Yarahmadi A, Afkhami H.
Microb Pathog. 2025 Aug;205:107572. doi: 10.1016/j.micpath.2025.107572.
Introduction
자가면역질환(autoimmune diseases, AD)은 전신적인 염증과 면역 매개 세포 및 장기 손상을 특징으로 합니다. 이러한 질환들은 면역체계가 신체의 조직을 잘못 공격하는 자가반응성 적응면역반응에 의해 구별되며 [1,2], 임상적 양상은 매우 다양하지만 공통적으로 자기-관용(self-tolerance)의 상실에서 비롯되는 병태생리 과정을 공유합니다. AD에 대한 이해와 치료법이 상당히 발전했음에도 불구하고, 자기-관용 상실의 원인은 아직 완전히 밝혀지지 않았으며, AD의 발병기전과 기저 기전에 대한 추가적인 연구가 필요합니다.
여러 세균이 자가면역과 관련되어 왔으며, 미생물은 환경에서의 보편적 존재와 면역계와의 상호작용 때문에 잠재적 유발 인자로 간주됩니다 [3,4]. 그중 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori, H. pylori)는 AD와 관련된 잠재적 환경 요인으로 주목받고 있습니다 [5,6]. H. pylori는 인간 위에 흔히 존재하는 그람음성 세균으로, 염증성 합병증과 면역 관련 질환에서 중요한 역할을 합니다 [7].
최근 연구들은 H. pylori 감염이 전신홍반루푸스(Systemic lupus erythematosus, SLE), 류머티즘 관절염(rheumatoid arthritis, RA), 자가면역성 췌장염(autoimmune pancreatitis, AIP), 쇼그렌 증후군(Sjögren syndrome, SjS), 건선(psoriasis), 항인지질 증후군(antiphospholipid syndrome, APS) 등 여러 AD의 발병에 관여할 수 있음을 보여주고 있습니다. H. pylori와 AD 간의 잠재적 연관성은 중요한 임상적 관심사이며, 이러한 연관성이 밝혀진다면 임상적으로 상당한 의미가 있을 수 있습니다. 예를 들어, 원인 불명의 자가면역 증상을 가진 환자의 평가 과정에서 H. pylori 검사가 새로운 진단 접근법의 일부가 될 수 있으며, 인과적 관계가 확립된다면 H. pylori 제균 치료가 특정 자가면역질환의 치료 또는 예방을 위한 새로운 전략이 될 가능성이 있습니다 [8–12].
과학적 증거에 따르면, 이 세균은 분자 모방(molecular mimicry), 선천 및 적응면역 활성화, 만성 염증 유도 등의 기전을 통해 자가면역질환의 병인에 기여할 수 있으며, 이에 대한 상세한 내용은 Discussion 부분에서 다루어집니다. 아래 표(Table 1)는 H. pylori 감염과 다양한 자가면역질환 간의 연관성을 요약하여, 이들 관계의 강도, 핵심 발견 및 관련 참고문헌을 제시하고 있습니다(see Table 2).
최근 수십 년 동안 H. pylori 감염과 다양한 AD 간의 관계를 탐구하는 연구들이 다수 이루어졌으며, 이들 연구는 만성 H. pylori 감염이 어떻게 AD를 유발하거나 악화시킬 수 있는지에 대한 중요한 기전을 제시했습니다 [8–10,23]. 예를 들어, Wang 등 [10]은 H. pylori와 AD 간의 관계를 검토한 종설을 발표하여, 여러 AD와 H. pylori의 관련성을 논의하였으나 APS와 AIP에 대해서는 다루지 않았습니다. 또한 Etchegaray 등 [23]은 2021년에 H. pylori 감염과 AD에 대한 종설을 발표하였으나, 이 연구에서는 SLE, RA, SjS만 다루고 다른 AD는 포함하지 않았습니다. Hasni 등 [8]은 2011년에 H. pylori 감염과 AD에 관한 종설을 발표했으며, SLE, RA, SjS 및 면역성 혈소판감소증(immune thrombocytopenic purpura, ITP)만 다루었습니다. 이러한 사례들은 현재 문헌을 토대로 명확한 결론을 도출하는 것이 복잡함을 보여줍니다. 따라서 다기관에서 수행되는 보다 포괄적인 연구가 필요하며, 이를 통해 H. pylori의 AD 발병에서의 역할을 더욱 명확히 규명해야 합니다. 또한, 향후 연구에서는 유전적, 환경적, 미생물학적 요인을 통합하여 H. pylori 감염과 자가면역 사이의 상호작용을 총체적으로 이해하는 것이 필요합니다.
본 내러티브 리뷰의 목적은 H. pylori 감염과 다양한 AD 간의 관계에 관한 기존 증거를 철저히 고찰하는 것입니다. 최근 연구 결과를 통합하여 H. pylori가 AD 발병에 기여할 수 있는 경로를 규명하고, 이러한 발견의 임상적 중요성을 강조하고자 합니다. 본 분석은 이러한 연관성을 규명하기 위한 추가 연구의 필요성을 강조하며, 궁극적으로 임상적 의사결정에 기여할 수 있음을 제시합니다.
1.1. H. pylori
현재까지의 자료에 따르면, 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori, H. pylori) 는 나선형(flagellated), 그람음성(Gram-negative) 세균으로, 미세산소(microoxic) 환경에서 잘 증식합니다(Fig. 1).
Fig. 1. Overview of H. pylori Characteristics, Transmission, virulence factor, and Treatments.
이 감염의 유병률은 매우 높아 전 세계 인구의 50% 이상이 감염된 것으로 보고되고 있습니다. H. pylori는 6만 년 이상 인간과 함께 공진화해 왔으며, 1983년 Marshall과 Warren이 위 생검 샘플에서 처음으로 분리하였습니다. 연령과 낮은 사회경제적 지위는 이 질환의 발생과 양의 상관관계를 보입니다 [24–30]. 연구에 따르면 어린 시절의 열악한 생활 환경이 H. pylori 감염의 중요한 위험 요인으로, 일부 이민자 및 소수 인종 집단에서 감염률이 더 높은 것으로 알려져 있습니다 [31].
H. pylori는 세포외 병원체(extracellular pathogen) 로 간주되며, 사람 간(person-to-person), 구강-구강(oral-oral), 분변-구강(fecal-oral), 위액-구강(gastro-oral) 등 다양한 경로를 통해 전파됩니다. 다만, 정확한 전파 방식에 대해서는 여전히 논쟁이 있습니다. 또한, 이 세균은 산성 위 환경에서도 생존할 수 있으며, cagA, vacA, dupA, oipA 등의 표면 항원 및 독력 인자(virulence factors)를 통해 위 전정부(gastric antrum)에 지속적인 염증을 일으킬 수 있습니다 [28,32–35].
H. pylori는 비타민 B12 결핍, 철분 부족, 특발성 혈소판 감소증뿐 아니라, 소화성 궤양 질환, 위암, 자가면역성 위염(autoimmune gastritis, AG) 등 여러 질환과 관련이 있습니다 [36,37]. 현재 H. pylori의 주요 치료법으로는 보노프라잔(vonoprazan), 비스무트 요법, 삼제요법(triple therapy), 단계적 요법(sequential therapy), 프로바이오틱스, 백신 등이 사용되고 있습니다 [36,38].
감염은 자가면역질환(AD)의 유발 요인 또는 악화 요인(triggering or exacerbating factor) 으로 인식되고 있습니다. H. pylori는 분자 모방(molecular mimicry) 을 통해 자가항체(autoantibody) 생성을 유도하여 자가면역을 유발할 수 있습니다. 일반적으로 미생물은 여러 기전을 통해 자기-관용(self-tolerance)을 교란할 수 있다고 알려져 있습니다. 분자 모방은 H. pylori 단백질이 인체 단백질과 매우 유사하여, 면역체계가 체내 세포를 외부 병원체로 오인하고 자가면역 반응을 촉발하는 현상을 의미합니다 [23,39–42].
우리의 결과에서는 만성 H. pylori 감염과 여러 자가면역질환의 발생 사이에 통계적으로 유의한 연관성이 확인되었습니다. 또한 이 연관성의 기저에는 분자 모방 및 만성 염증 반응과 같은 잠재적 면역학적 기전이 존재할 수 있음을 확인하였습니다.
1.2. Pathways between H. pylori and autoimmune diseases (AD)
여러 미생물 중 자가면역질환(AD)에 기여하는 요인으로 제안된 것들 가운데, 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori, H. pylori) 는 광범위한 연구의 대상이 되어 왔습니다 [9]. 특정 유전적 소인을 가진 사람들에서 병원성 조건은 만성 AD에 대한 방어 체계의 자극을 일으킬 수 있습니다 [43]. 여러 AD 사례에서 만성 H. pylori 감염은 전신 염증의 병인, 발병기전 및 지속성에 기여할 수 있습니다(Fig. 2) [11,44].
Figure 2. Potential Association of H. pylori and AD and the Involved Signaling Pathways. H. pylori Induces the Release of Pro-inflammatory Cytokines and Has the Potential to Form Immune Complexes by Enhancing the Synthesis of IFN-γ.
또한 H. pylori는 SLE, 시신경척수염(Devic’s disease), 췌장염, 면역성 혈소판 감소성 출혈, 면역글로불린 신병증, 자가면역성 갑상선질환 등과도 관련이 있습니다 [23,44].
침습성 미생물에 대한 첫 번째 방어선은 선천성 방어 기전입니다. 이 방어는 병원체의 특정 분자 구조를 인식하는 패턴 인식 수용체(PRR)에 의존합니다. H. pylori를 인식하는 톨유사수용체(TLR)는 항염증 효과를 나타냅니다. 예를 들어, H. pylori의 지질다당체(LPS)는 대장균(Escherichia coli)의 LPS보다 TLR4 신호 전달을 통한 염증 반응을 유도하는 데 훨씬 더 효과적입니다. 또한 H. pylori 편모(flagellin)는 TLR5의 탐지를 회피합니다 [45–47].
H. pylori는 자체 항원을 이용해 적응면역계가 활성화되는 것을 억제합니다. H. pylori가 분비하는 공포화 세포독소(VacA)는 T세포 수용체와 인터루킨-2(IL-2) 간의 신호 전달을 차단하여 CD4+ 보조 T세포의 증식을 억제합니다 [48]. 또한, H. pylori 감염은 미분화 T세포를 다른 T세포 아형보다 항염증성 조절 T세포(Treg)로 분화시키는 경향을 보입니다 [49]. H. pylori 감염 환자에서는 일반적으로 항체 역가가 높습니다. 다른 항균 면역글로불린과 달리 항-H. pylori IgA는 세균 집단의 지속성에 기여합니다. 동물 모델 연구에서는 H. pylori가 백혈구를 활성화시켜 Treg가 증가하고 이들이 항염증성 사이토카인을 분비하는 것이 관찰되었습니다 [50,51]. 따라서 H. pylori 감염 환자에서는 숙주 면역반응이 약화되어 있지만, 위 점막의 만성 감염은 지속적인 면역반응을 유발하여 호중구, 대식세포, 림프구의 침윤을 일으키며, 면역글로불린 및 효과기 (effector) T세포 생산을 자극합니다 [52].
-->> 이러한 이유가 "H. pylori 감염이 AIG의 면역반응에 영향을 주는 원인"이 될 수 있습니다 (CD4+ 보조 T세포 증식 억제, Treg 세포 분화 증가)
H. pylori가 유발할 수 있는 자기-관용 상실은 여러 가설적 경로와 연관되어 있습니다. 여기에는 슈퍼항원(superantigen) 현상, 주변 활성화(bystander activation), 에피토프 확산(epitope spreading), 분자 모방(molecular mimicry), 다클론 활성화(polyclonal activation) 등이 포함됩니다. 자가면역성 만성 위염(AIG)은 대표적인 예로, 그 표적 자가항원은 H+, K+-ATPase이며, H. pylori 항원과 교차반응을 일으켜 CD4+ T세포를 활성화하는 것이 증명되었습니다 [53,54]. 유사하게, 동물실험에서는 H. pylori의 urease 항원이 B세포를 자극하여 류머티즘 인자형 IgM, 항포스파티딜콜린 항체, 단일가닥 DNA 항체 등을 생성하는 것으로 나타났습니다 [55]. 그러나 최근 연구는 H. pylori가 오히려 일부 자가면역질환 및 알레르기 질환에 대해 보호 효과를 가질 수 있음을 시사합니다. 메타분석에 따르면 H. pylori는 염증성 장질환(IBD)에 대해 보호 효과를 나타낼 수 있으며 [56], 알레르기 질환과는 음의 상관관계가 있음이 보고되었습니다. 실제로 H. pylori에 감염된 소아는 비감염 소아보다 천식 발생률이 낮습니다 [57]. 환경적, 유전적, 후생유전학적 요인들은 면역관용을 손상시키며, H. pylori 감염에 따른 면역조절 이상은 분자 모방, 에피토프 확산, 다클론 활성화와 연관됩니다 [58,59]. Amedei 등 [54]은 H. pylori 항원이 만든 분자 모방을 통해 교차 반응성 자가반응성 T세포가 활성화될 수 있음을 입증했고, Yamanishi 등 [60]은 H. pylori 유레이스가 B-1 세포를 활성화하여 자가항체 생성을 유도함을 보여주었습니다.
또한 H. pylori는 INF-γ(Th1 매개 세포 반응) 및 IgM, IgG3 항체 합성을 촉진하여 세포성·체액성 면역반응을 모두 활성화하고, 이로 인해 면역복합체가 형성될 수 있습니다. 시험관 내 연구에서는 H. pylori urease로 지속적으로 자극된 B세포가 류머티즘 인자형 IgM과 같은 자가항체를 생성할 수 있음이 밝혀졌습니다 [23]. 이러한 경로는 인지질이나 이중가닥 DNA(dsDNA)에 대한 자가항체 생성을 촉진할 수 있으며 [61], CagA를 보유한 균주는 염증성 사이토카인 분비 증가, 조직 손상, 세포 극성 변화, 세포 증식을 유발하여 숙주 면역계에 큰 영향을 미칩니다 [30,62]. 그러나 반대로 H. pylori와 인간 사이에 장기적인 면역 매개 질환을 예방하는 공생 관계가 있을 수 있다는 증거도 있습니다 [63]. 수지상세포(DC)는 H. pylori에 의해 관용적 상태에 들어가 조절 T세포를 유도할 수 있습니다 [64–66].
H. pylori는 위의 산성 환경을 견뎌내야 생존할 수 있으며, 이를 위해 여러 면역회피 기전을 발달시켜 위 점막 내에서 지속적으로 존재할 수 있습니다. 편모는 이동성을 제공하여 정착과 생존을 돕고, Urease는 요소를 이산화탄소와 암모니아로 분해하여 위산 환경을 중화시키며 점액의 점도를 조절합니다. 또한 OipA, CagA, OMV, HtrA, VacA, OMP, NapA 등의 다양한 단백질·독소를 분비합니다 [67]. 그중 CagA와 VacA는 대표적인 독력 인자로, 각각 염증 및 세포 기능 이상, 세포사멸 유도 등 다양한 기능을 수행하며 자가항체 증가와 관련될 수 있습니다 [68–70].
반면, H. heilmannii 와 같은 병독성이 낮은(less virulent) 헬리코박터 균주는 이러한 독력 인자들의 부재 혹은 감소로 인해 병원성이 떨어집니다. 이 균주들은 염증 반응을 약하게 일으키며, 심각한 위장관 질환(GI)이나 자가면역질환(AD)과의 연관성도 적습니다 [71]. H. pylori와 병독성이 약한 균주들의 면역원성을 비교한 연구에서는 VacA, CagA와 같은 독력 인자의 발현이 균이 면역반응을 회피하고 지속적인 염증을 유발하는 능력을 강화하는 데 핵심적 역할을 한다는 것이 밝혀졌습니다. 이러한 만성 염증은 분자 모방(molecular mimicry), 에피토프 확산(epitope spreading), 자가반응성 T·B세포의 자극을 초래하며, 결국 AD에 대한 취약성을 높입니다 [69,72,73].
위 상피에 정착한 H. pylori는 숙주의 면역반응을 유발해 점막 상피세포에서 다양한 염증성 사이토카인을 분비하게 하고, 이로 인해 위 점막 내 여러 면역세포가 활성화됩니다. 사이토카인 생산 증가는 H. pylori 항원이 T세포와 B세포에 효과적으로 제시되도록 하여 세포성 및 체액성 면역 모두를 증강시킵니다. H. pylori에 대한 면역반응은 면역학적 탐지(detection), 선천면역반응(innate), 적응면역반응(adaptive)의 세 가지 측면에서 고찰될 수 있습니다 [10]. 위 상피세포(GEC)는 패턴인식수용체(pattern-recognition receptors, PRR)를 가지고 있으며, 항원제시세포(APC)와 호중구가 H. pylori의 병원체 연관 분자 패턴(PAMPs)을 인식할 때 면역반응이 촉발됩니다 [74]. CagA를 포함한 병원성인자는 H. pylori의 제4형 분비계(T4SS)를 통해 숙주 세포 내로 들어가며, 이는 세균 표면에서 바늘 모양으로 돌출된 구조입니다. T4SS를 통해 전달된 LPS는 숙주 세포질에 진입하여 TNF-α 수용체 관련 인자 등을 활성화하고 필요한 반응을 개시합니다 [75]. LPS는 슈퍼항원(superantigen)으로 작용해 림프구를 대량 활성화할 수 있습니다. 단핵구와 수지상세포(DC)는 선천면역 항원 인식을 조절하는 APC의 예이며, 위 상피세포는 H. pylori 항원뿐만 아니라 호산구, 호중구, 대식세포, 단핵구가 분비하는 IL-8, chemokine ligand CXC/chemokine ligand CC20(화학주성인자)도 인식합니다 [76].
H. pylori 감염 시 숙주 내에는 항원 특이적 B림프구와 T세포가 출현합니다. Peyer's patchy (PP)의 DC는 항원을 인식한 후 원시 T세포를 활성화시키며 [77], 활성화된 T세포는 Th1 혹은 Th2 반응을 유도할 수 있습니다. 감염 환자의 위 점막에서는 H. pylori 특이적 CD4+ T세포가 존재합니다 [78].
다양한 T세포 반응에 의해 각기 다른 사이토카인이 생성되며, 특히 H. pylori 구성 성분 중 urease는 B세포를 자극하여 이중가닥 DNA(dsDNA), 류머티즘 인자 IgM, 포스파티딜콜린에 대한 항체를 생산할 수 있습니다 [10].
H. pylori의 점착성 정착으로 인해 면역세포가 활성화되어 사이토카인을 분비하고, 이에 따라 특정한 체액성 면역반응이 일어납니다. H. pylori의 항원 구성 성분과 위 점막 상피조직 간 구조적 유사성은 에피토프 확산(epitope diffusion)이나 상동 재조합(homologous recombination processes) 을 통해 교차반응을 일으킬 수 있습니다. 예를 들어, H. pylori urease 아단위와 위 벽세포 ATPase 아단위 간 높은 유사성은 자가면역 반응을 유발할 수 있습니다 [54]. H. pylori 감염 환자의 위에서는 TNF-α와 INF-γ, IL-1 등의 사이토카인 농도가 높으며 [79], IFN-γ는 위 벽세포를 APC로 변환시켜 세포자멸사(apoptosis)를 유도할 수 있습니다 [80]. 또한 H. pylori는 다양한 면역회피 전략을 사용해, 선천적·특이적 방어가 충분치 않을 경우 심각한 감염으로 진행할 수 있습니다. 예컨대 LPS와 편모 같은 세포벽 항원을 변형하거나, T림프구 면역 기능을 조절하는 방식으로 독력 인자를 조절합니다 [81,82].
