Massironi S.
Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2025. Jul 7:1-9. doi: 10.1080/17474124.2025.2522284.
1. Introduction
자가면역성 위염(AIG)은 위의 벽세포(parietal cell)를 표적으로 하는 만성적이고 진행성인 면역 매개 질환으로, 위산 분비 저하(hypochlorhydria), 내인자(intrinsic factor) 결핍, 궁극적으로는 비타민 B12 흡수 장애와 위축성 위염(gastric atrophy)으로 이어진다 [1–7]. AIG는 다양한 조직병리학적 스펙트럼을 보인다. 초기 단계의 비위축성(non-atrophic) AIG에서는 명백한 선(glandular) 손실 없이 면역 활성화가 나타나며, 시간이 지나면서 벽세포 소실과 점막 구조 재형성(mucosal remodeling)이 동반된 보다 인지하기 쉬운 위축성 형태로 진행된다 [8]. AIG는 전통적으로 장기 특이성 질환으로 여겨져 왔지만, 중심 및 말초 면역 관용의 손상, 자가반응성 CD4⁺ T 세포의 확장, 사이토카인 네트워크 이상(cytokine network dysregulation), 에피토프 확산(epitope spreading) 등의 특징을 포함하여 전신 자가면역질환과 유사한 면역병리학적 특성을 공유한다.
벽세포의 H⁺/K⁺ ATPase와 내인자에 대한 자가항체(PCA, IFA)는 AIG의 대표적인 진단 표지자이지만, 이들은 조직 손상의 직접적인 매개체라기보다는 T세포 중심 면역반응을 반영하는 지표이다 [1,3]. 염증성 장질환이나 호산구성 식도염과 달리, AIG에는 점막의 완전성을 회복시키는 치료 전략이 부족하며, 현재의 치료는 주로 영양 결핍과 종양 발생의 예방에 초점을 맞추고 있다.
AIG는 증상이 서서히 나타나고 비특이적인 임상 양상을 보여 진단이 지연되기 쉬운 질환이다 [6,9–11]. 증상은 무증상부터 소화불량 [12,13], 복부 팽만감, 명치 통증 [14] 등의 위장관 증상뿐만 아니라, 피로감, 신경학적 이상, 빈혈과 관련된 전신 증상 [15]까지 다양하다. AIG는 자가면역성 갑상샘질환, 제1형 당뇨병, 백반증 등 다른 자가면역 질환과 함께 나타나는 경우가 많기 때문에 [16,17], 조기 인식은 시의적절한 중재와 예후 개선을 위해 매우 중요하다.
AIG의 면역병태생리에 대한 이해가 진전됨에 따라, 이 질환을 전신 자가면역질환 스펙트럼의 일부로 재정립할 수 있는 기회가 열리고 있다. 본 리뷰는 AIG의 면역기전을 비판적으로 고찰하고, 전신 자가면역질환과의 공통점과 차이점을 살펴보며, 향후 진단 및 치료 접근법 개발에 도움이 될 수 있는 최신 통찰을 제시하고자 한다.
1.1. Literature research
2000년 1월부터 2025년 3월까지 발표된 관련 문헌을 확인하기 위해 PubMed와 Scopus 데이터베이스를 활용하여 체계적인 문헌 검색을 수행하였다. 검색어는 ‘autoimmune gastritis(자가면역성 위염)’, ‘parietal cell antibodies(벽세포 항체)’, ‘intrinsic factor(내인자)’, ‘systemic autoimmunity(전신 자가면역)’, ‘T cells(T세포)’, ‘Th17’, ‘tolerance(면역 관용)’, ‘epitope spreading(에피토프 확산)’ 등의 조합을 포함하였다.
검색에서는 AIG의 면역병태생리, 진단 전략 또는 치료적 함의에 초점을 맞춘 기전 연구, 최신 종설(review), 국제적 합의문, 원저 논문에 우선순위를 두었다. 문헌은 주제의 적합성, 과학적 엄밀성, 그리고 최신성에 따라 선정되었으며, 주요 연구의 참고문헌 목록도 수작업으로 검토하여 추가적으로 관련된 문헌을 확인하였다.
2. Autoimmune mechanisms in autoimmune gastritis
AIG는 선천 면역과 후천 면역 반응이 모두 관여하는 다면적인 면역병태생리 과정에 의해 유발된다. 그림 1과 표 1은 이 자가면역 질환의 발병과 진행에 관여하는 주요 세포 및 분자 기전을 요약한 것이다.
Figure 1. Immunopathogenesis of autoimmune gastritis (AIG). AIG begins with a loss of tolerance to parietal cell antigens – particularly the H+ /K+ ATPase β-subunit – culminating in Th1- and Th17-mediated cytotoxic inflammation, Treg dysfunction, and gastric atrophy and intestinal metaplasia. This immune environment fosters antigen spreading, dysregulated mucosal repair, and neoplastic transformation.
2.1. Loss of immune tolerance and initiation of autoimmunity
AIG는 면역 관용(immune tolerance) 기전의 붕괴로 인해 위의 벽세포(parietal cell)를 표적으로 하는 자가반응성 면역세포가 활성화되면서 발생한다. 유전적 감수성은 이 과정에서 중요한 역할을 하며, AIG는 HLA-DR3 및 HLA-DR4 유전자형과 강한 연관성을 보여 자가반응성 T세포의 활성화를 촉진하는 것으로 알려져 있다 [18]. 또한, 면역 관문(immune checkpoint)을 조절하는 유전자, 특히 자가면역 조절 유전자(AIRE)의 변이는 단독 AIG뿐만 아니라 자가면역 다선샘 증후군(autoimmune polyendocrine syndromes)에서도 관련성이 보고되었다 [19].
환경적 유발인자 또한 중요한 역할을 하며, 특히 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori)와 같은 만성 감염, 그리고 사이토메갈로바이러스(CMV)나 엡스타인-바 바이러스(EBV)와 같은 바이러스 감염이 분자 모방(molecular mimicry) 및 면역 조절 이상을 통해 자가면역을 유도할 수 있다는 가설이 제기되어 왔다. 이 과정에서 미생물 항원이 위 벽세포의 H⁺/K⁺ ATPase와 교차 반응(cross-react)하면서 자가면역 반응을 유발할 수 있다 [1,20]. 반복적인 항원 자극은 점막 항상성(mucosal homeostasis)을 무너뜨리고, 조용히 존재하던 자가반응성 T세포를 반복 자극, 우연적 활성화(bystander activation), 또는 에피토프 확산(epitope spreading)을 통해 활성화시켜 질병을 유도할 수 있으며, 특히 유전적 소인이 있는 개인에서 이러한 경향이 강하다 [7,21]. AIG에서 이러한 감염 요인들의 직접적인 인과관계는 아직 연구 중이나, 자가면역 연쇄반응에서의 이들 역할은 추가적인 규명이 필요하다 [22].
중추 면역 관용(central tolerance)의 실패는 AIG 발병의 주요 초기 사건으로 간주된다. 건강한 개인에서는 흉선 속 수질상피세포(medullary thymic epithelial cells)가 AIRE 유전자 조절 하에 H⁺/K⁺ ATPase의 β-소단위(HyKβ)를 발현시켜 자가반응성 T세포 클론을 제거한다. 실험 모델에서는 흉선에서 HyKβ 발현이 결핍된 생쥐가 자발적이고 심각한 위염을 발병하는 것으로 나타나, 이 항원이 자기 관용 유지에 핵심적임을 보여준다 [18].
또한, 말초 면역 관용(peripheral tolerance) 기전, 특히 CD4⁺ 조절 T세포(Tregs) 역시 AIG에서 결함이 있는 것으로 보인다. 조절 T세포의 기능 이상은 자가반응성 클론의 생존과 확장을 허용하여, 지속적인 염증과 위 점막 손상의 진행을 초래하게 된다 [18]. 이처럼 면역 감시의 초기 실패는 자가반응성 림프구 집단의 형성과 만성 염증, 그리고 점막 손상의 진행으로 이어지는 경로를 마련하게 된다 [23].
2.2. Role of autoreactive T cells
자가반응성 CD4⁺ T세포는 AIG의 면역병태생리에서 핵심적인 역할을 하며, 위 체부(corpus) 및 저부(fundus)의 벽세포를 표적으로 하는 염증 반응을 주도한다. 이들의 활성화는 세포성 및 체액성 면역 요소가 모두 관여하는 일련의 면역 반응 연쇄를 유발한다.
AIG 환자의 위 점막 침윤에서는 Th1 분화 CD4⁺ T세포가 우세하게 나타나며, 이들은 항원 제시를 촉진하고 대식세포를 활성화하며 염증 반응을 지속시키는 데 중요한 사이토카인인 인터페론 감마(IFN-γ)를 분비한다 [24]. 실험 모델에서는 IFN-γ가 AIG의 시작과 유지 모두에 필수적임이 입증되었다 [1,18,19].
