Vavallo M, Butt J, Cingolani S, Cozza G, Schiavone FP, Dilaghi E, Belloni L, Franchitto M, Annibale B, Waterboer T, Lahner E.
Dig Liver Dis. 2026 Jan 2:S1590-8658(25)01228-9. doi: 10.1016/j.dld.2025.12.002.
1. Introduction
자가면역 위축성 위염(autoimmune atrophic gastritis, AAG)은 위 체부의 벽세포(parietal cell)를 표적으로 하는 만성 면역매개 질환으로, 위 점막 위축, 위산 분비 저하, 그리고 가성유문선화(pseudopyloric) 또는 장상피화생을 유발한다 [1,2]. AAG에서 면역 손상의 표적은 항벽세포항체(anti-parietal cell antibodies, PCAs)에 의해 인지되는 벽세포의 H⁺/K⁺-ATPase이다. 체부에 국한된 점막 손상(위축 및/또는 화생)은 유문부와 체부를 모두 침범하는 Helicobacter pylori(Hp) 감염에 의한 위축성 위염과 AAG를 조직학적으로 구별하게 해주는 핵심 소견이다.
AAG의 병태생리는 복잡하며 아직 완전히 규명되지 않았다. PCAs와 항내인자항체(anti-intrinsic factor antibodies, IFAs)는 세포 손상을 직접 유발하는 인자가 아니라, 자가면역 과정에서 동반되는 현상(epiphenomenon)으로 여겨지고 있다. 실제 세포 손상은 Fas–FasL 기전과 perforin–granzyme 시스템을 통해 자가반응성 T 세포가 활성화되어 위 산분비 점막(oxyntic mucosa)의 세포 사멸을 유도함으로써 발생하는 것으로 생각된다 [3,4]. 그렇다면 위 산분비 점막을 표적으로 하는 자가반응성 림프구의 활성화는 무엇에 의해 유발되는 것일까?
현재까지 AAG의 병인으로는 두 가지 가설이 제시되어 있다. 하나는 아직 명확히 밝혀지지 않은 인자에 의해 발생하는 원발성 자가면역 질환이며, 다른 하나는 Hp 감염에 의해 유발되는 위 자가면역 반응으로, 이는 Hp 항원과 벽세포 H⁺/K⁺-ATPase 간의 분자 모방(molecular mimicry)에 기인할 가능성이 제기되고 있다 [4–9]. Hp 감염은 여러 위 질환의 병인에 관여하는 것으로 잘 알려져 있으나, AAG에서의 역할은 여전히 논란의 대상이다.
AAG에서는 위 산분비 점막의 위축, 저산증(hypochlorhydria), 그리고 점진적인 Hp 소실로 인해 조직검사, 요소호기검사, 분변 항원 검사와 같은 기존의 방법으로 Hp 감염을 진단하는 데 어려움이 있다 [10]. 따라서 혈청학적 검사는 Hp 감염 노출 여부를 평가하는 데 유용한 도구가 될 수 있다. 기존 연구들에서는 조직학적으로 Hp 음성인 AAG 환자에서도 ELISA 및 Western blot 기법을 통해 Hp 혈청 양성이 확인된 바 있다 [11,12].
최근 혈청학적 검사 기술의 발전, 특히 Hp multiplex serology assay는 최대 13종의 Hp 항원에 대한 항체 반응을 동시에 고속으로 분석할 수 있게 하여, 특정 임상 상황에서 Hp의 역할을 보다 포괄적으로 이해할 수 있는 가능성을 제공한다 [13,14]. 그러나 현재까지 이러한 혈청학적 도구는 AAG 환자에서 Hp 노출 여부를 평가하는 데 사용된 바가 없다. 이에 본 연구는 조직학적으로 Hp 음성이며 Hp 감염 병력이 없는 AAG 환자에서 Hp multiplex serology를 탐색적으로 평가하는 것을 목적으로 하였다.
2. Materials and methods
본 논문은 STROBE 가이드라인에 따라 작성되었다 [15].
2.1. 연구 설정 (Setting)
본 환자-대조군 연구에서는 자가면역 위축성 위염(AAG)이 의심되어 본 센터에 내원한 성인 환자 215명을 대상으로 수행된 전향적 연구에서 보관된 혈청 검체를 사용하였다. 해당 혈청은 이전 연구에서 발광 면역침전 시스템(luminescent immunoprecipitation system)을 이용한 위 자가항체 평가에 사용된 바 있다 [16,17]. 연구에 포함된 모든 환자는 서면 동의서를 제출하였으며, 본 연구는 지역 윤리위원회의 승인을 받았다(5390/2019).
