 내 비-협진(non-consultation) 위 생검을 검토하여 AMAG 유병률을 분석하였으며, 히스패닉 환자가 다수를 차지하는 플로리다 집단에서 4.6%의 높은 AMAG 유병률을 확인하였다. 이는 이전 볼티모어 집단(1.1%)보다 높은 수치였다. 플로리다 병원 시스템에서는 AMAG가 보관된 검체에서 일관되게 진단되어 오지 않았기 때문에, 이번 연구에서는 검체를 전향적(prospective)으로 연속적(sequential)으로 수집하였다. 반면, 볼티모어 시스템에서는 AMAG가 보관된 검체에서도 일관되게 진단되고 있었다.
본 연구에서 환자가 자가 보고한 인구통계학적 특성은 다음과 같았다: 히스패닉 60명(약 76.0%), 흑인 9명(약 11.4%), 백인 9명(약 11.4%), 아시아인 1명(1.2%). 흥미롭게도, 히스패닉 환자들은 흑인 및 백인 환자보다 더 젊은 연령에서 AMAG로 진단되었으며, 이는 볼티모어 연구 결과와 유사하였다.
질병의 중증도는 "초기/진행 중인 AMAG" 양상부터 선명한 조직학적 병변(선 소실/destruction, 장상피화생, 다양한 정도의 고유층 림프형질세포 침윤 등)까지 다양한 범위를 보였다. 내시경적으로 확인 가능한 병변은 기존 보고들과 유사하게 관찰되었으며, 여기에는 과형성 용종(hyperplastic polyps), 분화도 높은 신경내분비종양, 선암, 림프종 등이 포함되었다. 본 연구에서는 AMAG 환자 79명 중 10명(13%)에서 이러한 내시경적 병변이 관찰되었다.
또한, 기존 연구와 유사하게 과형성 용종이 가장 흔하게 관찰된 병변이었으며, 이는 만성 위 손상의 결과로 발생한 것으로 추정된다. 이번 연구에서는 "초기 AMAG"와 "완전히 진행된 AMAG" 환자가 모두 포함되어 있었기 때문에, 볼티모어 연구(143/461, 31%)에 비해 본 연구에서는 내시경적 병변이 확인된 비율(10/79, 13%)이 낮았다.
한편, "히스패닉"이라는 개념 정의에는 어려움이 있다. Merriam-Webster 사전에서는 "미국에 거주하는 라틴 아메리카(특히 쿠바, 멕시코, 푸에르토리코) 출신 또는 그 후손"으로 정의하고 있다. 이 범주에 해당하는 사람들은 다양한 혈통과 외모를 가질 수 있으며, 현재 의료 인구통계에서는 인종/민족 구분 시 자가 보고(self-identification) 방식을 사용하고 있다.
플로리다 지역 공공 인구통계 자료에 따르면, 전체 인구 중 약 70%가 히스패닉으로 자가 보고하고 있으며, 이들 대부분은 스스로를 백인으로 간주한다. 반면, 2010년 미국 인구조사에 따르면 볼티모어 지역의 히스패닉 인구 비율은 5%에 불과하였으며, 이는 볼티모어 연구 당시의 상황과 유사하다.
본 연구에서는 헬리코박터 파일로리(HP) 감염(전체 위 생검 중 13%)이 AMAG 유병률에 미치는 영향을 고려하였다. 이는 볼티모어 연구(HP 감염률 7%)와 비교된다. 그러나 이전 연구들에서는 HP 감염과 AMAG 간의 항원 유사성 및 교차 반응(특히 벽세포 H+, K+, ATPase에 대한 자가항체 생성)을 제안하였으나, 본 연구에서는 AMAG 환자 중 단 7명(9%)에서만 HP 감염이 확인되었다. 따라서 HP 감염은 AMAG 발생의 면역학적 유발 인자로 반드시 작용한다고 보기는 어렵다. 단, 본 연구의 한계로 AMAG 환자에서 HP 항체(과거 또는 현재 감염의 지표)는 측정하지 않았다는 점이 있다. 반면, 한 연구에서는 AMAG 환자의 83%에서 HP 항체가 검출된 바 있다.
요약하면, AMAG는 전통적으로 북유럽 또는 스칸디나비아계 고령 백인 여성에서 주로 발생한다고 알려져 있었으나, 본 연구에서는 히스패닉 환자가 대부분이었으며 전체 생검의 4.6%에서 AMAG가 확인되었다. 플로리다 병원의 주요 진료 대상이 히스패닉 인구이므로, 이 집단에서 위 생검을 많이 검토할 수 있었다. 유사한 이전 연구에서 볼티모어에서는 히스패닉 환자에서 2.7%의 유병률이 관찰되었으나, 히스패닉 환자의 표본 수가 적어 백인(1.1%)과의 차이는 통계적으로 유의하지 않았다. 그럼에도 불구하고 본 연구 결과는 히스패닉 집단(특히 여성)이 자가면역성 위염에 취약할 가능성을 시사하며, 임상의들은 이를 인지하고 진단 및 치료에 주의를 기울여야 한다.
