Hou J, Meng F, Yue B, Li P, Dong N.
BMC Gastroenterol. 2025 Jul 7;25(1):507. doi: 10.1186/s12876-025-04110-8
Introduction
유문선샘선종(Pyloric gland adenomas, PGAs)은 드문 신생물로, 위 유문선 또는 점액경부세포의 분화가 우세하게 나타납니다. PGAs는 1976년 Elster에 의해 처음 보고되었습니다[1]. 대부분 위에서 발생하지만, 십이지장, 담낭, 식도, 담관, 직장 등 위외(extra-gastric) 부위에서도 발생할 수 있습니다[2–6]. 위 PGAs는 산발적으로 발생하거나 가족성선종성용종증(FAP)과 같은 용종증 증후군 환자에게서 발생할 수 있습니다. 독일에서 수행된 임상 연구에 따르면, PGAs는 전체 위 용종의 2.7%, 신생물성 위 용종의 9%를 차지하여, PGAs가 과소진단되고 있을 가능성을 시사합니다[2].
PGA는 임상적으로 중요한 병변인데, 초기 진단 시 12–51.2%의 사례에서 고분화 선암으로의 지속적인 진행이 나타나기 때문입니다[2, 3, 7]. 이는 PGA의 악성 잠재력을 보여주며 완전 절제의 필요성을 강조합니다. 그러나 이 병변은 매우 드물기 때문에 잘 특성화되어 있지 않으며, 조직병리학적 검사를 통해서만 진단이 가능한 경우가 많습니다. 또한, PGAs의 발생 기전은 아직 명확하지 않으며, 다양한 형태의 점막 손상과의 관련성도 문헌에서 충분히 밝혀지지 않았습니다.
이에 본 연구에서는 2020년 1월부터 2023년 12월까지 베이징 우호병원(수도의과대학)에서 진단 및 치료된 PGA 환자 24명의 임상 및 조직학적 자료를 후향적으로 검토하였으며, 내시경 전문의와 병리과 전문의의 진단 및 치료 역량 향상에 기여하고자 하였습니다.
Materials and methods
저희는 2020년 1월부터 2023년 12월까지 수도의과대학 부속 베이징 우호병원에서 내시경 또는 수술적 절제를 시행받은 24명의 환자에게서 발생한 30개의 유문선샘선종(PGA) 증례의 임상병리학적 특징을 후향적으로 분석하였습니다. 본 연구는 수도의과대학 베이징 우호병원 윤리위원회의 승인을 받았으며, 모든 환자들은 치료에 대한 동의서에 서명하였습니다.
환자의 인구통계학적 정보, 임상 증상, 병리학적 특징은 의무기록을 통해 수집하였고, 분석 항목은 성별, 연령, 임상 증상, 병변의 위치와 크기, 형태, 동반 질환, 배경 점막(염증 및 위축), 조직학적 및 면역학적 특징, 치료 및 추적관찰 여부 등이었습니다. 위 및 십이지장의 경우, 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori, H. pylori) 감염 상태, 내시경적 특성(형태, 색깔, 경계 등)도 평가하였고, 협대역 영상(NBI)이 적용된 확대 내시경을 이용하여 혈관(microvessel, MV) 및 미세표면(microsurface, MS) 형태를 관찰하였습니다. 이 때 진단 기준으로는 vessel plus surface 분류 체계를 활용하였습니다.
H. pylori 감염 여부는 다양한 방법을 통해 확인하였으며, 여기에는 13C 요소호기검사(13C-urea breath test, UBT) (중국 선전 China National Nuclear Corporation Heidewe Biotechnology), 혈청 H. pylori 항체 검사, 생검 또는 절제 조직의 현미경적 관찰, 내시경 소견 등이 포함되었습니다[8]. 아울러 이전에 성공적으로 시행된 제균 치료 병력도 고려하였습니다. 13C-UBT는 최근 2주 이내에 프로톤펌프억제제(PPI), 4주 이내에 항생제 또는 비스무트를 복용하지 않은 환자에게 시행되었으며, 양성과 음성을 구분하는 컷오프값은 4‰로 설정하였습니다. 이들 결과에 근거하여 환자들은 현재 H. pylori 감염군, 과거 감염군, 비감염군으로 분류되었습니다.
자가면역성 위염(autoimmune gastritis, AIG)은 조직학적 기준에 따라 진단되며, 이는 진단의 황금 표준으로 간주됩니다. 전형적인 조직학적 특징으로는 산분비선(oxyntic gland)의 현저한 감소, 가성유문선화 및 장상피화생, 점액경부세포 및 함요세포(foveolar cell)의 증식이 포함됩니다.
조직학적 평가는 헤마톡실린-에오신(HE) 염색 및 면역조직화학 염색을 통해 이루어졌으며, 사용된 표지자는 Mucin 6, Mucin 5AC, Mucin 2, CD10, 펩시노겐 I, Ki67, P53 등이었습니다. 상피 이형성(dysplasia)의 정도 및 배경 점막도 함께 분석되었습니다. 면역조직화학 표지는 En-Vision 2단계 방법을 사용하였으며, P53 항체는 미국 Ventana사 제품, 펩시노겐 I 및 H+/K+-ATPase 항체는 모두 미국 Abcam사 제품, 나머지 항체들은 중국 Fuzhou Maixin Medical Technology Co., Ltd.에서 구입하였습니다. 모든 마커에 대해 양성 및 음성 대조군을 함께 설정하였습니다.
Results
Clinical features
이 연구에는 총 24명의 환자에게서 발생한 30예의 유문선샘선종(PGA)이 포함되었습니다. 이 중 여성은 15명(15/24, 62.5%), 남성은 9명(9/24, 37.5%)이었으며, 진단 당시 평균 연령은 59세(범위: 24~81세)였습니다. 대부분의 환자들은 무증상이었으나, 6명(6/24, 25%)에서는 상복부 통증 또는 팽만감, 소화불량, 속쓰림, 위산 역류 등의 비특이적 증상이 관찰되었습니다.