H. pylori와 AD의 연관성을 바탕으로, 제균 치료가 AD의 치료 전략이 될 수 있다는 연구가 다수 이루어졌습니다. 예를 들어, 특발성 혈소판감소증(ITP) 환자에서 H. pylori 제균 치료는 약 50% 환자에서 혈소판 수 증가 효과를 보였습니다 [83]. 또한 위림프종 환자의 70~90%에서 H. pylori 감염이 확인되며, 초기 단계에서 제균 치료 시 약 80%에서 병변의 소실이 보고되었습니다 [84]. 소규모 연구에서는 H. pylori 제균 후 RA 증상의 호전이 보고된 바 있습니다 [85,86].
여러 메타분석에서도 H. pylori와 AD의 연관성이 탐구되었습니다. 한 메타분석에서는 SLE, RA, 자가면역성 위축성 위염, AIP 등과의 연관성을 분석했으며, 43개 연구, 5052명의 환자 자료를 통합 분석하였습니다. 결과적으로 CagA 양성 균주와 같은 독성이 강한 H. pylori 감염은 AD의 위험을 높일 수 있음이 보고되었습니다. 또 다른 메타분석은 H. pylori가 위암 관련 AD를 악화시킬 수 있음을 강조했고 [87], Chen 등 [88]은 H. pylori가 쇼그렌 증후군(SjS)을 악화시킬 수 있음을 보고했습니다.
이러한 연구들은 H. pylori가 자가면역반응을 유발하는 잠재적 요인임을 뒷받침하며, 그 기저 기전과 임상적 함의를 규명하기 위한 추가 연구가 필요함을 보여줍니다.
1.3. Potential links between H. pylori and systemic lupus erythematosus (SLE)
전신홍반루푸스(Systemic lupus erythematosus, SLE)는 조직 손상을 유발하는 자가항체의 생성이 특징적인 만성 자가면역질환(AD)이다. 이 질환은 가임기 여성에서 더 흔하며, 남녀 비율은 9:1로 여성에게서 현저히 많이 발생한다. 다기관 염증성 질환으로서의 SLE의 병인은 아직 명확하지 않다. 연구에 따르면 환경적 요인과 유전적 요인이 함께 작용하여 면역 반응을 자극하고, 이로 인해 B 세포가 과도한 유해 자가항체를 생성하게 된다. 이러한 사이토카인 조절 이상은 조직과 장기의 손상으로 이어질 수 있다. SLE는 사실상 모든 장기를 침범할 수 있으며 다양한 임상 증상을 보인다. 항-dsDNA 면역글로불린 및 항핵항체(ANA)와 같은 자가항체의 생성은 루푸스의 혈청학적 특징이다 [89–92].
이 질환은 경미한 피부 침범에서부터 신부전, 폐동맥고혈압, 심부전과 같은 심각한 장기 합병증까지 매우 다양한 임상 양상을 나타낸다. SLE의 진단은 임상적 소견과 검사실 결과의 조합에 근거한다. 유럽류머티즘학회(EULAR)와 미국류머티즘학회(ACR)가 제정한 강화된 분류 기준은 현재 가장 발전되고 정확한 진단 기준으로 간주된다 [89,93].
연구에 따르면 H. pylori의 독성인자인 urease가 쥐에서 항-ssDNA 자가항체 생성을 유도할 수 있으며, 이는 SLE와 관련이 있다. 유사한 결과는 류머티즘 관절염(RA)에서도 보고되어, 우레아제가 이러한 자가면역질환(AD)의 발병 기전에 잠재적으로 관여할 수 있음을 시사한다 [23,40,60]. 또한 항-H. pylori 항체는 다양한 자가면역 류머티즘 질환에서 자주 발견된다. 저자들은 SLE 환자와 건강 대조군에서 유사한 H. pylori 유병률(각각 57%, 59%)을 관찰하였다. Kalabay 등 [94]은 원인불명의 결합조직질환 환자에서 가장 높은 H. pylori 항체 유병률(82%)을 보고하였다. 그러나 SLE 환자들은 다른 결합조직질환(CTD) 환자에 비해 혈청 항-H. pylori 항체 역가가 낮았으며, 그 수준은 대조군과 유사하였다 [44].
비록 H. pylori 관련 단백질이 쥐에서 항-ssDNA 항체를 유발할 수 있다는 증거가 있지만, H. pylori 감염은 루푸스 발생을 예방할 수도 있다는 연구도 있다 [23]. Sawalha 등 [95]은 466명의 SLE 환자와 대조군을 비교 분석하였는데, SLE 환자는 H. pylori 양성률이 더 낮았다 [95]. 또한 Ram 등 [4]은 항-H. pylori 양성인 다양한 자가면역질환 환자에서 항-dsDNA 항체의 유병률이 더 높음을 발견하였다(21% vs. 16.2%, P < 0.05). 나아가 항-dsDNA 항체의 존재는 항-H. pylori 항체의 높은 유병률과 연관되어 있었다 [4]. 비록 SLE 환자에서 항-H. pylori 항체가 확인되었으나, SLE와 H. pylori 감염 간의 인과관계는 확립되지 않았다. 항-ANA 항체의 높은 수준은 H. pylori 양성과 양의 상관관계를 보였으며, 이러한 현상은 나이, 성별, 인종과 관계없이 건강한 성인에서도 관찰되었다 [96]. 여러 연구의 한계에도 불구하고, 이들 연구는 모두 H. pylori와 SLE 사이의 해로운 상관관계를 시사하였다. 따라서 “H. pylori 보균자에서 SLE는 예방 가능한가?”라는 흥미로운 의문이 제기된다. H. pylori 보균자에서의 SLE 예방 가능성은 유망한 연구 분야이며, 면역학적·미생물학적 상호작용에 대한 이해가 확대되면 임상에서 중요한 함의를 지니며, 새로운 예방 및 치료 전략으로 이어질 수 있다 [97–100].
코호트 연구에 따르면, H. pylori 감염은 특히 30세 미만 여성에서 SLE 발생 위험을 1.63배 증가시켰다 [101]. 또한 조기 H. pylori 제균 치료는 3년 추적 기간 동안 SLE 위험을 상당히 낮추는 것으로 나타났다 [102]. 이전 연구에 따르면 SLE 환자의 최대 39%가 H. pylori 감염을 가지고 있으나, 면역억제 치료와 H. pylori 감염 간에는 비율상의 관련성이 없었다 [103].
루푸스 감수성을 높이는 유전적 요인으로는 Fc 수용체 IIb(FcRIIb) 결함이 확인되었다. FcRIIb는 면역계의 핵심 요소로, 항체 매개 면역 반응을 조절한다. 면역글로불린 G의 Fc 부분에 대한 억제 수용체로서 FcRIIb는 면역 관용 유지와 자가면역 반응 방지에 필수적이다. FcRIIb의 결함이나 불충분한 기능은 SLE 발병과 관련되어 있다 [104–106]. FcRIIb 신호전달이 제대로 작동하지 않으면 B 세포가 무분별하게 활성화되어 자가항체의 과다 생성과 염증 반응의 증폭을 일으키며, 이는 SLE의 특징적 소견이다 [107,108]. 연구에 따르면 H. pylori 감염은 FcRIIb 결핍 환자에서 특히 항-dsDNA 항체 생성을 악화시킬 수 있다. 세균 항원의 존재는 FcRIIb의 억제 기능 부족으로 인해 과도한 면역 반응을 유발할 수 있으며, 이로 인해 자가면역질환에 대한 감수성이 증가한다. H. pylori 감염이 초래하는 지속적 염증 상태는 FcRIIb 결핍 환자의 기존 면역 조절 이상을 더욱 악화시킬 수 있다. 이러한 상호작용은 면역 자극과 조직 손상의 악순환을 조성하여 SLE의 진행과 중증도를 높일 수 있다 [109–111]. 요약하면, FcRIIb 결핍은 면역 조절을 방해하고 자가항체 생성을 촉진하여 SLE 발병에 중대한 영향을 미친다. 동시에 H. pylori 감염은 이러한 결과를 더욱 강화시켜 질환의 진행을 가속화한다 [106,107,110,112,113].
이전에 수행된 FcRIIb 결핍 루푸스 마우스 연구에서, H. pylori 감염이 항-DNA 항체 생성을 증가시키고 SLE의 중증도를 악화시키는 것으로 밝혀졌다 [110]. 따라서 일부 루푸스 환자에서는 H. pylori에 의해 유발된 국소적 위염으로 인해 전신 염증 반응이 강화되면서 질환 진행이 가속화될 수 있다. 자가면역질환(AD)과 H. pylori 간의 관계는 병리적 연결뿐 아니라 보호적 연결까지 포함하는 다양한 요소와 경로를 지니고 있다 [43].
그러나, 일부 연구는 그 반대의 결과를 보여준다. 연구자들은 H. pylori 감염이 AD에 유익한 영향을 미칠 수 있다고 가설을 세우고 있으며, 이는 AD의 동시적 증가와 다른 질환 발생의 감소와 관련이 있다는 점에서 시사된다 [114]. 첫째, 항원 경쟁(antigenic competition)은 자가항원에 대한 반응을 감소시켜 감염으로부터 방어하는 잠재적 기전 중 하나이다. 둘째, 특정 조절 T 세포(Treg) 하위 집합을 활성화함으로써 기생체에 대한 면역 반응이 자가항원이든 비자가항원이든 억제된다. 셋째, 직접적 또는 간접적으로 TLR 신호는 Treg 세포의 면역억제를 조절한다 [115]. H. pylori는 수지상세포(DC)에서 면역 관용 상태를 유도하여 Treg 활성화를 촉진할 수 있다 [64–66]. 또한 분자 모방(molecular mimicry)은 흥미로운 연구 분야를 제시한다. 일반적으로 자가면역 반응과 관련되지만, 일부 가설은 H. pylori 유래 특정 세균 항원이 자가항원을 모방하여 면역계가 AD와 관련된 숙주 조직을 표적으로 삼는 것을 분산시킬 수 있다고 제안한다 [9,40,44,116].
위와 같은 연구 결과의 차이는 여러 요인에 기인할 수 있다. 연구 방법론의 차이(예: 표본 크기, 연구 대상자의 특성, H. pylori 감염 진단 기준 등)는 결과에 중요한 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, H. pylori 탐지를 위해 혈청학적 검사와 조직검사 중 어떤 방법을 선택하느냐에 따라 유병률이 달라질 수 있다 [103,117–119]. 또한 H. pylori 감염과 자가면역 반응 간의 상호작용은 다양한 인구 집단에서 나타나는 유전적, 환경적, 생활습관적 요인에 의해 영향을 받을 수 있다. H. pylori 감염이 자가면역 반응에 미치는 영향에 관한 연구 결과의 차이는 개인별 면역체계 기능의 차이와 다른 기저 질환의 공존에 기인할 수도 있다 [8,120,121].
SLE에서 H. pylori의 역할에 관한 상반된 결과들은 이 관계의 복잡성을 부각시키며, 추가 연구의 필요성을 강조한다. 향후 연구는 방법론을 표준화하고, 더 크고 다양한 인구 집단을 포함하며, H. pylori 균주의 유전적 다양성을 고려해야 한다 [23,40,44,101]. 다음으로, 우리는 H. pylori와 항인지질증후군(APS) 간의 관계를 살펴본다.
1.4. The prospective link between H. pylori and antiphospholipid syndrome (APS)
항인지질증후군(Antiphospholipid syndrome, APS)은 동맥 또는 정맥 혈전증과 임신 관련 이환율이 특징적인 전신 자가면역질환(AD)의 한 유형이다. APS는 흔히 나타나는 유전성 과응고 상태의 원인 중 하나이다 [122,123]. APS는 처음에는 SLE의 맥락에서 보고되었으나, 이후 주로 후천성 혈전성 소인(acquired thrombophilia)으로 인식되면서, 소화기를 포함한 여러 장기의 허혈과 관련된 새로운 임상 증상이 밝혀졌다 [124].
최근 연구에서는 H. pylori를 포함한 여러 감염이 APS의 병태생리에 관여할 수 있음이 강조되고 있다 [124–126]. 이탈리아에서 Cicconi 등 [125]은 한 여성의 H. pylori 감염 치료 후 APS가 사라진 사례를 근거로, 이 질환이 세균과 연관된 위외(extra-gastric) 질환일 수 있다는 가설을 제기하였다. 그러나 이후 관찰과 연구가 부족하여 이러한 발견에 대한 추가 보고는 의학 기록에서 거의 찾아볼 수 없다. Cicconi 등 [125]은 H. pylori와 APS를 다룬 모든 문헌을 조사하였으며, 보고된 사례는 H. pylori 감염이 확인된 33세 여성의 APS였다. 이 환자는 7일간의 제균치료(클라리스로마이신 500 mg 1일 1회, 메트로니다졸 250 mg 1일 1회, 오메프라졸 20 mg 병용) 후 항인지질 항체 역가가 감소하고 증상이 점차 호전되었다 [127]. 이는 APS와 H. pylori 감염이 관련될 수 있음을 시사한 두 번째 증례이다. 한 가지 이론에 따르면, 감염균이 특히 CagA를 발현할 때 나타나는 세포인자(사이토카인)의 만성적 자극과 세균 항원과 동맥 항원 간의 항원 모방 현상이 함께 작용하여 APS의 발병에 관여할 수 있다 [33,128,129].
APS가 H. pylori와 관련된 위외(extra-GI) 질환임을 주장하기 위해서는 이러한 결과를 뒷받침할 추가 연구가 필요하다. APS의 호전과 H. pylori 제균 이후 루푸스 항응고인자(lupus anticoagulant) 역가의 음전 간의 시간적 연관성은 이 만성 세균 감염의 관여 또는 병행 역할을 시사한다 [127].
그러나 우리는 아직 APS 및 SLE 환자에서 H. pylori가 위점막(GM) 손상을 일으키는 유병률이나 그 중요성을 잘 알지 못한다. 연구에 따르면 항-dsDNA 면역글로불린, 항핵항체(ANA), 항-Ro 항체는 H. pylori와 연관되어 있으며, H. pylori는 여러 자가면역질환과 관련되어 있다. APS 및 SLE 환자의 상부위장관내시경(EGD)에서 관찰된 위점막 변화와 관련된 감염원 중 H. pylori가 가장 높은 비중을 차지하였다. 조사 대상 환자의 위 조직검사에서 H. pylori는 77.6%라는 높은 비율로 검출되었으며, 이는 일반 인구에서의 광범위한 유병률과 일치한다. 다양한 지역사회에서의 H. pylori 유병률은 35%에서 90%에 이른다. SLE 및 APS 환자는 위점막에 H. pylori가 높은 비율로 집락화되어 있었으며, 그 비율은 일반 인구에서의 수치와 유사하였다. APS 및 SLE 환자 집단 간에서도 H. pylori 감염의 발생과 중증도는 유사하게 나타났다. 그러나 이러한 환자들에서 위점막 손상과 H. pylori 감염 간의 명확한 연관성은 발견되지 않았다 [23,124,130,131]. 다음으로, 우리는 H. pylori와 류머티즘 관절염(RA) 간의 관계를 살펴본다.
1.5. Potential links between H. pylori and rheumatoid arthritis (RA)
류머티즘 관절염(Rheumatoid arthritis, RA)은 관절의 활막 조직뿐 아니라 뼈, 연골, 드물게는 관절 외(extra-articular) 부위까지 영향을 미치는 염증성 질환이다. 최근에는 RA가 후성유전학적(epigenetic) 요인과 유전적 요인에서 기인하지만, 환경 역시 중요한 역할을 한다는 사실이 명확해졌다. 여기에는 먼지, 흡연, 그리고 특히 “내부 환경”으로 기능하는 미생물군(microbiome)에 대한 노출이 포함된다 [132,133].
최적의 치료가 없는 경우, RA의 증상은 점진적으로 악화되어 관절이 돌이킬 수 없이 손상되고 환자의 정신적·신체적 기능이 저하된다. RA의 경과는 불규칙하며, 주기적인 악화가 동반된다. 또한 RA의 동반질환 및 합병증은 환자의 수명을 수년 단축시킨다 [134–136]. RA의 경제적 부담과 보건학적 영향에 관한 수많은 연구에 따르면, 위험 요인 감소 또는 조기 치료를 통한 RA 예방 비용은 입원이나 수술로 인한 비용보다 훨씬 저렴하다 [137,138]. 증상 조절이 불충분한 RA 환자에게는 글루코코르티코이드(GC)와 비스테로이드성 항염제(NSAIDs)가 보조 치료제로 필요하다 [139].
RA의 병인에는 Porphyromonas gingivalis, 단순헤르페스바이러스(HSV), 장내 미생물군(gut microbiota)과 같은 미생물이 관련된다 [140]. 일부 지표에 따르면 H. pylori 제균이 RA의 활성도를 악화시킬 수 있다는 보고도 있으나, H. pylori 감염과 RA의 관계는 명확히 밝혀지지 않았다 [8,44,141].
Bartels 등 [58]은 H. pylori 양성·음성 환자 56,000명을 8년간 추적 조사한 결과, 두 집단 모두 유사한 동반질환을 보였고 RA의 유병률은 변하지 않았으며 H. pylori 감염과 RA 사이에 유의한 연관성이 관찰되지 않았다. 또한 건강 대조군과 RA 환자 사이에서 H. pylori 항체 빈도 차이도 없었다. Youssefi 등 [40] 역시 RA와 H. pylori 감염 사이에 유의한 상관관계를 발견하지 못했으며, 연구자들은 H. pylori가 RA의 병인에 큰 영향을 미치지 않는다고 결론 내렸다 [40].
Meron 등 [142]도 RA 환자와 건강 대조군 간의 항-H. pylori 항체 유병률에서 차이를 발견하지 못했다 [142]. 반면 Zentilin 등 [143]은 RA 환자를 대상으로 4개월간 H. pylori 제균이 질병 활성도에 미치는 영향을 조사했으며, 제균 치료가 혈청학적·임상적 이상을 개선하고 만성 염증 자극을 감소시켰음을 발견했다 [143]. 유사하게 Seriolo 등 [85]은 H. pylori 양성 환자와 음성(비반응성) 환자를 비교하여, 제균 치료를 받은 환자에서 임상·검사 수치가 상당히 개선됨을 확인했다 [85]. 저자들은 H. pylori가 RA와 연관되어 있으며, 감염 치료가 24개월간 질병 활성도를 유의하게 감소시킬 수 있다고 가정했다 [86].
Ebrahimi 등 [62]은 RA 환자의 임상 결과와 H. pylori 감염 사이의 연관성을 조사했다. 대변 H. pylori 항원, CagA 단백질, 항-H. pylori IgG 항체를 측정한 결과, H. pylori 양성 환자가 음성 환자보다, CagA 양성 환자가 음성 환자보다 더 높은 염증 표지자를 보였다. 그러나 DAS-28 점수는 H. pylori 감염 여부에 따라 차이가 없었다 [62].
반면 Steen 등 [144]은 류머티즘 질환 환자에서 지속적 NSAID 복용이 C-반응단백(CRP) 농도를 변화시키지 않았으며, H. pylori 제균 치료가 지질대사에 미치는 효과도 미미하고 일시적임을 보고했다 [144]. 시험관 내 연구에서는 우레아제가 B-1 세포를 활성화하여 IgM 류머티즘 인자를 포함한 다양한 자가항체 생성을 유도할 수 있음이 밝혀졌다 [60].
RA 환자 중 H. pylori 감염자는 CRP, 류머티즘 인자(RF), 적혈구침강속도(ESR), 항-CCP(사이클릭 시트룰린 펩타이드 포함) 항체 수치가 비감염자보다 더 높았으며, CagA 양성 균주를 가진 환자는 음성 환자보다 DAS-28 및 VAS 점수가 더 높았다 [62]. Zeitlin 등 [86]도 유사한 결과를 보고했는데, H. pylori 양성 RA 환자가 음성 환자보다 기능장애와 관절통 등 임상 증상이 더 뚜렷했고, CRP와 ESR 같은 검사 수치도 더 높았다 [86].