한편, Th17 세포 또한 AIG 병인에서 중요한 기여자로 부각되고 있다. 위 벽세포의 H⁺/K⁺ ATPase에 노출된 AIG 환자의 CD4⁺ T세포는 IL-17A와 IL-17F의 생산을 증가시키며, 전신적으로도 IL-17A/F, IL-21, IL-17E의 농도가 상승되어 Th17 축의 활성화가 반영된다 [25]. 이들 사이토카인은 호중구(neutrophil) 유입을 촉진하고, 상피의 구조적 안정성을 붕괴시키며, 점막 리모델링을 유도하여 벽세포 손실과 화생성 변화(metaplastic change)의 발생에 기여한다 [1,26].
정상적인 경우, 조절 T세포(Tregs)는 자가반응 면역을 억제하고 말초 면역 관용(peripheral tolerance)을 유지하지만, AIG에서는 이들 Tregs의 기능적 손상이나 수적 감소가 관찰된다. 예를 들어, 신생아 시기의 흉선 절제술(neonatal thymectomy)과 같은 실험적 Treg 고갈은 질병 발병을 앞당기며, 이들의 보호 역할이 매우 중요함을 보여준다 [18,27].
AIG에서 자가반응성 T세포의 항원 특이성은 병태생리의 핵심적인 특징이다. CD4⁺ T세포는 위 벽세포 H⁺/K⁺ ATPase, 특히 그 β-소단위(HyKβ)로부터 유래된 에피토프를 인식하며, 이 자가항원이 질환 유도에 중심적인 역할을 한다는 점을 다시 한 번 강조한다 [7,18,21]. 이러한 면역 매개 염증 반응은 단순한 세포독성 작용을 넘어서 상피 항상성을 파괴하고, 위 줄기세포의 분화를 방해하며, 정상적인 위 구조로부터 장형 화생(intestinal-type metaplasia)으로의 전환을 촉진한다 [2,7,18,21].
2.3. Autoantibodies and humoral immunity
비록 AIG의 병태생리에서 T세포 매개 기전이 중심적인 역할을 하긴 하지만 [28], 체액성 면역반응 또한 질병 감지 및 면역 증폭에 있어 중요한 보완적 역할을 수행한다 [29]. 실제로 위 벽세포의 H⁺/K⁺ ATPase와 내인자(intrinsic factor)에 대한 자가항체는 AIG의 주요 혈청학적 표지자로 간주된다 [29].
벽세포 항체(PCA)는 주로 H⁺/K⁺ ATPase의 β-소단위(ATP4B)를 표적으로 하며, AIG 환자의 최대 90%에서 검출된다 [29]. PCA는 위축성 변화의 조직학적 징후나 임상 증상이 나타나기 이전부터 존재할 수 있어, 자가면역 질환 환자의 1차 친족 등 고위험군의 선별검사에 유용한 도구로 활용될 수 있다 [1]. 그러나 PCA는 질환 특이성이 낮아, 고령자나 다른 자가면역 질환 환자에서도 저역가(low-titer)로 나타날 수 있으므로 진단적 특이성이 제한된다 [29]. 최근 연구에 따르면, PCA 양성은 항상 위 체부 위축의 존재나 중증도와 일치하지 않으며, 남아시아 및 동남아시아 지역의 증상 환자 대규모 집단에서는 PCA 역가가 높게 나타났음에도 위축성 변화가 조직학적으로 드물게 관찰되었다. 이는 PCA 양성만으로 AIG의 활성을 신뢰성 있게 판단하기 어렵다는 점을 시사한다 [30].
한편, 내인자 항체(IFA)는 특히 악성 빈혈(pernicious anemia)이 동반된 경우 AIG에 대해 더 높은 특이성을 보인다. IFA는 크게 두 가지 유형으로 나뉘며, 제1형(type I) IFA는 비타민 B₁₂가 내인자에 결합하는 것을 방해하고, 제2형(type II) IFA는 비타민 B₁₂–내인자 복합체가 회장(ileum)의 수용체와 상호작용하는 것을 방해한다 [8]. IFA는 악성 빈혈 환자의 약 50–70%에서 검출되며, 거대적아구성 빈혈 및 신경학적 합병증의 발생과 밀접한 관련이 있다.
자가항체는 전통적으로 T세포 활성화에 이차적으로 발생하는 부수적인 현상(epiphenomenon)으로 간주되었지만, 일부 증거에 따르면 자가항체가 면역복합체 형성과 보체(complement) 활성화를 통해 국소 염증을 지속시키는 역할도 할 수 있다. 다른 장기 특이성 자가면역질환에서 얻은 증거에 따르면, 자가항원에 지속적으로 노출된 상태에서 B세포 활성이 유지되면 조직 손상이 악화되고 항원 확산(epitope spreading)이 유도될 수 있다 [11]. 실제 생쥐 모델에서는 B세포 결핍이 위염의 중증도를 경감시키는 것으로 나타나, 체액성 면역도 병태생리에 기여함을 보여준다. 지속적인 B세포 활성은 초기 표적 항원을 넘어 자가면역 반응 범위를 확대시키는 에피토프 확산을 촉진할 수 있다 [9].
자가항체 프로파일은 질병 병기(staging)를 평가하기 위한 바이오마커로도 제안되고 있다. PCA 고역가는 활발한 벽세포 파괴를 반영할 수 있으며, IFA의 출현은 일반적으로 점막 위축이 진행되고 비타민 B₁₂ 결핍이 확립된 시점과 더 관련이 있다. PCA 및 IFA 검사에 펩시노겐 I/II 비율과 가스트린 수치를 결합한 혈청학적 프로파일링은 비침습적인 조기 진단 및 위험도 평가 방법을 제공하지만, 질병 진행 예측에 있어서는 여전히 해결되지 않은 임상적 과제가 존재한다 [8].
2.4. Localized versus systemic immune features
AIG는 전통적으로 장기 특이성(autoimmune organ-specific) 자가면역 질환으로 분류되지만, 여러 특징들이 이를 전신성 자가면역 반응과 연결 짓고 있다 [3].
AIG에서 나타나는 사이토카인 환경(cytokine milieu)은 IL-6, TNF-α, IFN-γ의 상승을 특징으로 하며, 이는 전신홍반루푸스(Systemic Lupus Erythematosus, SLE)나 류마티스관절염(Rheumatoid Arthritis, RA)과 같은 전신 자가면역질환에서 관찰되는 염증성 프로파일과 유사하다 [3,7,31,32]. 이러한 사이토카인들은 만성 염증을 지속시키고, 상피 장벽(epithelial barrier)을 손상시키며, 전신적인 면역 활성화에 기여할 수 있다 [33,34].
에피토프 확산(epitope spreading)은 전신 자가면역질환의 대표적인 특징 중 하나로, AIG에서도 동일하게 나타난다. 초기에는 H⁺/K⁺ ATPase의 β-소단위에 대한 면역반응이 시작되지만, 점차적으로 내인자(intrinsic factor)와 같은 다른 위 자가항원으로 면역 반응이 확산된다 [7]. 손상된 조직에서 지속적으로 항원이 방출되고, 염증 환경 속에서 항원 제시가 계속 이루어짐으로써 자가면역 반응이 점차 다양화되고 강화된다 [35].
임상적으로는, AIG가 자가면역성 갑상선염(하시모토 갑상선염), 제1형 당뇨병, 애디슨병(Addison’s disease) 등과 같은 다른 자가면역 내분비질환과 자주 동반된다는 점이 주목된다 [36–39]. 이러한 연관성은 자가면역 다선샘 증후군(autoimmune polyendocrine syndromes)의 스펙트럼 내에서 자주 관찰되며 [40,41], HLA-DR3 및 HLA-DR4와 같은 감수성 유전자좌(susceptibility loci)를 공유하는 전신 면역유전학적 배경을 시사한다 [42,43].
따라서 해부학적으로는 위에 국한되어 있지만, AIG는 사이토카인 이상(cytokine dysregulation), 에피토프 확산, 다발성 자가면역(polyautoimmunity) 등과 같은 면역병리학적 특징을 지니며, 장기 특이성과 전신 자가면역 질환의 경계에 위치한 질환으로 볼 수 있다.
3. Clinical implications and emerging therapeutic insights
AIG의 면역병태생리학에 대한 규명은 임상적으로 중요한 함의를 가지지만, 치료 전략으로의 전환은 아직 제한적이다 [1]. 현재의 임상적 치료는 주로 비타민 B₁₂ 결핍과 같은 영양 결핍을 완화하고 위종양의 발생을 감시하는 데 중점을 두고 있으며, 근본적인 자가면역 과정 자체에는 접근하지 못하고 있다 [6,44].