2.2. 연구 대상 및 연구 설계 (Study population and study design)
이전 연구 [16,17]에서 2017년 5월부터 2018년 4월까지 빈혈, 장기간의 소화불량, 또는 위 악성종양 및/또는 만성 위축성 위염의 가족력으로 AAG가 임상적으로 의심된 성인 환자 215명이 학술적 3차 의료기관에서 위 자가면역 및 흡수장애 평가를 목적으로 위내시경 검사와 다수의 생검을 시행받았다. 제외 기준은 18세 미만, 위 절제술 또는 비만대사수술 병력, 그리고 위 악성 질환에 대한 내시경 감시 프로그램에 과거 포함된 경우였다. Hp에 대한 위음성(false negative)을 최소화하기 위해, 위내시경 검사 전 최소 30일 동안 양성자펌프억제제 및 항생제는 중단하였다.
위내시경 검사 시 생검을 시행하였으며, 업데이트된 Sydney 분류에 따라 조직병리학적으로 평가하였다(유문부 생검 2개, 각절흔 부위 1개, 체부 생검 2개) [18]. 진단 시 인구학적 자료 및 임상 정보(과거 Hp 제균 치료 병력 포함)를 수집하였다.
초기 215명 중 혈청 검체가 없거나 본 연구에 필요한 검체량이 부족한 32명은 제외되었고, AAG로 진단되었으나 조직학적으로 Hp 양성이 확인된 5명도 추가로 제외되었다. 최종적으로 178명이 연구에 포함되었으며, 이 중 75명(42.1%)은 혈청학적 및 조직학적으로 AAG로 진단되었고 조직학적으로 Hp 음성이 확인된 환자로서 증례군(case group)을 구성하였다. 총 178명 모두에서 −20°C에 보관된 동결 혈청 검체가 확보되었으며, Hp 노출 여부를 평가하기 위해 Hp multiplex serology assay를 시행하였다.
2.3. 자가면역 위축성 위염의 정의 (Definition of autoimmune atrophic gastritis)
본 연구에서 AAG 진단을 위해서는 조직학적 진단과 혈청학적 진단이 모두 필수적이었다. AAG의 조직학적 정의는 업데이트된 Sydney 분류에 따라 위내시경 검사 중 채취한 체부 및 유문부 생검에서 산분비 점막(oxyntic mucosa)의 국소적 및/또는 완전한 소실이 관찰되고, 그 자리가 위축, 장상피화생 및/또는 가성유문선화로 대체된 경우로 하였다. 또한 유문부 점막은 위축이나 장상피화생이 없는 경우로 정의하였다 [1,19,5]. 혈청학적 진단은 항벽세포항체(PCAs) 또는 항내인자항체(IFAs) 중 하나 이상이 양성인 경우로 정의하였다 [16,17].
위내시경 검사 및 조직병리학적 평가에서 위 점막에 어떠한 병리적 변화도 관찰되지 않은 경우를 정상 위(healthy stomach)로 정의하였다.
2.4. Helicobacter pylori (Hp) 상태
환자군과 대조군 모두 조직학적 검사를 통해 Hp 존재 여부를 평가하였다. Hp 상태는 hematoxylin and eosin(H&E) 염색에서 균이 확인되고, 조직학적 평가에서 호중구 침윤이 동반된 경우 양성으로 정의하였다. 판별이 어려운 경우에는 Giemsa 염색 또는 Warthin–Starry 은염색을 추가로 시행하였다. H&E 염색 또는 추가 염색에서도 균이 관찰되지 않고 호중구 침윤이 없는 경우 Hp 음성으로 정의하였다 [20].
2.5. 비타민 B12 결핍 및 빈혈의 정의
빈혈은 남성에서 혈색소 <13 g/dL, 여성에서 <12 g/dL로 정의하였다. 빈혈의 양상은 평균적혈구용적(mean corpuscular volume, MCV), 페리틴, 비타민 B12 수치를 통해 추가 평가하였다. 본 연구에서 비타민 B12 결핍은 혈청 농도 200 ng/L 미만으로 정의하였다. 연구 등록 시점에 이미 비타민 B12 보충 치료를 받고 있는 환자의 경우, 보충 치료 시작 이전의 혈청 수치를 기준으로 하였다.
2.6. Multiplex serology
Hp multiplex serology는 glutathione-S-transferase(GST) capture immunosorbent assay와 형광 비드 기술을 결합한 방법이다. 두 가지 Hp 균주(26695, G27)에서 유래한 13종의 단백질(CagA, VacA, UreA, HP0875(Catalase), NapA, HpaA, HyuA, HcpC, Cad, GroEL, HP0231, HP0305, HP1564)을 GST 융합 단백질로 재조합 발현시켜 정제한 후, 형광 비드 기반 항체 결합 분석에 항원으로 사용하였다 [13]. 모든 검체는 1:1000 혈청 희석 배수에서 분석하였으며, 부적절한 측정치는 제외하였다. −1 이하의 값은 +1로 치환하였다.
