Melayah S, Talbi R, Ghozzi M, Ghedira I.
Lab Med. 2025 Jun 10:lmaf019. doi: 10.1093/labmed/lmaf019.
Introduction
그레이브스병(Graves disease)은 흔한 자가면역 질환으로, 인구 10만 명당 연간 20~50건의 발생률을 보인다. 여성에서의 빈도가 남성보다 높으며, 발병의 정점은 30세에서 50세 사이이다 [1]. 그레이브스병은 갑상선의 과도한 활성화로 인해 갑상선중독증과 갑상선종(goiter)이 발생하는 것이 특징이다 [2]. 갑상선의 과기능은 환자 혈청 내 갑상선자극호르몬 수용체(thyroid-stimulating hormone receptor, TSHR)에 대한 항체(TRAb)의 존재로 인해 발생한다. 이러한 항체는 TSH 수용체에 결합하여 갑상선 여포세포를 자극하고, 이로 인해 갑상선 호르몬의 과도한 합성이 일어난다 [2].
자가면역성 위염(autoimmune gastritis)은 만성 염증성 질환으로, 위 체부와 기저부의 위축을 특징으로 하며, 진행된 단계에서는 악성 빈혈(pernicious anemia)로 이어질 수 있다 [3]. 자가면역성 위염은 위벽세포의 파괴로 발생하는데, 이는 위 양성자 펌프 H⁺/K⁺ ATPase의 소단위를 표적으로 하는 항위벽세포항체(anti–parietal cell antibodies, APCAs)의 작용에 의한다. 벽세포의 파괴는 위산 분비 감소와 내인자의 소실을 초래하며, 이는 철분 및 비타민 B12 흡수 장애를 일으켜 각각 철결핍성 빈혈과 악성 빈혈로 이어진다 [4]. 만성 염증은 조직 위축을 일으키고 이어서 장상피화생(intestinal metaplasia)으로 진행된다 [5]. 질환의 진행된 단계에서 자가면역성 위염은 악성 위종양으로 발전할 수 있다 [4,6]. 따라서 조기 진단은 이러한 위 질환을 예방하고 치료하는 데 중요하다.
자가면역성 위염의 혈청학적 표지자인 APCAs는 악성 빈혈 환자의 85~90%에서 발견되지만, 이 항체의 존재만으로는 진단이 충분하지 않다. 왜냐하면 특정 질환에 특이적이지 않기 때문이다 [3]. 실제로 일반 인구에서 APCAs의 유병률은 7.8%에서 19.5% 사이로 보고되며, 제1형 당뇨병, 하시모토 갑상선염, 백반증, 셀리악병 등 다른 자가면역질환 환자에서도 발견된다 [3,7].
위(stomach)와 갑상선(thyroid gland)은 해부학적 위치는 다르지만 형태학적·기능적 특징을 공유하는데, 이는 공통된 발생학적 기원 때문으로 보인다 [8]. 또한 그레이브스병과 자가면역성 위염은 자가항원에 대한 면역 관용 붕괴로 특징지어지는 자가면역질환이며, 두 질환은 발병의 핵심 요인으로서 유전적 요인(PTPN22, HLA-DQB1) [2,9]과 환경적 요인(비타민 D 결핍, 흡연, 감염 등)을 공유한다 [1,2,10,11].
하시모토 갑상선염 환자에서 APCAs의 빈도가 높다는 사실은 잘 알려져 있지만 [7,8], 그레이브스병 환자에서의 APCAs 빈도는 명확히 정의되지 않았다. 본 연구의 목적은 그레이브스병 환자에서 APCAs의 빈도를 규명하는 것이었다.
Methods
Patients
이 연구는 그레이브스병 환자 83명의 혈청을 대상으로 수행되었다. 질환의 진단은 임상 증상, 생화학적 지표, 그리고 상승된 TRAb 수치를 근거로 하였다. 혈청 검체는 2016년 1월부터 2017년 12월까지 우리 연구실의 혈청은행에서 후향적으로 수집되었다. 대조군을 위해, 건강한 성인 헌혈자들에게서 혈청 83검체를 혈액은행에서 채취하였다. 모든 혈청 검체는 사용 전까지 –80 °C 이하의 온도에서 보관되었다. 본 연구는 Farhat Hached 병원 윤리위원회의 승인을 받았다.
Detection of APCAs
항위벽세포항체(anti–parietal cell antibodies)는 비고정(nonfixed) 쥐 위 조직을 기질로 한 표준 간접 면역형광법(indirect immunofluorescence technique)을 이용해 검출하였다. 두께 4 μm의 동결 절편(cryostat sections)을 준비한 후, 환자 혈청을 인산완충식염(phosphate-buffered saline)에 1:100으로 희석하여 가습 챔버에서 30분간 반응시켰다. 이어서 인산완충식염으로 세 차례 세척한 후, 절편을 형광등이소시아네이트(fluorescein isothiocyanate, FITC)가 결합된 사람 면역글로불린 G 항체(Bio-Rad)를 1:10으로 희석한 이차항체와 함께 30분간 반응시켰다. 면역형광 패턴은 형광현미경을 통해 평가하였다. 쥐 위 점막의 벽세포에 국한된 밝고 과립성 또는 덩어리 모양의 세포질 형광이 나타난 경우 양성으로 판정하였다.