30개의 PGA 병변 중 10예(10/30, 33.3%)는 위에서 발생하였고(Fig. 1, 증례 3), 이 중 위체부 6예, 위저부 3예, 전정부 1예였습니다. 십이지장 구부에서는 4예(4/30, 13.3%)가 있었고(Fig. 2, 증례 13), 담낭에서는 16예(16/30, 53.3%)가 발견되었습니다. 병변의 평균 최대 직경은 13.5mm였으며, 크기 범위는 2~45mm였습니다.
Fig. 1 Image of endoscopy of a gastric PGA presented as type 0-I with hyperemia on the surface and the surrounding mucosa showed marked atrophic gastritis
Fig. 2 Image of endoscopy of a PGA in the duodenal bulb with ectopic gastric mucosa surrounding the tumor
위 및 십이지장에서 발견된 14예의 PGA는 일반 내시경에서 다양한 양상을 보였습니다.
Paris 분류[9]에 따르면, 10예는 0-I형(Fig. 1, 증례 3), 3예는 0-IIa형(Fig. 3, 증례 5), 1예는 0-IIb형으로 분류되었습니다. 이 중 5예(5/14, 35.7%)는 발적 및 충혈을 동반하였고, 나머지 9예(9/14, 64.3%)는 주변 점막과 유사한 색조를 보였습니다.
Fig. 3 Image of endoscopy of a gastric PGA presented as type 0-IIa
협대역 영상(NBI)을 활용한 확대 내시경(ME)에서는 5예의 PGA에서 혈관(MV)/표면(MS) 패턴의 불규칙성이 관찰되었으며(Fig. 4, 증례 8), 이들은 조직학적으로 고등급 이형성(high-grade dysplasia)으로 확인되었습니다.
Fig. 4 Image of a gastric PGA demonstrated irregular microvessel and microsurface pattern on magnifying endoscopy with narrow-band imaging
위 동반 질환으로는 1예에서 다발성 위 신경내분비종양(g-NETs)(Fig. 5, 증례 2), 또 다른 1예에서는 다발성 조기 위암, 세 번째 1예에서는 PGA 외부에 진행성 위암이 동반되어 있었습니다.
Fig. 5 Image of endoscopy of a gastric PGA complicated with multiple gastric neuroendocrine tumors
한편, 10명의 환자에게서 발견된 16예의 담낭 PGA는 모두 무증상이었으며, 이 중 14예는 담낭 용종으로 인해 절제되었고, 나머지 2예는 담석증으로 인해 담낭절제술을 시행한 후 우연히 발견된 2mm 크기의 미세 종양이었습니다. 육안적으로는, 16예 중 2예의 작은 종양이 0-IIa형으로 분류되었고, 나머지 대부분은 모두 0-I형으로 분류되었습니다.
Pathological features
배경 점막과 관련하여, 위에서 발견된 10예의 PGA 중 5예(5/10, 50%)는 자가면역성 위염(AIG)이었고(Fig. 1, 증례 3), 4예(4/10, 40%)는 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 관련 위염, 1예(1/10, 10%)는 가족성 선종성 용종증(FAP)과 관련이 있었습니다. 한편, 4예의 십이지장 PGA 주변에서는 모두 이소성 위점막이 관찰되었습니다(Fig. 2, 증례 13). 담낭 PGA 16예의 경우, 모두 만성 담낭염과 함께 관찰되었습니다.
2019년 세계보건기구(WHO)의 소화기계 종양 분류 체계에 따르면[10],
저등급 이형성(low-grade dysplasia, LGD)을 가진 PGA는 밀집된 유문선형 샘 구조를 특징으로 하며, 이 샘들은 입방형 또는 저형 원주상 상피로 덮여 있고, 일부에서는 확장된 샘이 동반됩니다. 종양세포는 투명하거나 옅은 호산성의 세포질을 가지며, 핵은 원형 또는 난원형으로 세포 기저부에 위치하고, 핵소체는 뚜렷하지 않습니다.
고등급 이형성(high-grade dysplasia, HGD)을 가진 PGA는 구조의 왜곡, 핵의 밀집, 핵 극성 소실 등의 특징을 보입니다.
본 연구에서, 전체 30예의 PGA 중 20예(66.7%)는 LGD를 보였고, 9예(30.0%)는 LGD와 HGD가 동시에 존재하였으며(Fig. 6), 1예(3.3%)는 단독 HGD를 보였습니다.
Fig. 6 Medium-power magnification of a PGA on HE staining demonstrated low-grade dysplasia (yellow arrow) simultaneously with high-grade dysplasia (red arrow)
면역조직화학 염색 결과, 모든 PGA는 MUC6(Fig. 7) 및 MUC5AC(Fig. 8)에 양성을 보였고, MUC2 및 CD10은 발현되지 않았습니다.
Fig. 7 Immunohistochemical staining for MUC6 showed diffuse and strong expression
Fig. 8 Immunohistochemical staining for MUC5AC showed co-expression in neoplastic gland
펩시노겐-I 염색에서는 5예의 PGA에서 국소적인 양성 반응이 확인되었는데, 이들 중 3예는 위, 1예는 십이지장, 1예는 담낭 PGA였습니다. P53과 Ki67은 주로 PGA의 표면부에서 발현되었고, 야생형(wild-type) p53 발현은 주로 MUC5AC 양성 부위에서 증가하였으며, Ki67 증식 지수도 동일 부위에서 증가하는 양상을 보였습니다.