개별 항원에 대한 혈청 양성은 MFI 값이 컷오프를 초과하는 경우로 정의하였다. 전체 Hp 혈청 양성은 4개 이상의 항원에 대해 양성인 경우로 정의하였다 [13]. 혈청 반응성(seroreactivity)은 컷오프 여부와 관계없이 하나 이상의 항원에 대해 양성인 경우로 정의하였으며, 완전한 혈청 음성은 어떠한 항원에 대해서도 반응성이 없는 경우로 정의하였다.
2.7. 통계 분석 (Statistical analyses)
자료는 평균 ± 표준오차(mean ± SEM), 중앙값(범위), 중앙값(사분위수 범위, IQR), 또는 백분율(%)로 표현하였다. 임상적 및 혈청학적 변수의 군 간 비교는 이분형 변수의 경우 카이제곱 검정, 연속형 변수의 경우 Student t-검정 또는 Mann–Whitney 검정을 적절히 사용하였다. Hp 혈청 양성 AAG 환자와 Hp 항원에 대한 혈청 반응성이 전혀 없는 AAG 환자 간의 차이를 평가하기 위해 카이제곱 검정 또는 Fisher의 정확 검정을 사용하였다. 모든 통계 분석은 양측 검정으로 수행되었으며, p 값 <0.05를 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다. 통계 분석은 MedCalc Statistical Software version 23.2.1(MedCalc Software, Ostend, Belgium; http://www.medcalc.org; 2025)을 사용하여 수행하였다.
3. Results
총 178명의 대상자 중 75명(42.1%)은 혈청학적 및 조직학적으로 자가면역성 위축성 위염(autoimmune atrophic gastritis, AAG)으로 진단되었고, 조직학적으로 Helicobacter pylori(Hp) 음성이 확인된 환자들이었으며(증례군), 이 중 벽세포 자가항체(parietal cell autoantibodies, PCA) 또는 내인자 자가항체(intrinsic factor autoantibodies, IFA)는 각각 81.3%와 41.3%에서 양성이었고, 18.7%에서는 두 항체가 모두 양성이었다. 증례군의 중앙 연령은 63세(범위 18–88세)였으며, 75명의 AAG 환자 중 53명이 여성으로 70.7%를 차지하였다(95% CI 39.7–69.3%).
AAG 진단의 주된 계기는 빈혈이 44명으로 가장 많았고, 소화불량이 26명이었으며, 나머지 5명은 위암 또는 만성 위축성 위염의 가족력으로 시행한 위내시경을 통해 AAG가 진단되었다.
AAG 진단이 없는 나머지 103명은 대조군으로 분류되었으며, 이 중 78명(43.8%)은 정상 위를 가진 건강 대조군(Ctr-HS), 25명(14%)은 조직학적으로 Hp 양성인 비위축성 위염 환자(Ctr-NAG-Hp+)였다. Ctr-HS 78명의 중앙 연령은 68세(53–78세)였고, 이 중 여성은 42명(53.8%, 95% CI 30.3–56.8%)이었다. Ctr-NAG-Hp+ 25명의 중앙 연령은 60세(52.5–68.8세)였으며, 여성은 14명(56%, 95% CI 7.6–23.5%)이었다.
Ctr-HS 군에서는 49명이 빈혈, 25명이 소화불량으로 위내시경을 시행받았고, Ctr-NAG-Hp+ 군에서는 18명이 빈혈, 5명이 소화불량으로 검사를 받았다. 여성 비율이 AAG에서 건강 대조군보다 더 높았다는 점(p = 0.03)을 제외하면, 증례군과 대조군 간의 전반적인 임상적 특성은 유사하였다. 포함된 대상자의 주요 특성은 Table 1에 제시하였다.
Hp 항원에 대한 혈청 반응성 개수는 AAG 환자에서 Ctr-HS보다 유의하게 높았고(중앙값 1, 범위 0–11, IQR 0–3 vs 중앙값 1, 범위 0–10, IQR 0–2, p = 0.03; 평균±SEM 2.2±0.3 vs 1.4±0.2, p = 0.03), 반대로 Ctr-NAG-Hp+보다는 유의하게 낮았다(중앙값 5, 범위 0–11, IQR 3.5–7, p < 0.001; 평균±SEM 5.4±0.7, p < 0.001). 즉, AAG 환자에서는 정상 위를 가진 대상자보다 강하지만, 조직학적으로 Hp 양성인 비위축성 위염 환자보다는 약한 중간 수준의 Hp 혈청 반응성이 관찰되었다.
양성 판정 기준(cutoff)을 적용하였을 때, AAG 환자에서 Hp 혈청 양성률은 Ctr-HS보다 약 2배 높았으나 통계적으로 유의하지는 않았고(16/75, 21.1% vs 8/78, 10.3%, p = 0.06), Ctr-NAG-Hp+와 비교하면 유의하게 낮았다(20/25, 80%, p < 0.001)(Fig. 1, 좌측 그래프).
Fig. 1. Hp seropositivity (by the cutoffof > 3 Hp antigens) (left graph) and Hp seronegativity (0 Hp antigens) (right graph) in patients with autoimmune atrophic gastritis (AAG) compared to controls with a healthy stomach (Ctr-HS) and controls with histologically Hp-positive non-atrophic gastritis (Ctr-NAG-Hp + ).