Antibodies against TSH receptor assay
TRAb는 2세대 효소결합면역분석(enzyme-linked immunoassay, ELISA) 키트(EUROIMMUN)를 이용하여 측정하였다. 검사는 제조사의 지침에 따라 수행하였다. 결과는 국제단위(IU)로 표시하였으며, 2 IU/L 이상을 양성 기준으로 하였다.
Statistical analysis
연속형 변수의 결과는 평균과 표준편차(SD)로 제시하였다. 범주형 변수의 결과는 상대적 빈도로 제시하였다. 빈도의 비교에는 χ² 검정과 Fisher 정확 검정을 사용하였다. 평균값의 비교에는 모수적 Student t 검정을 사용하였다. 상관분석은 Spearman 검정을 이용하여 수행하였다. P < .05를 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다. 자료의 통계적 해석은 SPSS 소프트웨어(version 17, IBM Corp)를 사용하여 수행하였다.
Results
그레이브스병 환자 83명 중 여성은 75.9%, 남성은 24.1%였다. 환자 나이는 16세에서 80세까지였으며, 평균(표준편차, SD) 나이는 47 (1.8)세였다.
대조군으로는 건강한 성인 83명이 포함되었으며, 평균(SD) 나이는 21 (0.8)세였고, 범위는 18~55세였다(Table 1). 모집 당시 환자군과 대조군 사이에는 평균 나이 차이가 있었다.
APCA 양성 환자의 평균(SD) 나이는 APCA 음성 환자와 유사했다(42.6 [11.5]세 vs 43.7 [15.9]세; P = 0.8). 환자 연령과 APCA 역가 사이에는 통계적으로 유의한 상관관계가 없었다(r = 0.037, P = 0.753).
그레이브스병 환자 83명 중 10명(12%)에서 APCAs가 검출되었다. 대조군에서는 APCAs가 검출된 사람이 없었다. APCAs의 빈도는 환자군에서 대조군보다 유의하게 높았다(12% vs 0% [95% CI, 5%–19%]; P = 0.001) (Table 2).
여성 그레이브스병 환자에서 APCAs 빈도는 12.7%로, 남성 환자의 10%보다 약간 높았으나 통계적으로 유의하지 않았다(Table 2). 여성 집단에서는 APCAs 빈도가 환자군에서 건강인에 비해 유의하게 높았다(12.7% vs 0% [95% CI, 4.5%–20.9%]; P = 0.003). 남성 집단에서도 환자군이 대조군보다 APCAs 빈도가 높았으나, 통계적으로 유의하지는 않았다(10% vs 0%) (Table 2). APCA 양성 환자의 특성은 Table 3에 제시되어 있다.
APCA 양성 환자의 TRAbs 평균(SD) 역가는 APCA 음성 환자와 통계적으로 유의하게 차이가 없었다(21.4 [17] IU/L vs 16.8 [14.9] IU/L; P = 0.37). APCAs 역가와 TRAbs 역가 사이에도 상관관계가 없었다(r = –0.49, P = 0.148). 또한, 치료받은 환자와 치료받지 않은 환자 간의 혈청 APCA 평균(SD) 역가 차이도 유의하지 않았다(700 [600] IU/L vs 283.3 [278.7] IU/L; P = 0.17).
Discussion
이번 후향적 연구에서 우리는 그레이브스병 환자 83명을 대상으로 APCAs 빈도를 분석하였다. 본 연구는 그레이브스병 환자에서 건강한 대조군에 비해 APCAs 빈도가 증가했음을 보여준다(12% vs 0%; P = 0.001).
우리의 결과는 다른 연구들과 일치하는 것으로 보인다. Utiyama 등[12]은 그레이브스병 환자에서 APCA 유병률을 21.3%로 보고했으며, Tozzoli 등[13]은 26.2%의 유사한 유병률을 보고했다. 이전 연구들에서는 더 높은 유병률(37%, 43%, 57%)이 보고된 바 있고[14-16], 또 다른 연구에서는 훨씬 낮은 빈도(5.8%)가 보고되었다[17]. 연구마다 다른 결과가 나온 것은 모집단의 크기, 포함된 환자의 나이, 그리고 사용된 방법의 차이로 설명될 수 있다. 실제로 연구마다 방법이 달랐다. 본 연구에서는 쥐 위 조직을 이용한 간접 면역형광법을 시행하였고, 이는 혈청의 연속 희석을 통해 반정량적 값을 제공한다. 반면 ELISA 기법은 H⁺/K⁺ ATPase의 특정 항원을 검출할 수 있으며 [18], 정량적 수치를 제공하여 질환 추적에 유용하다. 환자의 나이 또한 중요한 요인인데, 나이가 많을수록 APCA 양성률이 높아지는 것으로 보고되었다. 이는 Calcaterra 등[17]이 소아·청소년 220명을 포함시켜 가장 낮은 APCA 빈도를 확인한 연구에서 뒷받침된다. 흥미롭게도, 일반 인구에서 APCA 양성률은 1~2세대(10~20세)에는 13%였으나 9세대(80~90세)에는 42%까지 증가한다는 보고가 있다[19.Toh BH, Kyaw T, Taylor R, Pollock W, Schlumberger W. Parietal cell antibody identified by ELISA is superior to immunofluorescence, rises with age and is associated with intrinsic factor antibody. Autoimmunity 2012;45:527-532.]. 이는 자가면역 질환의 유병률이 나이에 따라 점진적으로 증가한다는 개념과 일치한다[20. Ray D, Yung R. Immune senescence, epigenetics and autoimmunity. Clin Immunol. 2018;196:59-63.].