Treatment and prognosis
위 및 십이지장에서 발견된 14예의 PGA 중 12명의 환자(12/14, 85.7%)는 내시경적 절제술을 받았으며, 이 중 8예는 내시경하 점막하 박리술(ESD), 4예는 내시경적 점막 절제술(EMR)로 시행되었습니다. 모든 병변은 완전 절제되었으며, 천공, 명확한 출혈, 감염 등의 중대한 합병증은 발생하지 않았습니다. 작은 병변 1예는 생검 겸자로 제거되었고, 이후 반복적인 내시경 추적 검사에서 병변이 관찰되지 않았습니다. 또 다른 환자 1명은 위 전정부에 PGA 병변이 있었으나, 위체부에 동반된 진행성 위암으로 인해 위전절제술을 받았습니다.
절제 후 모든 환자(14명)에 대해 6개월에서 37개월(평균 추적기간 범위)의 추적 내시경 검사가 시행되었고, 잔존 병변이나 재발 병변은 관찰되지 않았습니다.
담낭에서 발견된 16예의 PGA는 모두 담낭 용종 또는 담석증으로 인해 담낭절제술을 받았으며, 모든 병변은 완전히 절제되었습니다. 이 중 3예는 추적관찰에서 제외되었고, 나머지 7예는 6개월에서 61개월간 추적관찰 되었으며, 재발이나 전이 소견은 발견되지 않았습니다.
24명의 환자에게서 발생한 총 30예의 PGA에 대한 임상병리학적 특징은 표 1에 요약되어 있습니다.
Discussion
본 연구에 포함된 24명의 환자에서 총 30예의 유문선샘선종(PGA)은 다음과 같은 임상병리학적 특징을 보였습니다. PGA는 고령 환자에서 더 흔하게 발생하며, 여성에게서 다소 우세하게 나타났고, 진단 당시 연령은 24세부터 81세까지 다양했습니다. 이러한 경향은 이전 문헌들과 일치합니다[2, 3, 6]. PGA는 위장관에서 드물게 발생하는 신생물로, 대부분 무증상이며 우연히 발견됩니다. 다만 본 연구에서도 일부 환자는 상복부 통증, 팽만감, 소화불량, 속쓰림, 위산 역류 등 비특이적 소화기 증상을 호소하였습니다. 이전 문헌에 따르면 일부 환자는 만성 출혈에 의한 빈혈이나, 위 유출로 폐색(gastric outlet obstruction)으로도 내원한 사례가 보고된 바 있습니다[11].
PGA는 주로 위, 십이지장, 담낭에서 발생하며, 드물게 식도, 직장, 담관에서도 보고된 바 있습니다[2, 4, 5, 12, 13]. 위 PGA는 주로 위체부/위저부에 위치하며, 그 다음으로는 전정부와 분문부에 나타납니다. 이는 본 연구의 결과와도 일치합니다.
기존 문헌들에 따르면[13–15], 일반 백색광 내시경에서 위 및 십이지장의 PGA는 특이성이 낮으며, 폴립형, 돔형 융기, 결절성 돌출, 불규칙한 점막, 평평한 융기, 궤양, 점막하 종양 유사 병변 등 다양한 형태를 보입니다. 본 연구에서도 PGA는 돔형, 결절형, 평평한 융기, 불규칙한 점막 등의 형태로 나타났으며, Paris 분류에 따르면 0-I형과 0-IIa형이 가장 흔했습니다. 병변 표면은 충혈되고 홍조를 띠는 경우도 있었지만, 주변 점막과 큰 차이가 없는 경우도 있었습니다. 협대역 영상(NBI)을 활용한 확대 내시경에서는 미세혈관/미세표면(MS/MV)의 불규칙성과 유두상/융모상 표면 패턴이 고등급 이형성 또는 선암을 시사할 수 있습니다[3].
PGA는 내시경적으로 과형성 용종(hyperplastic polyp)과 감별이 필요하며, 조직학적으로는 함요세포형 선종(foveolar-type adenoma, FTA)과의 감별이 필요합니다. WHO(2019) 분류 기준[10]에 따르면, 위 선종은 PGA와 함요세포형 선종으로 세분화됩니다. PGA의 주요 감별 포인트는 함요세포형 선종과의 구별이며, MUC6 및 MUC5AC에 대한 면역조직화학 염색이 진단에 도움이 됩니다. 함요세포형 선종(FTA)은 잘 정의된 점액 캡(apical mucin cap)을 가지며 MUC5AC 양성, MUC6 음성인 반면, PGA는 뚜렷한 점액 캡이 없고 MUC5AC 및 MUC6에 모두 양성을 보입니다.
Choi 등[3]은 PGA를 면역표현형에 따라 세 가지 유형으로 분류하였습니다:
순수 유문선형(pure pyloric type): MUC6 강한 발현
우세 함요세포형(predominant foveolar type): MUC5AC 광범위 발현, MUC6 10% 이하 (가장 드묾)
혼합형(mixed type): MUC6, MUC5AC 모두 다양한 수준의 발현 (가장 흔함)
본 연구의 30예 중, 혼합형은 23예(위 9예, 십이지장 4예, 담낭 10예), 순수 유문선형은 7예(위 1예, 담낭 6예)였으며, 우세 함요세포형은 없었습니다. 이는 기존 보고와 대체로 일치합니다.
모든 PGA는 MUC6 및 MUC5AC 모두에 양성 반응을 보였으며, 펩시노겐-I는 위 3예, 십이지장 1예, 담낭 1예에서 국소 양성 반응을 보였습니다. 이러한 결과로 미루어, PGA는 조직학적으로 유문선, 유문선 화생, 이소성 위점막 또는 점액경부 상피에서 기원할 가능성이 있으며, 이는 기존 문헌과 일치합니다[16]. 또한 위, 십이지장, 담낭 PGA는 면역표현형이나 유문선/점액경부세포 분화의 측면에서 완전히 구별되지 않았는데, 이는 일부 이전 연구 결과와는 불일치합니다[17].