H. pylori는 자가면역질환(AID)을 유발하거나 악화시킬 수 있으며 [8], 일정 부분 제균 치료가 RA의 치료 효과를 개선할 수 있다. 활성 RA 환자 140명을 대상으로 한 연구에서 제균 치료군은 대조군보다 증상이 호전되고 염증성 사이토카인 수치가 낮았다 [145]. 그러나 다른 연구에서는 정반대 결과가 보고되었다. Bartels 등 [58]은 덴마크에서 RA와 H. pylori 감염 간의 연관성을 발견하지 못했다. 또한 일본인 RA 환자의 H. pylori 항체 수치는 건강한 일본인보다 낮았는데, 이는 집단 간 차이를 반영할 수 있다 [146].
RA 환자들은 H. pylori와 질환의 연관성에 대한 논란에도 불구하고 NSAID를 계속 복용할 수 있다. 그러나 H. pylori 감염이 동반될 경우 위점막 손상이 상승 작용을 일으켜 위궤양 출혈을 유발할 수 있다. 따라서 RA 환자는 정기적으로 H. pylori 검사를 받아야 한다 [10].
다음으로, 우리는 H. pylori와 쇼그렌증후군(Sjögren syndrome, SjS) 간의 관계를 살펴본다.
1.6. Potential links between H. pylori and Sjögren syndrome (SjS)
쇼그렌증후군(Sjögren syndrome, SjS)은 외분비선의 림프구 침윤으로 특징지어지는 만성 염증성 자가면역질환(AD)이다. 주요 증상은 구강건조증(xerostomia)과 각결막건조증(keratoconjunctivitis sicca)이다 [147,148]. 거대세포바이러스(CMV), C형 간염바이러스(HCV), 엡스타인-바 바이러스(EBV), 콕사키바이러스(coxsackievirus), 인간 T림프구바이러스 1형(HTLV-1)과 같은 바이러스 감염이 SjS 발병 위험을 높이는 것으로 여겨진다 [149,150]. SjS는 거의 모든 장기를 침범할 수 있는 전신 질환으로, 매우 다형적인 임상 증상을 보인다. 환자들은 피로, 불안, 우울, 신체 기능 저하 등을 흔히 경험하며 이는 일상생활을 심각하게 손상시켜 삶의 질에 큰 영향을 미친다. SjS는 독립적으로 발생할 경우 “원발성(primary)”으로, 다른 자가면역 결합조직질환(SLE, RA, 전신경화증[SSc])과 연관될 경우 “속발성(secondary)”으로 분류된다 [151,152].
1892년 Mikulicz가 처음으로 양측 이하선 비대와 건조증 증상을 가진 환자를 보고하였다. “sicca 증후군”이라는 용어는 1925년 Gougerot가 처음 사용하였다. Henrik Sjögren은 8년 뒤 “각결막건조증(keratoconjunctivitis sicca)”이라는 전신 질환을 보고하였고, 이는 RA와 관련된 구강 및 안구 건조증의 조합으로 분류되었다 [153].
SjS의 발병률은 연간 인구 1000명당 약 4명으로 추정되며, 유병률은 약 0.5%이다 [154]. 주로 60세 전후(50~70대)에서 진단된다 [155]. 그러나 35세 이하의 젊은 환자에서 진단될 경우, 발열, 림프절병증, 높은 질병 활성도가 흔히 나타난다 [156]. 여성과 남성 환자의 차이를 비교한 연구에서는 남성 환자에서 질환의 진행이 더 심각하고 사망률이 더 높은 것으로 나타났다 [153].
상피세포가 조절하는 주요 기전은 다음과 같다:
a) 세포 표면에서 보조자극 단백질(CD86)의 발현을 통한 T세포와의 상호작용 [157,158];
b) 세포자멸사 과정의 결과로 리보핵단백질 복합체(La/SSB, Ro/SSA)의 발현 [159];
c) BAFF와 IL-21과 같은 사이토카인의 생성으로 T 여포 보조세포 발달을 촉진하여 B세포 활성을 조절 [160,161];
d) 백혈구를 유인할 수 있는 케모카인의 발현 [162].
흥미롭게도, 국소 염증에 의해 유도된 상피세포 긴밀이음부(tight junction) 구조의 붕괴와 IFN-γ, TNF-α를 포함한 특정 사이토카인의 생성은 SjS에서 분비샘 기능 이상에 기여할 수 있다 [151].
연구자들은 H. pylori가 외분비선 손상과 림프구 침윤을 일으켜 SjS와 연관된다고 보고하였다 [88,163,164]. Chen 등 [88]은 2018년 메타분석을 수행하여 H. pylori와 SjS 간의 연관성을 평가하였다. 고정효과 모형(fixed-effects model)을 사용하여 위험의 오즈비(OR)를 95% 신뢰구간(CI)과 함께 산출하였으며, 포함 기준을 충족한 9개 연구(총 1958명, 이 중 619명이 SjS 진단자)가 분석에 포함되었다. 전체 참가자 중 H. pylori 감염의 유병률은 53.83%(1958명 중 1054명)였으며, SjS 환자군은 대조군에 비해 현저히 높은 H. pylori 감염률을 보였다(OR 1.19, 95% CI: 1.01–1.41, P = 0.033). 이 메타분석은 H. pylori와 SjS의 연관성에 관한 최초의 체계적 연구로, SjS 환자에서 H. pylori 감염의 높은 유병률을 보여주었다 [88].
El Miedany 등 [165]은 SjS 환자에서 H. pylori 감염과 임상 지표의 연관성을 평가하여 이 환자군의 관리 전략을 향상시키고자 연구를 수행하였다. 연구는 4개 집단으로 나뉘어 진행되었다: 원발성 SjS 환자 36명(1군), 속발성 SjS 환자 31명(2군), 건조 증상이 없는 기타 결합조직질환 환자 46명(3군), 건강 대조군 64명(4군). 임상 평가와 함께 SjS 환자에게 질병 표현 점수가 부여되었고, 혈청 IgG 및 IgM 항-H. pylori 항체는 ELISA를 통해 측정되었다. 그 결과, 원발성 SjS 환자(80.6%)와 속발성 SjS 환자(71%)에서의 H. pylori 감염률과 평균 역가는 기타 결합조직질환 환자(60.9%) 및 건강 대조군(56.3%)보다 유의하게 높았다(P < 0.01). 또한 SjS 환자에서의 H. pylori 감염은 나이, 질병 기간, 전신 질환 상태, CRP 수치와 유의하게 상관관계를 보였으나 BMI나 ESR과는 관련이 없었다. 이 결과는 특히 3년 이상 원발성 SjS 환자에서 H. pylori 감염이 더 흔하며, 혈청 항체 역가가 질병 중증도의 지표와 연관됨을 시사한다.
이탈리아의 항-Ro 양성 항체 보유자들을 대상으로 한 연구에 따르면 SjS 환자에서 H. pylori 항체 빈도가 대조군보다 높았다 [166]. 또한 118명을 대상으로 한 또 다른 연구에서는 피험자를 건강 대조군, 속발성 SjS, 원발성 SjS, 기타 자가면역질환(AID)의 네 집단으로 분류하였으며, 원발성 SjS 환자가 다른 세 집단보다 혈중 항-H. pylori 항체 유병률이 더 높았다. 이러한 현상은 세균에 의해 유도된 자가면역 반응의 결과일 수 있으며, H. pylori는 자가면역 반응을 유발하는 것으로 잘 알려져 있다 [167].
그러나 다른 연구들에서는 SjS와 대조군 간 H. pylori 발생률에 유의한 차이가 없다고 보고하였다. 스웨덴에서 원발성 SjS 환자 164명을 대상으로 한 연구에서는 H. pylori 양성률에 차이가 없었다 [77]. 또 다른 연구에서는 SjS 환자군과 비환자군 사이에서 H. pylori 감염 빈도에 차이가 없었지만, SjS 환자의 90%가 CagA 양성 균주를 가진 반면 감염 대조군에서는 37%만이 CagA 양성이었다 [168].
H. pylori는 외분비선 파괴, CD8 세포 활성화, 림프구 침윤과 같은 유사한 조직학적 소견으로 인해 SjS와 연결되기도 한다 [169,170]. Irani 등 [171]은 면역조직화학 검사를 통해 염증성 구강 점막 병변 환자에서 건강한 환자의 구강 점막보다 H. pylori 유병률이 더 높음을 보여주었다. 또한 H. pylori와 상피세포 간의 상호작용은 직접적인 세포 손상이나 염증 매개물질 생성을 유발할 수 있다 [172]. Theander 등 [172]의 연구에 따르면, SjS의 면역학적 지표(예: 침생검 결과 또는 순환 자가항체와 비정상적 focus score)는 H. pylori 혈청 양성과 관련이 없었다. 그러나 Caporali 등 [166]은 H. pylori 혈청 양성이 국소적인 선 림프구 침윤과 유의한 연관성을 가진다고 보고하였다.
다음으로, 우리는 H. pylori와 건선(psoriasis) 간의 관계를 살펴본다.
1.7. Potential links between H. pylori and psoriasis
건선(psoriasis)은 전 세계적으로 6천만 명 이상의 소아 및 성인에게 영향을 미치는 염증성 피부 질환으로, 여러 다양한 질환 및 합병증과 연관되어 있다. 현재는 각질화(keratinization), 면역세포 활성화, 비정상적 세포 분화가 건선의 병태생리에서 중요한 요소로 여겨지고 있다 [173–175]. 세계보건기구(WHO)의 주요 연구 목표 중 하나는 전 세계 건선의 유병률을 규명하는 것이다. WHO는 2014년에 채택한 결의안에서 건선을 만성적이고, 고통스럽고, 비전염성(non-communicable)이며, 쇠약을 초래하는 치료 불가능한 질환으로 인정하였다. 남성과 여성 모두 건선에 걸리며, 발병 평균 연령은 33세이다. 건선 유병률에 대한 자료는 전 세계 국가의 19%에서만 제공되고 있어 지리적 분포가 불균등함을 시사한다. 이 질환은 백인 인구에서 더 흔하다 [176–178].
건선의 다른 형태학적 변이에는 농포성(pustular), 홍피성(erythrodermic), 물방울양(guttate) 건선이 포함된다 [179]. 건선에는 다양한 임상 표현형이 존재하지만, 지속성 판상(plaque) 또는 건선 보통형(psoriasis vulgaris)이 가장 흔하고 가장 쉽게 확인된다 [173]. 판상 건선은 홍반성, 인설성 반 또는 판으로 구분되며, 주로 신전부(extensor surface)에 나타나지만 발바닥, 손바닥, 손톱, 체간부(intertriginous regions)도 침범할 수 있다. 판상 건선의 병태생리, 유전학, 동반질환 및 생물학적 치료법에 관한 연구가 가장 빠르게 발전하였다. 판상 건선의 발병에는 전방위(feed-forward) 염증 과정, 특히 T 헬퍼 17(Th17) 경로가 관여한다. 이 질환은 주로 유전적 요인에 의해 발생하지만, 환경적 요인이 질환을 악화시킬 수 있다 [179]. 스트레스, 비만, 베타 차단제, 리튬, 흡연과 같은 환경 요인은 건선을 악화시키는 것으로 알려져 있다 [180].
판상 건선은 이후 물방울양 건선 환자에서 나타날 수 있다. 심한 치료받지 않은 건선으로 인한 전신 홍반성 발진인 홍피증(erythroderma)은 저체온증, 급성 신손상, 감염 위험, 고박출성 심부전(high-output heart failure) 등의 합병증으로 인해 치명적일 수 있다 [174]. 현재 건선 치료에는 사이클로스포린, 메토트렉세이트, 아시트레틴과 같은 전통적 약물이 사용된다. 또한 IL-17, IL-23 차단제, TNF-α 억제제 등 새로운 생물학적 제제도 사용되고 있다 [175,181].
현재 이용 가능한 역학적 및 실험적 자료들은 H. pylori와 자가면역질환 및 다양한 알레르기 등을 포함한 광범위한 위외(extra-gastric) 질환 발생 사이에 중요한 연관성이 있음을 보여준다 [182]. 일부 연구에 따르면, H. pylori는 면역 반응과 상호작용하여 이를 강화함으로써 유전적 감수성을 지닌 사람에서 건선을 악화시킬 수 있다 [183,184]. 또한, 건선 환자에서 H. pylori 감염은 건강한 대조군보다 더 흔하다 [185,186]. 수많은 증례 보고에서 H. pylori 감염이 제균되었을 때 건선 병변이 소실된 것으로 나타났다 [184,187–190]. 그러나 문헌에는 일관되지 않은 결과들이 있으며, 건선에서 H. pylori 감염의 유병률과 중요성에 대해서는 여전히 논란이 있다. 여러 연구에 따르면 건선과 H. pylori 사이에는 연관성이 있을 수 있다 [182,190,191].
다음으로, 우리는 H. pylori와 자가면역성 췌장염(Autoimmune pancreatitis, AIP) 간의 관계를 살펴본다.
1.8. Potential links between H. pylori and autoimmune pancreatitis (AIP)
자가면역성 췌장염(Autoimmune pancreatitis, AIP)은 고감마글로불린혈증과 연관된 경화성 췌장염의 일종으로, 처음에는 Sarles 등 [192]에 의해 임상적 개체(entity)로 확인되었다. Yoshida 등 [193]은 1995년에 이러한 환자들의 임상적 특성을 검토하고, 이 질환에 AIP라는 명칭을 부여하였다 [193]. AIP 진단에는 다섯 가지 주요 특징이 사용되며, 이는 췌장 실질 및 췌관 영상, 췌장 조직검사, 혈청학적 소견, 스테로이드 치료 반응, 그리고 타 장기 침범이다. 또한 서로 다른 임상적 특징을 가진 두 가지 독특한 조직학적 유형이 확인되었다 [194].
AIP는 다른 형태의 췌장염과 구별되는 독립적 질환으로, 일반적으로 스테로이드나 기타 면역조절 치료에 반응하며, 여러 장기에서 섬유화와 IgG4 풍부 림프형질세포 침윤과 관련될 수 있다. 급성 췌장염, 경미한 복통, 또는 통증 없는 황달이 AIP의 전형적인 증상이다 [195–197]. 영상학적 및 임상적으로 AIP는 췌관선암(PDAC)과 혼동될 수 있다 [198]. AIP의 정확한 병인은 여전히 불명확하다. 그러나 만성 췌장염 환자의 약 5~6%에서 AIP가 발생하는 것으로 관찰되었다 [199]. 일본에서의 유병률은 서구보다 훨씬 높았으며, 전국 조사에 따르면 인구 10만 명당 4.6명에서 발견되었고 발병률은 인구 10만 명당 1.4명이었다 [200]. 1992년에서 2005년 사이 췌두부 종양으로 췌십이지장절제술을 받은 환자 중 4%가 AIP였다 [201].
현재 인지되는 AIP의 두 가지 아형은 제1형(AIP-1, 림프형질세포성 경화성 췌장염, LPSP)과 제2형(AIP-2, 특발성 관중심성 췌장염, IDCP)이다. AIP-1과 AIP-2는 역학, 병인, 조직학적 양상, 자연 경과가 서로 다르다 [202,203].
2005년 Guarneri 등 [203]의 연구에서는 인간 탄산탈수효소 II와 H. pylori의 α-탄산탈수효소 사이에서 중요한 유사성이 확인되었다. 이러한 효소는 세균이 위의 강산성 환경에서 생존하는 데 필수적이다. 인간 탄산탈수효소 II는 췌관 상피세포에서 생성된다. H. pylori가 탄산탈수효소 II와 매우 유사한 단백질을 보유하고 있다는 점에서, 이 세균 단백질이 직접적으로 AIP 발병에 영향을 미칠 가능성이 제기되었다 [203]. 일본의 한 최신 연구에서는 위축성 위염과 H. pylori 감염과 함께 췌장암 위험을 평가하였으며, 2만 명 이상의 대규모 집단이 포함되었다 [204].
위축성 위염과 췌장암 사이에 일반 인구에서 통계적으로 유의한 연관성이 발견되지는 않았으나, H. pylori 양성 흡연자 중 위축성 위염이 있는 하위 집단에서는 췌장암 발생 위험이 유의하게 높았다 [205]. 췌장암 위험 결정에 있어 미생물군의 중요성이 점점 커지고 있다 [37,206]. Guarneri 등 [203]은 H. pylori α-탄산탈수효소(23–239 위치)와 인간 탄산탈수효소 II(5–255 위치) 사이에 41%의 유사성이 있음을 보여주었으며, 교차 반응성 항체의 가능성을 제기하였다. 또한 Frulloni 등 [207]은 AIP 환자의 94%가 H. pylori 플라스미노겐 결합 단백질(PBP)에 대한 IgG 항체를 생성한다고 보고했는데, 이는 H. pylori PBP와 유비퀴틴 단백질 리가아제 E3 간의 유사성 때문이며 위험 인자로 작용할 수 있다. Dore 등 [208]은 H. pylori 제균이 AIP 환자의 혈청 췌장 효소 수치를 감소시키거나 증상을 개선하지 못했다는 점을 보여주었다.
1.9. Statistical evidence supporting the role of H. pylori in autoimmune disorders
헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori, H. pylori) 감염과 자가면역질환(autoimmune disorders, AD) 간의 잠재적 연관성에 대한 연구 문헌이 증가하고 있음에도 불구하고, 강력한 통계적 근거는 여전히 제한적이다. 현재까지 대부분의 연구는 관찰 연구, 증례 보고, 소규모 연구에 의존하고 있으며, 이는 통계적 검정력이 부족하여 명확한 결론을 도출하기 어렵다. 일부 메타분석과 체계적 문헌고찰이 기존 데이터를 종합하려는 시도를 했으나, 연구 방법론, 표본 크기, 진단 기준의 불일치로 인해 결과는 일관되지 않았다.
예를 들어, 한 체계적 문헌고찰 및 메타분석에서는 H. pylori 감염자에서 전신홍반루푸스(Systemic lupus erythematosus, SLE) 위험이 증가한다고 보고하였다 [213]. 그러나 저자들은 포함된 데이터셋의 이질성이 크다는 점을 인정하며, 향후 연구에서 보다 표준화된 접근이 필요함을 강조하였다. 이와 유사하게, 다른 연구들에서는 H. pylori 감염과 류머티즘 관절염(RA), 쇼그렌증후군(SjS), 자가면역성 췌장염(AIP)과의 연관성을 제시했지만, 이러한 결과는 대규모 인구 기반 연구에서는 일관되게 지지되지 않았다 [214,215].
포괄적이고 통계적으로 엄격한 데이터의 부재는 H. pylori가 자가면역질환에 미치는 영향을 연구하는 복잡성을 보여준다. 유전적 소인, 환경적 요인, 균주 특이적 독성 인자(CagA, VacA 등)와 같은 요소들이 기존 증거의 해석을 더욱 어렵게 만든다. 예를 들어, 일부 연구에서는 CagA-양성 H. pylori 균주가 AD 위험 증가와 연관된다고 보고했으나, 다른 연구에서는 이러한 결과를 재현하지 못해 추가 연구 필요성을 강조하였다 [216,217].
1.9.1. 쇼그렌증후군(SjS) 메타분석
• Ref. [214]에서 수행된 메타분석은 1958명의 참여자를 대상으로 한 9개 연구를 포함했으며, H. pylori 감염과 SjS 간의 유의한 연관성을 보고하였다. 오즈비(OR)는 1.19(95% CI: 1.01–1.41, P = 0.033)로 계산되었으며, 이는 SjS 환자에서 H. pylori 감염률이 대조군보다 높음을 의미한다.
1.9.2. 전신홍반루푸스(SLE)에서의 H. pylori 유병률
• 466명의 SLE 환자와 466명의 짝지어진 대조군을 분석한 연구에서 H. pylori 감염은 SLE 위험을 1.63배 증가시키는 것으로 나타났다 [13]. 또 다른 연구에서는 SLE 환자의 H. pylori 감염 유병률이 39%라고 보고했으나, 질병 중증도와 감염 여부 간의 상관성은 관찰되지 않았다 [218].