By the cutoff for positivity, AAG patients showed a two-fold higher, but not statistically significant Hp seropositivity compared to Ctr-HS (16/75, 21.1% versus 8/78, 10.3%, p = 0.06), but a significant lower seropositivity compared to Ctr-NAG-Hp + patients (20/25, 80%, p < 0.0001) (left graph).
The complete absence of seroreactivity (seronegativity) to Hp antigens was similar in AAG patients and Ctr-HS (22/75, 29.3% versus 30/78, 38.5%, p = 0.23), and, as expected, significantly higher than in Ctr-NAG-Hp + as only one of this latter group (4%, p = 0.009) was completely seronegative not displaying any antibody response to Hp antigens (right graph).
Hp 항원에 전혀 반응하지 않은 22명(29.3%)을 제외하면, AAG 환자 37명(49%)은 cutoff 기준상 혈청 음성으로 분류되었으나 1개, 2개 또는 3개의 Hp 항원에 반응성을 보였다. 이러한 현상은 Ctr-HS에서도 40명(51%)에서 관찰되었으나, Ctr-NAG-Hp+에서는 4명(16%)에 불과하였다. 즉, 이들 환자에서는 Hp 항원에 대한 항체 반응은 존재하지만, 안정화된 기준(즉, 3개 미만의 반응 항원)에는 미치지 못하였다.
반면, Hp 항원에 대한 완전한 무반응(혈청 완전 음성)은 AAG와 Ctr-HS 간에 차이가 없었고(22/75, 29.3% vs 30/78, 38.5%, p = 0.23), 예상대로 Ctr-NAG-Hp+에서는 단 1명(4%, p = 0.009)만이 어떠한 Hp 항원에 대해서도 항체 반응을 보이지 않았다(Fig. 1, 우측 그래프). 각 군별 Hp 항원 혈청 반응성 개수는 Table 2에 제시하였다.
3.1. 자가면역성 위축성 위염 환자에서의 Hp 항원에 대한 혈청 반응성
Table 3에 제시한 바와 같이, Hp 혈청 양성으로 분류된 AAG 환자 16명에서 어떤 Hp 단백질이 항체 반응을 유도하는지를 추가로 분석하였다. HP0010(GroEL)은 12명(75%)에서 반응성을 보였고, HP1098(HcpC), HP0695(HyuA), HP0875(Catalase), HP1564는 각각 10명(62.5%)에서 반응성을 보였다. HP0547(CagA)와 HP0243(NapA)는 9명(56.2%)에서, HP0073(UreA)와 HP0886(VacA)는 6명(37.5%)에서 반응성이 관찰되었다(Table 3).
1개 이상 4개 미만의 Hp 항원에 반응한 AAG 환자 37명 중에서는 GroEL에 10명(27.0%), CagA에 17명(45.9%), NapA에 8명(21.6%)이 반응하였으며, 다른 Hp 단백질에 대한 반응성은 20% 미만이었다.
Hp 혈청 양성(3개 초과 항원 반응)을 보인 환자들에서 AAG와 Ctr-NAG-Hp+ 간의 항원별 항체 역가 분포를 비교한 결과(Table 4), 대부분의 Hp 항원에 대한 항체 역가는 두 군 간에 유사하였으나, 항-GroEL 항체 역가는 AAG 환자에서 유의하게 낮았다(중앙값, 95% CI: 2967, 671–4357 vs 4774, 2523–8483, p = 0.0389).
이후 Hp 혈청 양성 AAG 환자(>3 Hp 항원, n = 16)와 Hp 항원에 전혀 반응하지 않은 AAG 환자(0 Hp 항원, n = 22) 간의 임상적 및 조직학적 차이를 비교하였다. 중증 체부 위축은 Hp 무반응 환자에서 혈청 양성 환자보다 유의하게 더 흔하였다(72.7% vs 33.3%, p = 0.02).
비타민 B12 저하 및 IFA 양성률은 Hp 무반응 AAG 환자에서 약 2배 높았으나 통계적 유의성에는 도달하지 못하였다(46.1% vs 22.2%, p = 0.49; 50% vs 25%, p = 0.12). 성별, 연령, 임상 증상, PCA 양성 여부, 장상피화생 등의 다른 특성에서는 두 군 간 차이가 없었다(p > 0.5).
1개 이상 4개 미만의 Hp 항원에 반응한 AAG 환자 37명에서는 Hp 혈청 양성 또는 완전 무반응 AAG 환자와 비교하여 임상적 특성에서 유의한 차이는 관찰되지 않았으며, 중증 체부 위축, 비타민 B12 저하, IFA 양성은 각각 51%, 46%, 40%에서 나타났다.