현재 PGA에 대한 분자 수준의 연구는 매우 드뭅니다. Setia 등[18]은 차세대 염기서열 분석을 통해 LGD를 가진 PGA에서 APC, KRAS, GNAS 변이를 확인하였고, HGD/선암에서는 APC, CTNNB1, KRAS, GNAS, TP53, CDKN2A, PIK3CA, EPHA5 등 다양한 유전자 변이가 발견되었습니다. 특히 HGD 단계에서는 APC, KRAS, GNAS 변이 비율은 낮아지는 반면, 종양 돌연변이 부담(tumor mutation burden)은 증가했습니다. 이전 연구에서는 담낭 PGA에서 KRAS 및 GNAS 변이 비율이 위/십이지장보다 낮은 경향을 보였으며, He 등은 담낭 PGA의 경우 조기 발견이 어렵고 HGD 비율이 높아 이러한 차이가 나타날 수 있다고 보았습니다. 위와 담낭에서 발생한 PGA가 서로 다른 종양인지에 대해서는, 더 많은 사례를 통해 추가 연구가 필요합니다.
위 PGA는 AIG, H. pylori 관련 위염, 유전적 소인(FAP), 화학성 위염, 정상 점막 등 다양한 배경 위점막에서 발생합니다[2, 3, 19]. 본 연구의 모든 위 PGA는 AIG, H. pylori 위염, FAP 등 비정상 점막 배경에서 발생하였습니다. 또한 위 PGA는 위 신경내분비종양, 조기 또는 진행성 위암과 공존할 수 있기 때문에, 병변을 발견했을 경우 위 점막 상태 및 H. pylori 감염 여부에 대한 전반적인 평가가 반드시 필요합니다.
4예의 십이지장 PGA는 모두 이소성 위점막에서 발생하였고, 16예의 담낭 PGA는 모두 만성 담낭염과 동반되어 있었습니다. 위 외 발생(extra-gastric)의 PGA는 만성 점막 손상 환경에서 유문선 이소성 또는 화생과 관련이 있는 것으로 여겨집니다[2, 20–22].
PGA는 악성 잠재력을 가진 임상적으로 중요한 병변입니다. Kushima 등[14]은 점액 면역조직화학 및 CGH 분석을 통해 PGA-선암 연속체(pyloric gland adenoma–adenocarcinoma sequence)를 처음으로 제시하였으며, Chlumska 등[6]은 GNAS, KRAS, CTNNB1 등의 종양 유전자 및 SMAD4, TP53 같은 종양 억제 유전자 변이가 PGA의 병태생리와 연관된다고 보고하였습니다. 여러 문헌에서는 PGA가 진단 당시 선암을 동반하거나, 추적관찰 중 점막암, 침윤성 선암, 림프절 전이 등으로 진행한 사례들이 보고되어, PGA가 고등급 이형성과 선암으로 진행할 수 있는 병변임을 뒷받침합니다[19, 20, 23–25]. Ki67 및 p53의 면역조직화학 염색은 선암 동반 여부를 감별하는 데 유용합니다. PGA의 크기, 융모성 구조, AIG의 존재, 혼합형 면역표현형은 HGD 및 선암의 위험을 높이는 요소입니다[3].
본 연구에서 대부분의 위 및 십이지장 PGA는 내시경 절제술(ESD 또는 EMR)을 통해 완전 제거되었으며, 심각한 합병증은 보고되지 않았습니다. 따라서 내시경 절제는 위와 십이지장 PGA에서 안전하고 효과적인 치료법으로 판단됩니다. 담낭 PGA는 대부분 담낭 용종 또는 담석증에 의해 우연히 발견되며, 담낭절제술을 통해 완전 절제가 필요합니다.
✅ 본 연구의 한계점
단일 기관, 후향적 연구 설계라는 제한이 있으며, 증례 수가 적어 결과의 일반화에 한계가 있습니다. PGA의 희귀성으로 인해 전향적 연구는 어렵지만, 다기관 협력이 필요합니다.
본 기관에서는 아직 분자생물학적 검사가 가능하지 않아, PGA의 유전자 수준 특성을 기존 문헌과 비교 분석할 수 없었습니다.
Conclusion
악성 잠재력을 고려할 때, 유문선샘선종(PGA)은 특히 크기가 크거나 고등급 이형성을 동반한 경우 완전 절제하는 것이 권장됩니다. 위와 십이지장에서 발생한 PGA에 대해서는 내시경 절제술이 안전하고 효과적인 방법으로 입증되었습니다. 한편, 담낭과 위에서 발생하는 PGA가 서로 다른 종양인지에 대해서는 추가적인 증례 수집과 추가 연구가 필요합니다.
<Abstract>
Objective: To investigate the clinicopathological characteristics of patients with pyloric gland adenoma (PGA), as well as their prognosis.
Methods: Data of 30 cases from 24 patients, who had been histologically diagnosed as PGA, was retrospectively analyzed. Clinical characteristics, histopathological features, treatment and prognosis were assessed and analyzed.
Results: Among the 24 patients, there were 15 females and 9 males, with an average age of 59 years old. Ten cases were located in the stomach, 4 in the duodenal bulb and 16 in the gallbladder. The average maximum diameter was 13.5 mm and morphologically the vast majority were type 0-I. The assessment of the background mucosa identified autoimmune gastritis (AIG), Helicobacter Pylori-associated gastritis and familial adenomatous polyposis (FAP) in the stomach, ectopic gastric mucosa in the duodenum and chronic cholecystitis in the gallbladder. Endoscopic resection was performed on the vast majority of gastric and duodenal cases, while all gallbladder PGAs underwent cholecystectomy. Histologically, 33.3% of PGAs showed high-grade dysplasia.
Conclusions: Due to malignant potential, it is recommended that PGAs should be completely resected, especially if they are large or show high-grade features. For gastric and duodenal PGAs, endoscopic resection has been proven to be safe and effective. Whether PGAs occurring in the gallbladder and stomach are different tumors still requires more cases for further study.
Keywords: Clinicopathological features; Endoscopic resection; High-grade dysplasia; Pyloric gland adenoma.