1.9.3. H. pylori와 류머티즘 관절염(RA)의 연관성
• 56,000명의 환자를 대상으로 한 대규모 연구에서 8년간 H. pylori 양성군과 음성군의 RA 유병률을 조사하였다. RA 유병률에는 유의한 차이가 없었으나, 연구자들은 균주 특이적 효과 가능성을 탐색하기 위한 추가 연구의 필요성을 강조하였다 [219].
이러한 한계점들을 고려할 때, 연구자들은 더 큰 표본 크기를 가진 잘 설계된 장기 추적 연구를 수행하여 H. pylori 감염과 자가면역질환 간의 통계적 관계를 규명해야 한다. 향후 연구에서는 다변량 분석(multivariate analysis)과 기계 학습(machine learning) 기법과 같은 고급 통계학적 방법론을 통합하여 혼란변수를 보정하고 보다 신뢰성 있는 위험 추정치를 제공해야 한다. 또한, H. pylori 감염과 AD 모두에 대한 진단 기준을 표준화하는 노력이 필수적이며, 이는 연구 간 결과의 비교 가능성을 보장할 것이다.
이러한 근거가 확보되기 전까지는 H. pylori와 자가면역질환 간의 통계적 연관성에 대한 현재의 이해는 추측적 수준에 머무른다. 그럼에도 불구하고, 이러한 연관성의 잠재적 의미는 추가 연구의 필요성을 뒷받침하며, 이러한 연결성을 명확히 하는 것은 자가면역질환의 진단 및 치료 전략에서 새로운 가능성을 열 수 있다.
Discussion
본 종설(review)에서 우리는 H. pylori 감염과 다양한 자가면역질환(autoimmune disorders) 간의 잠재적 연관성을 탐구하고자 하였다. 우리의 결과는 H. pylori가 분자 모방(molecular mimicry), 만성 염증, 면역 조절 이상(immune dysregulation)과 같은 기전을 통해 자가면역질환을 유발하거나 악화시키는 역할을 할 수 있음을 시사한다. 그러나 이러한 근거는 여전히 추측적이며, 이러한 연관성을 확인하기 위해서는 추가 연구가 필요하다.
2.1. H. pylori와 자가면역질환을 연결하는 기전
H. pylori 감염과 자가면역질환 간의 연관성을 설명하기 위해 여러 가지 기전이 제시되었다. 여기에는 H. pylori에 대한 항체가 숙주 조직과 교차 반응하는 분자 모방(molecular mimicry) [220], 만성 염증에 따른 면역 조절 이상 [221], 우레아제와 같은 세균 성분에 의해 유발되는 자가항체 생성 [222] 등이 포함된다 (Table 3) (see Table 4).
예를 들어, [Author et al., Year]의 연구에서는 우레아제가 B-1 세포를 활성화하여 감염자의 70%에서 자가반응성 항체가 생성됨을 발견하였다 [223].
또한 국소 염증과 IFN-γ, TNF-α를 포함한 특정 사이토카인의 생성으로 인한 상피세포 긴밀이음부(tight junction) 구조의 붕괴는 쇼그렌증후군(SjS)에서 관찰되는 분비샘 기능 이상에 기여할 수 있다 [224,225].
분자 모방(Molecular Mimicry): H. pylori 항원이 숙주 단백질과 구조적으로 유사할 때 자가반응성 T세포와 B세포가 활성화된다. 이 기전은 자가면역성 위염(autoimmune gastritis)과 전신홍반루푸스(SLE)와 같은 질환에서 관여하는 것으로 보고되었다.
만성 염증(Chronic Inflammation): H. pylori 감염으로 인한 만성 염증은 IFN-γ, TNF-α와 같은 친염증성 사이토카인의 증가를 초래하며, 이는 면역 조절 이상과 조직 손상에 기여한다.
에피토프 확산(Epitope Spreading): 면역계가 추가적인 자가항원을 표적으로 삼게 되는 과정으로, H. pylori 감염 환자에서 자가면역 반응을 악화시킬 수 있다.
사이토카인 조절 이상(Cytokine Dysregulation): 특히 IFN-γ와 TNF-α의 조절 이상은 H. pylori 감염과 관련된 자가면역질환의 발병기전에 중요한 역할을 한다.
2.2. 유발 인자로서의 H. pylori의 역할
H. pylori가 자가면역질환의 발병기전에 관여한다는 주장이 있으나, 이는 여러 기여 요인 중 하나일 가능성이 크다는 점을 유념해야 한다. 유전적 소인, 환경적 유발 인자, 그리고 다른 감염원 또한 이러한 질환의 발병에 중요한 역할을 할 수 있다 [10,232]. H. pylori 감염은 자가면역질환과 연관되어 있지만, 감염된 대부분의 개인은 이러한 질환을 발병하지 않는다. 예를 들어, 특정 인간 백혈구 항원(human leukocyte antigen, HLA) [72] 변이를 가진 개인은 분자 모방(molecular mimicry)으로 유도된 자가면역에 더 취약할 수 있다. 또한 장내 미생물군(gut microbiome)은 면역 반응을 조절하는 데 중요한 역할을 하며, H. pylori 감염 환자에서 자가면역 발생 위험을 완화할 수 있다. 따라서 H. pylori 감염이 유발 인자로 작용할 수 있지만, 자가면역질환의 발현에는 종종 추가적인 보조 인자(cofactor)가 필요하다 [233–235].
유전적 소인(Genetic Predisposition): 유전적 감수성은 자가면역질환(AD) 발병에 중요한 역할을 한다. 예를 들어, FcγRIIb와 같은 면역 조절 관련 유전자의 다형성(polymorphism)은 전신홍반루푸스(SLE) 위험 증가와 연관되어 있다 [236,237]. 그러나 유전적 소인만으로는 AD를 유발하기에 충분하지 않으며, 추가적인 요인이 관여함을 시사한다.
환경적 유발 인자(Environmental Triggers): 감염, 스트레스, 생활습관과 같은 환경적 요인은 AD를 악화시키거나 유발할 수 있다 [238]. 예를 들어, 흡연은 건선을 악화시키는 것으로 알려져 있으며, 비만은 류머티즘 관절염(RA) 위험 증가와 연관되어 있다 [239].
기타 병원체(Other Pathogens): H. pylori는 AD에 관여하는 주요 병원체 중 하나이지만, 엡스타인-바 바이러스(EBV), 거대세포바이러스(CMV), Mycobacterium tuberculosis, Chlamydia pneumoniae와 같은 다른 미생물도 자가면역 반응과 연관되어 있다 [240–243].
상승작용적 상호작용(Synergistic Interactions): H. pylori 감염과 유전적 소인, 환경적 노출 등 다른 요인들 간의 상호작용이 AD의 발병과 진행에 기여할 가능성이 크다. 예를 들어, H. pylori에 의해 유도된 만성 염증은 유전적으로 취약한 개인에서 면역 조절 이상을 악화시킬 수 있다 [230,244].
2.3. 특정 질환에 대한 H. pylori의 보호 역할
최신 근거에 따르면, H. pylori는 일부 자가면역질환, 염증성 장질환, 알레르기 질환에 대해 보호 효과를 가질 수 있으며, 이는 면역계와의 상호작용의 복잡성을 보여준다.
2.4. 취약 집단에서 H. pylori 감염의 영향
기존에 자가면역질환이나 기타 만성질환을 가진 개인은 H. pylori의 면역조절 효과에 더 취약할 수 있다. 예를 들어, SLE나 RA 환자는 흔히 조절되지 않은 면역 반응을 보이며, 이는 H. pylori 감염에 의해 악화될 수 있다. 또한 당뇨병이나 심혈관질환과 같은 동반질환의 존재는 H. pylori 유발 염증의 중증도에 영향을 미칠 수 있다. 이러한 발견은 취약 집단에서 H. pylori 감염을 관리할 때 개인맞춤형 의료 접근의 중요성을 강조한다 [245–247].
2.5. 면역조절과 병원체-특이적 자가면역 반응
H. pylori는 특히 CagA와 같은 독성인자를 통해 숙주 면역계를 조절하는 독특한 능력을 가지며, 이는 다른 병원체와 구별되는 자가면역질환 유발 가능성을 보여준다. 일반적으로 면역계는 자가면역을 방지하기 위해 피드백 억제 기전을 사용하지만, 지속적인 H. pylori 감염은 이러한 조절 경로를 방해하여 만성 염증과 자가면역 관용 상실을 유발할 수 있다. 반대로, 대부분의 다른 병원체는 H. pylori에서 관찰되는 특이적인 분자 모방이나 장기적 면역 활성화를 결여하고 있어 자가면역 반응을 유발할 가능성이 낮다. 이는 면역 조절 이상이 병원체-특이적임을 보여주며, H. pylori의 면역조절 특성에 대한 추가 연구 필요성을 강조한다 [69,248,249].
2.6. 특정 자가면역질환에서 CagA 매개 기전
H. pylori의 주요 독성인자인 CagA는 숙주 신호 전달 경로에 다양한 영향을 미쳐 여러 자가면역질환 발병에 기여한다. 예를 들어, 길랭-바레증후군(Guillain-Barré syndrome)에서는 CagA가 세균 항원과 말초 신경 강글리오사이드 사이의 분자 모방을 유도하여 신경계에 대한 자가면역 공격을 촉발한다. SLE에서는 CagA가 B세포를 활성화하고 자가반응성 항체 생성을 촉진하여 면역 관용을 방해한다. RA에서도 CagA는 친염증성 사이토카인 분비를 증가시켜 관절 염증을 악화시킨다. 이러한 사례는 CagA의 자가면역 관련 역할이 다면적이며 상황 의존적임을 보여주며, 숙주 면역계와의 복잡한 상호작용을 강조한다 [44,77].
2.7. H. pylori와 자가면역질환을 둘러싼 논란
H. pylori 감염과 자가면역질환 간의 연관성은 여전히 논란의 대상이다. 지지자들은 H. pylori가 분자 모방, 만성 염증, 면역 조절 이상을 유도하는 능력이 자가면역과의 개연성 있는 연관성을 제공한다고 주장한다. 그러나 비판자들은 직접적인 인과적 증거의 부재와 인구집단별 역학적 데이터의 불일치를 지적한다. 예를 들어, 일부 연구에서는 H. pylori 감염과 자가면역질환 발병률 사이에 유의한 상관관계가 없음을 보고하며, 다른 요인이 더 큰 역할을 할 수 있음을 시사한다. 이러한 상반된 관점은 H. pylori와 자가면역질환 간의 관계를 명확히 하기 위해 대규모 장기추적 연구가 필요함을 보여준다.
H. pylori의 세포독성 관련 유전자 A(CagA) 단백질은 감염성 질환과 자가면역질환 모두의 발병기전에 중심적인 역할을 한다. CagA는 세균의 제4형 분비 시스템(type IV secretion system)을 통해 숙주의 위 상피세포 내로 주입되며, SHP-2, ZO-1과 같은 숙주 단백질과 상호작용하여 핵심 신호 전달 경로를 방해한다. 이러한 상호작용은 비정상적인 세포 증식, 상피 장벽의 무결성 파괴, 만성 염증을 초래하며, 모두 면역 조절 이상에 기여한다. 또한 CagA는 세균 항원과 숙주 단백질 사이의 분자 모방을 유도하여 교차 반응성 면역 반응을 촉발하고, 자가반응성 항체와 T세포의 생성을 유도할 수 있다. 이러한 기전은 길랭-바레증후군, 전신홍반루푸스, 류머티즘 관절염과 같은 자가면역질환 발병에 관여하는 것으로 보고되었다. CagA가 숙주 면역 반응을 조절하는 독특한 능력은 H. pylori 유발 자가면역에서 핵심적인 독성인자로서의 중요성을 강조한다 [9,10,217].
2.8. 본 연구의 한계점
우리 연구에는 몇 가지 한계가 있다. 첫째, 견고한 통계 자료의 부족으로 인해 H. pylori와 자가면역질환 간의 관계에 대해 확정적인 결론을 내리기 어렵다. 둘째, 자가면역질환의 이질성으로 인해 공통 기전을 규명하는 것이 복잡하다. 향후 연구에서는 이러한 공백을 메우기 위해 대규모 장기 추적 연구에 집중해야 한다.
발견의 추측적 성격(Speculative Nature of Findings): H. pylori 감염과 자가면역질환 간의 관계를 뒷받침하는 현재의 증거는 주로 관찰 연구에 기반하고 있으며 추측적이다. 여러 연구에서 잠재적 연관성을 제시하고 있지만, 인과관계는 명확히 확립되지 않았다.
연구 간 일관성 부족(Inconsistent Findings Across Studies): 연구 방법론의 다양성, 즉 H. pylori 감염 및 자가면역질환의 진단 기준 차이는 결과의 불일치를 초래했다. 예를 들어, 일부 연구에서는 H. pylori와 전신홍반루푸스(SLE) 간의 양의 연관성을 보고한 반면, 다른 연구에서는 유의한 상관관계가 없다고 제시하였다.
기전 연구의 필요성(Need for Mechanistic Studies): H. pylori가 자가면역 반응을 유발하거나 악화시키는 정확한 기전은 여전히 불분명하다. 향후 연구에서는 CagA, VacA와 같은 독성인자가 면역 관용을 방해하는 역할을 규명하기 위한 기전 연구가 필요하다.
인구집단별 차이(Population-Specific Differences): 유전적, 환경적, 생활습관적 요인은 H. pylori와 자가면역질환 간의 관계에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, H. pylori 감염의 유병률은 인구집단 간에 현저히 다르며, 이는 자가면역질환에 미치는 영향에도 차이를 일으킬 수 있다.
2.9. 향후 연구 방향
향후 연구는 잘 설계된 임상시험을 통해 H. pylori 감염과 자가면역질환 간의 인과관계를 규명하는 것을 목표로 해야 한다. 또한, 이 관계에 관여하는 특정 경로를 확인하기 위한 기전 연구가 필요하다. 마지막으로, 자가면역 환자에서 H. pylori를 표적화하는 치료적 잠재력을 탐구하는 것은 질환 관리에 새로운 통찰을 제공할 수 있다.
Conclusion
이 종설 논문은 H. pylori 감염과 SLE, APS, RA, SjS, 건선(psoriasis), AIP를 포함한 다양한 자가면역질환(AD) 간의 관계를 고찰하였다. 현재 AD 발병의 모델에 따르면, 유전적으로 감수성이 있는 사람들이 환경적 유발 요인에 노출되면서 질환이 발병한다. 앞서 언급된 연구들에 따르면, H. pylori 감염은 다양한 AD에 기여하는 중요한 환경적 요인이라고 할 수 있다. H. pylori는 매우 흔하고 광범위하게 퍼져 있다. 여러 자가면역질환에서 H. pylori의 역할을 조사한 연구들에서는 혼재된 결과가 나타났으며, 일부에서는 보호적 역할을 제안하기도 했다. 그러나 인과관계를 입증하는 기전 연구는 부족하다. 건선에 대한 연구는 매우 적으며, SLE와 RA 발생률과 H. pylori 감염 간의 관계를 규명하기 위해서는 추가 연구가 필요하다. 수많은 연구에서 CagA 양성 H. pylori 균주가 여러 AD 발병 위험 증가와 연관된다고 보고하였으며, CagA 항원의 존재는 자가항체 수준을 결정하는 데 중요한 역할을 할 수 있다. 그러나 H. pylori가 AD에서 수행할 수 있는 잠재적 역할에 대해서는 더 많은 연구가 필요하다.
본 종설은 H. pylori와 일부 AD 집단 간의 관계를 강조하였지만, H. pylori와의 연관성이 추가적으로 탐구되어야 할 수많은 다른 AD들이 존재함을 인정하는 것이 중요하다. 현재까지의 근거는 H. pylori 감염과 자가면역질환 간의 잠재적 연관성을 시사하지만, 이는 여전히 추측적이며 대규모 장기 추적 연구를 통해 추가적인 검증이 필요하다. 향후 연구는 이러한 연관성을 탐구하여 H. pylori가 AD 전반에서 어떤 역할을 하는지에 대한 보다 포괄적인 이해를 제공하는 것을 목표로 해야 한다.
<Abstract>
Helicobacter pylori (H. pylori) is a spiral-shaped, gram-negative, flagellated bacteria that causes gastritis symptoms. This bacterium, particularly in individuals with a genetic predisposition, has been implicated in the pathogenesis of several autoimmune diseases (AD) through complex mechanisms involving the interaction of cellular and humoral immune responses. This review article tells you about the link between H. pylori infection and several types of AD, including systemic lupus erythematosus (SLE), autoimmune pancreatitis (AIP), rheumatoid arthritis (RA), Sjögren syndrome (SjS), psoriasis, and antiphospholipid syndrome (APS). We conducted a comprehensive analysis of the current literature to elucidate the potential role of H. pylori as a triggering factor for these disorders. Our findings suggest a significant correlation between H. pylori infection and the onset or exacerbation of specific ADs. This relationship is common mechanisms, including molecular mimicry, chronic inflammation, epitope spreading, and cytokine dysregulation. While H. pylori is implicated in AD, other factors such as genetic predisposition, environmental triggers, and other microbial agents also play crucial roles. Other pathogens, such as Epstein-Barr virus (EBV), cytomegalovirus (CMV), and bacteria like Mycobacterium tuberculosis and Chlamydia pneumoniae have been linked to ADs. These shared pathways highlight the potential role of H. pylori as a unifying factor in the pathogenesis of diverse ADs. Further research is necessary to fully understand the interactions between H. pylori and the immune system in the context of autoimmunity. This review aims to provide a detailed overview of the knowledge on this topic, highlighting the need for additional studies to clarify these complex relationships.
Keywords: Autoimmune diseases; Helicobacter pylori; Infection; Relationship.
헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori, H. pylori)는 나선형의 그람음성 편모 세균으로, 위염 증상을 유발합니다. 특히 유전적 소인을 가진 사람들에서 이 균은 세포성 및 체액성 면역 반응의 상호작용을 포함하는 복잡한 기전을 통해 여러 자가면역질환(autoimmune disease, AD)의 발병에 관여하는 것으로 알려져 있습니다. 본 종설 논문은 H. pylori 감염과 전신홍반루푸스(Systemic lupus erythematosus, SLE), 자가면역성 췌장염(autoimmune pancreatitis, AIP), 류머티즘 관절염(rheumatoid arthritis, RA), 쇼그렌 증후군(Sjögren syndrome, SjS), 건선(psoriasis), 항인지질 증후군(antiphospholipid syndrome, APS) 등 다양한 AD 간의 연관성을 다루고 있습니다.
우리는 최신 문헌을 종합적으로 분석하여 이러한 질환의 유발 인자로서 H. pylori의 잠재적 역할을 규명하고자 하였습니다. 그 결과, H. pylori 감염과 특정 AD의 발병 또는 악화 사이에 유의한 연관성이 있음을 시사하는 결과를 확인했습니다. 이러한 관계는 분자 모방(molecular mimicry), 만성 염증, 에피토프 확산(epitope spreading), 사이토카인 불균형(cytokine dysregulation)과 같은 공통 기전을 통해 설명될 수 있습니다.
다만, AD 발병에는 H. pylori 외에도 유전적 소인, 환경적 요인, 그리고 다른 미생물 인자가 중요한 역할을 합니다. 예를 들어, 엡스타인–바 바이러스(EBV), 거대세포바이러스(CMV), 결핵균(Mycobacterium tuberculosis), 폐렴 클라미디아균(Chlamydia pneumoniae) 등도 AD와 관련성이 보고된 바 있습니다. 이러한 공통 경로들은 H. pylori가 다양한 자가면역질환 발병에 있어 ‘통합적 요인(unifying factor)’으로 작용할 수 있음을 시사합니다.
결론적으로, H. pylori와 면역계의 상호작용이 자가면역질환 발병에 어떤 영향을 미치는지를 완전히 이해하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다. 본 종설은 이 주제에 대한 현재까지의 지식을 종합적으로 개관하고, 복잡한 연관성을 명확히 규명하기 위한 향후 연구의 필요성을 강조하고자 합니다.