비타민 B₁₂ 보충은 내인자 결핍 또는 악성 빈혈(pernicious anemia)이 확립된 AIG 환자 치료의 핵심 요소이다 [44,45]. 이와 함께 철분과 비타민 D 보충도 자주 필요하다 [6,46–48]. 그러나 이러한 치료는 위축성 변화의 진행을 멈추거나 점막 치유를 촉진하지는 못하며 [49,50], 염증성 장질환(IBD)이나 호산구성 식도염(EoE)과 같은 다른 위장 면역 질환에서 사용되는 치료 전략과는 차이가 있다. 실제로, 상당한 위축과 화생성 변화가 발생한 후에는 위 점막의 재생 가능성이 현저히 제한되는 것으로 보이며 [51,52], 점막 치유가 가능하고 장기적인 예후 개선과 연관되는 IBD 등과의 뚜렷한 차이점을 보여준다 [53–56].
이러한 치료적 한계는 AIG가 조용히 진행되며 증상이 늦게 나타나는 특성 때문에 조기 발견이 어렵다는 점에서도 기인한다. AIG의 병인은 면역 매개 손상의 연속선상에 있으며, 초기 단계에서는 세포 파괴의 조직학적 증거가 거의 없는 경우가 많다. 초기에 퇴행성 벽세포가 관찰되지 않는 현상은 면역학적 표적이 벽세포 자체보다는 H⁺/K⁺ ATPase의 소단위와 같은 벽세포 특이 항원에 먼저 향해 있다는 가설로 설명할 수 있다. 이 모델에 따르면, 구조적 손상은 항원 특이적 T세포 반응과 사이토카인 매개 염증이 지속된 결과로 점차 나타나며, 벽세포 소실과 점막 재구조화를 특징으로 하는 인지 가능한 위축성 형태로 진행된다 [1,44,57].
임상적으로 악성 빈혈이나 신경인지 장애 등의 증상이 나타날 시점에는 이미 위 점막에 돌이킬 수 없는 구조적 변화가 진행된 경우가 많다 [58,59]. 게다가, AIG에서의 면역 반응은 줄기세포의 소진(stem cell exhaustion) 또는 상피 줄기세포 미세환경(epithelial niche)의 재프로그래밍을 유도하여 재생 능력을 제한하며, 면역억제 치료를 통해서도 진정한 점막 치유가 어려운 상태가 된다 [60,61].
최근 AIG의 면역병리 기전에 대한 새로운 통찰은 표적 치료 전략의 가능성을 제시하고 있다 [62]. 예를 들어, Th17 반응의 조절, 조절 T세포 기능의 회복, 또는 항원 특이적 면역 관용 유도는 이론적으로 AIG의 자연 경과를 변화시킬 수 있다. 이러한 접근은 이미 전신 자가면역질환에서 연구되고 있지만, AIG에서는 아직 탐구되지 않았다. 예를 들어, 건선이나 크론병과 같은 질환에서 효과를 보인 IL-17 차단 치료는 지속적인 Th17 활성화를 가진 AIG 환자에서 위 점막 염증을 완화시킬 가능성이 있다 [63–65]. 또한, 말초 면역 관용 회복을 목표로 하는 조절 T세포 치료는 초기 단계의 질병이나 다발성 자가면역(polyautoimmune) 환자에서 미래의 치료 전략이 될 수 있다 [66,67].
그러나 AIG에서 이러한 표적 면역 치료의 적용에는 여러 장벽이 존재한다. 예를 들어, 질병 활성을 평가할 수 있는 확립된 바이오마커의 부재 [68], 점막 치유를 평가하기 위한 반복적인 생검의 필요성 [69], 그리고 임상적으로 조용한 질환에서 전신 면역억제의 위험-이득 비율이 명확하지 않다는 점 등이 그것이다 [70]. 특히, IBD와 달리 AIG는 점막 손상이 완성된 후에는 염증이 비교적 안정화되기 때문에 면역 개입의 치료 시점을 놓치기 쉬워진다 [10].
진행성 위축 또는 악성 종양으로의 진행 위험이 높은 환자를 선별할 수 있는 신뢰할 만한 바이오마커를 개발하는 것은 현재 해결되지 않은 중요한 임상적 과제로 남아 있다. 자가면역 갑상샘염, 제1형 당뇨병, 설명되지 않는 빈혈이 있는 사람에서 PCA 및 IFA를 선별함으로써 무증상 AIG를 조기에 발견할 수 있다 [11,71,72]. 혈청학적 마커인 PCA와 IFA는 진단에는 도움이 되지만, 그 예후적 가치는 아직 불확실하다 [73–75].
따라서 AIG는 한 번 진행된 위축성 변화 이후에는 대체로 되돌릴 수 없는 질환이지만, 그 자가면역적 기원은 전신 면역학에서 차용한 새로운 치료 전략의 가능성을 열어준다(Table 2). 향후 연구는 바이오마커 개발과 함께, 면역 조절 및 점막 보존을 목표로 하는 초기 단계 중재(interventional) 연구 설계에 초점을 맞춰야 한다.
4. Future directions
AIG에 대한 이해가 지속적으로 진전됨에 따라, 현재의 임상 패러다임을 전환시킬 수 있는 여러 유망한 연구 방향이 제시되고 있다. 주요한 질문 중 하나는, 다른 면역 매개 위장 질환에서 치료 목표로 확립된 ‘점막 치유(mucosal healing)’가 AIG에서도 예후적 또는 치료적 가치를 가질 수 있는지를 밝히는 것이다. 초기 연구에 따르면, 지속적인 염증과 상피 재생 실패는 위축 및 종양 발생의 진행에 기여한다는 점이 시사되고 있다 [60,61]. 향후 연구에서 면역 조절이 점막 치유를 촉진하고 위암의 위험을 낮출 수 있음이 입증된다면, 이는 무증상 또는 아형적 단계(subclinical stage)에서도 조기 치료개입의 필요성을 뒷받침하는 강력한 근거가 될 것이다.
더불어, 항원 특이적 면역 관용 유도, Th17 반응 조절, 조절 T세포 기능 회복을 탐구하는 중개 연구(translational studies)는 단순한 증상 완화를 넘어서 질병 자체를 차단(interception)하는 새로운 치료 패러다임으로의 전환 가능성을 보여주고 있다 [63,64]. 이러한 치료법은 실험 모델에서 효과가 시사되었지만, AIG 환자에서의 안전성, 실행 가능성, 장기적 예후를 평가하기 위해서는 엄격한 임상시험이 필수적이다 [70].
또한, 점막 치유 및 면역 재구성을 포함한 치료 임상시험의 표준화된 임상 평가 지표(clinical endpoints)를 확립하는 것이 이 분야의 발전을 위해 매우 중요하다.
다른 중요한 과제는 질병 활성도, 면역 표현형(예: Th17 우세형 vs. Treg 결핍형), 그리고 종양으로의 진행 위험을 반영할 수 있는 비침습적 바이오마커를 규명하는 것이다. 이러한 바이오마커는 환자 맞춤형 치료 전략을 수립하고, 돌이킬 수 없는 선(gland) 소실이 발생하기 전에 시의적절한 면역 조절을 가능하게 할 것이다 [68,73,74].
끝으로, 상피 줄기세포 미세환경(epithelial niche)의 재프로그래밍 및 위 줄기세포 고갈(stem cell exhaustion)의 기전을 보다 심층적으로 이해하는 것은 샘 구조(glandular architecture)를 복원하려는 재생 전략 개발의 문을 열 수 있다 [60,61]. 재생의학(regenerative medicine) 및 줄기세포 생물학에서 얻어진 통찰은 단순한 영양 보충 치료를 넘어서 AIG 치료에 새로운 가능성을 제공할 수 있다 [49,50]. 또한 AIG를 전신 자가면역 질환의 넓은 스펙트럼 내에서 재정의하는 접근은, 위장을 넘어 다양한 장기에서 적용 가능한 융합 치료 전략 개발을 촉진할 수 있다.
5. Conclusion
AIG는 장기 특이성 자가면역 질환과 전신 자가면역 질환이 교차하는 대표적인 예이다. 이 질환의 병인은 주로 자가반응성 CD4⁺ T세포, 특히 Th1 및 Th17 아형에 의해 주도되며, 여기에 조절 T세포의 기능 장애와 에피토프 확산(epitope spreading)이 복합적으로 작용한다. 조직 특이성은 위에 국한되지만, 면역학적 구조는 사이토카인 네트워크, 면역 관용의 실패, 다른 자가면역 질환과의 동반 등에서 전신 자가면역 질환과 뚜렷한 유사성을 보인다. 이러한 공통된 기전의 인식은 AIG가 전신 자가면역을 이해하는 데 있어 전임상적(translational) 가치를 지님을 시사한다.
염증성 장질환과 같은 다른 위장 면역 매개 질환과 달리, AIG는 현재 점막 손상을 되돌리거나 상피 구조를 회복시키는 치료 전략이 존재하지 않는다. 이는 AIG가 서서히 진행되고 늦게 진단된다는 특성뿐만 아니라, 위축이 진행된 이후에는 선 구조(glandular architecture)의 파괴가 돌이킬 수 없다는 점을 반영한다.
AIG를 전신 자가면역의 관점에서 고찰함으로써, 우리는 AIG 고유의 복잡한 면역생물학에 대한 통찰을 얻을 뿐만 아니라, 보다 넓은 범위의 자가면역 질환에 적용 가능한 치료 표적과 전략을 밝혀낼 수 있다. 이러한 접근은 AIG의 조기 진단뿐만 아니라 새로운 기전 기반 치료법 개발에도 중요한 가능성을 제시한다.