Hou J, Meng F, Yue B, Li P, Dong N.
BMC Gastroenterol. 2025 Jul 7;25(1):507. doi: 10.1186/s12876-025-04110-8
Introduction
유문선샘선종(Pyloric gland adenomas, PGAs)은 드문 신생물로, 위 유문선 또는 점액경부세포의 분화가 우세하게 나타납니다. PGAs는 1976년 Elster에 의해 처음 보고되었습니다[1]. 대부분 위에서 발생하지만, 십이지장, 담낭, 식도, 담관, 직장 등 위외(extra-gastric) 부위에서도 발생할 수 있습니다[2–6]. 위 PGAs는 산발적으로 발생하거나 가족성선종성용종증(FAP)과 같은 용종증 증후군 환자에게서 발생할 수 있습니다. 독일에서 수행된 임상 연구에 따르면, PGAs는 전체 위 용종의 2.7%, 신생물성 위 용종의 9%를 차지하여, PGAs가 과소진단되고 있을 가능성을 시사합니다[2].
PGA는 임상적으로 중요한 병변인데, 초기 진단 시 12–51.2%의 사례에서 고분화 선암으로의 지속적인 진행이 나타나기 때문입니다[2, 3, 7]. 이는 PGA의 악성 잠재력을 보여주며 완전 절제의 필요성을 강조합니다. 그러나 이 병변은 매우 드물기 때문에 잘 특성화되어 있지 않으며, 조직병리학적 검사를 통해서만 진단이 가능한 경우가 많습니다. 또한, PGAs의 발생 기전은 아직 명확하지 않으며, 다양한 형태의 점막 손상과의 관련성도 문헌에서 충분히 밝혀지지 않았습니다.
이에 본 연구에서는 2020년 1월부터 2023년 12월까지 베이징 우호병원(수도의과대학)에서 진단 및 치료된 PGA 환자 24명의 임상 및 조직학적 자료를 후향적으로 검토하였으며, 내시경 전문의와 병리과 전문의의 진단 및 치료 역량 향상에 기여하고자 하였습니다.
Materials and methods
저희는 2020년 1월부터 2023년 12월까지 수도의과대학 부속 베이징 우호병원에서 내시경 또는 수술적 절제를 시행받은 24명의 환자에게서 발생한 30개의 유문선샘선종(PGA) 증례의 임상병리학적 특징을 후향적으로 분석하였습니다. 본 연구는 수도의과대학 베이징 우호병원 윤리위원회의 승인을 받았으며, 모든 환자들은 치료에 대한 동의서에 서명하였습니다.
환자의 인구통계학적 정보, 임상 증상, 병리학적 특징은 의무기록을 통해 수집하였고, 분석 항목은 성별, 연령, 임상 증상, 병변의 위치와 크기, 형태, 동반 질환, 배경 점막(염증 및 위축), 조직학적 및 면역학적 특징, 치료 및 추적관찰 여부 등이었습니다. 위 및 십이지장의 경우, 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori, H. pylori) 감염 상태, 내시경적 특성(형태, 색깔, 경계 등)도 평가하였고, 협대역 영상(NBI)이 적용된 확대 내시경을 이용하여 혈관(microvessel, MV) 및 미세표면(microsurface, MS) 형태를 관찰하였습니다. 이 때 진단 기준으로는 vessel plus surface 분류 체계를 활용하였습니다.
H. pylori 감염 여부는 다양한 방법을 통해 확인하였으며, 여기에는 13C 요소호기검사(13C-urea breath test, UBT) (중국 선전 China National Nuclear Corporation Heidewe Biotechnology), 혈청 H. pylori 항체 검사, 생검 또는 절제 조직의 현미경적 관찰, 내시경 소견 등이 포함되었습니다[8]. 아울러 이전에 성공적으로 시행된 제균 치료 병력도 고려하였습니다. 13C-UBT는 최근 2주 이내에 프로톤펌프억제제(PPI), 4주 이내에 항생제 또는 비스무트를 복용하지 않은 환자에게 시행되었으며, 양성과 음성을 구분하는 컷오프값은 4‰로 설정하였습니다. 이들 결과에 근거하여 환자들은 현재 H. pylori 감염군, 과거 감염군, 비감염군으로 분류되었습니다.
자가면역성 위염(autoimmune gastritis, AIG)은 조직학적 기준에 따라 진단되며, 이는 진단의 황금 표준으로 간주됩니다. 전형적인 조직학적 특징으로는 산분비선(oxyntic gland)의 현저한 감소, 가성유문선화 및 장상피화생, 점액경부세포 및 함요세포(foveolar cell)의 증식이 포함됩니다.
조직학적 평가는 헤마톡실린-에오신(HE) 염색 및 면역조직화학 염색을 통해 이루어졌으며, 사용된 표지자는 Mucin 6, Mucin 5AC, Mucin 2, CD10, 펩시노겐 I, Ki67, P53 등이었습니다. 상피 이형성(dysplasia)의 정도 및 배경 점막도 함께 분석되었습니다. 면역조직화학 표지는 En-Vision 2단계 방법을 사용하였으며, P53 항체는 미국 Ventana사 제품, 펩시노겐 I 및 H+/K+-ATPase 항체는 모두 미국 Abcam사 제품, 나머지 항체들은 중국 Fuzhou Maixin Medical Technology Co., Ltd.에서 구입하였습니다. 모든 마커에 대해 양성 및 음성 대조군을 함께 설정하였습니다.
Results
Clinical features
이 연구에는 총 24명의 환자에게서 발생한 30예의 유문선샘선종(PGA)이 포함되었습니다. 이 중 여성은 15명(15/24, 62.5%), 남성은 9명(9/24, 37.5%)이었으며, 진단 당시 평균 연령은 59세(범위: 24~81세)였습니다. 대부분의 환자들은 무증상이었으나, 6명(6/24, 25%)에서는 상복부 통증 또는 팽만감, 소화불량, 속쓰림, 위산 역류 등의 비특이적 증상이 관찰되었습니다.