Yarahmadi A, Afkhami H.
Microb Pathog. 2025 Aug;205:107572. doi: 10.1016/j.micpath.2025.107572.
Introduction
자가면역질환(autoimmune diseases, AD)은 전신적인 염증과 면역 매개 세포 및 장기 손상을 특징으로 합니다. 이러한 질환들은 면역체계가 신체의 조직을 잘못 공격하는 자가반응성 적응면역반응에 의해 구별되며 [1,2], 임상적 양상은 매우 다양하지만 공통적으로 자기-관용(self-tolerance)의 상실에서 비롯되는 병태생리 과정을 공유합니다. AD에 대한 이해와 치료법이 상당히 발전했음에도 불구하고, 자기-관용 상실의 원인은 아직 완전히 밝혀지지 않았으며, AD의 발병기전과 기저 기전에 대한 추가적인 연구가 필요합니다.
여러 세균이 자가면역과 관련되어 왔으며, 미생물은 환경에서의 보편적 존재와 면역계와의 상호작용 때문에 잠재적 유발 인자로 간주됩니다 [3,4]. 그중 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori, H. pylori)는 AD와 관련된 잠재적 환경 요인으로 주목받고 있습니다 [5,6]. H. pylori는 인간 위에 흔히 존재하는 그람음성 세균으로, 염증성 합병증과 면역 관련 질환에서 중요한 역할을 합니다 [7].
최근 연구들은 H. pylori 감염이 전신홍반루푸스(Systemic lupus erythematosus, SLE), 류머티즘 관절염(rheumatoid arthritis, RA), 자가면역성 췌장염(autoimmune pancreatitis, AIP), 쇼그렌 증후군(Sjögren syndrome, SjS), 건선(psoriasis), 항인지질 증후군(antiphospholipid syndrome, APS) 등 여러 AD의 발병에 관여할 수 있음을 보여주고 있습니다. H. pylori와 AD 간의 잠재적 연관성은 중요한 임상적 관심사이며, 이러한 연관성이 밝혀진다면 임상적으로 상당한 의미가 있을 수 있습니다. 예를 들어, 원인 불명의 자가면역 증상을 가진 환자의 평가 과정에서 H. pylori 검사가 새로운 진단 접근법의 일부가 될 수 있으며, 인과적 관계가 확립된다면 H. pylori 제균 치료가 특정 자가면역질환의 치료 또는 예방을 위한 새로운 전략이 될 가능성이 있습니다 [8–12].
과학적 증거에 따르면, 이 세균은 분자 모방(molecular mimicry), 선천 및 적응면역 활성화, 만성 염증 유도 등의 기전을 통해 자가면역질환의 병인에 기여할 수 있으며, 이에 대한 상세한 내용은 Discussion 부분에서 다루어집니다. 아래 표(Table 1)는 H. pylori 감염과 다양한 자가면역질환 간의 연관성을 요약하여, 이들 관계의 강도, 핵심 발견 및 관련 참고문헌을 제시하고 있습니다(see Table 2).
최근 수십 년 동안 H. pylori 감염과 다양한 AD 간의 관계를 탐구하는 연구들이 다수 이루어졌으며, 이들 연구는 만성 H. pylori 감염이 어떻게 AD를 유발하거나 악화시킬 수 있는지에 대한 중요한 기전을 제시했습니다 [8–10,23]. 예를 들어, Wang 등 [10]은 H. pylori와 AD 간의 관계를 검토한 종설을 발표하여, 여러 AD와 H. pylori의 관련성을 논의하였으나 APS와 AIP에 대해서는 다루지 않았습니다. 또한 Etchegaray 등 [23]은 2021년에 H. pylori 감염과 AD에 대한 종설을 발표하였으나, 이 연구에서는 SLE, RA, SjS만 다루고 다른 AD는 포함하지 않았습니다. Hasni 등 [8]은 2011년에 H. pylori 감염과 AD에 관한 종설을 발표했으며, SLE, RA, SjS 및 면역성 혈소판감소증(immune thrombocytopenic purpura, ITP)만 다루었습니다. 이러한 사례들은 현재 문헌을 토대로 명확한 결론을 도출하는 것이 복잡함을 보여줍니다. 따라서 다기관에서 수행되는 보다 포괄적인 연구가 필요하며, 이를 통해 H. pylori의 AD 발병에서의 역할을 더욱 명확히 규명해야 합니다. 또한, 향후 연구에서는 유전적, 환경적, 미생물학적 요인을 통합하여 H. pylori 감염과 자가면역 사이의 상호작용을 총체적으로 이해하는 것이 필요합니다.
본 내러티브 리뷰의 목적은 H. pylori 감염과 다양한 AD 간의 관계에 관한 기존 증거를 철저히 고찰하는 것입니다. 최근 연구 결과를 통합하여 H. pylori가 AD 발병에 기여할 수 있는 경로를 규명하고, 이러한 발견의 임상적 중요성을 강조하고자 합니다. 본 분석은 이러한 연관성을 규명하기 위한 추가 연구의 필요성을 강조하며, 궁극적으로 임상적 의사결정에 기여할 수 있음을 제시합니다.
1.1. H. pylori
현재까지의 자료에 따르면, 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori, H. pylori) 는 나선형(flagellated), 그람음성(Gram-negative) 세균으로, 미세산소(microoxic) 환경에서 잘 증식합니다(Fig. 1).
Fig. 1. Overview of H. pylori Characteristics, Transmission, virulence factor, and Treatments.
이 감염의 유병률은 매우 높아 전 세계 인구의 50% 이상이 감염된 것으로 보고되고 있습니다. H. pylori는 6만 년 이상 인간과 함께 공진화해 왔으며, 1983년 Marshall과 Warren이 위 생검 샘플에서 처음으로 분리하였습니다. 연령과 낮은 사회경제적 지위는 이 질환의 발생과 양의 상관관계를 보입니다 [24–30]. 연구에 따르면 어린 시절의 열악한 생활 환경이 H. pylori 감염의 중요한 위험 요인으로, 일부 이민자 및 소수 인종 집단에서 감염률이 더 높은 것으로 알려져 있습니다 [31].
H. pylori는 세포외 병원체(extracellular pathogen) 로 간주되며, 사람 간(person-to-person), 구강-구강(oral-oral), 분변-구강(fecal-oral), 위액-구강(gastro-oral) 등 다양한 경로를 통해 전파됩니다. 다만, 정확한 전파 방식에 대해서는 여전히 논쟁이 있습니다. 또한, 이 세균은 산성 위 환경에서도 생존할 수 있으며, cagA, vacA, dupA, oipA 등의 표면 항원 및 독력 인자(virulence factors)를 통해 위 전정부(gastric antrum)에 지속적인 염증을 일으킬 수 있습니다 [28,32–35].
H. pylori는 비타민 B12 결핍, 철분 부족, 특발성 혈소판 감소증뿐 아니라, 소화성 궤양 질환, 위암, 자가면역성 위염(autoimmune gastritis, AG) 등 여러 질환과 관련이 있습니다 [36,37]. 현재 H. pylori의 주요 치료법으로는 보노프라잔(vonoprazan), 비스무트 요법, 삼제요법(triple therapy), 단계적 요법(sequential therapy), 프로바이오틱스, 백신 등이 사용되고 있습니다 [36,38].
감염은 자가면역질환(AD)의 유발 요인 또는 악화 요인(triggering or exacerbating factor) 으로 인식되고 있습니다. H. pylori는 분자 모방(molecular mimicry) 을 통해 자가항체(autoantibody) 생성을 유도하여 자가면역을 유발할 수 있습니다. 일반적으로 미생물은 여러 기전을 통해 자기-관용(self-tolerance)을 교란할 수 있다고 알려져 있습니다. 분자 모방은 H. pylori 단백질이 인체 단백질과 매우 유사하여, 면역체계가 체내 세포를 외부 병원체로 오인하고 자가면역 반응을 촉발하는 현상을 의미합니다 [23,39–42].
우리의 결과에서는 만성 H. pylori 감염과 여러 자가면역질환의 발생 사이에 통계적으로 유의한 연관성이 확인되었습니다. 또한 이 연관성의 기저에는 분자 모방 및 만성 염증 반응과 같은 잠재적 면역학적 기전이 존재할 수 있음을 확인하였습니다.
1.2. Pathways between H. pylori and autoimmune diseases (AD)
여러 미생물 중 자가면역질환(AD)에 기여하는 요인으로 제안된 것들 가운데, 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori, H. pylori) 는 광범위한 연구의 대상이 되어 왔습니다 [9]. 특정 유전적 소인을 가진 사람들에서 병원성 조건은 만성 AD에 대한 방어 체계의 자극을 일으킬 수 있습니다 [43]. 여러 AD 사례에서 만성 H. pylori 감염은 전신 염증의 병인, 발병기전 및 지속성에 기여할 수 있습니다(Fig. 2) [11,44].
Figure 2. Potential Association of H. pylori and AD and the Involved Signaling Pathways. H. pylori Induces the Release of Pro-inflammatory Cytokines and Has the Potential to Form Immune Complexes by Enhancing the Synthesis of IFN-γ.
또한 H. pylori는 SLE, 시신경척수염(Devic’s disease), 췌장염, 면역성 혈소판 감소성 출혈, 면역글로불린 신병증, 자가면역성 갑상선질환 등과도 관련이 있습니다 [23,44].
침습성 미생물에 대한 첫 번째 방어선은 선천성 방어 기전입니다. 이 방어는 병원체의 특정 분자 구조를 인식하는 패턴 인식 수용체(PRR)에 의존합니다. H. pylori를 인식하는 톨유사수용체(TLR)는 항염증 효과를 나타냅니다. 예를 들어, H. pylori의 지질다당체(LPS)는 대장균(Escherichia coli)의 LPS보다 TLR4 신호 전달을 통한 염증 반응을 유도하는 데 훨씬 더 효과적입니다. 또한 H. pylori 편모(flagellin)는 TLR5의 탐지를 회피합니다 [45–47].
H. pylori는 자체 항원을 이용해 적응면역계가 활성화되는 것을 억제합니다. H. pylori가 분비하는 공포화 세포독소(VacA)는 T세포 수용체와 인터루킨-2(IL-2) 간의 신호 전달을 차단하여 CD4+ 보조 T세포의 증식을 억제합니다 [48]. 또한, H. pylori 감염은 미분화 T세포를 다른 T세포 아형보다 항염증성 조절 T세포(Treg)로 분화시키는 경향을 보입니다 [49]. H. pylori 감염 환자에서는 일반적으로 항체 역가가 높습니다. 다른 항균 면역글로불린과 달리 항-H. pylori IgA는 세균 집단의 지속성에 기여합니다. 동물 모델 연구에서는 H. pylori가 백혈구를 활성화시켜 Treg가 증가하고 이들이 항염증성 사이토카인을 분비하는 것이 관찰되었습니다 [50,51]. 따라서 H. pylori 감염 환자에서는 숙주 면역반응이 약화되어 있지만, 위 점막의 만성 감염은 지속적인 면역반응을 유발하여 호중구, 대식세포, 림프구의 침윤을 일으키며, 면역글로불린 및 효과기 (effector) T세포 생산을 자극합니다 [52].
-->> 이러한 이유가 "H. pylori 감염이 AIG의 면역반응에 영향을 주는 원인"이 될 수 있습니다 (CD4+ 보조 T세포 증식 억제, Treg 세포 분화 증가)
H. pylori가 유발할 수 있는 자기-관용 상실은 여러 가설적 경로와 연관되어 있습니다. 여기에는 슈퍼항원(superantigen) 현상, 주변 활성화(bystander activation), 에피토프 확산(epitope spreading), 분자 모방(molecular mimicry), 다클론 활성화(polyclonal activation) 등이 포함됩니다. 자가면역성 만성 위염(AIG)은 대표적인 예로, 그 표적 자가항원은 H+, K+-ATPase이며, H. pylori 항원과 교차반응을 일으켜 CD4+ T세포를 활성화하는 것이 증명되었습니다 [53,54]. 유사하게, 동물실험에서는 H. pylori의 urease 항원이 B세포를 자극하여 류머티즘 인자형 IgM, 항포스파티딜콜린 항체, 단일가닥 DNA 항체 등을 생성하는 것으로 나타났습니다 [55]. 그러나 최근 연구는 H. pylori가 오히려 일부 자가면역질환 및 알레르기 질환에 대해 보호 효과를 가질 수 있음을 시사합니다. 메타분석에 따르면 H. pylori는 염증성 장질환(IBD)에 대해 보호 효과를 나타낼 수 있으며 [56], 알레르기 질환과는 음의 상관관계가 있음이 보고되었습니다. 실제로 H. pylori에 감염된 소아는 비감염 소아보다 천식 발생률이 낮습니다 [57]. 환경적, 유전적, 후생유전학적 요인들은 면역관용을 손상시키며, H. pylori 감염에 따른 면역조절 이상은 분자 모방, 에피토프 확산, 다클론 활성화와 연관됩니다 [58,59]. Amedei 등 [54]은 H. pylori 항원이 만든 분자 모방을 통해 교차 반응성 자가반응성 T세포가 활성화될 수 있음을 입증했고, Yamanishi 등 [60]은 H. pylori 유레이스가 B-1 세포를 활성화하여 자가항체 생성을 유도함을 보여주었습니다.
또한 H. pylori는 INF-γ(Th1 매개 세포 반응) 및 IgM, IgG3 항체 합성을 촉진하여 세포성·체액성 면역반응을 모두 활성화하고, 이로 인해 면역복합체가 형성될 수 있습니다. 시험관 내 연구에서는 H. pylori urease로 지속적으로 자극된 B세포가 류머티즘 인자형 IgM과 같은 자가항체를 생성할 수 있음이 밝혀졌습니다 [23]. 이러한 경로는 인지질이나 이중가닥 DNA(dsDNA)에 대한 자가항체 생성을 촉진할 수 있으며 [61], CagA를 보유한 균주는 염증성 사이토카인 분비 증가, 조직 손상, 세포 극성 변화, 세포 증식을 유발하여 숙주 면역계에 큰 영향을 미칩니다 [30,62]. 그러나 반대로 H. pylori와 인간 사이에 장기적인 면역 매개 질환을 예방하는 공생 관계가 있을 수 있다는 증거도 있습니다 [63]. 수지상세포(DC)는 H. pylori에 의해 관용적 상태에 들어가 조절 T세포를 유도할 수 있습니다 [64–66].
H. pylori는 위의 산성 환경을 견뎌내야 생존할 수 있으며, 이를 위해 여러 면역회피 기전을 발달시켜 위 점막 내에서 지속적으로 존재할 수 있습니다. 편모는 이동성을 제공하여 정착과 생존을 돕고, Urease는 요소를 이산화탄소와 암모니아로 분해하여 위산 환경을 중화시키며 점액의 점도를 조절합니다. 또한 OipA, CagA, OMV, HtrA, VacA, OMP, NapA 등의 다양한 단백질·독소를 분비합니다 [67]. 그중 CagA와 VacA는 대표적인 독력 인자로, 각각 염증 및 세포 기능 이상, 세포사멸 유도 등 다양한 기능을 수행하며 자가항체 증가와 관련될 수 있습니다 [68–70].
반면, H. heilmannii 와 같은 병독성이 낮은(less virulent) 헬리코박터 균주는 이러한 독력 인자들의 부재 혹은 감소로 인해 병원성이 떨어집니다. 이 균주들은 염증 반응을 약하게 일으키며, 심각한 위장관 질환(GI)이나 자가면역질환(AD)과의 연관성도 적습니다 [71]. H. pylori와 병독성이 약한 균주들의 면역원성을 비교한 연구에서는 VacA, CagA와 같은 독력 인자의 발현이 균이 면역반응을 회피하고 지속적인 염증을 유발하는 능력을 강화하는 데 핵심적 역할을 한다는 것이 밝혀졌습니다. 이러한 만성 염증은 분자 모방(molecular mimicry), 에피토프 확산(epitope spreading), 자가반응성 T·B세포의 자극을 초래하며, 결국 AD에 대한 취약성을 높입니다 [69,72,73].
위 상피에 정착한 H. pylori는 숙주의 면역반응을 유발해 점막 상피세포에서 다양한 염증성 사이토카인을 분비하게 하고, 이로 인해 위 점막 내 여러 면역세포가 활성화됩니다. 사이토카인 생산 증가는 H. pylori 항원이 T세포와 B세포에 효과적으로 제시되도록 하여 세포성 및 체액성 면역 모두를 증강시킵니다. H. pylori에 대한 면역반응은 면역학적 탐지(detection), 선천면역반응(innate), 적응면역반응(adaptive)의 세 가지 측면에서 고찰될 수 있습니다 [10]. 위 상피세포(GEC)는 패턴인식수용체(pattern-recognition receptors, PRR)를 가지고 있으며, 항원제시세포(APC)와 호중구가 H. pylori의 병원체 연관 분자 패턴(PAMPs)을 인식할 때 면역반응이 촉발됩니다 [74]. CagA를 포함한 병원성인자는 H. pylori의 제4형 분비계(T4SS)를 통해 숙주 세포 내로 들어가며, 이는 세균 표면에서 바늘 모양으로 돌출된 구조입니다. T4SS를 통해 전달된 LPS는 숙주 세포질에 진입하여 TNF-α 수용체 관련 인자 등을 활성화하고 필요한 반응을 개시합니다 [75]. LPS는 슈퍼항원(superantigen)으로 작용해 림프구를 대량 활성화할 수 있습니다. 단핵구와 수지상세포(DC)는 선천면역 항원 인식을 조절하는 APC의 예이며, 위 상피세포는 H. pylori 항원뿐만 아니라 호산구, 호중구, 대식세포, 단핵구가 분비하는 IL-8, chemokine ligand CXC/chemokine ligand CC20(화학주성인자)도 인식합니다 [76].
H. pylori 감염 시 숙주 내에는 항원 특이적 B림프구와 T세포가 출현합니다. Peyer's patchy (PP)의 DC는 항원을 인식한 후 원시 T세포를 활성화시키며 [77], 활성화된 T세포는 Th1 혹은 Th2 반응을 유도할 수 있습니다. 감염 환자의 위 점막에서는 H. pylori 특이적 CD4+ T세포가 존재합니다 [78].
다양한 T세포 반응에 의해 각기 다른 사이토카인이 생성되며, 특히 H. pylori 구성 성분 중 urease는 B세포를 자극하여 이중가닥 DNA(dsDNA), 류머티즘 인자 IgM, 포스파티딜콜린에 대한 항체를 생산할 수 있습니다 [10].
H. pylori의 점착성 정착으로 인해 면역세포가 활성화되어 사이토카인을 분비하고, 이에 따라 특정한 체액성 면역반응이 일어납니다. H. pylori의 항원 구성 성분과 위 점막 상피조직 간 구조적 유사성은 에피토프 확산(epitope diffusion)이나 상동 재조합(homologous recombination processes) 을 통해 교차반응을 일으킬 수 있습니다. 예를 들어, H. pylori urease 아단위와 위 벽세포 ATPase 아단위 간 높은 유사성은 자가면역 반응을 유발할 수 있습니다 [54]. H. pylori 감염 환자의 위에서는 TNF-α와 INF-γ, IL-1 등의 사이토카인 농도가 높으며 [79], IFN-γ는 위 벽세포를 APC로 변환시켜 세포자멸사(apoptosis)를 유도할 수 있습니다 [80]. 또한 H. pylori는 다양한 면역회피 전략을 사용해, 선천적·특이적 방어가 충분치 않을 경우 심각한 감염으로 진행할 수 있습니다. 예컨대 LPS와 편모 같은 세포벽 항원을 변형하거나, T림프구 면역 기능을 조절하는 방식으로 독력 인자를 조절합니다 [81,82].