자가면역성 갑상선질환(ATD)이 다른 자가면역 질환과 연관된다는 사실은 잘 알려져 있다[21]. 자가면역성 위염과 ATD 간의 연관성도 보고되어 있으며, 이는 위벽세포 항원과 갑상선 퍼옥시다제 항원이 공유하는 공통 에피토프 때문으로 설명된다[22]. 그러나 TSH 수용체와 위벽세포 항원 간의 유사성을 규명한 연구는 없다.
이번 연구에서는 혈청 TRAb 수치가 APCA 양성 환자에서 유의하게 높지 않았다. 또한 혈청 APCA 수치가 높다고 해서 TRAb 수치 상승이 동반되지는 않았다. Garcia 등[23]은 항갑상선 항체(항티로글로불린 또는 항–갑상선 퍼옥시다제) 수치가 높을 경우, 양성 APCAs 발견 가능성이 3배, 높은 혈청 APCA 수치 발견 가능성이 7배 증가한다고 보고하였다. 그러나 다른 연구에서는 하시모토 갑상선염 환자에서 갑상선 퍼옥시다제 항체 상승과 APCAs 간에 유의한 상관관계가 발견되지 않았다[15]. 이러한 차이는 항체의 동역학 차이 때문일 수 있다. 실제로 위염 질환에서는 APCA 농도가 시간이 지나면서 증가하다가 정점에 도달한 후 감소한다[19]. 또 다른 원인은 우리가 사용한 방법일 수 있다. 간접 면역형광법은 반정량적 수치를 제공하는 반면, ELISA는 질환 모니터링이 가능한 정량적 측정을 제공한다.
APCAs 존재가 헬리코박터 파일로리 감염과 관련 있다는 보고도 있다[3]. 실제로 H. pylori의 지질다당체와 위벽세포 양성자 펌프 β 소단위에 존재하는 혈액형 항원 Lewis Y, X 간의 분자 모방 현상이 기술되었으며, 이는 벽세포에 대한 항체 발현의 기전 중 하나일 수 있다[3,24,25]. 흥미롭게도, 그레이브스병 환자에서 H. pylori 감염의 높은 유병률이 보고된 바 있다[26].
여러 자가면역질환에서와 같이, 특정 자가항체는 임상 증상이 나타나기 수년 전부터 존재할 수 있다. 예를 들어 APCAs는 위염 증상이 나타나기 수년 전부터 발견될 수 있다. Alonso 등[27]은 제1형 당뇨병 환자 중 APCA 양성인 경우, 혈청 자가면역성 위염 표지자인 가스트린과 펩시노겐 I을 통해 빈혈 증상이 나타나기 훨씬 이전에 위축성 위염을 진단할 수 있음을 보여주었다. Tozzoli 등[13]은 ATD 환자에서 APCAs 존재가 자가면역성 위염의 발생을 예측한다고 보고했다. 또한, APCA 양성 환자의 24%가 5년 이내에 자가면역성 위염으로 진행한다고 보고하였다[13]. 이러한 결과는 고위험군 환자에서 APCAs 검사가 자가면역성 위염의 조기 진단에 유용할 수 있음을 시사한다.
자가면역성 위염은 위체부 점막을 침범하며 정상 선(gland)의 소실로 저산증(hypoachlorhydria)을 일으킨다. 위산 감소는 ECL 세포 증식과 가스트린 상승을 유발하며, 이는 위유암(carcinoid)으로의 전환 위험을 높인다[4]. 이전 연구들은 위축성 위염 환자에서 위유암과 위선암 발생 위험이 증가한다고 보여주었다. Kokkola 등[6]은 자가면역성 위염/악성 빈혈 환자의 11%에서 위종양이 발생한다고 보고했다. 따라서 자가면역성 위염 환자를 추적 관찰하는 것이 중요하다. 기존 문헌에 따르면 관련 데이터는 복잡하고 상충된다. 일부 연구자들은 악성 빈혈과 ECL 세포 증식을 보이는 환자에서 5년 간격으로 가스트린, 철분, 비타민 B12 검사와 내시경 추적을 권고한다[6,28].