AAG 환자에서 항-Hp0073(UreA) 항체 역가와 IFA 역가 사이에는 음의 상관관계가 관찰되었다(Spearman 상관계수 ρ = −0.25, 95% CI −0.46 to −0.03, p = 0.03). 이는 자가면역 지표와 Hp 감염 혈청 지표 사이의 역상관 관계를 시사한다. 반면, 항-Hp0073(UreA) 항체와 PCA 역가 간에는 이러한 상관관계가 관찰되지 않았다(Spearman 상관계수 ρ = −0.15, 95% CI −0.37 to 0.07, p = 0.1832).
4. Discussion
저자들이 아는 한, 본 연구는 조직학적으로 Hp 음성인 자가면역성 위축성 위염(AAG) 환자를 대상으로 고처리량(high-throughput) 분석이 가능한 Hp 다중 혈청학(multiplex serology) 검사를 적용하여, 13개의 Hp 특이 항원에 대한 항체를 동시에 분석한 최초의 연구이다. AAG의 병태생리 기전은 아직 완전히 규명되지 않았으며, 현재까지 두 가지 주요 가설이 제시되어 왔다. 첫째는 아직 규명되지 않은 어떤 유발 인자에 의해 시작되는 일차성 자가면역 질환이라는 가설이며, 둘째는 장기간의 Hp 감염이 위 자가면역 반응을 유발하여 이차적으로 위 점막의 자가면역성 파괴가 발생한다는 가설이다 [1,4–9].
본 연구에서 Hp 다중 혈청학 검사는 조직학적으로 Hp 음성인 AAG 환자, 정상 위를 가진 대조군, 그리고 조직학적으로 Hp 양성인 비위축성 위염 환자에서 새롭고 흥미로운 결과를 보여주었다.
1) 조직학적으로 Hp 음성인 AAG 환자의 약 3분의 1에서는 Hp 항원에 대한 어떠한 항체 반응도 관찰되지 않았다. 이 군은 Hp 감염에 노출된 증거가 전혀 없는 AAG 환자군을 의미하며, 이 경우 질환은 일차성 자가면역 질환일 가능성이 높다. 이러한 해석은 해당 환자군에서 중증 체부 점막 위축, 낮은 비타민 B12 수치, IFA 양성률 증가가 더 흔하였다는 점에 의해 뒷받침되는데, 이는 모두 악성 빈혈(pernicious anaemia)의 전형적인 특징이며, 악성 빈혈은 장기간 지속되고 진행된 AAG의 핵심적인 임상 발현으로 간주된다 [19,21]. 또한 더 심한 체부 위축은 일차성 AAG를 간접적으로 시사할 수 있는데, 이는 정의상 자가면역 반응이 일단 시작되면 자가 제한적(self-limiting)이지 않고, 벽세포의 양성자 펌프를 표적으로 하는 자가면역 반응이 지속되면서 체부 점막 손상이 점진적으로 누적되기 때문이다.
2) 조직학적으로 Hp 음성인 AAG 환자의 약 5분의 1에서는 Hp 다중 혈청학 검사에서 4개 이상의 Hp 항원에 대한 명확한 혈청 반응성이 확인되어 Hp 혈청 양성 기준을 초과하였다. 이 군은 Hp 감염에 의해 유발된 이차성 AAG를 반영할 가능성이 높다. 위산 분비 저하, 위내 pH 증가, 위내 미생물 불균형이 특징인 체부 위축성 위염의 특수한 상황에서는, 질환 특이적인 Hp 소실로 인해 조직학적 Hp 진단이 어려울 수 있으며, 이로 인해 Hp 감염 평가에서 혈청학적 검사의 역할이 더욱 중요해진다. 이러한 맥락에서 Hp 혈청학 검사는 기존에 혈청역학적 목적에만 유용하다고 여겨졌던 것 이상으로 의미를 갖는다 [22].
AAG 환자를 대상으로 Hp 다중 혈청학 검사를 사용한 기존 연구는 보고된 바가 없다. 이전에 만성 위축성 위염 환자(혈청 펩시노겐 I < 70 ng/mL 및 펩시노겐 I/II 비율 < 3로 정의됨)를 대상으로 Hp 다중 혈청학 검사를 시행한 연구에서는 Hp 혈청 유병률이 항원에 따라 37%(HpaA)에서 84%(GroEL)까지 다양하였다. 이 중 가장 중증의 만성 위축성 위염 환자(펩시노겐 < 20 ng/mL)를 제외하였을 경우 Hp 혈청 유병률은 45%에서 91%까지 증가하였다 [14]. 이 연구에서 본 연구보다 Hp 혈청 유병률이 더 높게 관찰된 가장 가능성 높은 이유는, 해당 연구의 만성 위축성 위염이 주로 Hp 관련 위염이었기 때문이며, 이는 AAG보다 훨씬 흔하다. 다만, 해당 연구에서는 위 생검을 통한 조직학적 평가가 이루어지지 않았다.