6. Expert opinion
자가면역성 위염(AIG)의 면역병태생리에 대한 최근의 이해는 이 질환을 바라보는 관점에 있어 중요한 패러다임 전환을 제시하고 있습니다.
즉, AIG는 단순히 기관 특이적 병변이 아니라 전신 자가면역 질환의 전형(prototype)으로 이해되어야 한다는 것입니다. 이러한 새로운 관점은 연구 및 임상 진료 모두에 있어 중대한 의미를 갖습니다.
현재 AIG의 진단은 주로 혈청학적 마커(PCA, IFA)와 위축에 대한 조직학적 증거에 의존하지만, 이들은 질병의 경과를 예측하거나 조기 중재를 유도하기에는 한계가 있습니다. 최근에는 중앙 및 말초 면역 관용의 실패, Th1 및 Th17 면역반응의 편향과 같은 면역 경로의 정밀한 특성화가 가능해지면서, 면역 기반 진단 패널 개발의 가능성이 제기되고 있습니다. 사이토카인 패턴이나 Treg/Th17 균형과 같은 새로운 면역활성 지표는 조기 진단, 위험군 분류, 개인 맞춤형 추적관찰 전략 수립에 기여할 수 있습니다. 자가면역성 갑상선염이나 제1형 당뇨병과 같은 다른 자가면역 질환을 동반한 고위험군을 대상으로 한 정기적 선별검사에 이러한 마커를 도입하는 것은 기존의 합병증 예방 중심 접근법을 넘어서는 큰 변화가 될 수 있습니다.
치료 측면에서 AIG는 현재까지 질병을 수정(modify)할 수 있는 방법이 없으며, 치료는 비타민 B₁₂, 철분 등의 영양 결핍 보충과 위 신생물 감시에 초점을 맞추고 있습니다. 그러나 면역 불균형에 대한 이해가 진전되면서, 면역 조절 치료의 가능성도 열리고 있습니다. 예를 들어 IL-17 경로 억제제, 조절 T세포 활성화 전략, 항원 특이적 면역 관용 유도법 등은 이미 건선이나 염증성 장질환(IBD) 등에서 연구되고 있으며, 이를 AIG에 적용할 경우 염증을 억제하고 위 점막을 보존하며 장기 합병증을 줄일 수 있을 것입니다.
그러나 이러한 면역병리학적 발견들을 임상에 적용하는 데에는 여러 장벽이 존재합니다. AIG는 초기에는 무증상이고, 질병 진행 속도가 느리며, 표준화된 혈청학적 선별검사 도구가 부족하기 때문에 조기 진단이 어렵습니다. 또한, 점막 손상을 되돌리거나 멈출 수 있는 치료법이 없기 때문에, 조기 발견에 대한 임상의의 동기도 낮은 실정입니다. 질병을 바꾸는 치료법이 없는 상황에서는, 고위험군에 대한 선별검사조차 학문적 수준에 머무르게 됩니다.
향후 발전을 위한 핵심 개선 영역은 다음과 같습니다:
그러나 현재의 연구는 대부분 단면적 인간 연구에 기반하고 있으며, AIG의 전 과정을 재현할 수 있는 적절한 동물 모델이 부족합니다. 대부분의 자료가 후향적 분석에 그치며, 질병의 초기부터 말기까지 추적한 자료가 거의 없어 중재 연구 설계와 근거 기반 가이드라인 수립이 제한되고 있습니다. 특히, 기존의 동물모델은 인간 AIG의 면역병리학적 특징, 특히 염증에서 비가역적 위축으로의 이행을 충분히 재현하지 못합니다. 향후에는 인간화 마우스 모델 또는 위 오가노이드 모델의 개발이 필요하며, 이를 통해 위 점막 내 면역세포-상피세포 간 상호작용을 시간에 따라 추적할 수 있어야 합니다.
기술적으로는, 최근 고차원 면역 분석(high-dimensional immune profiling)과 단일세포 전사체 분석(single-cell transcriptomics)의 발전이 이러한 한계를 일부 극복할 수 있습니다. 이러한 기술들은 면역 표현형을 명확히 하고, 항원 확산(epitope spreading)을 추적하며, 면역 관용 붕괴의 조절 인자를 규명할 수 있습니다. 임상 데이터와 이러한 기술의 통합은 개인 맞춤형 추적 및 치료 전략을 위한 위험도 분류 알고리즘 개발로 이어질 수 있습니다.
추가 연구를 통해 AIG에서의 위 점막 재생 한계도 규명될 수 있을 것입니다. 염증성 장질환(IBD)에서는 이미 ‘점막 치유(mucosal healing)’ 개념이 확립되어 있지만, AIG에서는 줄기세포 소진과 줄기세포 환경(niche) 재편성으로 인해 이 개념이 적용되지 못하고 있습니다. 위 재생을 저해하는 분자적 장벽을 이해함으로써, 치료적 재프로그래밍 또는 세포 기반 재생 치료 전략의 개발 가능성도 열릴 수 있습니다.
더불어, 항원 특이적 면역 관용 유도, Th17 축의 사이토카인 조절, 조절 T세포 기능 강화는 AIG에서 아직 충분히 탐색되지 않은 유망한 치료 전략입니다. 특히 조기 중재 연구를 통해 비가역적 점막 손상 및 악성 빈혈, 위 신생물 등 합병증을 예방할 수 있으며, 현재까지는 정상 점막 구조의 완전한 회복이 가능한지는 불확실하나, 심각한 위축이 발생하기 전에 질환을 안정화시키는 것은 실현 가능하고 임상적으로도 의미 있는 목표입니다.
AIG는 앞으로 전신 자가면역 질환의 틀 안에서 재정립될 필요가 있습니다. 기관 특이적 질환과 전신 질환에서 공통적으로 작용하는 면역 경로에 대한 이해가 발전함에 따라, 경계를 넘는 치료법이 개발될 수 있으며, 또는 위 점막에 특화된 정밀 면역 치료 전략이 등장할 수도 있습니다.
향후에는 AIG 관리에 있어 이중 접근 전략이 현실화될 가능성이 큽니다:
고 위험군에서의 조기 면역 중재,
고도 위축이 진행된 환자에서의 암 예방.
향후 5~10년 내에는, AIG의 표준 관리 전략이 합병증 예방 중심에서 적극적인 면역 중재 중심으로 전환될 가능성이 높습니다. 사이토카인 시그니처, 면역세포 프로파일링, 자가항체 역가 등을 포함한 혈청 패널을 통해 고위험군을 분류하고, 조기 면역 중재 연구에 포함시키는 것이 가능해질 것입니다. 현재 전신 자가면역질환에서 개발 중인 IL-17 억제제 또는 조절 T세포 활성화 전략은 AIG에 재적용될 수 있으며, 이상적으로는 2030년까지 AIG의 치료 전략이 영양 결핍 보완 중심에서 조기 면역 조절 중심으로 변화하여, 위 상피 구조를 보존하고 비가역적 위축을 예방할 수 있게 될 것입니다.
결론적으로, AIG는 면역 관용과 상피-면역 상호작용에 대한 이해를 심화시키는 생물학적으로 풍부한 모델이며, 전신 자가면역 질환 전반에 적용 가능한 새로운 면역 치료 전략 및 진단법을 개발할 수 있는 실험 무대로서 큰 잠재력을 지니고 있습니다. 기전 연구와 중개 연구에 지속적인 투자가 이루어진다면, AIG는 위를 넘어 전신 면역 질환 치료의 전환점을 제시할 수 있을 것입니다.
<ABSTRACT>
Introduction: Autoimmune gastritis (AIG) is traditionally classified as an organ-specific autoimmune disease; however, emerging evidence highlights its immunological overlap with systemic autoimmunity, warranting a reevaluation of its pathophysiological framework. Areas covered: This review delineates the immunopathogenic basis of AIG, with particular emphasis on the breakdown of central and peripheral tolerance, the predominance of autoreactive CD4+ T-cell subsets, and the contributions of Th1 and Th17 cytokine profiles. The role of humoral immunity, including autoantibodies as potential biomarkers, is critically appraised. Literature was selected through a targeted search of PubMed and Scopus, prioritizing mechanistic studies, translational research, and recent therapeutic advances, covering the period from January 2000 to March 2025.
Expert opinion: AIG represents a paradigm of localized autoimmunity with systemic immunological features, including cytokine dysregulation and epitope spreading. Although serologic markers are valuable for screening, their prognostic utility remains limited. Therapeutic approaches currently focus on complication prevention rather than immune modulation. Future research should prioritize the identification of predictive biomarkers of disease progression and the development of targeted immunotherapies aimed at restoring immune tolerance and preserving gastric mucosal integrity.
Massironi S.
Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2025. Jul 7:1-9. doi: 10.1080/17474124.2025.2522284.