우리 연구는 몇 가지 제한점을 가진다. 혈장 가스트린, 철분, 비타민 B12와 같은 생화학적 표지자를 측정할 수 없었다. 모집 당시 환자군과 대조군의 평균 나이에 차이가 있었는데, 이는 대조군이 헌혈자로 구성되어 대체로 젊었기 때문이다. 또한 자가면역성 위염 진단을 확인하기 위한 위내시경을 시행하지 않았기 때문에, 본 연구 집단에서의 APCA 양성의 민감도를 알 수 없다. 더불어, 본 연구의 APCA 검사는 표준화되지 않아 연구 간 비교가 어렵다. 이러한 이유로 본 연구는 예비적 연구로 간주되어야 한다.
결론적으로, 본 연구는 그레이브스병 환자에서 건강인보다 APCAs 빈도가 높음을 보여주었다. 이 결과는 그레이브스병으로 진단된 환자에서 철결핍성 빈혈과 신경학적 합병증 및 (전)악성 위 병변을 유발할 수 있는 악성 빈혈을 예방하기 위해 APCA 수치를 측정하는 것이 필요함을 뒷받침한다. APCA 양성 환자는 펩시노겐과 가스트린, 철결핍, B12 결핍성 빈혈 등 혈청 표지자를 통해 위체부 위축 진행을 정기적으로 모니터링해야 한다[29]. 향후 더 많은 환자를 대상으로 한 전향적 추적 연구가 필요하며, 이를 통해 APCA 양성 환자에서 치료를 조정할 필요가 있는지, 그리고 위점막 조직 검사를 포함한 내시경을 시행해야 하는지 여부를 규명해야 한다.
<Abstract>
Introduction: Since the 1960s, the term thyrogastric syndrome has defined the association of autoimmune gastritis with autoimmune thyroid disease (ATD). Graves disease, one of the most common autoimmune thyroid diseases, has been associated with autoimmune gastritis. The aim of this study was to evaluate the frequency of anti-parietal cell antibodies (APCAs) in a cohort of patients with Graves disease.
Methods: Eighty-three patients with Graves disease and 83 healthy adult blood donors were enrolled. All patients were positive for thyroid-stimulating hormone receptor antibodies (TRAbs). The APCAs were detected using an indirect immunofluorescence technique.
Results: The frequency of APCAs was significantly higher in the patients group than in the control group (12% vs 0% [95% UC, 5%-19%]; P = .001). The frequency of APCAs was slightly higher in female patients with Graves disease (12.7%) than in male patients (10%), but the difference was not statistically significant. The mean (SD) titer of TRAbs in APCA-positive patients was not statistically higher than in APCA-negative patients (21.4 [17] IU/L vs 16.8 [14.9] UI/L; P = .37). No correlation was found between titers of APCA and titers of TRAbs (r = -0.49, P = .148).
Discussion: Although APCAs are frequent in patients with Graves disease, their significance has to be determined.
Keywords: Graves disease; anti–parietal cell antibodies; autoimmune gastritis; autoimmunity; screening; thyroid disease.
서론
1960년대 이후 thyrogastric syndrome이라는 용어는 자가면역성 위염(autoimmune gastritis)과 자가면역성 갑상선질환(autoimmune thyroid disease, ATD)의 연관성을 정의해 왔다. 가장 흔한 자가면역성 갑상선질환 중 하나인 그레이브스병(Graves disease)은 자가면역성 위염과 관련이 있는 것으로 보고되었다. 본 연구의 목적은 그레이브스병 환자 집단에서 항위벽세포항체(anti-parietal cell antibodies, APCAs)의 빈도를 평가하는 것이다.
방법
그레이브스병 환자 83명과 건강한 성인 혈액 기증자 83명이 연구에 등록되었다. 모든 환자는 갑상선자극호르몬 수용체 항체(thyroid-stimulating hormone receptor antibodies, TRAbs) 양성이었다. APCAs는 간접 면역형광법(indirect immunofluorescence technique)을 이용해 검출하였다.
결과
APCAs의 빈도는 환자군에서 대조군보다 유의하게 높았다 (12% vs 0% [95% 신뢰구간, 5%–19%]; P = 0.001). 여성 그레이브스병 환자에서 APCAs의 빈도는 12.7%로 남성 환자의 10%보다 약간 높았으나 통계적으로 유의하지 않았다. APCA 양성 환자의 TRAbs 평균(표준편차) 역가는 APCA 음성 환자보다 높지 않았다 (21.4 [17] IU/L vs 16.8 [14.9] IU/L; P = 0.37). 또한, APCA 역가와 TRAbs 역가 사이에는 상관관계가 없었다 (r = -0.49, P = 0.148).
논의
APCAs는 그레이브스병 환자에서 흔하게 발견되지만, 그 임상적 의미는 아직 명확히 규명되어야 한다.