H. pylori와 AD의 연관성을 바탕으로, 제균 치료가 AD의 치료 전략이 될 수 있다는 연구가 다수 이루어졌습니다. 예를 들어, 특발성 혈소판감소증(ITP) 환자에서 H. pylori 제균 치료는 약 50% 환자에서 혈소판 수 증가 효과를 보였습니다 [83]. 또한 위림프종 환자의 70~90%에서 H. pylori 감염이 확인되며, 초기 단계에서 제균 치료 시 약 80%에서 병변의 소실이 보고되었습니다 [84]. 소규모 연구에서는 H. pylori 제균 후 RA 증상의 호전이 보고된 바 있습니다 [85,86].
여러 메타분석에서도 H. pylori와 AD의 연관성이 탐구되었습니다. 한 메타분석에서는 SLE, RA, 자가면역성 위축성 위염, AIP 등과의 연관성을 분석했으며, 43개 연구, 5052명의 환자 자료를 통합 분석하였습니다. 결과적으로 CagA 양성 균주와 같은 독성이 강한 H. pylori 감염은 AD의 위험을 높일 수 있음이 보고되었습니다. 또 다른 메타분석은 H. pylori가 위암 관련 AD를 악화시킬 수 있음을 강조했고 [87], Chen 등 [88]은 H. pylori가 쇼그렌 증후군(SjS)을 악화시킬 수 있음을 보고했습니다.
이러한 연구들은 H. pylori가 자가면역반응을 유발하는 잠재적 요인임을 뒷받침하며, 그 기저 기전과 임상적 함의를 규명하기 위한 추가 연구가 필요함을 보여줍니다.
1.3. Potential links between H. pylori and systemic lupus erythematosus (SLE)
전신홍반루푸스(Systemic lupus erythematosus, SLE)는 조직 손상을 유발하는 자가항체의 생성이 특징적인 만성 자가면역질환(AD)이다. 이 질환은 가임기 여성에서 더 흔하며, 남녀 비율은 9:1로 여성에게서 현저히 많이 발생한다. 다기관 염증성 질환으로서의 SLE의 병인은 아직 명확하지 않다. 연구에 따르면 환경적 요인과 유전적 요인이 함께 작용하여 면역 반응을 자극하고, 이로 인해 B 세포가 과도한 유해 자가항체를 생성하게 된다. 이러한 사이토카인 조절 이상은 조직과 장기의 손상으로 이어질 수 있다. SLE는 사실상 모든 장기를 침범할 수 있으며 다양한 임상 증상을 보인다. 항-dsDNA 면역글로불린 및 항핵항체(ANA)와 같은 자가항체의 생성은 루푸스의 혈청학적 특징이다 [89–92].
이 질환은 경미한 피부 침범에서부터 신부전, 폐동맥고혈압, 심부전과 같은 심각한 장기 합병증까지 매우 다양한 임상 양상을 나타낸다. SLE의 진단은 임상적 소견과 검사실 결과의 조합에 근거한다. 유럽류머티즘학회(EULAR)와 미국류머티즘학회(ACR)가 제정한 강화된 분류 기준은 현재 가장 발전되고 정확한 진단 기준으로 간주된다 [89,93].
연구에 따르면 H. pylori의 독성인자인 urease가 쥐에서 항-ssDNA 자가항체 생성을 유도할 수 있으며, 이는 SLE와 관련이 있다. 유사한 결과는 류머티즘 관절염(RA)에서도 보고되어, 우레아제가 이러한 자가면역질환(AD)의 발병 기전에 잠재적으로 관여할 수 있음을 시사한다 [23,40,60]. 또한 항-H. pylori 항체는 다양한 자가면역 류머티즘 질환에서 자주 발견된다. 저자들은 SLE 환자와 건강 대조군에서 유사한 H. pylori 유병률(각각 57%, 59%)을 관찰하였다. Kalabay 등 [94]은 원인불명의 결합조직질환 환자에서 가장 높은 H. pylori 항체 유병률(82%)을 보고하였다. 그러나 SLE 환자들은 다른 결합조직질환(CTD) 환자에 비해 혈청 항-H. pylori 항체 역가가 낮았으며, 그 수준은 대조군과 유사하였다 [44].
비록 H. pylori 관련 단백질이 쥐에서 항-ssDNA 항체를 유발할 수 있다는 증거가 있지만, H. pylori 감염은 루푸스 발생을 예방할 수도 있다는 연구도 있다 [23]. Sawalha 등 [95]은 466명의 SLE 환자와 대조군을 비교 분석하였는데, SLE 환자는 H. pylori 양성률이 더 낮았다 [95]. 또한 Ram 등 [4]은 항-H. pylori 양성인 다양한 자가면역질환 환자에서 항-dsDNA 항체의 유병률이 더 높음을 발견하였다(21% vs. 16.2%, P < 0.05). 나아가 항-dsDNA 항체의 존재는 항-H. pylori 항체의 높은 유병률과 연관되어 있었다 [4]. 비록 SLE 환자에서 항-H. pylori 항체가 확인되었으나, SLE와 H. pylori 감염 간의 인과관계는 확립되지 않았다. 항-ANA 항체의 높은 수준은 H. pylori 양성과 양의 상관관계를 보였으며, 이러한 현상은 나이, 성별, 인종과 관계없이 건강한 성인에서도 관찰되었다 [96]. 여러 연구의 한계에도 불구하고, 이들 연구는 모두 H. pylori와 SLE 사이의 해로운 상관관계를 시사하였다. 따라서 “H. pylori 보균자에서 SLE는 예방 가능한가?”라는 흥미로운 의문이 제기된다. H. pylori 보균자에서의 SLE 예방 가능성은 유망한 연구 분야이며, 면역학적·미생물학적 상호작용에 대한 이해가 확대되면 임상에서 중요한 함의를 지니며, 새로운 예방 및 치료 전략으로 이어질 수 있다 [97–100].
코호트 연구에 따르면, H. pylori 감염은 특히 30세 미만 여성에서 SLE 발생 위험을 1.63배 증가시켰다 [101]. 또한 조기 H. pylori 제균 치료는 3년 추적 기간 동안 SLE 위험을 상당히 낮추는 것으로 나타났다 [102]. 이전 연구에 따르면 SLE 환자의 최대 39%가 H. pylori 감염을 가지고 있으나, 면역억제 치료와 H. pylori 감염 간에는 비율상의 관련성이 없었다 [103].
루푸스 감수성을 높이는 유전적 요인으로는 Fc 수용체 IIb(FcRIIb) 결함이 확인되었다. FcRIIb는 면역계의 핵심 요소로, 항체 매개 면역 반응을 조절한다. 면역글로불린 G의 Fc 부분에 대한 억제 수용체로서 FcRIIb는 면역 관용 유지와 자가면역 반응 방지에 필수적이다. FcRIIb의 결함이나 불충분한 기능은 SLE 발병과 관련되어 있다 [104–106]. FcRIIb 신호전달이 제대로 작동하지 않으면 B 세포가 무분별하게 활성화되어 자가항체의 과다 생성과 염증 반응의 증폭을 일으키며, 이는 SLE의 특징적 소견이다 [107,108]. 연구에 따르면 H. pylori 감염은 FcRIIb 결핍 환자에서 특히 항-dsDNA 항체 생성을 악화시킬 수 있다. 세균 항원의 존재는 FcRIIb의 억제 기능 부족으로 인해 과도한 면역 반응을 유발할 수 있으며, 이로 인해 자가면역질환에 대한 감수성이 증가한다. H. pylori 감염이 초래하는 지속적 염증 상태는 FcRIIb 결핍 환자의 기존 면역 조절 이상을 더욱 악화시킬 수 있다. 이러한 상호작용은 면역 자극과 조직 손상의 악순환을 조성하여 SLE의 진행과 중증도를 높일 수 있다 [109–111]. 요약하면, FcRIIb 결핍은 면역 조절을 방해하고 자가항체 생성을 촉진하여 SLE 발병에 중대한 영향을 미친다. 동시에 H. pylori 감염은 이러한 결과를 더욱 강화시켜 질환의 진행을 가속화한다 [106,107,110,112,113].
이전에 수행된 FcRIIb 결핍 루푸스 마우스 연구에서, H. pylori 감염이 항-DNA 항체 생성을 증가시키고 SLE의 중증도를 악화시키는 것으로 밝혀졌다 [110]. 따라서 일부 루푸스 환자에서는 H. pylori에 의해 유발된 국소적 위염으로 인해 전신 염증 반응이 강화되면서 질환 진행이 가속화될 수 있다. 자가면역질환(AD)과 H. pylori 간의 관계는 병리적 연결뿐 아니라 보호적 연결까지 포함하는 다양한 요소와 경로를 지니고 있다 [43].
그러나, 일부 연구는 그 반대의 결과를 보여준다. 연구자들은 H. pylori 감염이 AD에 유익한 영향을 미칠 수 있다고 가설을 세우고 있으며, 이는 AD의 동시적 증가와 다른 질환 발생의 감소와 관련이 있다는 점에서 시사된다 [114]. 첫째, 항원 경쟁(antigenic competition)은 자가항원에 대한 반응을 감소시켜 감염으로부터 방어하는 잠재적 기전 중 하나이다. 둘째, 특정 조절 T 세포(Treg) 하위 집합을 활성화함으로써 기생체에 대한 면역 반응이 자가항원이든 비자가항원이든 억제된다. 셋째, 직접적 또는 간접적으로 TLR 신호는 Treg 세포의 면역억제를 조절한다 [115]. H. pylori는 수지상세포(DC)에서 면역 관용 상태를 유도하여 Treg 활성화를 촉진할 수 있다 [64–66]. 또한 분자 모방(molecular mimicry)은 흥미로운 연구 분야를 제시한다. 일반적으로 자가면역 반응과 관련되지만, 일부 가설은 H. pylori 유래 특정 세균 항원이 자가항원을 모방하여 면역계가 AD와 관련된 숙주 조직을 표적으로 삼는 것을 분산시킬 수 있다고 제안한다 [9,40,44,116].
위와 같은 연구 결과의 차이는 여러 요인에 기인할 수 있다. 연구 방법론의 차이(예: 표본 크기, 연구 대상자의 특성, H. pylori 감염 진단 기준 등)는 결과에 중요한 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, H. pylori 탐지를 위해 혈청학적 검사와 조직검사 중 어떤 방법을 선택하느냐에 따라 유병률이 달라질 수 있다 [103,117–119]. 또한 H. pylori 감염과 자가면역 반응 간의 상호작용은 다양한 인구 집단에서 나타나는 유전적, 환경적, 생활습관적 요인에 의해 영향을 받을 수 있다. H. pylori 감염이 자가면역 반응에 미치는 영향에 관한 연구 결과의 차이는 개인별 면역체계 기능의 차이와 다른 기저 질환의 공존에 기인할 수도 있다 [8,120,121].
SLE에서 H. pylori의 역할에 관한 상반된 결과들은 이 관계의 복잡성을 부각시키며, 추가 연구의 필요성을 강조한다. 향후 연구는 방법론을 표준화하고, 더 크고 다양한 인구 집단을 포함하며, H. pylori 균주의 유전적 다양성을 고려해야 한다 [23,40,44,101]. 다음으로, 우리는 H. pylori와 항인지질증후군(APS) 간의 관계를 살펴본다.
1.4. The prospective link between H. pylori and antiphospholipid syndrome (APS)
항인지질증후군(Antiphospholipid syndrome, APS)은 동맥 또는 정맥 혈전증과 임신 관련 이환율이 특징적인 전신 자가면역질환(AD)의 한 유형이다. APS는 흔히 나타나는 유전성 과응고 상태의 원인 중 하나이다 [122,123]. APS는 처음에는 SLE의 맥락에서 보고되었으나, 이후 주로 후천성 혈전성 소인(acquired thrombophilia)으로 인식되면서, 소화기를 포함한 여러 장기의 허혈과 관련된 새로운 임상 증상이 밝혀졌다 [124].
최근 연구에서는 H. pylori를 포함한 여러 감염이 APS의 병태생리에 관여할 수 있음이 강조되고 있다 [124–126]. 이탈리아에서 Cicconi 등 [125]은 한 여성의 H. pylori 감염 치료 후 APS가 사라진 사례를 근거로, 이 질환이 세균과 연관된 위외(extra-gastric) 질환일 수 있다는 가설을 제기하였다. 그러나 이후 관찰과 연구가 부족하여 이러한 발견에 대한 추가 보고는 의학 기록에서 거의 찾아볼 수 없다. Cicconi 등 [125]은 H. pylori와 APS를 다룬 모든 문헌을 조사하였으며, 보고된 사례는 H. pylori 감염이 확인된 33세 여성의 APS였다. 이 환자는 7일간의 제균치료(클라리스로마이신 500 mg 1일 1회, 메트로니다졸 250 mg 1일 1회, 오메프라졸 20 mg 병용) 후 항인지질 항체 역가가 감소하고 증상이 점차 호전되었다 [127]. 이는 APS와 H. pylori 감염이 관련될 수 있음을 시사한 두 번째 증례이다. 한 가지 이론에 따르면, 감염균이 특히 CagA를 발현할 때 나타나는 세포인자(사이토카인)의 만성적 자극과 세균 항원과 동맥 항원 간의 항원 모방 현상이 함께 작용하여 APS의 발병에 관여할 수 있다 [33,128,129].
APS가 H. pylori와 관련된 위외(extra-GI) 질환임을 주장하기 위해서는 이러한 결과를 뒷받침할 추가 연구가 필요하다. APS의 호전과 H. pylori 제균 이후 루푸스 항응고인자(lupus anticoagulant) 역가의 음전 간의 시간적 연관성은 이 만성 세균 감염의 관여 또는 병행 역할을 시사한다 [127].
그러나 우리는 아직 APS 및 SLE 환자에서 H. pylori가 위점막(GM) 손상을 일으키는 유병률이나 그 중요성을 잘 알지 못한다. 연구에 따르면 항-dsDNA 면역글로불린, 항핵항체(ANA), 항-Ro 항체는 H. pylori와 연관되어 있으며, H. pylori는 여러 자가면역질환과 관련되어 있다. APS 및 SLE 환자의 상부위장관내시경(EGD)에서 관찰된 위점막 변화와 관련된 감염원 중 H. pylori가 가장 높은 비중을 차지하였다. 조사 대상 환자의 위 조직검사에서 H. pylori는 77.6%라는 높은 비율로 검출되었으며, 이는 일반 인구에서의 광범위한 유병률과 일치한다. 다양한 지역사회에서의 H. pylori 유병률은 35%에서 90%에 이른다. SLE 및 APS 환자는 위점막에 H. pylori가 높은 비율로 집락화되어 있었으며, 그 비율은 일반 인구에서의 수치와 유사하였다. APS 및 SLE 환자 집단 간에서도 H. pylori 감염의 발생과 중증도는 유사하게 나타났다. 그러나 이러한 환자들에서 위점막 손상과 H. pylori 감염 간의 명확한 연관성은 발견되지 않았다 [23,124,130,131]. 다음으로, 우리는 H. pylori와 류머티즘 관절염(RA) 간의 관계를 살펴본다.
1.5. Potential links between H. pylori and rheumatoid arthritis (RA)
류머티즘 관절염(Rheumatoid arthritis, RA)은 관절의 활막 조직뿐 아니라 뼈, 연골, 드물게는 관절 외(extra-articular) 부위까지 영향을 미치는 염증성 질환이다. 최근에는 RA가 후성유전학적(epigenetic) 요인과 유전적 요인에서 기인하지만, 환경 역시 중요한 역할을 한다는 사실이 명확해졌다. 여기에는 먼지, 흡연, 그리고 특히 “내부 환경”으로 기능하는 미생물군(microbiome)에 대한 노출이 포함된다 [132,133].
최적의 치료가 없는 경우, RA의 증상은 점진적으로 악화되어 관절이 돌이킬 수 없이 손상되고 환자의 정신적·신체적 기능이 저하된다. RA의 경과는 불규칙하며, 주기적인 악화가 동반된다. 또한 RA의 동반질환 및 합병증은 환자의 수명을 수년 단축시킨다 [134–136]. RA의 경제적 부담과 보건학적 영향에 관한 수많은 연구에 따르면, 위험 요인 감소 또는 조기 치료를 통한 RA 예방 비용은 입원이나 수술로 인한 비용보다 훨씬 저렴하다 [137,138]. 증상 조절이 불충분한 RA 환자에게는 글루코코르티코이드(GC)와 비스테로이드성 항염제(NSAIDs)가 보조 치료제로 필요하다 [139].
RA의 병인에는 Porphyromonas gingivalis, 단순헤르페스바이러스(HSV), 장내 미생물군(gut microbiota)과 같은 미생물이 관련된다 [140]. 일부 지표에 따르면 H. pylori 제균이 RA의 활성도를 악화시킬 수 있다는 보고도 있으나, H. pylori 감염과 RA의 관계는 명확히 밝혀지지 않았다 [8,44,141].
Bartels 등 [58]은 H. pylori 양성·음성 환자 56,000명을 8년간 추적 조사한 결과, 두 집단 모두 유사한 동반질환을 보였고 RA의 유병률은 변하지 않았으며 H. pylori 감염과 RA 사이에 유의한 연관성이 관찰되지 않았다. 또한 건강 대조군과 RA 환자 사이에서 H. pylori 항체 빈도 차이도 없었다. Youssefi 등 [40] 역시 RA와 H. pylori 감염 사이에 유의한 상관관계를 발견하지 못했으며, 연구자들은 H. pylori가 RA의 병인에 큰 영향을 미치지 않는다고 결론 내렸다 [40].
Meron 등 [142]도 RA 환자와 건강 대조군 간의 항-H. pylori 항체 유병률에서 차이를 발견하지 못했다 [142]. 반면 Zentilin 등 [143]은 RA 환자를 대상으로 4개월간 H. pylori 제균이 질병 활성도에 미치는 영향을 조사했으며, 제균 치료가 혈청학적·임상적 이상을 개선하고 만성 염증 자극을 감소시켰음을 발견했다 [143]. 유사하게 Seriolo 등 [85]은 H. pylori 양성 환자와 음성(비반응성) 환자를 비교하여, 제균 치료를 받은 환자에서 임상·검사 수치가 상당히 개선됨을 확인했다 [85]. 저자들은 H. pylori가 RA와 연관되어 있으며, 감염 치료가 24개월간 질병 활성도를 유의하게 감소시킬 수 있다고 가정했다 [86].
Ebrahimi 등 [62]은 RA 환자의 임상 결과와 H. pylori 감염 사이의 연관성을 조사했다. 대변 H. pylori 항원, CagA 단백질, 항-H. pylori IgG 항체를 측정한 결과, H. pylori 양성 환자가 음성 환자보다, CagA 양성 환자가 음성 환자보다 더 높은 염증 표지자를 보였다. 그러나 DAS-28 점수는 H. pylori 감염 여부에 따라 차이가 없었다 [62].
반면 Steen 등 [144]은 류머티즘 질환 환자에서 지속적 NSAID 복용이 C-반응단백(CRP) 농도를 변화시키지 않았으며, H. pylori 제균 치료가 지질대사에 미치는 효과도 미미하고 일시적임을 보고했다 [144]. 시험관 내 연구에서는 우레아제가 B-1 세포를 활성화하여 IgM 류머티즘 인자를 포함한 다양한 자가항체 생성을 유도할 수 있음이 밝혀졌다 [60].
RA 환자 중 H. pylori 감염자는 CRP, 류머티즘 인자(RF), 적혈구침강속도(ESR), 항-CCP(사이클릭 시트룰린 펩타이드 포함) 항체 수치가 비감염자보다 더 높았으며, CagA 양성 균주를 가진 환자는 음성 환자보다 DAS-28 및 VAS 점수가 더 높았다 [62]. Zeitlin 등 [86]도 유사한 결과를 보고했는데, H. pylori 양성 RA 환자가 음성 환자보다 기능장애와 관절통 등 임상 증상이 더 뚜렷했고, CRP와 ESR 같은 검사 수치도 더 높았다 [86].