혈청 펩시노겐 수치와 조직학적 위축성 위염 진단 간의 양호한 일치도가 보고된 바는 있으나 [14,22,23], 체부에 국한된 AAG의 비율을 정확히 추정하기는 어려워 본 연구 결과와 직접적인 비교에는 한계가 있다. 본 연구에서는 이러한 혼란 요인을 최소화하기 위해, Hp 양성 비위축성 위염 환자를 대조군으로 포함시켜, Hp 관련 위축성 위염과 AAG 모두에서 공통적으로 존재할 수 있는 체부 위축으로 인한 Hp 진단의 어려움을 피하고자 하였다.
3) 나머지 절반가량의 조직학적으로 Hp 음성인 AAG 환자들은 Hp 다중 혈청학 검사 결과만으로는 일차성 자가면역 AAG인지 또는 Hp 유발 이차성 AAG인지 명확히 구분할 수 없었다. Hp 제거 후 항체 반응이 감소할 수 있다는 점은 이미 보고된 바 있으며 [24], 이는 혈청 양성 항원 수 감소로 이어질 수 있다. 이전의 항생제 치료 또는 AAG 자체로 인한 특이한 위내 환경 변화가 Hp 소실이나 위내 Hp 농도 감소를 초래하여, 결과적으로 항체 반응이 약화되었을 가능성도 있다. 이 환자군은 임상적으로 중요한데, Hp의 역할이 불확실할 경우 AAG의 예후와 임상 경과 해석에 영향을 미칠 수 있기 때문이다. AAG는 위암 발생 위험이 증가한 상태로 간주되지만 [1,25,26], 그 위험도는 Hp 관련 위축성 위염보다 낮다고 여겨져 왔다. 그러나 최근 메타분석에서는 장상피화생을 동반한 AAG에서 위암의 상대위험도가 약 11로 보고되었으며 [27], 이는 진행된 위축과 장상피화생을 동반한 Hp 관련 위염의 대규모 코호트에서 보고된 위험도와 유사한 수준이다.
따라서 개인 수준의 위험 관점에서 보면 AAG와 진행된 Hp 위축성 위염 간의 위암 위험도는 유사해 보이지만, 전 세계적인 Hp 감염 유병률로 인해 인구 집단 차원에서는 Hp 관련 위암 부담이 훨씬 크다. 이러한 점을 고려할 때, 장상피화생, 이형성, 악성 빈혈, 또는 위암의 1촌 가족력이 동반된 경우에는 두 상황 모두에서 내시경 감시가 정당화된다고 할 수 있다 [28]. 이전 연구에서는 Hp 제균에 성공한 이후에도 위암 위험이 완전히 소실되지는 않는다는 점이 보고되었다 [29,30]. 따라서 현재 활동성 감염이 확인되지 않더라도, 과거 Hp 감염 이력은 특히 장상피화생 단계가 이미 진행된 경우 평생에 걸친 위암 위험 증가로 이어질 수 있다 [1,28,31]. AAG 환자 전원에서 과거 Hp 노출 여부를 명확히 확인하기 어렵다는 점은, AAG에서의 위암 위험에 대한 연구 결과가 서로 상충되는 중요한 원인 중 하나로 보인다 [32].
주목할 만하게도, cutoff 기준에 따라 Hp 혈청 음성으로 분류된 AAG 환자들 역시 Hp 항원에 대한 항체 반응이 완전히 결여된 것은 아니었다. 이들 중 16%, 12%, 21.3%에서는 각각 3개, 2개, 또는 최소 1개의 Hp 항원에 대한 혈청 반응성이 관찰되었으며, 이는 의미가 명확하지 않은 약한 혈청 반응성을 시사한다. 본 연구에서 Hp 혈청 양성을 정의하기 위해 사용한 4개 이상의 Hp 항원에 대한 반응성이라는 cutoff는 기존 연구에서 이미 보고된 바 있으며, 상용 혈청학적 검사와 비교했을 때 가장 우수한 일치도(kappa 0.70)를 보였고, 민감도 89%, 특이도 82%를 나타냈다 [13]. 다만, 해당 선행 연구에서는 AAG 환자의 혈청이 포함되지 않았다.
AAG에서는 특이한 위내 미세환경으로 인해 세균 부하가 감소하고 질환 특이적인 Hp 소실이 발생할 수 있으며, 이로 인해 감염에 대한 면역학적 반응이 변화되어 혈청 반응성이 약화되거나, 특히 체부 위축이 진행된 경우 Hp 항체가 자발적으로 소실될 가능성도 제기되어 왔다 [33]. 본 연구는 AAG 환자에서 활동성 Hp 감염 환자에 비해 혈청 반응 항원 수가 더 적게 관찰되었다는 점을 통해 이러한 개념을 뒷받침한다. 유사하게, 위암 환자에서도 병기가 진행될수록 Hp 혈청 양성률이 낮아진다는 보고가 있으며, 이는 진행된 위축성 위염이나 위암과 Hp 감염 간의 연관성이 과소평가될 수 있음을 시사한다 [34].