30개의 PGA 병변 중 10예(10/30, 33.3%)는 위에서 발생하였고(Fig. 1, 증례 3), 이 중 위체부 6예, 위저부 3예, 전정부 1예였습니다. 십이지장 구부에서는 4예(4/30, 13.3%)가 있었고(Fig. 2, 증례 13), 담낭에서는 16예(16/30, 53.3%)가 발견되었습니다. 병변의 평균 최대 직경은 13.5mm였으며, 크기 범위는 2~45mm였습니다.
Fig. 1 Image of endoscopy of a gastric PGA presented as type 0-I with hyperemia on the surface and the surrounding mucosa showed marked atrophic gastritis
Fig. 2 Image of endoscopy of a PGA in the duodenal bulb with ectopic gastric mucosa surrounding the tumor
위 및 십이지장에서 발견된 14예의 PGA는 일반 내시경에서 다양한 양상을 보였습니다.
Paris 분류[9]에 따르면, 10예는 0-I형(Fig. 1, 증례 3), 3예는 0-IIa형(Fig. 3, 증례 5), 1예는 0-IIb형으로 분류되었습니다. 이 중 5예(5/14, 35.7%)는 발적 및 충혈을 동반하였고, 나머지 9예(9/14, 64.3%)는 주변 점막과 유사한 색조를 보였습니다.
Fig. 3 Image of endoscopy of a gastric PGA presented as type 0-IIa
협대역 영상(NBI)을 활용한 확대 내시경(ME)에서는 5예의 PGA에서 혈관(MV)/표면(MS) 패턴의 불규칙성이 관찰되었으며(Fig. 4, 증례 8), 이들은 조직학적으로 고등급 이형성(high-grade dysplasia)으로 확인되었습니다.
Fig. 4 Image of a gastric PGA demonstrated irregular microvessel and microsurface pattern on magnifying endoscopy with narrow-band imaging
위 동반 질환으로는 1예에서 다발성 위 신경내분비종양(g-NETs)(Fig. 5, 증례 2), 또 다른 1예에서는 다발성 조기 위암, 세 번째 1예에서는 PGA 외부에 진행성 위암이 동반되어 있었습니다.
Fig. 5 Image of endoscopy of a gastric PGA complicated with multiple gastric neuroendocrine tumors
한편, 10명의 환자에게서 발견된 16예의 담낭 PGA는 모두 무증상이었으며, 이 중 14예는 담낭 용종으로 인해 절제되었고, 나머지 2예는 담석증으로 인해 담낭절제술을 시행한 후 우연히 발견된 2mm 크기의 미세 종양이었습니다. 육안적으로는, 16예 중 2예의 작은 종양이 0-IIa형으로 분류되었고, 나머지 대부분은 모두 0-I형으로 분류되었습니다.
Pathological features
배경 점막과 관련하여, 위에서 발견된 10예의 PGA 중 5예(5/10, 50%)는 자가면역성 위염(AIG)이었고(Fig. 1, 증례 3), 4예(4/10, 40%)는 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 관련 위염, 1예(1/10, 10%)는 가족성 선종성 용종증(FAP)과 관련이 있었습니다. 한편, 4예의 십이지장 PGA 주변에서는 모두 이소성 위점막이 관찰되었습니다(Fig. 2, 증례 13). 담낭 PGA 16예의 경우, 모두 만성 담낭염과 함께 관찰되었습니다.
2019년 세계보건기구(WHO)의 소화기계 종양 분류 체계에 따르면[10],
저등급 이형성(low-grade dysplasia, LGD)을 가진 PGA는 밀집된 유문선형 샘 구조를 특징으로 하며, 이 샘들은 입방형 또는 저형 원주상 상피로 덮여 있고, 일부에서는 확장된 샘이 동반됩니다. 종양세포는 투명하거나 옅은 호산성의 세포질을 가지며, 핵은 원형 또는 난원형으로 세포 기저부에 위치하고, 핵소체는 뚜렷하지 않습니다.
고등급 이형성(high-grade dysplasia, HGD)을 가진 PGA는 구조의 왜곡, 핵의 밀집, 핵 극성 소실 등의 특징을 보입니다.
본 연구에서, 전체 30예의 PGA 중 20예(66.7%)는 LGD를 보였고, 9예(30.0%)는 LGD와 HGD가 동시에 존재하였으며(Fig. 6), 1예(3.3%)는 단독 HGD를 보였습니다.
Fig. 6 Medium-power magnification of a PGA on HE staining demonstrated low-grade dysplasia (yellow arrow) simultaneously with high-grade dysplasia (red arrow)
면역조직화학 염색 결과, 모든 PGA는 MUC6(Fig. 7) 및 MUC5AC(Fig. 8)에 양성을 보였고, MUC2 및 CD10은 발현되지 않았습니다.
Fig. 7 Immunohistochemical staining for MUC6 showed diffuse and strong expression
Fig. 8 Immunohistochemical staining for MUC5AC showed co-expression in neoplastic gland
펩시노겐-I 염색에서는 5예의 PGA에서 국소적인 양성 반응이 확인되었는데, 이들 중 3예는 위, 1예는 십이지장, 1예는 담낭 PGA였습니다. P53과 Ki67은 주로 PGA의 표면부에서 발현되었고, 야생형(wild-type) p53 발현은 주로 MUC5AC 양성 부위에서 증가하였으며, Ki67 증식 지수도 동일 부위에서 증가하는 양상을 보였습니다.