CONCLUSION
결론적으로, 본 연구는 일상적인 위 생검에서 자가면역성 위염(AMAG)을 인지하는 것의 중요성을 강조한다. AMAG는 초기에는 철 결핍(높은 위 pH로 인해 철 흡수가 저해됨)을 유발할 수 있으며, 시간이 지남에 따라 악성 빈혈(pernicious anemia) 및 다양한 위 용종 및 신생물의 발생으로 이어질 수 있다. 본 연구 결과는 히스패닉 인구가 많은 집단에서 AMAG가 흑인 또는 백인 인구가 많은 집단보다 더 흔하게 발생함을 시사한다. 특히 내시경 시술을 담당하는 의료진은 AMAG를 인지하고, 과거에 제시된 채취 지침에 따라 산성선(oxyntic) 및 유문(antral) 점막 모두에서 충분한 조직 채취를 수행하는 것이 매우 중요하다.
<Abstract>
Autoimmune metaplastic atrophic gastritis (AMAG) is a chronic immune-mediated form of gastritis characterized by damage to oxyntic cells, ultimately resulting in both iron deficiency with or without anemia and pernicious anemia. The current dogma is that AMAG is a disease of White Northern European women of advanced age. We, therefore, sought to examine the prevalence of AMAG in biopsies obtained from populations enriched for self-identified Hispanics for cross-comparison against data from previously reported populations enriched for self-identified White, non-Hispanic patients. To that end, we prospectively collected 1708 sequential gastric biopsies performed at the University of Miami Hospitals/Jackson Health Systems clinics from 1692 patients over a 1-year period as well as pertinent clinical parameters. These Florida data were then compared against data previously collected from the Baltimore population, which has far lower numbers of Hispanic patients. Self-identified race and/or ethnicity were used. From these 1692 patients, we identified 79 patients (4.6%) with AMAG. These included 60 women (76%) and 19 men (24%), with a F:M ratio of 3.1:1. Patients had a median age of 60 years (range: 15-83). Self-identified race and/or ethnicity were: 60 (76.0%) Hispanic, 9 (11.4%) Black, 9 (11.4%) White, and 1 Asian (1.2%). The median age at initial presentation was: 51 years (range: 15-83) in Hispanics, 77.2 years (range: 46-74) in Blacks, 59 years (range: 49-79) in Whites, and 58 years in the only Asian patient. The overall demographics of AMAG largely mirrored the Florida population, with an over-representation of Hispanics (Florida inhabitants self-report as 70% Hispanic). The overall 4.6% prevalence of AMAG in the Florida population differed significantly from the 1.1% in Baltimore (p < .00001), a finding that presumably reflects the large Hispanic population. In fact, the prevalence of AMAG is far higher in Hispanic patients. Awareness of these data should increase recognition of AMAG in this population.
Keywords: AMAG; autoimmune; gastritis; immune-mediated.
자가면역성 화생성 위축성 위염(Autoimmune Metaplastic Atrophic Gastritis, AMAG)은 벽세포(oxyntic cell) 손상을 특징으로 하는 만성 면역매개성 위염으로, 결국 빈혈이 동반되거나 동반되지 않는 철 결핍과 악성 빈혈(pernicious anemia)을 초래하게 됩니다. 현재까지의 통념에 따르면, AMAG는 고령의 북유럽계 백인 여성에서 주로 발생하는 질환으로 알려져 있습니다. 이에 본 연구에서는, AMAG가 히스패닉(Hispanic) 인구에서 얼마나 유병하는지를 조사하고, 기존에 보고된 비히스패닉 백인(White, non-Hispanic) 인구 데이터를 참조하여 비교하고자 하였습니다.
이를 위해 플로리다 주 마이애미 대학교 병원(University of Miami Hospitals)/잭슨 헬스 시스템(Jackson Health Systems) 외래 진료소에서 1년 동안 시행된 1692명의 환자에서 얻은 1708개의 위 생검 조직과 관련된 임상 지표들을 전향적으로 수집하였습니다. 이렇게 수집한 플로리다 데이터는, 히스패닉 환자가 훨씬 적은 볼티모어(Baltimore) 지역 데이터와 비교 분석되었습니다. 인종 및 민족은 자가 보고(self-identified)를 기준으로 하였습니다.
총 1692명의 환자 중에서 79명(4.6%)에서 AMAG가 확인되었습니다. 이 중 여성은 60명(76%), 남성은 19명(24%)으로, 여:남 비율은 3.1:1이었습니다. 환자의 중앙 연령은 60세(범위: 15~83세)였습니다. 자가 보고된 인종 및 민족 분포는 다음과 같았습니다:
히스패닉 60명(76.0%),
흑인(Black) 9명(11.4%),
백인(White) 9명(11.4%),
아시아인(Asian) 1명(1.2%).
초진 시 중앙 연령은 다음과 같았습니다:
히스패닉: 51세(범위: 15~83세)
흑인: 77.2세(범위: 46~74세)
백인: 59세(범위: 49~79세)
아시아인: 58세 (환자 1명)
AMAG 환자의 전반적인 인구통계학적 특성은 플로리다 지역 인구와 유사하였으며, 히스패닉 인구의 과대표현이 관찰되었습니다(플로리다 거주자의 약 70%가 히스패닉으로 자가 보고함). 플로리다 지역에서의 AMAG 유병률인 4.6%는 볼티모어 지역에서 보고된 1.1%보다 유의하게 높았으며(p < .00001), 이는 플로리다 지역의 대규모 히스패닉 인구의 영향을 반영하는 것으로 보입니다. 실제로, 히스패닉 환자에서 AMAG의 유병률이 훨씬 더 높게 나타났습니다. 이러한 결과는 히스패닉 인구에서 AMAG에 대한 인식을 높이는 데 기여할 것으로 기대됩니다.