H. pylori는 자가면역질환(AID)을 유발하거나 악화시킬 수 있으며 [8], 일정 부분 제균 치료가 RA의 치료 효과를 개선할 수 있다. 활성 RA 환자 140명을 대상으로 한 연구에서 제균 치료군은 대조군보다 증상이 호전되고 염증성 사이토카인 수치가 낮았다 [145]. 그러나 다른 연구에서는 정반대 결과가 보고되었다. Bartels 등 [58]은 덴마크에서 RA와 H. pylori 감염 간의 연관성을 발견하지 못했다. 또한 일본인 RA 환자의 H. pylori 항체 수치는 건강한 일본인보다 낮았는데, 이는 집단 간 차이를 반영할 수 있다 [146].
RA 환자들은 H. pylori와 질환의 연관성에 대한 논란에도 불구하고 NSAID를 계속 복용할 수 있다. 그러나 H. pylori 감염이 동반될 경우 위점막 손상이 상승 작용을 일으켜 위궤양 출혈을 유발할 수 있다. 따라서 RA 환자는 정기적으로 H. pylori 검사를 받아야 한다 [10].
다음으로, 우리는 H. pylori와 쇼그렌증후군(Sjögren syndrome, SjS) 간의 관계를 살펴본다.
1.6. Potential links between H. pylori and Sjögren syndrome (SjS)
쇼그렌증후군(Sjögren syndrome, SjS)은 외분비선의 림프구 침윤으로 특징지어지는 만성 염증성 자가면역질환(AD)이다. 주요 증상은 구강건조증(xerostomia)과 각결막건조증(keratoconjunctivitis sicca)이다 [147,148]. 거대세포바이러스(CMV), C형 간염바이러스(HCV), 엡스타인-바 바이러스(EBV), 콕사키바이러스(coxsackievirus), 인간 T림프구바이러스 1형(HTLV-1)과 같은 바이러스 감염이 SjS 발병 위험을 높이는 것으로 여겨진다 [149,150]. SjS는 거의 모든 장기를 침범할 수 있는 전신 질환으로, 매우 다형적인 임상 증상을 보인다. 환자들은 피로, 불안, 우울, 신체 기능 저하 등을 흔히 경험하며 이는 일상생활을 심각하게 손상시켜 삶의 질에 큰 영향을 미친다. SjS는 독립적으로 발생할 경우 “원발성(primary)”으로, 다른 자가면역 결합조직질환(SLE, RA, 전신경화증[SSc])과 연관될 경우 “속발성(secondary)”으로 분류된다 [151,152].
1892년 Mikulicz가 처음으로 양측 이하선 비대와 건조증 증상을 가진 환자를 보고하였다. “sicca 증후군”이라는 용어는 1925년 Gougerot가 처음 사용하였다. Henrik Sjögren은 8년 뒤 “각결막건조증(keratoconjunctivitis sicca)”이라는 전신 질환을 보고하였고, 이는 RA와 관련된 구강 및 안구 건조증의 조합으로 분류되었다 [153].
SjS의 발병률은 연간 인구 1000명당 약 4명으로 추정되며, 유병률은 약 0.5%이다 [154]. 주로 60세 전후(50~70대)에서 진단된다 [155]. 그러나 35세 이하의 젊은 환자에서 진단될 경우, 발열, 림프절병증, 높은 질병 활성도가 흔히 나타난다 [156]. 여성과 남성 환자의 차이를 비교한 연구에서는 남성 환자에서 질환의 진행이 더 심각하고 사망률이 더 높은 것으로 나타났다 [153].
상피세포가 조절하는 주요 기전은 다음과 같다:
a) 세포 표면에서 보조자극 단백질(CD86)의 발현을 통한 T세포와의 상호작용 [157,158];
b) 세포자멸사 과정의 결과로 리보핵단백질 복합체(La/SSB, Ro/SSA)의 발현 [159];
c) BAFF와 IL-21과 같은 사이토카인의 생성으로 T 여포 보조세포 발달을 촉진하여 B세포 활성을 조절 [160,161];
d) 백혈구를 유인할 수 있는 케모카인의 발현 [162].
흥미롭게도, 국소 염증에 의해 유도된 상피세포 긴밀이음부(tight junction) 구조의 붕괴와 IFN-γ, TNF-α를 포함한 특정 사이토카인의 생성은 SjS에서 분비샘 기능 이상에 기여할 수 있다 [151].
연구자들은 H. pylori가 외분비선 손상과 림프구 침윤을 일으켜 SjS와 연관된다고 보고하였다 [88,163,164]. Chen 등 [88]은 2018년 메타분석을 수행하여 H. pylori와 SjS 간의 연관성을 평가하였다. 고정효과 모형(fixed-effects model)을 사용하여 위험의 오즈비(OR)를 95% 신뢰구간(CI)과 함께 산출하였으며, 포함 기준을 충족한 9개 연구(총 1958명, 이 중 619명이 SjS 진단자)가 분석에 포함되었다. 전체 참가자 중 H. pylori 감염의 유병률은 53.83%(1958명 중 1054명)였으며, SjS 환자군은 대조군에 비해 현저히 높은 H. pylori 감염률을 보였다(OR 1.19, 95% CI: 1.01–1.41, P = 0.033). 이 메타분석은 H. pylori와 SjS의 연관성에 관한 최초의 체계적 연구로, SjS 환자에서 H. pylori 감염의 높은 유병률을 보여주었다 [88].
El Miedany 등 [165]은 SjS 환자에서 H. pylori 감염과 임상 지표의 연관성을 평가하여 이 환자군의 관리 전략을 향상시키고자 연구를 수행하였다. 연구는 4개 집단으로 나뉘어 진행되었다: 원발성 SjS 환자 36명(1군), 속발성 SjS 환자 31명(2군), 건조 증상이 없는 기타 결합조직질환 환자 46명(3군), 건강 대조군 64명(4군). 임상 평가와 함께 SjS 환자에게 질병 표현 점수가 부여되었고, 혈청 IgG 및 IgM 항-H. pylori 항체는 ELISA를 통해 측정되었다. 그 결과, 원발성 SjS 환자(80.6%)와 속발성 SjS 환자(71%)에서의 H. pylori 감염률과 평균 역가는 기타 결합조직질환 환자(60.9%) 및 건강 대조군(56.3%)보다 유의하게 높았다(P < 0.01). 또한 SjS 환자에서의 H. pylori 감염은 나이, 질병 기간, 전신 질환 상태, CRP 수치와 유의하게 상관관계를 보였으나 BMI나 ESR과는 관련이 없었다. 이 결과는 특히 3년 이상 원발성 SjS 환자에서 H. pylori 감염이 더 흔하며, 혈청 항체 역가가 질병 중증도의 지표와 연관됨을 시사한다.
이탈리아의 항-Ro 양성 항체 보유자들을 대상으로 한 연구에 따르면 SjS 환자에서 H. pylori 항체 빈도가 대조군보다 높았다 [166]. 또한 118명을 대상으로 한 또 다른 연구에서는 피험자를 건강 대조군, 속발성 SjS, 원발성 SjS, 기타 자가면역질환(AID)의 네 집단으로 분류하였으며, 원발성 SjS 환자가 다른 세 집단보다 혈중 항-H. pylori 항체 유병률이 더 높았다. 이러한 현상은 세균에 의해 유도된 자가면역 반응의 결과일 수 있으며, H. pylori는 자가면역 반응을 유발하는 것으로 잘 알려져 있다 [167].
그러나 다른 연구들에서는 SjS와 대조군 간 H. pylori 발생률에 유의한 차이가 없다고 보고하였다. 스웨덴에서 원발성 SjS 환자 164명을 대상으로 한 연구에서는 H. pylori 양성률에 차이가 없었다 [77]. 또 다른 연구에서는 SjS 환자군과 비환자군 사이에서 H. pylori 감염 빈도에 차이가 없었지만, SjS 환자의 90%가 CagA 양성 균주를 가진 반면 감염 대조군에서는 37%만이 CagA 양성이었다 [168].
H. pylori는 외분비선 파괴, CD8 세포 활성화, 림프구 침윤과 같은 유사한 조직학적 소견으로 인해 SjS와 연결되기도 한다 [169,170]. Irani 등 [171]은 면역조직화학 검사를 통해 염증성 구강 점막 병변 환자에서 건강한 환자의 구강 점막보다 H. pylori 유병률이 더 높음을 보여주었다. 또한 H. pylori와 상피세포 간의 상호작용은 직접적인 세포 손상이나 염증 매개물질 생성을 유발할 수 있다 [172]. Theander 등 [172]의 연구에 따르면, SjS의 면역학적 지표(예: 침생검 결과 또는 순환 자가항체와 비정상적 focus score)는 H. pylori 혈청 양성과 관련이 없었다. 그러나 Caporali 등 [166]은 H. pylori 혈청 양성이 국소적인 선 림프구 침윤과 유의한 연관성을 가진다고 보고하였다.
다음으로, 우리는 H. pylori와 건선(psoriasis) 간의 관계를 살펴본다.
1.7. Potential links between H. pylori and psoriasis
건선(psoriasis)은 전 세계적으로 6천만 명 이상의 소아 및 성인에게 영향을 미치는 염증성 피부 질환으로, 여러 다양한 질환 및 합병증과 연관되어 있다. 현재는 각질화(keratinization), 면역세포 활성화, 비정상적 세포 분화가 건선의 병태생리에서 중요한 요소로 여겨지고 있다 [173–175]. 세계보건기구(WHO)의 주요 연구 목표 중 하나는 전 세계 건선의 유병률을 규명하는 것이다. WHO는 2014년에 채택한 결의안에서 건선을 만성적이고, 고통스럽고, 비전염성(non-communicable)이며, 쇠약을 초래하는 치료 불가능한 질환으로 인정하였다. 남성과 여성 모두 건선에 걸리며, 발병 평균 연령은 33세이다. 건선 유병률에 대한 자료는 전 세계 국가의 19%에서만 제공되고 있어 지리적 분포가 불균등함을 시사한다. 이 질환은 백인 인구에서 더 흔하다 [176–178].
건선의 다른 형태학적 변이에는 농포성(pustular), 홍피성(erythrodermic), 물방울양(guttate) 건선이 포함된다 [179]. 건선에는 다양한 임상 표현형이 존재하지만, 지속성 판상(plaque) 또는 건선 보통형(psoriasis vulgaris)이 가장 흔하고 가장 쉽게 확인된다 [173]. 판상 건선은 홍반성, 인설성 반 또는 판으로 구분되며, 주로 신전부(extensor surface)에 나타나지만 발바닥, 손바닥, 손톱, 체간부(intertriginous regions)도 침범할 수 있다. 판상 건선의 병태생리, 유전학, 동반질환 및 생물학적 치료법에 관한 연구가 가장 빠르게 발전하였다. 판상 건선의 발병에는 전방위(feed-forward) 염증 과정, 특히 T 헬퍼 17(Th17) 경로가 관여한다. 이 질환은 주로 유전적 요인에 의해 발생하지만, 환경적 요인이 질환을 악화시킬 수 있다 [179]. 스트레스, 비만, 베타 차단제, 리튬, 흡연과 같은 환경 요인은 건선을 악화시키는 것으로 알려져 있다 [180].
판상 건선은 이후 물방울양 건선 환자에서 나타날 수 있다. 심한 치료받지 않은 건선으로 인한 전신 홍반성 발진인 홍피증(erythroderma)은 저체온증, 급성 신손상, 감염 위험, 고박출성 심부전(high-output heart failure) 등의 합병증으로 인해 치명적일 수 있다 [174]. 현재 건선 치료에는 사이클로스포린, 메토트렉세이트, 아시트레틴과 같은 전통적 약물이 사용된다. 또한 IL-17, IL-23 차단제, TNF-α 억제제 등 새로운 생물학적 제제도 사용되고 있다 [175,181].
현재 이용 가능한 역학적 및 실험적 자료들은 H. pylori와 자가면역질환 및 다양한 알레르기 등을 포함한 광범위한 위외(extra-gastric) 질환 발생 사이에 중요한 연관성이 있음을 보여준다 [182]. 일부 연구에 따르면, H. pylori는 면역 반응과 상호작용하여 이를 강화함으로써 유전적 감수성을 지닌 사람에서 건선을 악화시킬 수 있다 [183,184]. 또한, 건선 환자에서 H. pylori 감염은 건강한 대조군보다 더 흔하다 [185,186]. 수많은 증례 보고에서 H. pylori 감염이 제균되었을 때 건선 병변이 소실된 것으로 나타났다 [184,187–190]. 그러나 문헌에는 일관되지 않은 결과들이 있으며, 건선에서 H. pylori 감염의 유병률과 중요성에 대해서는 여전히 논란이 있다. 여러 연구에 따르면 건선과 H. pylori 사이에는 연관성이 있을 수 있다 [182,190,191].
다음으로, 우리는 H. pylori와 자가면역성 췌장염(Autoimmune pancreatitis, AIP) 간의 관계를 살펴본다.
1.8. Potential links between H. pylori and autoimmune pancreatitis (AIP)
자가면역성 췌장염(Autoimmune pancreatitis, AIP)은 고감마글로불린혈증과 연관된 경화성 췌장염의 일종으로, 처음에는 Sarles 등 [192]에 의해 임상적 개체(entity)로 확인되었다. Yoshida 등 [193]은 1995년에 이러한 환자들의 임상적 특성을 검토하고, 이 질환에 AIP라는 명칭을 부여하였다 [193]. AIP 진단에는 다섯 가지 주요 특징이 사용되며, 이는 췌장 실질 및 췌관 영상, 췌장 조직검사, 혈청학적 소견, 스테로이드 치료 반응, 그리고 타 장기 침범이다. 또한 서로 다른 임상적 특징을 가진 두 가지 독특한 조직학적 유형이 확인되었다 [194].
AIP는 다른 형태의 췌장염과 구별되는 독립적 질환으로, 일반적으로 스테로이드나 기타 면역조절 치료에 반응하며, 여러 장기에서 섬유화와 IgG4 풍부 림프형질세포 침윤과 관련될 수 있다. 급성 췌장염, 경미한 복통, 또는 통증 없는 황달이 AIP의 전형적인 증상이다 [195–197]. 영상학적 및 임상적으로 AIP는 췌관선암(PDAC)과 혼동될 수 있다 [198]. AIP의 정확한 병인은 여전히 불명확하다. 그러나 만성 췌장염 환자의 약 5~6%에서 AIP가 발생하는 것으로 관찰되었다 [199]. 일본에서의 유병률은 서구보다 훨씬 높았으며, 전국 조사에 따르면 인구 10만 명당 4.6명에서 발견되었고 발병률은 인구 10만 명당 1.4명이었다 [200]. 1992년에서 2005년 사이 췌두부 종양으로 췌십이지장절제술을 받은 환자 중 4%가 AIP였다 [201].
현재 인지되는 AIP의 두 가지 아형은 제1형(AIP-1, 림프형질세포성 경화성 췌장염, LPSP)과 제2형(AIP-2, 특발성 관중심성 췌장염, IDCP)이다. AIP-1과 AIP-2는 역학, 병인, 조직학적 양상, 자연 경과가 서로 다르다 [202,203].
2005년 Guarneri 등 [203]의 연구에서는 인간 탄산탈수효소 II와 H. pylori의 α-탄산탈수효소 사이에서 중요한 유사성이 확인되었다. 이러한 효소는 세균이 위의 강산성 환경에서 생존하는 데 필수적이다. 인간 탄산탈수효소 II는 췌관 상피세포에서 생성된다. H. pylori가 탄산탈수효소 II와 매우 유사한 단백질을 보유하고 있다는 점에서, 이 세균 단백질이 직접적으로 AIP 발병에 영향을 미칠 가능성이 제기되었다 [203]. 일본의 한 최신 연구에서는 위축성 위염과 H. pylori 감염과 함께 췌장암 위험을 평가하였으며, 2만 명 이상의 대규모 집단이 포함되었다 [204].
위축성 위염과 췌장암 사이에 일반 인구에서 통계적으로 유의한 연관성이 발견되지는 않았으나, H. pylori 양성 흡연자 중 위축성 위염이 있는 하위 집단에서는 췌장암 발생 위험이 유의하게 높았다 [205]. 췌장암 위험 결정에 있어 미생물군의 중요성이 점점 커지고 있다 [37,206]. Guarneri 등 [203]은 H. pylori α-탄산탈수효소(23–239 위치)와 인간 탄산탈수효소 II(5–255 위치) 사이에 41%의 유사성이 있음을 보여주었으며, 교차 반응성 항체의 가능성을 제기하였다. 또한 Frulloni 등 [207]은 AIP 환자의 94%가 H. pylori 플라스미노겐 결합 단백질(PBP)에 대한 IgG 항체를 생성한다고 보고했는데, 이는 H. pylori PBP와 유비퀴틴 단백질 리가아제 E3 간의 유사성 때문이며 위험 인자로 작용할 수 있다. Dore 등 [208]은 H. pylori 제균이 AIP 환자의 혈청 췌장 효소 수치를 감소시키거나 증상을 개선하지 못했다는 점을 보여주었다.
1.9. Statistical evidence supporting the role of H. pylori in autoimmune disorders
헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori, H. pylori) 감염과 자가면역질환(autoimmune disorders, AD) 간의 잠재적 연관성에 대한 연구 문헌이 증가하고 있음에도 불구하고, 강력한 통계적 근거는 여전히 제한적이다. 현재까지 대부분의 연구는 관찰 연구, 증례 보고, 소규모 연구에 의존하고 있으며, 이는 통계적 검정력이 부족하여 명확한 결론을 도출하기 어렵다. 일부 메타분석과 체계적 문헌고찰이 기존 데이터를 종합하려는 시도를 했으나, 연구 방법론, 표본 크기, 진단 기준의 불일치로 인해 결과는 일관되지 않았다.
예를 들어, 한 체계적 문헌고찰 및 메타분석에서는 H. pylori 감염자에서 전신홍반루푸스(Systemic lupus erythematosus, SLE) 위험이 증가한다고 보고하였다 [213]. 그러나 저자들은 포함된 데이터셋의 이질성이 크다는 점을 인정하며, 향후 연구에서 보다 표준화된 접근이 필요함을 강조하였다. 이와 유사하게, 다른 연구들에서는 H. pylori 감염과 류머티즘 관절염(RA), 쇼그렌증후군(SjS), 자가면역성 췌장염(AIP)과의 연관성을 제시했지만, 이러한 결과는 대규모 인구 기반 연구에서는 일관되게 지지되지 않았다 [214,215].
포괄적이고 통계적으로 엄격한 데이터의 부재는 H. pylori가 자가면역질환에 미치는 영향을 연구하는 복잡성을 보여준다. 유전적 소인, 환경적 요인, 균주 특이적 독성 인자(CagA, VacA 등)와 같은 요소들이 기존 증거의 해석을 더욱 어렵게 만든다. 예를 들어, 일부 연구에서는 CagA-양성 H. pylori 균주가 AD 위험 증가와 연관된다고 보고했으나, 다른 연구에서는 이러한 결과를 재현하지 못해 추가 연구 필요성을 강조하였다 [216,217].
1.9.1. 쇼그렌증후군(SjS) 메타분석
• Ref. [214]에서 수행된 메타분석은 1958명의 참여자를 대상으로 한 9개 연구를 포함했으며, H. pylori 감염과 SjS 간의 유의한 연관성을 보고하였다. 오즈비(OR)는 1.19(95% CI: 1.01–1.41, P = 0.033)로 계산되었으며, 이는 SjS 환자에서 H. pylori 감염률이 대조군보다 높음을 의미한다.
1.9.2. 전신홍반루푸스(SLE)에서의 H. pylori 유병률
• 466명의 SLE 환자와 466명의 짝지어진 대조군을 분석한 연구에서 H. pylori 감염은 SLE 위험을 1.63배 증가시키는 것으로 나타났다 [13]. 또 다른 연구에서는 SLE 환자의 H. pylori 감염 유병률이 39%라고 보고했으나, 질병 중증도와 감염 여부 간의 상관성은 관찰되지 않았다 [218].