Melayah S, Talbi R, Ghozzi M, Ghedira I.
Lab Med. 2025 Jun 10:lmaf019. doi: 10.1093/labmed/lmaf019.
Introduction
그레이브스병(Graves disease)은 흔한 자가면역 질환으로, 인구 10만 명당 연간 20~50건의 발생률을 보인다. 여성에서의 빈도가 남성보다 높으며, 발병의 정점은 30세에서 50세 사이이다 [1]. 그레이브스병은 갑상선의 과도한 활성화로 인해 갑상선중독증과 갑상선종(goiter)이 발생하는 것이 특징이다 [2]. 갑상선의 과기능은 환자 혈청 내 갑상선자극호르몬 수용체(thyroid-stimulating hormone receptor, TSHR)에 대한 항체(TRAb)의 존재로 인해 발생한다. 이러한 항체는 TSH 수용체에 결합하여 갑상선 여포세포를 자극하고, 이로 인해 갑상선 호르몬의 과도한 합성이 일어난다 [2].
자가면역성 위염(autoimmune gastritis)은 만성 염증성 질환으로, 위 체부와 기저부의 위축을 특징으로 하며, 진행된 단계에서는 악성 빈혈(pernicious anemia)로 이어질 수 있다 [3]. 자가면역성 위염은 위벽세포의 파괴로 발생하는데, 이는 위 양성자 펌프 H⁺/K⁺ ATPase의 소단위를 표적으로 하는 항위벽세포항체(anti–parietal cell antibodies, APCAs)의 작용에 의한다. 벽세포의 파괴는 위산 분비 감소와 내인자의 소실을 초래하며, 이는 철분 및 비타민 B12 흡수 장애를 일으켜 각각 철결핍성 빈혈과 악성 빈혈로 이어진다 [4]. 만성 염증은 조직 위축을 일으키고 이어서 장상피화생(intestinal metaplasia)으로 진행된다 [5]. 질환의 진행된 단계에서 자가면역성 위염은 악성 위종양으로 발전할 수 있다 [4,6]. 따라서 조기 진단은 이러한 위 질환을 예방하고 치료하는 데 중요하다.
자가면역성 위염의 혈청학적 표지자인 APCAs는 악성 빈혈 환자의 85~90%에서 발견되지만, 이 항체의 존재만으로는 진단이 충분하지 않다. 왜냐하면 특정 질환에 특이적이지 않기 때문이다 [3]. 실제로 일반 인구에서 APCAs의 유병률은 7.8%에서 19.5% 사이로 보고되며, 제1형 당뇨병, 하시모토 갑상선염, 백반증, 셀리악병 등 다른 자가면역질환 환자에서도 발견된다 [3,7].
위(stomach)와 갑상선(thyroid gland)은 해부학적 위치는 다르지만 형태학적·기능적 특징을 공유하는데, 이는 공통된 발생학적 기원 때문으로 보인다 [8]. 또한 그레이브스병과 자가면역성 위염은 자가항원에 대한 면역 관용 붕괴로 특징지어지는 자가면역질환이며, 두 질환은 발병의 핵심 요인으로서 유전적 요인(PTPN22, HLA-DQB1) [2,9]과 환경적 요인(비타민 D 결핍, 흡연, 감염 등)을 공유한다 [1,2,10,11].
하시모토 갑상선염 환자에서 APCAs의 빈도가 높다는 사실은 잘 알려져 있지만 [7,8], 그레이브스병 환자에서의 APCAs 빈도는 명확히 정의되지 않았다. 본 연구의 목적은 그레이브스병 환자에서 APCAs의 빈도를 규명하는 것이었다.
Methods
Patients
이 연구는 그레이브스병 환자 83명의 혈청을 대상으로 수행되었다. 질환의 진단은 임상 증상, 생화학적 지표, 그리고 상승된 TRAb 수치를 근거로 하였다. 혈청 검체는 2016년 1월부터 2017년 12월까지 우리 연구실의 혈청은행에서 후향적으로 수집되었다. 대조군을 위해, 건강한 성인 헌혈자들에게서 혈청 83검체를 혈액은행에서 채취하였다. 모든 혈청 검체는 사용 전까지 –80 °C 이하의 온도에서 보관되었다. 본 연구는 Farhat Hached 병원 윤리위원회의 승인을 받았다.
Detection of APCAs
항위벽세포항체(anti–parietal cell antibodies)는 비고정(nonfixed) 쥐 위 조직을 기질로 한 표준 간접 면역형광법(indirect immunofluorescence technique)을 이용해 검출하였다. 두께 4 μm의 동결 절편(cryostat sections)을 준비한 후, 환자 혈청을 인산완충식염(phosphate-buffered saline)에 1:100으로 희석하여 가습 챔버에서 30분간 반응시켰다. 이어서 인산완충식염으로 세 차례 세척한 후, 절편을 형광등이소시아네이트(fluorescein isothiocyanate, FITC)가 결합된 사람 면역글로불린 G 항체(Bio-Rad)를 1:10으로 희석한 이차항체와 함께 30분간 반응시켰다. 면역형광 패턴은 형광현미경을 통해 평가하였다. 쥐 위 점막의 벽세포에 국한된 밝고 과립성 또는 덩어리 모양의 세포질 형광이 나타난 경우 양성으로 판정하였다.