1. Introduction
자가면역성 위염(AIG)은 위의 벽세포(parietal cell)를 표적으로 하는 만성적이고 진행성인 면역 매개 질환으로, 위산 분비 저하(hypochlorhydria), 내인자(intrinsic factor) 결핍, 궁극적으로는 비타민 B12 흡수 장애와 위축성 위염(gastric atrophy)으로 이어진다 [1–7]. AIG는 다양한 조직병리학적 스펙트럼을 보인다. 초기 단계의 비위축성(non-atrophic) AIG에서는 명백한 선(glandular) 손실 없이 면역 활성화가 나타나며, 시간이 지나면서 벽세포 소실과 점막 구조 재형성(mucosal remodeling)이 동반된 보다 인지하기 쉬운 위축성 형태로 진행된다 [8]. AIG는 전통적으로 장기 특이성 질환으로 여겨져 왔지만, 중심 및 말초 면역 관용의 손상, 자가반응성 CD4⁺ T 세포의 확장, 사이토카인 네트워크 이상(cytokine network dysregulation), 에피토프 확산(epitope spreading) 등의 특징을 포함하여 전신 자가면역질환과 유사한 면역병리학적 특성을 공유한다.
벽세포의 H⁺/K⁺ ATPase와 내인자에 대한 자가항체(PCA, IFA)는 AIG의 대표적인 진단 표지자이지만, 이들은 조직 손상의 직접적인 매개체라기보다는 T세포 중심 면역반응을 반영하는 지표이다 [1,3]. 염증성 장질환이나 호산구성 식도염과 달리, AIG에는 점막의 완전성을 회복시키는 치료 전략이 부족하며, 현재의 치료는 주로 영양 결핍과 종양 발생의 예방에 초점을 맞추고 있다.
AIG는 증상이 서서히 나타나고 비특이적인 임상 양상을 보여 진단이 지연되기 쉬운 질환이다 [6,9–11]. 증상은 무증상부터 소화불량 [12,13], 복부 팽만감, 명치 통증 [14] 등의 위장관 증상뿐만 아니라, 피로감, 신경학적 이상, 빈혈과 관련된 전신 증상 [15]까지 다양하다. AIG는 자가면역성 갑상샘질환, 제1형 당뇨병, 백반증 등 다른 자가면역 질환과 함께 나타나는 경우가 많기 때문에 [16,17], 조기 인식은 시의적절한 중재와 예후 개선을 위해 매우 중요하다.
AIG의 면역병태생리에 대한 이해가 진전됨에 따라, 이 질환을 전신 자가면역질환 스펙트럼의 일부로 재정립할 수 있는 기회가 열리고 있다. 본 리뷰는 AIG의 면역기전을 비판적으로 고찰하고, 전신 자가면역질환과의 공통점과 차이점을 살펴보며, 향후 진단 및 치료 접근법 개발에 도움이 될 수 있는 최신 통찰을 제시하고자 한다.
1.1. Literature research
2000년 1월부터 2025년 3월까지 발표된 관련 문헌을 확인하기 위해 PubMed와 Scopus 데이터베이스를 활용하여 체계적인 문헌 검색을 수행하였다. 검색어는 ‘autoimmune gastritis(자가면역성 위염)’, ‘parietal cell antibodies(벽세포 항체)’, ‘intrinsic factor(내인자)’, ‘systemic autoimmunity(전신 자가면역)’, ‘T cells(T세포)’, ‘Th17’, ‘tolerance(면역 관용)’, ‘epitope spreading(에피토프 확산)’ 등의 조합을 포함하였다.
검색에서는 AIG의 면역병태생리, 진단 전략 또는 치료적 함의에 초점을 맞춘 기전 연구, 최신 종설(review), 국제적 합의문, 원저 논문에 우선순위를 두었다. 문헌은 주제의 적합성, 과학적 엄밀성, 그리고 최신성에 따라 선정되었으며, 주요 연구의 참고문헌 목록도 수작업으로 검토하여 추가적으로 관련된 문헌을 확인하였다.
2. Autoimmune mechanisms in autoimmune gastritis
AIG는 선천 면역과 후천 면역 반응이 모두 관여하는 다면적인 면역병태생리 과정에 의해 유발된다. 그림 1과 표 1은 이 자가면역 질환의 발병과 진행에 관여하는 주요 세포 및 분자 기전을 요약한 것이다.
Figure 1. Immunopathogenesis of autoimmune gastritis (AIG). AIG begins with a loss of tolerance to parietal cell antigens – particularly the H+ /K+ ATPase β-subunit – culminating in Th1- and Th17-mediated cytotoxic inflammation, Treg dysfunction, and gastric atrophy and intestinal metaplasia. This immune environment fosters antigen spreading, dysregulated mucosal repair, and neoplastic transformation.
2.1. Loss of immune tolerance and initiation of autoimmunity
AIG는 면역 관용(immune tolerance) 기전의 붕괴로 인해 위의 벽세포(parietal cell)를 표적으로 하는 자가반응성 면역세포가 활성화되면서 발생한다. 유전적 감수성은 이 과정에서 중요한 역할을 하며, AIG는 HLA-DR3 및 HLA-DR4 유전자형과 강한 연관성을 보여 자가반응성 T세포의 활성화를 촉진하는 것으로 알려져 있다 [18]. 또한, 면역 관문(immune checkpoint)을 조절하는 유전자, 특히 자가면역 조절 유전자(AIRE)의 변이는 단독 AIG뿐만 아니라 자가면역 다선샘 증후군(autoimmune polyendocrine syndromes)에서도 관련성이 보고되었다 [19].
환경적 유발인자 또한 중요한 역할을 하며, 특히 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori)와 같은 만성 감염, 그리고 사이토메갈로바이러스(CMV)나 엡스타인-바 바이러스(EBV)와 같은 바이러스 감염이 분자 모방(molecular mimicry) 및 면역 조절 이상을 통해 자가면역을 유도할 수 있다는 가설이 제기되어 왔다. 이 과정에서 미생물 항원이 위 벽세포의 H⁺/K⁺ ATPase와 교차 반응(cross-react)하면서 자가면역 반응을 유발할 수 있다 [1,20]. 반복적인 항원 자극은 점막 항상성(mucosal homeostasis)을 무너뜨리고, 조용히 존재하던 자가반응성 T세포를 반복 자극, 우연적 활성화(bystander activation), 또는 에피토프 확산(epitope spreading)을 통해 활성화시켜 질병을 유도할 수 있으며, 특히 유전적 소인이 있는 개인에서 이러한 경향이 강하다 [7,21]. AIG에서 이러한 감염 요인들의 직접적인 인과관계는 아직 연구 중이나, 자가면역 연쇄반응에서의 이들 역할은 추가적인 규명이 필요하다 [22].
중추 면역 관용(central tolerance)의 실패는 AIG 발병의 주요 초기 사건으로 간주된다. 건강한 개인에서는 흉선 속 수질상피세포(medullary thymic epithelial cells)가 AIRE 유전자 조절 하에 H⁺/K⁺ ATPase의 β-소단위(HyKβ)를 발현시켜 자가반응성 T세포 클론을 제거한다. 실험 모델에서는 흉선에서 HyKβ 발현이 결핍된 생쥐가 자발적이고 심각한 위염을 발병하는 것으로 나타나, 이 항원이 자기 관용 유지에 핵심적임을 보여준다 [18].
또한, 말초 면역 관용(peripheral tolerance) 기전, 특히 CD4⁺ 조절 T세포(Tregs) 역시 AIG에서 결함이 있는 것으로 보인다. 조절 T세포의 기능 이상은 자가반응성 클론의 생존과 확장을 허용하여, 지속적인 염증과 위 점막 손상의 진행을 초래하게 된다 [18]. 이처럼 면역 감시의 초기 실패는 자가반응성 림프구 집단의 형성과 만성 염증, 그리고 점막 손상의 진행으로 이어지는 경로를 마련하게 된다 [23].
2.2. Role of autoreactive T cells
자가반응성 CD4⁺ T세포는 AIG의 면역병태생리에서 핵심적인 역할을 하며, 위 체부(corpus) 및 저부(fundus)의 벽세포를 표적으로 하는 염증 반응을 주도한다. 이들의 활성화는 세포성 및 체액성 면역 요소가 모두 관여하는 일련의 면역 반응 연쇄를 유발한다.
AIG 환자의 위 점막 침윤에서는 Th1 분화 CD4⁺ T세포가 우세하게 나타나며, 이들은 항원 제시를 촉진하고 대식세포를 활성화하며 염증 반응을 지속시키는 데 중요한 사이토카인인 인터페론 감마(IFN-γ)를 분비한다 [24]. 실험 모델에서는 IFN-γ가 AIG의 시작과 유지 모두에 필수적임이 입증되었다 [1,18,19].