1.9.3. H. pylori와 류머티즘 관절염(RA)의 연관성
• 56,000명의 환자를 대상으로 한 대규모 연구에서 8년간 H. pylori 양성군과 음성군의 RA 유병률을 조사하였다. RA 유병률에는 유의한 차이가 없었으나, 연구자들은 균주 특이적 효과 가능성을 탐색하기 위한 추가 연구의 필요성을 강조하였다 [219].
이러한 한계점들을 고려할 때, 연구자들은 더 큰 표본 크기를 가진 잘 설계된 장기 추적 연구를 수행하여 H. pylori 감염과 자가면역질환 간의 통계적 관계를 규명해야 한다. 향후 연구에서는 다변량 분석(multivariate analysis)과 기계 학습(machine learning) 기법과 같은 고급 통계학적 방법론을 통합하여 혼란변수를 보정하고 보다 신뢰성 있는 위험 추정치를 제공해야 한다. 또한, H. pylori 감염과 AD 모두에 대한 진단 기준을 표준화하는 노력이 필수적이며, 이는 연구 간 결과의 비교 가능성을 보장할 것이다.
이러한 근거가 확보되기 전까지는 H. pylori와 자가면역질환 간의 통계적 연관성에 대한 현재의 이해는 추측적 수준에 머무른다. 그럼에도 불구하고, 이러한 연관성의 잠재적 의미는 추가 연구의 필요성을 뒷받침하며, 이러한 연결성을 명확히 하는 것은 자가면역질환의 진단 및 치료 전략에서 새로운 가능성을 열 수 있다.
Discussion
본 종설(review)에서 우리는 H. pylori 감염과 다양한 자가면역질환(autoimmune disorders) 간의 잠재적 연관성을 탐구하고자 하였다. 우리의 결과는 H. pylori가 분자 모방(molecular mimicry), 만성 염증, 면역 조절 이상(immune dysregulation)과 같은 기전을 통해 자가면역질환을 유발하거나 악화시키는 역할을 할 수 있음을 시사한다. 그러나 이러한 근거는 여전히 추측적이며, 이러한 연관성을 확인하기 위해서는 추가 연구가 필요하다.
2.1. H. pylori와 자가면역질환을 연결하는 기전
H. pylori 감염과 자가면역질환 간의 연관성을 설명하기 위해 여러 가지 기전이 제시되었다. 여기에는 H. pylori에 대한 항체가 숙주 조직과 교차 반응하는 분자 모방(molecular mimicry) [220], 만성 염증에 따른 면역 조절 이상 [221], 우레아제와 같은 세균 성분에 의해 유발되는 자가항체 생성 [222] 등이 포함된다 (Table 3) (see Table 4).
예를 들어, [Author et al., Year]의 연구에서는 우레아제가 B-1 세포를 활성화하여 감염자의 70%에서 자가반응성 항체가 생성됨을 발견하였다 [223].
또한 국소 염증과 IFN-γ, TNF-α를 포함한 특정 사이토카인의 생성으로 인한 상피세포 긴밀이음부(tight junction) 구조의 붕괴는 쇼그렌증후군(SjS)에서 관찰되는 분비샘 기능 이상에 기여할 수 있다 [224,225].
분자 모방(Molecular Mimicry): H. pylori 항원이 숙주 단백질과 구조적으로 유사할 때 자가반응성 T세포와 B세포가 활성화된다. 이 기전은 자가면역성 위염(autoimmune gastritis)과 전신홍반루푸스(SLE)와 같은 질환에서 관여하는 것으로 보고되었다.
만성 염증(Chronic Inflammation): H. pylori 감염으로 인한 만성 염증은 IFN-γ, TNF-α와 같은 친염증성 사이토카인의 증가를 초래하며, 이는 면역 조절 이상과 조직 손상에 기여한다.
에피토프 확산(Epitope Spreading): 면역계가 추가적인 자가항원을 표적으로 삼게 되는 과정으로, H. pylori 감염 환자에서 자가면역 반응을 악화시킬 수 있다.
사이토카인 조절 이상(Cytokine Dysregulation): 특히 IFN-γ와 TNF-α의 조절 이상은 H. pylori 감염과 관련된 자가면역질환의 발병기전에 중요한 역할을 한다.
2.2. 유발 인자로서의 H. pylori의 역할
H. pylori가 자가면역질환의 발병기전에 관여한다는 주장이 있으나, 이는 여러 기여 요인 중 하나일 가능성이 크다는 점을 유념해야 한다. 유전적 소인, 환경적 유발 인자, 그리고 다른 감염원 또한 이러한 질환의 발병에 중요한 역할을 할 수 있다 [10,232]. H. pylori 감염은 자가면역질환과 연관되어 있지만, 감염된 대부분의 개인은 이러한 질환을 발병하지 않는다. 예를 들어, 특정 인간 백혈구 항원(human leukocyte antigen, HLA) [72] 변이를 가진 개인은 분자 모방(molecular mimicry)으로 유도된 자가면역에 더 취약할 수 있다. 또한 장내 미생물군(gut microbiome)은 면역 반응을 조절하는 데 중요한 역할을 하며, H. pylori 감염 환자에서 자가면역 발생 위험을 완화할 수 있다. 따라서 H. pylori 감염이 유발 인자로 작용할 수 있지만, 자가면역질환의 발현에는 종종 추가적인 보조 인자(cofactor)가 필요하다 [233–235].
유전적 소인(Genetic Predisposition): 유전적 감수성은 자가면역질환(AD) 발병에 중요한 역할을 한다. 예를 들어, FcγRIIb와 같은 면역 조절 관련 유전자의 다형성(polymorphism)은 전신홍반루푸스(SLE) 위험 증가와 연관되어 있다 [236,237]. 그러나 유전적 소인만으로는 AD를 유발하기에 충분하지 않으며, 추가적인 요인이 관여함을 시사한다.
환경적 유발 인자(Environmental Triggers): 감염, 스트레스, 생활습관과 같은 환경적 요인은 AD를 악화시키거나 유발할 수 있다 [238]. 예를 들어, 흡연은 건선을 악화시키는 것으로 알려져 있으며, 비만은 류머티즘 관절염(RA) 위험 증가와 연관되어 있다 [239].
기타 병원체(Other Pathogens): H. pylori는 AD에 관여하는 주요 병원체 중 하나이지만, 엡스타인-바 바이러스(EBV), 거대세포바이러스(CMV), Mycobacterium tuberculosis, Chlamydia pneumoniae와 같은 다른 미생물도 자가면역 반응과 연관되어 있다 [240–243].
상승작용적 상호작용(Synergistic Interactions): H. pylori 감염과 유전적 소인, 환경적 노출 등 다른 요인들 간의 상호작용이 AD의 발병과 진행에 기여할 가능성이 크다. 예를 들어, H. pylori에 의해 유도된 만성 염증은 유전적으로 취약한 개인에서 면역 조절 이상을 악화시킬 수 있다 [230,244].
2.3. 특정 질환에 대한 H. pylori의 보호 역할
최신 근거에 따르면, H. pylori는 일부 자가면역질환, 염증성 장질환, 알레르기 질환에 대해 보호 효과를 가질 수 있으며, 이는 면역계와의 상호작용의 복잡성을 보여준다.
2.4. 취약 집단에서 H. pylori 감염의 영향
기존에 자가면역질환이나 기타 만성질환을 가진 개인은 H. pylori의 면역조절 효과에 더 취약할 수 있다. 예를 들어, SLE나 RA 환자는 흔히 조절되지 않은 면역 반응을 보이며, 이는 H. pylori 감염에 의해 악화될 수 있다. 또한 당뇨병이나 심혈관질환과 같은 동반질환의 존재는 H. pylori 유발 염증의 중증도에 영향을 미칠 수 있다. 이러한 발견은 취약 집단에서 H. pylori 감염을 관리할 때 개인맞춤형 의료 접근의 중요성을 강조한다 [245–247].
2.5. 면역조절과 병원체-특이적 자가면역 반응
H. pylori는 특히 CagA와 같은 독성인자를 통해 숙주 면역계를 조절하는 독특한 능력을 가지며, 이는 다른 병원체와 구별되는 자가면역질환 유발 가능성을 보여준다. 일반적으로 면역계는 자가면역을 방지하기 위해 피드백 억제 기전을 사용하지만, 지속적인 H. pylori 감염은 이러한 조절 경로를 방해하여 만성 염증과 자가면역 관용 상실을 유발할 수 있다. 반대로, 대부분의 다른 병원체는 H. pylori에서 관찰되는 특이적인 분자 모방이나 장기적 면역 활성화를 결여하고 있어 자가면역 반응을 유발할 가능성이 낮다. 이는 면역 조절 이상이 병원체-특이적임을 보여주며, H. pylori의 면역조절 특성에 대한 추가 연구 필요성을 강조한다 [69,248,249].
2.6. 특정 자가면역질환에서 CagA 매개 기전
H. pylori의 주요 독성인자인 CagA는 숙주 신호 전달 경로에 다양한 영향을 미쳐 여러 자가면역질환 발병에 기여한다. 예를 들어, 길랭-바레증후군(Guillain-Barré syndrome)에서는 CagA가 세균 항원과 말초 신경 강글리오사이드 사이의 분자 모방을 유도하여 신경계에 대한 자가면역 공격을 촉발한다. SLE에서는 CagA가 B세포를 활성화하고 자가반응성 항체 생성을 촉진하여 면역 관용을 방해한다. RA에서도 CagA는 친염증성 사이토카인 분비를 증가시켜 관절 염증을 악화시킨다. 이러한 사례는 CagA의 자가면역 관련 역할이 다면적이며 상황 의존적임을 보여주며, 숙주 면역계와의 복잡한 상호작용을 강조한다 [44,77].
2.7. H. pylori와 자가면역질환을 둘러싼 논란
H. pylori 감염과 자가면역질환 간의 연관성은 여전히 논란의 대상이다. 지지자들은 H. pylori가 분자 모방, 만성 염증, 면역 조절 이상을 유도하는 능력이 자가면역과의 개연성 있는 연관성을 제공한다고 주장한다. 그러나 비판자들은 직접적인 인과적 증거의 부재와 인구집단별 역학적 데이터의 불일치를 지적한다. 예를 들어, 일부 연구에서는 H. pylori 감염과 자가면역질환 발병률 사이에 유의한 상관관계가 없음을 보고하며, 다른 요인이 더 큰 역할을 할 수 있음을 시사한다. 이러한 상반된 관점은 H. pylori와 자가면역질환 간의 관계를 명확히 하기 위해 대규모 장기추적 연구가 필요함을 보여준다.
H. pylori의 세포독성 관련 유전자 A(CagA) 단백질은 감염성 질환과 자가면역질환 모두의 발병기전에 중심적인 역할을 한다. CagA는 세균의 제4형 분비 시스템(type IV secretion system)을 통해 숙주의 위 상피세포 내로 주입되며, SHP-2, ZO-1과 같은 숙주 단백질과 상호작용하여 핵심 신호 전달 경로를 방해한다. 이러한 상호작용은 비정상적인 세포 증식, 상피 장벽의 무결성 파괴, 만성 염증을 초래하며, 모두 면역 조절 이상에 기여한다. 또한 CagA는 세균 항원과 숙주 단백질 사이의 분자 모방을 유도하여 교차 반응성 면역 반응을 촉발하고, 자가반응성 항체와 T세포의 생성을 유도할 수 있다. 이러한 기전은 길랭-바레증후군, 전신홍반루푸스, 류머티즘 관절염과 같은 자가면역질환 발병에 관여하는 것으로 보고되었다. CagA가 숙주 면역 반응을 조절하는 독특한 능력은 H. pylori 유발 자가면역에서 핵심적인 독성인자로서의 중요성을 강조한다 [9,10,217].
2.8. 본 연구의 한계점
우리 연구에는 몇 가지 한계가 있다. 첫째, 견고한 통계 자료의 부족으로 인해 H. pylori와 자가면역질환 간의 관계에 대해 확정적인 결론을 내리기 어렵다. 둘째, 자가면역질환의 이질성으로 인해 공통 기전을 규명하는 것이 복잡하다. 향후 연구에서는 이러한 공백을 메우기 위해 대규모 장기 추적 연구에 집중해야 한다.
발견의 추측적 성격(Speculative Nature of Findings): H. pylori 감염과 자가면역질환 간의 관계를 뒷받침하는 현재의 증거는 주로 관찰 연구에 기반하고 있으며 추측적이다. 여러 연구에서 잠재적 연관성을 제시하고 있지만, 인과관계는 명확히 확립되지 않았다.
연구 간 일관성 부족(Inconsistent Findings Across Studies): 연구 방법론의 다양성, 즉 H. pylori 감염 및 자가면역질환의 진단 기준 차이는 결과의 불일치를 초래했다. 예를 들어, 일부 연구에서는 H. pylori와 전신홍반루푸스(SLE) 간의 양의 연관성을 보고한 반면, 다른 연구에서는 유의한 상관관계가 없다고 제시하였다.
기전 연구의 필요성(Need for Mechanistic Studies): H. pylori가 자가면역 반응을 유발하거나 악화시키는 정확한 기전은 여전히 불분명하다. 향후 연구에서는 CagA, VacA와 같은 독성인자가 면역 관용을 방해하는 역할을 규명하기 위한 기전 연구가 필요하다.
인구집단별 차이(Population-Specific Differences): 유전적, 환경적, 생활습관적 요인은 H. pylori와 자가면역질환 간의 관계에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, H. pylori 감염의 유병률은 인구집단 간에 현저히 다르며, 이는 자가면역질환에 미치는 영향에도 차이를 일으킬 수 있다.
2.9. 향후 연구 방향
향후 연구는 잘 설계된 임상시험을 통해 H. pylori 감염과 자가면역질환 간의 인과관계를 규명하는 것을 목표로 해야 한다. 또한, 이 관계에 관여하는 특정 경로를 확인하기 위한 기전 연구가 필요하다. 마지막으로, 자가면역 환자에서 H. pylori를 표적화하는 치료적 잠재력을 탐구하는 것은 질환 관리에 새로운 통찰을 제공할 수 있다.
Conclusion
이 종설 논문은 H. pylori 감염과 SLE, APS, RA, SjS, 건선(psoriasis), AIP를 포함한 다양한 자가면역질환(AD) 간의 관계를 고찰하였다. 현재 AD 발병의 모델에 따르면, 유전적으로 감수성이 있는 사람들이 환경적 유발 요인에 노출되면서 질환이 발병한다. 앞서 언급된 연구들에 따르면, H. pylori 감염은 다양한 AD에 기여하는 중요한 환경적 요인이라고 할 수 있다. H. pylori는 매우 흔하고 광범위하게 퍼져 있다. 여러 자가면역질환에서 H. pylori의 역할을 조사한 연구들에서는 혼재된 결과가 나타났으며, 일부에서는 보호적 역할을 제안하기도 했다. 그러나 인과관계를 입증하는 기전 연구는 부족하다. 건선에 대한 연구는 매우 적으며, SLE와 RA 발생률과 H. pylori 감염 간의 관계를 규명하기 위해서는 추가 연구가 필요하다. 수많은 연구에서 CagA 양성 H. pylori 균주가 여러 AD 발병 위험 증가와 연관된다고 보고하였으며, CagA 항원의 존재는 자가항체 수준을 결정하는 데 중요한 역할을 할 수 있다. 그러나 H. pylori가 AD에서 수행할 수 있는 잠재적 역할에 대해서는 더 많은 연구가 필요하다.
본 종설은 H. pylori와 일부 AD 집단 간의 관계를 강조하였지만, H. pylori와의 연관성이 추가적으로 탐구되어야 할 수많은 다른 AD들이 존재함을 인정하는 것이 중요하다. 현재까지의 근거는 H. pylori 감염과 자가면역질환 간의 잠재적 연관성을 시사하지만, 이는 여전히 추측적이며 대규모 장기 추적 연구를 통해 추가적인 검증이 필요하다. 향후 연구는 이러한 연관성을 탐구하여 H. pylori가 AD 전반에서 어떤 역할을 하는지에 대한 보다 포괄적인 이해를 제공하는 것을 목표로 해야 한다.
<Abstract>
Helicobacter pylori (H. pylori) is a spiral-shaped, gram-negative, flagellated bacteria that causes gastritis symptoms. This bacterium, particularly in individuals with a genetic predisposition, has been implicated in the pathogenesis of several autoimmune diseases (AD) through complex mechanisms involving the interaction of cellular and humoral immune responses. This review article tells you about the link between H. pylori infection and several types of AD, including systemic lupus erythematosus (SLE), autoimmune pancreatitis (AIP), rheumatoid arthritis (RA), Sjögren syndrome (SjS), psoriasis, and antiphospholipid syndrome (APS). We conducted a comprehensive analysis of the current literature to elucidate the potential role of H. pylori as a triggering factor for these disorders. Our findings suggest a significant correlation between H. pylori infection and the onset or exacerbation of specific ADs. This relationship is common mechanisms, including molecular mimicry, chronic inflammation, epitope spreading, and cytokine dysregulation. While H. pylori is implicated in AD, other factors such as genetic predisposition, environmental triggers, and other microbial agents also play crucial roles. Other pathogens, such as Epstein-Barr virus (EBV), cytomegalovirus (CMV), and bacteria like Mycobacterium tuberculosis and Chlamydia pneumoniae have been linked to ADs. These shared pathways highlight the potential role of H. pylori as a unifying factor in the pathogenesis of diverse ADs. Further research is necessary to fully understand the interactions between H. pylori and the immune system in the context of autoimmunity. This review aims to provide a detailed overview of the knowledge on this topic, highlighting the need for additional studies to clarify these complex relationships.
Keywords: Autoimmune diseases; Helicobacter pylori; Infection; Relationship.
헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori, H. pylori)는 나선형의 그람음성 편모 세균으로, 위염 증상을 유발합니다. 특히 유전적 소인을 가진 사람들에서 이 균은 세포성 및 체액성 면역 반응의 상호작용을 포함하는 복잡한 기전을 통해 여러 자가면역질환(autoimmune disease, AD)의 발병에 관여하는 것으로 알려져 있습니다. 본 종설 논문은 H. pylori 감염과 전신홍반루푸스(Systemic lupus erythematosus, SLE), 자가면역성 췌장염(autoimmune pancreatitis, AIP), 류머티즘 관절염(rheumatoid arthritis, RA), 쇼그렌 증후군(Sjögren syndrome, SjS), 건선(psoriasis), 항인지질 증후군(antiphospholipid syndrome, APS) 등 다양한 AD 간의 연관성을 다루고 있습니다.
우리는 최신 문헌을 종합적으로 분석하여 이러한 질환의 유발 인자로서 H. pylori의 잠재적 역할을 규명하고자 하였습니다. 그 결과, H. pylori 감염과 특정 AD의 발병 또는 악화 사이에 유의한 연관성이 있음을 시사하는 결과를 확인했습니다. 이러한 관계는 분자 모방(molecular mimicry), 만성 염증, 에피토프 확산(epitope spreading), 사이토카인 불균형(cytokine dysregulation)과 같은 공통 기전을 통해 설명될 수 있습니다.
다만, AD 발병에는 H. pylori 외에도 유전적 소인, 환경적 요인, 그리고 다른 미생물 인자가 중요한 역할을 합니다. 예를 들어, 엡스타인–바 바이러스(EBV), 거대세포바이러스(CMV), 결핵균(Mycobacterium tuberculosis), 폐렴 클라미디아균(Chlamydia pneumoniae) 등도 AD와 관련성이 보고된 바 있습니다. 이러한 공통 경로들은 H. pylori가 다양한 자가면역질환 발병에 있어 ‘통합적 요인(unifying factor)’으로 작용할 수 있음을 시사합니다.
결론적으로, H. pylori와 면역계의 상호작용이 자가면역질환 발병에 어떤 영향을 미치는지를 완전히 이해하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다. 본 종설은 이 주제에 대한 현재까지의 지식을 종합적으로 개관하고, 복잡한 연관성을 명확히 규명하기 위한 향후 연구의 필요성을 강조하고자 합니다.