Antibodies against TSH receptor assay
TRAb는 2세대 효소결합면역분석(enzyme-linked immunoassay, ELISA) 키트(EUROIMMUN)를 이용하여 측정하였다. 검사는 제조사의 지침에 따라 수행하였다. 결과는 국제단위(IU)로 표시하였으며, 2 IU/L 이상을 양성 기준으로 하였다.
Statistical analysis
연속형 변수의 결과는 평균과 표준편차(SD)로 제시하였다. 범주형 변수의 결과는 상대적 빈도로 제시하였다. 빈도의 비교에는 χ² 검정과 Fisher 정확 검정을 사용하였다. 평균값의 비교에는 모수적 Student t 검정을 사용하였다. 상관분석은 Spearman 검정을 이용하여 수행하였다. P < .05를 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다. 자료의 통계적 해석은 SPSS 소프트웨어(version 17, IBM Corp)를 사용하여 수행하였다.
Results
그레이브스병 환자 83명 중 여성은 75.9%, 남성은 24.1%였다. 환자 나이는 16세에서 80세까지였으며, 평균(표준편차, SD) 나이는 47 (1.8)세였다.
대조군으로는 건강한 성인 83명이 포함되었으며, 평균(SD) 나이는 21 (0.8)세였고, 범위는 18~55세였다(Table 1). 모집 당시 환자군과 대조군 사이에는 평균 나이 차이가 있었다.
APCA 양성 환자의 평균(SD) 나이는 APCA 음성 환자와 유사했다(42.6 [11.5]세 vs 43.7 [15.9]세; P = 0.8). 환자 연령과 APCA 역가 사이에는 통계적으로 유의한 상관관계가 없었다(r = 0.037, P = 0.753).
그레이브스병 환자 83명 중 10명(12%)에서 APCAs가 검출되었다. 대조군에서는 APCAs가 검출된 사람이 없었다. APCAs의 빈도는 환자군에서 대조군보다 유의하게 높았다(12% vs 0% [95% CI, 5%–19%]; P = 0.001) (Table 2).
여성 그레이브스병 환자에서 APCAs 빈도는 12.7%로, 남성 환자의 10%보다 약간 높았으나 통계적으로 유의하지 않았다(Table 2). 여성 집단에서는 APCAs 빈도가 환자군에서 건강인에 비해 유의하게 높았다(12.7% vs 0% [95% CI, 4.5%–20.9%]; P = 0.003). 남성 집단에서도 환자군이 대조군보다 APCAs 빈도가 높았으나, 통계적으로 유의하지는 않았다(10% vs 0%) (Table 2). APCA 양성 환자의 특성은 Table 3에 제시되어 있다.
APCA 양성 환자의 TRAbs 평균(SD) 역가는 APCA 음성 환자와 통계적으로 유의하게 차이가 없었다(21.4 [17] IU/L vs 16.8 [14.9] IU/L; P = 0.37). APCAs 역가와 TRAbs 역가 사이에도 상관관계가 없었다(r = –0.49, P = 0.148). 또한, 치료받은 환자와 치료받지 않은 환자 간의 혈청 APCA 평균(SD) 역가 차이도 유의하지 않았다(700 [600] IU/L vs 283.3 [278.7] IU/L; P = 0.17).
Discussion
이번 후향적 연구에서 우리는 그레이브스병 환자 83명을 대상으로 APCAs 빈도를 분석하였다. 본 연구는 그레이브스병 환자에서 건강한 대조군에 비해 APCAs 빈도가 증가했음을 보여준다(12% vs 0%; P = 0.001).
우리의 결과는 다른 연구들과 일치하는 것으로 보인다. Utiyama 등[12]은 그레이브스병 환자에서 APCA 유병률을 21.3%로 보고했으며, Tozzoli 등[13]은 26.2%의 유사한 유병률을 보고했다. 이전 연구들에서는 더 높은 유병률(37%, 43%, 57%)이 보고된 바 있고[14-16], 또 다른 연구에서는 훨씬 낮은 빈도(5.8%)가 보고되었다[17]. 연구마다 다른 결과가 나온 것은 모집단의 크기, 포함된 환자의 나이, 그리고 사용된 방법의 차이로 설명될 수 있다. 실제로 연구마다 방법이 달랐다. 본 연구에서는 쥐 위 조직을 이용한 간접 면역형광법을 시행하였고, 이는 혈청의 연속 희석을 통해 반정량적 값을 제공한다. 반면 ELISA 기법은 H⁺/K⁺ ATPase의 특정 항원을 검출할 수 있으며 [18], 정량적 수치를 제공하여 질환 추적에 유용하다. 환자의 나이 또한 중요한 요인인데, 나이가 많을수록 APCA 양성률이 높아지는 것으로 보고되었다. 이는 Calcaterra 등[17]이 소아·청소년 220명을 포함시켜 가장 낮은 APCA 빈도를 확인한 연구에서 뒷받침된다. 흥미롭게도, 일반 인구에서 APCA 양성률은 1~2세대(10~20세)에는 13%였으나 9세대(80~90세)에는 42%까지 증가한다는 보고가 있다[19.Toh BH, Kyaw T, Taylor R, Pollock W, Schlumberger W. Parietal cell antibody identified by ELISA is superior to immunofluorescence, rises with age and is associated with intrinsic factor antibody. Autoimmunity 2012;45:527-532.]. 이는 자가면역 질환의 유병률이 나이에 따라 점진적으로 증가한다는 개념과 일치한다[20. Ray D, Yung R. Immune senescence, epigenetics and autoimmunity. Clin Immunol. 2018;196:59-63.].