한편, Th17 세포 또한 AIG 병인에서 중요한 기여자로 부각되고 있다. 위 벽세포의 H⁺/K⁺ ATPase에 노출된 AIG 환자의 CD4⁺ T세포는 IL-17A와 IL-17F의 생산을 증가시키며, 전신적으로도 IL-17A/F, IL-21, IL-17E의 농도가 상승되어 Th17 축의 활성화가 반영된다 [25]. 이들 사이토카인은 호중구(neutrophil) 유입을 촉진하고, 상피의 구조적 안정성을 붕괴시키며, 점막 리모델링을 유도하여 벽세포 손실과 화생성 변화(metaplastic change)의 발생에 기여한다 [1,26].
정상적인 경우, 조절 T세포(Tregs)는 자가반응 면역을 억제하고 말초 면역 관용(peripheral tolerance)을 유지하지만, AIG에서는 이들 Tregs의 기능적 손상이나 수적 감소가 관찰된다. 예를 들어, 신생아 시기의 흉선 절제술(neonatal thymectomy)과 같은 실험적 Treg 고갈은 질병 발병을 앞당기며, 이들의 보호 역할이 매우 중요함을 보여준다 [18,27].
AIG에서 자가반응성 T세포의 항원 특이성은 병태생리의 핵심적인 특징이다. CD4⁺ T세포는 위 벽세포 H⁺/K⁺ ATPase, 특히 그 β-소단위(HyKβ)로부터 유래된 에피토프를 인식하며, 이 자가항원이 질환 유도에 중심적인 역할을 한다는 점을 다시 한 번 강조한다 [7,18,21]. 이러한 면역 매개 염증 반응은 단순한 세포독성 작용을 넘어서 상피 항상성을 파괴하고, 위 줄기세포의 분화를 방해하며, 정상적인 위 구조로부터 장형 화생(intestinal-type metaplasia)으로의 전환을 촉진한다 [2,7,18,21].
2.3. Autoantibodies and humoral immunity
비록 AIG의 병태생리에서 T세포 매개 기전이 중심적인 역할을 하긴 하지만 [28], 체액성 면역반응 또한 질병 감지 및 면역 증폭에 있어 중요한 보완적 역할을 수행한다 [29]. 실제로 위 벽세포의 H⁺/K⁺ ATPase와 내인자(intrinsic factor)에 대한 자가항체는 AIG의 주요 혈청학적 표지자로 간주된다 [29].
벽세포 항체(PCA)는 주로 H⁺/K⁺ ATPase의 β-소단위(ATP4B)를 표적으로 하며, AIG 환자의 최대 90%에서 검출된다 [29]. PCA는 위축성 변화의 조직학적 징후나 임상 증상이 나타나기 이전부터 존재할 수 있어, 자가면역 질환 환자의 1차 친족 등 고위험군의 선별검사에 유용한 도구로 활용될 수 있다 [1]. 그러나 PCA는 질환 특이성이 낮아, 고령자나 다른 자가면역 질환 환자에서도 저역가(low-titer)로 나타날 수 있으므로 진단적 특이성이 제한된다 [29]. 최근 연구에 따르면, PCA 양성은 항상 위 체부 위축의 존재나 중증도와 일치하지 않으며, 남아시아 및 동남아시아 지역의 증상 환자 대규모 집단에서는 PCA 역가가 높게 나타났음에도 위축성 변화가 조직학적으로 드물게 관찰되었다. 이는 PCA 양성만으로 AIG의 활성을 신뢰성 있게 판단하기 어렵다는 점을 시사한다 [30].
한편, 내인자 항체(IFA)는 특히 악성 빈혈(pernicious anemia)이 동반된 경우 AIG에 대해 더 높은 특이성을 보인다. IFA는 크게 두 가지 유형으로 나뉘며, 제1형(type I) IFA는 비타민 B₁₂가 내인자에 결합하는 것을 방해하고, 제2형(type II) IFA는 비타민 B₁₂–내인자 복합체가 회장(ileum)의 수용체와 상호작용하는 것을 방해한다 [8]. IFA는 악성 빈혈 환자의 약 50–70%에서 검출되며, 거대적아구성 빈혈 및 신경학적 합병증의 발생과 밀접한 관련이 있다.
자가항체는 전통적으로 T세포 활성화에 이차적으로 발생하는 부수적인 현상(epiphenomenon)으로 간주되었지만, 일부 증거에 따르면 자가항체가 면역복합체 형성과 보체(complement) 활성화를 통해 국소 염증을 지속시키는 역할도 할 수 있다. 다른 장기 특이성 자가면역질환에서 얻은 증거에 따르면, 자가항원에 지속적으로 노출된 상태에서 B세포 활성이 유지되면 조직 손상이 악화되고 항원 확산(epitope spreading)이 유도될 수 있다 [11]. 실제 생쥐 모델에서는 B세포 결핍이 위염의 중증도를 경감시키는 것으로 나타나, 체액성 면역도 병태생리에 기여함을 보여준다. 지속적인 B세포 활성은 초기 표적 항원을 넘어 자가면역 반응 범위를 확대시키는 에피토프 확산을 촉진할 수 있다 [9].
자가항체 프로파일은 질병 병기(staging)를 평가하기 위한 바이오마커로도 제안되고 있다. PCA 고역가는 활발한 벽세포 파괴를 반영할 수 있으며, IFA의 출현은 일반적으로 점막 위축이 진행되고 비타민 B₁₂ 결핍이 확립된 시점과 더 관련이 있다. PCA 및 IFA 검사에 펩시노겐 I/II 비율과 가스트린 수치를 결합한 혈청학적 프로파일링은 비침습적인 조기 진단 및 위험도 평가 방법을 제공하지만, 질병 진행 예측에 있어서는 여전히 해결되지 않은 임상적 과제가 존재한다 [8].
2.4. Localized versus systemic immune features
AIG는 전통적으로 장기 특이성(autoimmune organ-specific) 자가면역 질환으로 분류되지만, 여러 특징들이 이를 전신성 자가면역 반응과 연결 짓고 있다 [3].
AIG에서 나타나는 사이토카인 환경(cytokine milieu)은 IL-6, TNF-α, IFN-γ의 상승을 특징으로 하며, 이는 전신홍반루푸스(Systemic Lupus Erythematosus, SLE)나 류마티스관절염(Rheumatoid Arthritis, RA)과 같은 전신 자가면역질환에서 관찰되는 염증성 프로파일과 유사하다 [3,7,31,32]. 이러한 사이토카인들은 만성 염증을 지속시키고, 상피 장벽(epithelial barrier)을 손상시키며, 전신적인 면역 활성화에 기여할 수 있다 [33,34].
에피토프 확산(epitope spreading)은 전신 자가면역질환의 대표적인 특징 중 하나로, AIG에서도 동일하게 나타난다. 초기에는 H⁺/K⁺ ATPase의 β-소단위에 대한 면역반응이 시작되지만, 점차적으로 내인자(intrinsic factor)와 같은 다른 위 자가항원으로 면역 반응이 확산된다 [7]. 손상된 조직에서 지속적으로 항원이 방출되고, 염증 환경 속에서 항원 제시가 계속 이루어짐으로써 자가면역 반응이 점차 다양화되고 강화된다 [35].
임상적으로는, AIG가 자가면역성 갑상선염(하시모토 갑상선염), 제1형 당뇨병, 애디슨병(Addison’s disease) 등과 같은 다른 자가면역 내분비질환과 자주 동반된다는 점이 주목된다 [36–39]. 이러한 연관성은 자가면역 다선샘 증후군(autoimmune polyendocrine syndromes)의 스펙트럼 내에서 자주 관찰되며 [40,41], HLA-DR3 및 HLA-DR4와 같은 감수성 유전자좌(susceptibility loci)를 공유하는 전신 면역유전학적 배경을 시사한다 [42,43].
따라서 해부학적으로는 위에 국한되어 있지만, AIG는 사이토카인 이상(cytokine dysregulation), 에피토프 확산, 다발성 자가면역(polyautoimmunity) 등과 같은 면역병리학적 특징을 지니며, 장기 특이성과 전신 자가면역 질환의 경계에 위치한 질환으로 볼 수 있다.
3. Clinical implications and emerging therapeutic insights
AIG의 면역병태생리학에 대한 규명은 임상적으로 중요한 함의를 가지지만, 치료 전략으로의 전환은 아직 제한적이다 [1]. 현재의 임상적 치료는 주로 비타민 B₁₂ 결핍과 같은 영양 결핍을 완화하고 위종양의 발생을 감시하는 데 중점을 두고 있으며, 근본적인 자가면역 과정 자체에는 접근하지 못하고 있다 [6,44].
비타민 B₁₂ 보충은 내인자 결핍 또는 악성 빈혈(pernicious anemia)이 확립된 AIG 환자 치료의 핵심 요소이다 [44,45]. 이와 함께 철분과 비타민 D 보충도 자주 필요하다 [6,46–48]. 그러나 이러한 치료는 위축성 변화의 진행을 멈추거나 점막 치유를 촉진하지는 못하며 [49,50], 염증성 장질환(IBD)이나 호산구성 식도염(EoE)과 같은 다른 위장 면역 질환에서 사용되는 치료 전략과는 차이가 있다. 실제로, 상당한 위축과 화생성 변화가 발생한 후에는 위 점막의 재생 가능성이 현저히 제한되는 것으로 보이며 [51,52], 점막 치유가 가능하고 장기적인 예후 개선과 연관되는 IBD 등과의 뚜렷한 차이점을 보여준다 [53–56].