Treatment and prognosis
위 및 십이지장에서 발견된 14예의 PGA 중 12명의 환자(12/14, 85.7%)는 내시경적 절제술을 받았으며, 이 중 8예는 내시경하 점막하 박리술(ESD), 4예는 내시경적 점막 절제술(EMR)로 시행되었습니다. 모든 병변은 완전 절제되었으며, 천공, 명확한 출혈, 감염 등의 중대한 합병증은 발생하지 않았습니다. 작은 병변 1예는 생검 겸자로 제거되었고, 이후 반복적인 내시경 추적 검사에서 병변이 관찰되지 않았습니다. 또 다른 환자 1명은 위 전정부에 PGA 병변이 있었으나, 위체부에 동반된 진행성 위암으로 인해 위전절제술을 받았습니다.
절제 후 모든 환자(14명)에 대해 6개월에서 37개월(평균 추적기간 범위)의 추적 내시경 검사가 시행되었고, 잔존 병변이나 재발 병변은 관찰되지 않았습니다.
담낭에서 발견된 16예의 PGA는 모두 담낭 용종 또는 담석증으로 인해 담낭절제술을 받았으며, 모든 병변은 완전히 절제되었습니다. 이 중 3예는 추적관찰에서 제외되었고, 나머지 7예는 6개월에서 61개월간 추적관찰 되었으며, 재발이나 전이 소견은 발견되지 않았습니다.
24명의 환자에게서 발생한 총 30예의 PGA에 대한 임상병리학적 특징은 표 1에 요약되어 있습니다.
Discussion
본 연구에 포함된 24명의 환자에서 총 30예의 유문선샘선종(PGA)은 다음과 같은 임상병리학적 특징을 보였습니다. PGA는 고령 환자에서 더 흔하게 발생하며, 여성에게서 다소 우세하게 나타났고, 진단 당시 연령은 24세부터 81세까지 다양했습니다. 이러한 경향은 이전 문헌들과 일치합니다[2, 3, 6]. PGA는 위장관에서 드물게 발생하는 신생물로, 대부분 무증상이며 우연히 발견됩니다. 다만 본 연구에서도 일부 환자는 상복부 통증, 팽만감, 소화불량, 속쓰림, 위산 역류 등 비특이적 소화기 증상을 호소하였습니다. 이전 문헌에 따르면 일부 환자는 만성 출혈에 의한 빈혈이나, 위 유출로 폐색(gastric outlet obstruction)으로도 내원한 사례가 보고된 바 있습니다[11].
PGA는 주로 위, 십이지장, 담낭에서 발생하며, 드물게 식도, 직장, 담관에서도 보고된 바 있습니다[2, 4, 5, 12, 13]. 위 PGA는 주로 위체부/위저부에 위치하며, 그 다음으로는 전정부와 분문부에 나타납니다. 이는 본 연구의 결과와도 일치합니다.
기존 문헌들에 따르면[13–15], 일반 백색광 내시경에서 위 및 십이지장의 PGA는 특이성이 낮으며, 폴립형, 돔형 융기, 결절성 돌출, 불규칙한 점막, 평평한 융기, 궤양, 점막하 종양 유사 병변 등 다양한 형태를 보입니다. 본 연구에서도 PGA는 돔형, 결절형, 평평한 융기, 불규칙한 점막 등의 형태로 나타났으며, Paris 분류에 따르면 0-I형과 0-IIa형이 가장 흔했습니다. 병변 표면은 충혈되고 홍조를 띠는 경우도 있었지만, 주변 점막과 큰 차이가 없는 경우도 있었습니다. 협대역 영상(NBI)을 활용한 확대 내시경에서는 미세혈관/미세표면(MS/MV)의 불규칙성과 유두상/융모상 표면 패턴이 고등급 이형성 또는 선암을 시사할 수 있습니다[3].
PGA는 내시경적으로 과형성 용종(hyperplastic polyp)과 감별이 필요하며, 조직학적으로는 함요세포형 선종(foveolar-type adenoma, FTA)과의 감별이 필요합니다. WHO(2019) 분류 기준[10]에 따르면, 위 선종은 PGA와 함요세포형 선종으로 세분화됩니다. PGA의 주요 감별 포인트는 함요세포형 선종과의 구별이며, MUC6 및 MUC5AC에 대한 면역조직화학 염색이 진단에 도움이 됩니다. 함요세포형 선종(FTA)은 잘 정의된 점액 캡(apical mucin cap)을 가지며 MUC5AC 양성, MUC6 음성인 반면, PGA는 뚜렷한 점액 캡이 없고 MUC5AC 및 MUC6에 모두 양성을 보입니다.
Choi 등[3]은 PGA를 면역표현형에 따라 세 가지 유형으로 분류하였습니다:
순수 유문선형(pure pyloric type): MUC6 강한 발현
우세 함요세포형(predominant foveolar type): MUC5AC 광범위 발현, MUC6 10% 이하 (가장 드묾)
혼합형(mixed type): MUC6, MUC5AC 모두 다양한 수준의 발현 (가장 흔함)
본 연구의 30예 중, 혼합형은 23예(위 9예, 십이지장 4예, 담낭 10예), 순수 유문선형은 7예(위 1예, 담낭 6예)였으며, 우세 함요세포형은 없었습니다. 이는 기존 보고와 대체로 일치합니다.
모든 PGA는 MUC6 및 MUC5AC 모두에 양성 반응을 보였으며, 펩시노겐-I는 위 3예, 십이지장 1예, 담낭 1예에서 국소 양성 반응을 보였습니다. 이러한 결과로 미루어, PGA는 조직학적으로 유문선, 유문선 화생, 이소성 위점막 또는 점액경부 상피에서 기원할 가능성이 있으며, 이는 기존 문헌과 일치합니다[16]. 또한 위, 십이지장, 담낭 PGA는 면역표현형이나 유문선/점액경부세포 분화의 측면에서 완전히 구별되지 않았는데, 이는 일부 이전 연구 결과와는 불일치합니다[17].