자가면역성 갑상선질환(ATD)이 다른 자가면역 질환과 연관된다는 사실은 잘 알려져 있다[21]. 자가면역성 위염과 ATD 간의 연관성도 보고되어 있으며, 이는 위벽세포 항원과 갑상선 퍼옥시다제 항원이 공유하는 공통 에피토프 때문으로 설명된다[22]. 그러나 TSH 수용체와 위벽세포 항원 간의 유사성을 규명한 연구는 없다.
이번 연구에서는 혈청 TRAb 수치가 APCA 양성 환자에서 유의하게 높지 않았다. 또한 혈청 APCA 수치가 높다고 해서 TRAb 수치 상승이 동반되지는 않았다. Garcia 등[23]은 항갑상선 항체(항티로글로불린 또는 항–갑상선 퍼옥시다제) 수치가 높을 경우, 양성 APCAs 발견 가능성이 3배, 높은 혈청 APCA 수치 발견 가능성이 7배 증가한다고 보고하였다. 그러나 다른 연구에서는 하시모토 갑상선염 환자에서 갑상선 퍼옥시다제 항체 상승과 APCAs 간에 유의한 상관관계가 발견되지 않았다[15]. 이러한 차이는 항체의 동역학 차이 때문일 수 있다. 실제로 위염 질환에서는 APCA 농도가 시간이 지나면서 증가하다가 정점에 도달한 후 감소한다[19]. 또 다른 원인은 우리가 사용한 방법일 수 있다. 간접 면역형광법은 반정량적 수치를 제공하는 반면, ELISA는 질환 모니터링이 가능한 정량적 측정을 제공한다.
APCAs 존재가 헬리코박터 파일로리 감염과 관련 있다는 보고도 있다[3]. 실제로 H. pylori의 지질다당체와 위벽세포 양성자 펌프 β 소단위에 존재하는 혈액형 항원 Lewis Y, X 간의 분자 모방 현상이 기술되었으며, 이는 벽세포에 대한 항체 발현의 기전 중 하나일 수 있다[3,24,25]. 흥미롭게도, 그레이브스병 환자에서 H. pylori 감염의 높은 유병률이 보고된 바 있다[26].
여러 자가면역질환에서와 같이, 특정 자가항체는 임상 증상이 나타나기 수년 전부터 존재할 수 있다. 예를 들어 APCAs는 위염 증상이 나타나기 수년 전부터 발견될 수 있다. Alonso 등[27]은 제1형 당뇨병 환자 중 APCA 양성인 경우, 혈청 자가면역성 위염 표지자인 가스트린과 펩시노겐 I을 통해 빈혈 증상이 나타나기 훨씬 이전에 위축성 위염을 진단할 수 있음을 보여주었다. Tozzoli 등[13]은 ATD 환자에서 APCAs 존재가 자가면역성 위염의 발생을 예측한다고 보고했다. 또한, APCA 양성 환자의 24%가 5년 이내에 자가면역성 위염으로 진행한다고 보고하였다[13]. 이러한 결과는 고위험군 환자에서 APCAs 검사가 자가면역성 위염의 조기 진단에 유용할 수 있음을 시사한다.
자가면역성 위염은 위체부 점막을 침범하며 정상 선(gland)의 소실로 저산증(hypoachlorhydria)을 일으킨다. 위산 감소는 ECL 세포 증식과 가스트린 상승을 유발하며, 이는 위유암(carcinoid)으로의 전환 위험을 높인다[4]. 이전 연구들은 위축성 위염 환자에서 위유암과 위선암 발생 위험이 증가한다고 보여주었다. Kokkola 등[6]은 자가면역성 위염/악성 빈혈 환자의 11%에서 위종양이 발생한다고 보고했다. 따라서 자가면역성 위염 환자를 추적 관찰하는 것이 중요하다. 기존 문헌에 따르면 관련 데이터는 복잡하고 상충된다. 일부 연구자들은 악성 빈혈과 ECL 세포 증식을 보이는 환자에서 5년 간격으로 가스트린, 철분, 비타민 B12 검사와 내시경 추적을 권고한다[6,28].