이러한 치료적 한계는 AIG가 조용히 진행되며 증상이 늦게 나타나는 특성 때문에 조기 발견이 어렵다는 점에서도 기인한다. AIG의 병인은 면역 매개 손상의 연속선상에 있으며, 초기 단계에서는 세포 파괴의 조직학적 증거가 거의 없는 경우가 많다. 초기에 퇴행성 벽세포가 관찰되지 않는 현상은 면역학적 표적이 벽세포 자체보다는 H⁺/K⁺ ATPase의 소단위와 같은 벽세포 특이 항원에 먼저 향해 있다는 가설로 설명할 수 있다. 이 모델에 따르면, 구조적 손상은 항원 특이적 T세포 반응과 사이토카인 매개 염증이 지속된 결과로 점차 나타나며, 벽세포 소실과 점막 재구조화를 특징으로 하는 인지 가능한 위축성 형태로 진행된다 [1,44,57].
임상적으로 악성 빈혈이나 신경인지 장애 등의 증상이 나타날 시점에는 이미 위 점막에 돌이킬 수 없는 구조적 변화가 진행된 경우가 많다 [58,59]. 게다가, AIG에서의 면역 반응은 줄기세포의 소진(stem cell exhaustion) 또는 상피 줄기세포 미세환경(epithelial niche)의 재프로그래밍을 유도하여 재생 능력을 제한하며, 면역억제 치료를 통해서도 진정한 점막 치유가 어려운 상태가 된다 [60,61].
최근 AIG의 면역병리 기전에 대한 새로운 통찰은 표적 치료 전략의 가능성을 제시하고 있다 [62]. 예를 들어, Th17 반응의 조절, 조절 T세포 기능의 회복, 또는 항원 특이적 면역 관용 유도는 이론적으로 AIG의 자연 경과를 변화시킬 수 있다. 이러한 접근은 이미 전신 자가면역질환에서 연구되고 있지만, AIG에서는 아직 탐구되지 않았다. 예를 들어, 건선이나 크론병과 같은 질환에서 효과를 보인 IL-17 차단 치료는 지속적인 Th17 활성화를 가진 AIG 환자에서 위 점막 염증을 완화시킬 가능성이 있다 [63–65]. 또한, 말초 면역 관용 회복을 목표로 하는 조절 T세포 치료는 초기 단계의 질병이나 다발성 자가면역(polyautoimmune) 환자에서 미래의 치료 전략이 될 수 있다 [66,67].
그러나 AIG에서 이러한 표적 면역 치료의 적용에는 여러 장벽이 존재한다. 예를 들어, 질병 활성을 평가할 수 있는 확립된 바이오마커의 부재 [68], 점막 치유를 평가하기 위한 반복적인 생검의 필요성 [69], 그리고 임상적으로 조용한 질환에서 전신 면역억제의 위험-이득 비율이 명확하지 않다는 점 등이 그것이다 [70]. 특히, IBD와 달리 AIG는 점막 손상이 완성된 후에는 염증이 비교적 안정화되기 때문에 면역 개입의 치료 시점을 놓치기 쉬워진다 [10].
진행성 위축 또는 악성 종양으로의 진행 위험이 높은 환자를 선별할 수 있는 신뢰할 만한 바이오마커를 개발하는 것은 현재 해결되지 않은 중요한 임상적 과제로 남아 있다. 자가면역 갑상샘염, 제1형 당뇨병, 설명되지 않는 빈혈이 있는 사람에서 PCA 및 IFA를 선별함으로써 무증상 AIG를 조기에 발견할 수 있다 [11,71,72]. 혈청학적 마커인 PCA와 IFA는 진단에는 도움이 되지만, 그 예후적 가치는 아직 불확실하다 [73–75].
따라서 AIG는 한 번 진행된 위축성 변화 이후에는 대체로 되돌릴 수 없는 질환이지만, 그 자가면역적 기원은 전신 면역학에서 차용한 새로운 치료 전략의 가능성을 열어준다(Table 2). 향후 연구는 바이오마커 개발과 함께, 면역 조절 및 점막 보존을 목표로 하는 초기 단계 중재(interventional) 연구 설계에 초점을 맞춰야 한다.
4. Future directions
AIG에 대한 이해가 지속적으로 진전됨에 따라, 현재의 임상 패러다임을 전환시킬 수 있는 여러 유망한 연구 방향이 제시되고 있다. 주요한 질문 중 하나는, 다른 면역 매개 위장 질환에서 치료 목표로 확립된 ‘점막 치유(mucosal healing)’가 AIG에서도 예후적 또는 치료적 가치를 가질 수 있는지를 밝히는 것이다. 초기 연구에 따르면, 지속적인 염증과 상피 재생 실패는 위축 및 종양 발생의 진행에 기여한다는 점이 시사되고 있다 [60,61]. 향후 연구에서 면역 조절이 점막 치유를 촉진하고 위암의 위험을 낮출 수 있음이 입증된다면, 이는 무증상 또는 아형적 단계(subclinical stage)에서도 조기 치료개입의 필요성을 뒷받침하는 강력한 근거가 될 것이다.
더불어, 항원 특이적 면역 관용 유도, Th17 반응 조절, 조절 T세포 기능 회복을 탐구하는 중개 연구(translational studies)는 단순한 증상 완화를 넘어서 질병 자체를 차단(interception)하는 새로운 치료 패러다임으로의 전환 가능성을 보여주고 있다 [63,64]. 이러한 치료법은 실험 모델에서 효과가 시사되었지만, AIG 환자에서의 안전성, 실행 가능성, 장기적 예후를 평가하기 위해서는 엄격한 임상시험이 필수적이다 [70].
또한, 점막 치유 및 면역 재구성을 포함한 치료 임상시험의 표준화된 임상 평가 지표(clinical endpoints)를 확립하는 것이 이 분야의 발전을 위해 매우 중요하다.
다른 중요한 과제는 질병 활성도, 면역 표현형(예: Th17 우세형 vs. Treg 결핍형), 그리고 종양으로의 진행 위험을 반영할 수 있는 비침습적 바이오마커를 규명하는 것이다. 이러한 바이오마커는 환자 맞춤형 치료 전략을 수립하고, 돌이킬 수 없는 선(gland) 소실이 발생하기 전에 시의적절한 면역 조절을 가능하게 할 것이다 [68,73,74].
끝으로, 상피 줄기세포 미세환경(epithelial niche)의 재프로그래밍 및 위 줄기세포 고갈(stem cell exhaustion)의 기전을 보다 심층적으로 이해하는 것은 샘 구조(glandular architecture)를 복원하려는 재생 전략 개발의 문을 열 수 있다 [60,61]. 재생의학(regenerative medicine) 및 줄기세포 생물학에서 얻어진 통찰은 단순한 영양 보충 치료를 넘어서 AIG 치료에 새로운 가능성을 제공할 수 있다 [49,50]. 또한 AIG를 전신 자가면역 질환의 넓은 스펙트럼 내에서 재정의하는 접근은, 위장을 넘어 다양한 장기에서 적용 가능한 융합 치료 전략 개발을 촉진할 수 있다.
5. Conclusion
AIG는 장기 특이성 자가면역 질환과 전신 자가면역 질환이 교차하는 대표적인 예이다. 이 질환의 병인은 주로 자가반응성 CD4⁺ T세포, 특히 Th1 및 Th17 아형에 의해 주도되며, 여기에 조절 T세포의 기능 장애와 에피토프 확산(epitope spreading)이 복합적으로 작용한다. 조직 특이성은 위에 국한되지만, 면역학적 구조는 사이토카인 네트워크, 면역 관용의 실패, 다른 자가면역 질환과의 동반 등에서 전신 자가면역 질환과 뚜렷한 유사성을 보인다. 이러한 공통된 기전의 인식은 AIG가 전신 자가면역을 이해하는 데 있어 전임상적(translational) 가치를 지님을 시사한다.
염증성 장질환과 같은 다른 위장 면역 매개 질환과 달리, AIG는 현재 점막 손상을 되돌리거나 상피 구조를 회복시키는 치료 전략이 존재하지 않는다. 이는 AIG가 서서히 진행되고 늦게 진단된다는 특성뿐만 아니라, 위축이 진행된 이후에는 선 구조(glandular architecture)의 파괴가 돌이킬 수 없다는 점을 반영한다.
AIG를 전신 자가면역의 관점에서 고찰함으로써, 우리는 AIG 고유의 복잡한 면역생물학에 대한 통찰을 얻을 뿐만 아니라, 보다 넓은 범위의 자가면역 질환에 적용 가능한 치료 표적과 전략을 밝혀낼 수 있다. 이러한 접근은 AIG의 조기 진단뿐만 아니라 새로운 기전 기반 치료법 개발에도 중요한 가능성을 제시한다.