현재 PGA에 대한 분자 수준의 연구는 매우 드뭅니다. Setia 등[18]은 차세대 염기서열 분석을 통해 LGD를 가진 PGA에서 APC, KRAS, GNAS 변이를 확인하였고, HGD/선암에서는 APC, CTNNB1, KRAS, GNAS, TP53, CDKN2A, PIK3CA, EPHA5 등 다양한 유전자 변이가 발견되었습니다. 특히 HGD 단계에서는 APC, KRAS, GNAS 변이 비율은 낮아지는 반면, 종양 돌연변이 부담(tumor mutation burden)은 증가했습니다. 이전 연구에서는 담낭 PGA에서 KRAS 및 GNAS 변이 비율이 위/십이지장보다 낮은 경향을 보였으며, He 등은 담낭 PGA의 경우 조기 발견이 어렵고 HGD 비율이 높아 이러한 차이가 나타날 수 있다고 보았습니다. 위와 담낭에서 발생한 PGA가 서로 다른 종양인지에 대해서는, 더 많은 사례를 통해 추가 연구가 필요합니다.
위 PGA는 AIG, H. pylori 관련 위염, 유전적 소인(FAP), 화학성 위염, 정상 점막 등 다양한 배경 위점막에서 발생합니다[2, 3, 19]. 본 연구의 모든 위 PGA는 AIG, H. pylori 위염, FAP 등 비정상 점막 배경에서 발생하였습니다. 또한 위 PGA는 위 신경내분비종양, 조기 또는 진행성 위암과 공존할 수 있기 때문에, 병변을 발견했을 경우 위 점막 상태 및 H. pylori 감염 여부에 대한 전반적인 평가가 반드시 필요합니다.
4예의 십이지장 PGA는 모두 이소성 위점막에서 발생하였고, 16예의 담낭 PGA는 모두 만성 담낭염과 동반되어 있었습니다. 위 외 발생(extra-gastric)의 PGA는 만성 점막 손상 환경에서 유문선 이소성 또는 화생과 관련이 있는 것으로 여겨집니다[2, 20–22].
PGA는 악성 잠재력을 가진 임상적으로 중요한 병변입니다. Kushima 등[14]은 점액 면역조직화학 및 CGH 분석을 통해 PGA-선암 연속체(pyloric gland adenoma–adenocarcinoma sequence)를 처음으로 제시하였으며, Chlumska 등[6]은 GNAS, KRAS, CTNNB1 등의 종양 유전자 및 SMAD4, TP53 같은 종양 억제 유전자 변이가 PGA의 병태생리와 연관된다고 보고하였습니다. 여러 문헌에서는 PGA가 진단 당시 선암을 동반하거나, 추적관찰 중 점막암, 침윤성 선암, 림프절 전이 등으로 진행한 사례들이 보고되어, PGA가 고등급 이형성과 선암으로 진행할 수 있는 병변임을 뒷받침합니다[19, 20, 23–25]. Ki67 및 p53의 면역조직화학 염색은 선암 동반 여부를 감별하는 데 유용합니다. PGA의 크기, 융모성 구조, AIG의 존재, 혼합형 면역표현형은 HGD 및 선암의 위험을 높이는 요소입니다[3].
본 연구에서 대부분의 위 및 십이지장 PGA는 내시경 절제술(ESD 또는 EMR)을 통해 완전 제거되었으며, 심각한 합병증은 보고되지 않았습니다. 따라서 내시경 절제는 위와 십이지장 PGA에서 안전하고 효과적인 치료법으로 판단됩니다. 담낭 PGA는 대부분 담낭 용종 또는 담석증에 의해 우연히 발견되며, 담낭절제술을 통해 완전 절제가 필요합니다.
✅ 본 연구의 한계점
단일 기관, 후향적 연구 설계라는 제한이 있으며, 증례 수가 적어 결과의 일반화에 한계가 있습니다. PGA의 희귀성으로 인해 전향적 연구는 어렵지만, 다기관 협력이 필요합니다.
본 기관에서는 아직 분자생물학적 검사가 가능하지 않아, PGA의 유전자 수준 특성을 기존 문헌과 비교 분석할 수 없었습니다.
Conclusion
악성 잠재력을 고려할 때, 유문선샘선종(PGA)은 특히 크기가 크거나 고등급 이형성을 동반한 경우 완전 절제하는 것이 권장됩니다. 위와 십이지장에서 발생한 PGA에 대해서는 내시경 절제술이 안전하고 효과적인 방법으로 입증되었습니다. 한편, 담낭과 위에서 발생하는 PGA가 서로 다른 종양인지에 대해서는 추가적인 증례 수집과 추가 연구가 필요합니다.
<Abstract>
Objective: To investigate the clinicopathological characteristics of patients with pyloric gland adenoma (PGA), as well as their prognosis.
Methods: Data of 30 cases from 24 patients, who had been histologically diagnosed as PGA, was retrospectively analyzed. Clinical characteristics, histopathological features, treatment and prognosis were assessed and analyzed.
Results: Among the 24 patients, there were 15 females and 9 males, with an average age of 59 years old. Ten cases were located in the stomach, 4 in the duodenal bulb and 16 in the gallbladder. The average maximum diameter was 13.5 mm and morphologically the vast majority were type 0-I. The assessment of the background mucosa identified autoimmune gastritis (AIG), Helicobacter Pylori-associated gastritis and familial adenomatous polyposis (FAP) in the stomach, ectopic gastric mucosa in the duodenum and chronic cholecystitis in the gallbladder. Endoscopic resection was performed on the vast majority of gastric and duodenal cases, while all gallbladder PGAs underwent cholecystectomy. Histologically, 33.3% of PGAs showed high-grade dysplasia.
Conclusions: Due to malignant potential, it is recommended that PGAs should be completely resected, especially if they are large or show high-grade features. For gastric and duodenal PGAs, endoscopic resection has been proven to be safe and effective. Whether PGAs occurring in the gallbladder and stomach are different tumors still requires more cases for further study.
Keywords: Clinicopathological features; Endoscopic resection; High-grade dysplasia; Pyloric gland adenoma.