우리 연구는 몇 가지 제한점을 가진다. 혈장 가스트린, 철분, 비타민 B12와 같은 생화학적 표지자를 측정할 수 없었다. 모집 당시 환자군과 대조군의 평균 나이에 차이가 있었는데, 이는 대조군이 헌혈자로 구성되어 대체로 젊었기 때문이다. 또한 자가면역성 위염 진단을 확인하기 위한 위내시경을 시행하지 않았기 때문에, 본 연구 집단에서의 APCA 양성의 민감도를 알 수 없다. 더불어, 본 연구의 APCA 검사는 표준화되지 않아 연구 간 비교가 어렵다. 이러한 이유로 본 연구는 예비적 연구로 간주되어야 한다.
결론적으로, 본 연구는 그레이브스병 환자에서 건강인보다 APCAs 빈도가 높음을 보여주었다. 이 결과는 그레이브스병으로 진단된 환자에서 철결핍성 빈혈과 신경학적 합병증 및 (전)악성 위 병변을 유발할 수 있는 악성 빈혈을 예방하기 위해 APCA 수치를 측정하는 것이 필요함을 뒷받침한다. APCA 양성 환자는 펩시노겐과 가스트린, 철결핍, B12 결핍성 빈혈 등 혈청 표지자를 통해 위체부 위축 진행을 정기적으로 모니터링해야 한다[29]. 향후 더 많은 환자를 대상으로 한 전향적 추적 연구가 필요하며, 이를 통해 APCA 양성 환자에서 치료를 조정할 필요가 있는지, 그리고 위점막 조직 검사를 포함한 내시경을 시행해야 하는지 여부를 규명해야 한다.
<Abstract>
Introduction: Since the 1960s, the term thyrogastric syndrome has defined the association of autoimmune gastritis with autoimmune thyroid disease (ATD). Graves disease, one of the most common autoimmune thyroid diseases, has been associated with autoimmune gastritis. The aim of this study was to evaluate the frequency of anti-parietal cell antibodies (APCAs) in a cohort of patients with Graves disease.
Methods: Eighty-three patients with Graves disease and 83 healthy adult blood donors were enrolled. All patients were positive for thyroid-stimulating hormone receptor antibodies (TRAbs). The APCAs were detected using an indirect immunofluorescence technique.
Results: The frequency of APCAs was significantly higher in the patients group than in the control group (12% vs 0% [95% UC, 5%-19%]; P = .001). The frequency of APCAs was slightly higher in female patients with Graves disease (12.7%) than in male patients (10%), but the difference was not statistically significant. The mean (SD) titer of TRAbs in APCA-positive patients was not statistically higher than in APCA-negative patients (21.4 [17] IU/L vs 16.8 [14.9] UI/L; P = .37). No correlation was found between titers of APCA and titers of TRAbs (r = -0.49, P = .148).
Discussion: Although APCAs are frequent in patients with Graves disease, their significance has to be determined.
Keywords: Graves disease; anti–parietal cell antibodies; autoimmune gastritis; autoimmunity; screening; thyroid disease.
서론
1960년대 이후 thyrogastric syndrome이라는 용어는 자가면역성 위염(autoimmune gastritis)과 자가면역성 갑상선질환(autoimmune thyroid disease, ATD)의 연관성을 정의해 왔다. 가장 흔한 자가면역성 갑상선질환 중 하나인 그레이브스병(Graves disease)은 자가면역성 위염과 관련이 있는 것으로 보고되었다. 본 연구의 목적은 그레이브스병 환자 집단에서 항위벽세포항체(anti-parietal cell antibodies, APCAs)의 빈도를 평가하는 것이다.
방법
그레이브스병 환자 83명과 건강한 성인 혈액 기증자 83명이 연구에 등록되었다. 모든 환자는 갑상선자극호르몬 수용체 항체(thyroid-stimulating hormone receptor antibodies, TRAbs) 양성이었다. APCAs는 간접 면역형광법(indirect immunofluorescence technique)을 이용해 검출하였다.
결과
APCAs의 빈도는 환자군에서 대조군보다 유의하게 높았다 (12% vs 0% [95% 신뢰구간, 5%–19%]; P = 0.001). 여성 그레이브스병 환자에서 APCAs의 빈도는 12.7%로 남성 환자의 10%보다 약간 높았으나 통계적으로 유의하지 않았다. APCA 양성 환자의 TRAbs 평균(표준편차) 역가는 APCA 음성 환자보다 높지 않았다 (21.4 [17] IU/L vs 16.8 [14.9] IU/L; P = 0.37). 또한, APCA 역가와 TRAbs 역가 사이에는 상관관계가 없었다 (r = -0.49, P = 0.148).
논의
APCAs는 그레이브스병 환자에서 흔하게 발견되지만, 그 임상적 의미는 아직 명확히 규명되어야 한다.