AAG 환자에서 가장 면역원성이 높은 Hp 항원은 GroEL이었으며, 그 다음으로 HcpC, HyaA, CagA 순이었고, 이들 항원은 AAG 환자의 50% 이상에서 혈청 반응성을 보였다. 저펩시노겐 수치로 정의된 만성 위축성 위염 환자를 대상으로 Hp 다중 혈청학 검사를 이용해 15개의 Hp 단백질에 대한 항체 반응을 평가한 이전 연구에서는, 잘 알려진 독성 인자인 CagA와 VacA 외에도 HcpC와 GroEL에 대한 항체가 만성 위축성 위염과 독립적으로 연관된 새로운 인자로 확인되었으며, 각각의 보정 오즈비는 3.5, 3.2, 4.0, 2.6으로 보고되었다 [14].
GroEL은 여러 세균 단백질의 올바른 접힘을 담당하는 분자 샤페론(chaperonin) 계열에 속하며, Hp가 사람 위 상피세포에 부착하는 과정과 위장관 항상성 유지에 관여하는 것으로 알려져 있다. GroEL은 대부분의 Hp 균주에서 널리 발현되며, 서로 다른 Helicobacter 종 간 GroEL 단백질의 아미노산 서열 상동성이 비교적 높아, 서로 다른 종의 단백질 간 교차 반응이 가능하다는 점도 보고되었다 [14,35,36]. Hp의 시스테인 풍부 단백질(cysteine-rich protein) 계열에 속하는 표면 단백질인 HcpC는 염증 촉진 반응을 유도하는 것으로 보고되었다 [14,37].
주목할 점은, 위암 환자를 대상으로 한 또 다른 Hp 다중 혈청학 연구에서도 GroEL과 CagA에 대한 항체가 위암의 독립적인 위험 예측 인자로 확인되었다는 사실이다 [34]. CagA 항체는 가장 오래 지속되는 항-Hp 항체로 간주되지만 [11,38], CagA 음성 균주이거나 CagA 발현이 낮은 경우에는 음성 결과가 나타날 수 있다. 본 연구에서는 Hp 혈청 양성 AAG 환자의 약 절반을 조금 넘는 수준(56%)에서 항-CagA 항체가 검출되었다.
이와 유사하게, GroEL에 대한 항체 역시 질환과 연관된 Hp 소실 이후에도 장기간 지속될 수 있는 것으로 보고되어, GroEL과 CagA가 현재 및 과거 Hp 감염을 모두 반영할 수 있는 표지자로 제안되고 있다. 이는 이전 Hp 소실로 인해 Hp 관련 AAG 및 위암 위험이 과소평가되는 문제를 극복하는 데 잠재적으로 유용할 수 있다. 특히, Hp 혈청 양성 기준에는 미치지 못하였으나(>0이면서 <4개 항원 반응), 일정 수준의 혈청 반응성을 보인 AAG 환자들 중에서도 27%는 GroEL에, 46%는 CagA에 대한 항체를 보였다는 점은 이러한 Hp 단백질에 대한 장기 지속적 혈청 반응성을 뒷받침한다.
이러한 결과들은, Hp 혈청 음성으로 분류되더라도 AAG 환자 중 일부에서는 Hp 감염이 질환의 유발 인자로 작용했을 가능성이 있으며, 이로 인해 해당 환자군에서의 위암 위험이 잠재적으로 증가할 수 있음을 시사한다.
항-UreA 항체 역가와 IFA 역가 사이에는 역상관 관계가 관찰되었으며, 이는 Hp 항원에 대한 면역 반응성과 자가항원에 대한 면역 반응성 사이에 음의 경향성이 존재함을 시사한다. 주목할 점은 이러한 경향이 PCA에서는 관찰되지 않았다는 점인데, 이는 PCA가 AAG에서 매우 높은 빈도로 존재할 뿐만 아니라, 분자 모방(molecular mimicry)에 의해 자가 H⁺,K⁺-ATPase 에피토프와 미생물 에피토프 간의 교차 반응성으로 인해 자가면역이 아닌 Hp 관련 위염에서도 흔히 관찰되기 때문일 가능성이 높다 [7–9].
본 연구에서 정상 대조군에서도 일부 Hp 단백질에 대한 항체 반응이 관찰되었고, 반대로 조직학적으로 Hp 양성인 일부 환자에서는 항체 반응이 없거나 약하게 나타나, 사용된 Hp 항원의 신뢰성에 대한 의문이 제기될 수 있다. 본 연구에 사용된 항원 중 일부는 샤페로닌(chaperonin) 단백질로, 세균 종 간에 고도로 보존되어 있는 것이 사실이나, 기존 연구에서는 Hp 다중 혈청학 검사에 사용된 Hp 항원에 대해 혈청학적 교차 반응성은 관찰되지 않았다고 보고된 바 있다 [14].