6. Expert opinion
자가면역성 위염(AIG)의 면역병태생리에 대한 최근의 이해는 이 질환을 바라보는 관점에 있어 중요한 패러다임 전환을 제시하고 있습니다.
즉, AIG는 단순히 기관 특이적 병변이 아니라 전신 자가면역 질환의 전형(prototype)으로 이해되어야 한다는 것입니다. 이러한 새로운 관점은 연구 및 임상 진료 모두에 있어 중대한 의미를 갖습니다.
현재 AIG의 진단은 주로 혈청학적 마커(PCA, IFA)와 위축에 대한 조직학적 증거에 의존하지만, 이들은 질병의 경과를 예측하거나 조기 중재를 유도하기에는 한계가 있습니다. 최근에는 중앙 및 말초 면역 관용의 실패, Th1 및 Th17 면역반응의 편향과 같은 면역 경로의 정밀한 특성화가 가능해지면서, 면역 기반 진단 패널 개발의 가능성이 제기되고 있습니다. 사이토카인 패턴이나 Treg/Th17 균형과 같은 새로운 면역활성 지표는 조기 진단, 위험군 분류, 개인 맞춤형 추적관찰 전략 수립에 기여할 수 있습니다. 자가면역성 갑상선염이나 제1형 당뇨병과 같은 다른 자가면역 질환을 동반한 고위험군을 대상으로 한 정기적 선별검사에 이러한 마커를 도입하는 것은 기존의 합병증 예방 중심 접근법을 넘어서는 큰 변화가 될 수 있습니다.
치료 측면에서 AIG는 현재까지 질병을 수정(modify)할 수 있는 방법이 없으며, 치료는 비타민 B₁₂, 철분 등의 영양 결핍 보충과 위 신생물 감시에 초점을 맞추고 있습니다. 그러나 면역 불균형에 대한 이해가 진전되면서, 면역 조절 치료의 가능성도 열리고 있습니다. 예를 들어 IL-17 경로 억제제, 조절 T세포 활성화 전략, 항원 특이적 면역 관용 유도법 등은 이미 건선이나 염증성 장질환(IBD) 등에서 연구되고 있으며, 이를 AIG에 적용할 경우 염증을 억제하고 위 점막을 보존하며 장기 합병증을 줄일 수 있을 것입니다.
그러나 이러한 면역병리학적 발견들을 임상에 적용하는 데에는 여러 장벽이 존재합니다. AIG는 초기에는 무증상이고, 질병 진행 속도가 느리며, 표준화된 혈청학적 선별검사 도구가 부족하기 때문에 조기 진단이 어렵습니다. 또한, 점막 손상을 되돌리거나 멈출 수 있는 치료법이 없기 때문에, 조기 발견에 대한 임상의의 동기도 낮은 실정입니다. 질병을 바꾸는 치료법이 없는 상황에서는, 고위험군에 대한 선별검사조차 학문적 수준에 머무르게 됩니다.
향후 발전을 위한 핵심 개선 영역은 다음과 같습니다:
예측 가능한 바이오마커의 개발,
면역 관용 회복을 목표로 하는 치료 타겟의 개발,
단순한 생화학적 정상화가 아닌 진정한 점막 치유를 반영하는 평가 지표의 확립.
그러나 현재의 연구는 대부분 단면적 인간 연구에 기반하고 있으며, AIG의 전 과정을 재현할 수 있는 적절한 동물 모델이 부족합니다. 대부분의 자료가 후향적 분석에 그치며, 질병의 초기부터 말기까지 추적한 자료가 거의 없어 중재 연구 설계와 근거 기반 가이드라인 수립이 제한되고 있습니다. 특히, 기존의 동물모델은 인간 AIG의 면역병리학적 특징, 특히 염증에서 비가역적 위축으로의 이행을 충분히 재현하지 못합니다. 향후에는 인간화 마우스 모델 또는 위 오가노이드 모델의 개발이 필요하며, 이를 통해 위 점막 내 면역세포-상피세포 간 상호작용을 시간에 따라 추적할 수 있어야 합니다.
기술적으로는, 최근 고차원 면역 분석(high-dimensional immune profiling)과 단일세포 전사체 분석(single-cell transcriptomics)의 발전이 이러한 한계를 일부 극복할 수 있습니다. 이러한 기술들은 면역 표현형을 명확히 하고, 항원 확산(epitope spreading)을 추적하며, 면역 관용 붕괴의 조절 인자를 규명할 수 있습니다. 임상 데이터와 이러한 기술의 통합은 개인 맞춤형 추적 및 치료 전략을 위한 위험도 분류 알고리즘 개발로 이어질 수 있습니다.
추가 연구를 통해 AIG에서의 위 점막 재생 한계도 규명될 수 있을 것입니다. 염증성 장질환(IBD)에서는 이미 ‘점막 치유(mucosal healing)’ 개념이 확립되어 있지만, AIG에서는 줄기세포 소진과 줄기세포 환경(niche) 재편성으로 인해 이 개념이 적용되지 못하고 있습니다. 위 재생을 저해하는 분자적 장벽을 이해함으로써, 치료적 재프로그래밍 또는 세포 기반 재생 치료 전략의 개발 가능성도 열릴 수 있습니다.
더불어, 항원 특이적 면역 관용 유도, Th17 축의 사이토카인 조절, 조절 T세포 기능 강화는 AIG에서 아직 충분히 탐색되지 않은 유망한 치료 전략입니다. 특히 조기 중재 연구를 통해 비가역적 점막 손상 및 악성 빈혈, 위 신생물 등 합병증을 예방할 수 있으며, 현재까지는 정상 점막 구조의 완전한 회복이 가능한지는 불확실하나, 심각한 위축이 발생하기 전에 질환을 안정화시키는 것은 실현 가능하고 임상적으로도 의미 있는 목표입니다.
AIG는 앞으로 전신 자가면역 질환의 틀 안에서 재정립될 필요가 있습니다. 기관 특이적 질환과 전신 질환에서 공통적으로 작용하는 면역 경로에 대한 이해가 발전함에 따라, 경계를 넘는 치료법이 개발될 수 있으며, 또는 위 점막에 특화된 정밀 면역 치료 전략이 등장할 수도 있습니다.
향후에는 AIG 관리에 있어 이중 접근 전략이 현실화될 가능성이 큽니다:
고 위험군에서의 조기 면역 중재,
고도 위축이 진행된 환자에서의 암 예방.
향후 5~10년 내에는, AIG의 표준 관리 전략이 합병증 예방 중심에서 적극적인 면역 중재 중심으로 전환될 가능성이 높습니다. 사이토카인 시그니처, 면역세포 프로파일링, 자가항체 역가 등을 포함한 혈청 패널을 통해 고위험군을 분류하고, 조기 면역 중재 연구에 포함시키는 것이 가능해질 것입니다. 현재 전신 자가면역질환에서 개발 중인 IL-17 억제제 또는 조절 T세포 활성화 전략은 AIG에 재적용될 수 있으며, 이상적으로는 2030년까지 AIG의 치료 전략이 영양 결핍 보완 중심에서 조기 면역 조절 중심으로 변화하여, 위 상피 구조를 보존하고 비가역적 위축을 예방할 수 있게 될 것입니다.
결론적으로, AIG는 면역 관용과 상피-면역 상호작용에 대한 이해를 심화시키는 생물학적으로 풍부한 모델이며, 전신 자가면역 질환 전반에 적용 가능한 새로운 면역 치료 전략 및 진단법을 개발할 수 있는 실험 무대로서 큰 잠재력을 지니고 있습니다. 기전 연구와 중개 연구에 지속적인 투자가 이루어진다면, AIG는 위를 넘어 전신 면역 질환 치료의 전환점을 제시할 수 있을 것입니다.
<ABSTRACT>
Introduction: Autoimmune gastritis (AIG) is traditionally classified as an organ-specific autoimmune disease; however, emerging evidence highlights its immunological overlap with systemic autoimmunity, warranting a reevaluation of its pathophysiological framework. Areas covered: This review delineates the immunopathogenic basis of AIG, with particular emphasis on the breakdown of central and peripheral tolerance, the predominance of autoreactive CD4+ T-cell subsets, and the contributions of Th1 and Th17 cytokine profiles. The role of humoral immunity, including autoantibodies as potential biomarkers, is critically appraised. Literature was selected through a targeted search of PubMed and Scopus, prioritizing mechanistic studies, translational research, and recent therapeutic advances, covering the period from January 2000 to March 2025.
Expert opinion: AIG represents a paradigm of localized autoimmunity with systemic immunological features, including cytokine dysregulation and epitope spreading. Although serologic markers are valuable for screening, their prognostic utility remains limited. Therapeutic approaches currently focus on complication prevention rather than immune modulation. Future research should prioritize the identification of predictive biomarkers of disease progression and the development of targeted immunotherapies aimed at restoring immune tolerance and preserving gastric mucosal integrity.