그럼에도 불구하고, 위 생검의 조직학적 평가에서 정상 위 점막이 확인된 환자들 중 일부가 과거 Hp 감염에 노출되었으나, 위내시경 시행 시점에는 이미 소실되었을 가능성을 완전히 배제할 수는 없다. 이러한 소실은 환자가 인지하지 못한 과거 제균 치료, 다른 질환으로 인한 항생제 사용, 자발적 제균, 또는 혈청 역전(seroreversion)에 의해 발생했을 수 있다 [39,40]. 반대로, 다중 혈청학 검사에 사용된 항원 패널에 해당 Hp 양성 환자에서 주된 면역원성 단백질이 포함되지 않았거나, 이들 환자에서 면역 반응이 약해질 다른 요인이 존재했을 가능성도 고려해야 한다.
본 연구에는 몇 가지 제한점이 있다. 첫째, 본 연구는 이전 연구에서 확보된 혈청을 이용한 사후(post-hoc) 분석이다. 둘째, 건강 대조군은 무증상자가 아니라 주로 소화불량이나 빈혈로 위내시경 검사를 의뢰받은 환자들이었으며, 비록 위 생검의 조직학적 평가에서 위 점막 이상은 배제되었으나, 과거 Hp 노출 가능성을 완전히 배제할 수는 없다. 셋째, Hp 감염의 진단은 조직학적 소견에 근거하였고, 다른 혈청학적 검사는 포함하지 않았는데, 이는 AAG에서 Hp 진단을 위한 다양한 혈청학적 접근법을 비교하는 것이 본 연구의 범위를 벗어났기 때문이다. 대신, 본 연구의 목적은 다수의 단백질에 존재하는 구조적 에피토프(conformational epitopes)에 대한 Hp 특이 항체를 동시에 분석할 수 있는 다중 혈청학 검사를 이용하여, 개별 Hp 항원에 대한 항체 반응의 양상을 규명하는 데 있었다. 넷째, AAG 환자에서의 Hp 혈청 양성은 반드시 인과관계를 의미하지는 않는다. 항체의 존재는 병인적 역할을 강하게 시사할 수는 있으나, 이는 위 자가면역을 유발한 원인이라기보다는 일반 인구에서 흔한 과거 Hp 노출의 흔적을 반영하는 것일 수도 있다. 다섯째, 비교적 작은 표본 크기와 함께, 3차 의료기관 환자를 대상으로 한 연구라는 점에서 선택 편향 가능성 또한 본 연구의 추가적인 제한점으로 작용할 수 있다.
5. Conclusion
결론적으로, 조직학적으로 Hp 음성인 AAG 환자 중 약 3분의 1 (22명/75명, 29.3%)에서는 Hp 항원에 대한 혈청 반응성이 완전히 결여되어 있었으며, 이는 순수 AAG(pure AAG) 유형에 해당할 가능성이 높다. 반대로, AAG 환자의 약 5분의 1 (16명/75명, 21.3%)에서는 Hp 노출의 증거가 확인되어, Hp 감염이 위 자가면역 반응을 유발했을 가능성을 시사한다. 나머지 약 50% (37명/75명, 49.3%)의 AAG 환자에서는 약한 혈청 반응성이 관찰되었으며, 이는 본 연구의 접근법만으로는 명확하게 분류하기 어려운 회색지대(grey zone)에 해당하는 집단으로 판단된다.
<Abstract>
Background: Autoimmune atrophic gastritis (AAG) is an immune-mediated disorder affecting the gastric oxyntic mucosa. Two pathogenetic models are proposed: a pure autoimmune disorder or gastric autoimmunity triggered by Helicobacter pylori (Hp)-infection. In AAG, histological diagnosis of Hp may be challenging and serology can help assess exposure to Hp-infection. This study aimed to determine seroreactivity to Hp-antigens in AAG patients by using Hp-multiplex serology assay.
Methods: A single-centre case-control study on 178 adults: 75 patients with serological and histological AAG diagnosis, 25 controls with histologically Hp-positive-non-atrophic gastritis (Ctr-NAG-Hp+) and 78 subjects with a healthy stomach (Ctr-HS). Sera were analysed using Hp-multiplex serology assay allowing simultaneous detection of antibodies to 13 Hp-proteins. Overall positivity cutoff: seroreactivity to more than 3 Hp-antigens.
Results: The number of seroreactive Hp-antigens was higher in AAG than in Ctr-HS(mean±SEM 2.2±0.3 vs 1.4±0.22,p=0.02) and lower than in Ctr-NAG-Hp+ patients (mean±SEM 5.4±0.5,p<0.001).Overall Hp-seropositivity in AAG was two-fold higher than in Ctr-HS but not statistically significant (21.1% vs 10.3%,p=0.06) and lower than in Ctr-NAG-Hp+(80%,p<0.0001). Complete absence of seroreactivity was similar in AAG and Ctr-HS (29.3% vs 38.5%, p=0.23) and significantly higher than in Ctr-NAG-Hp+ (4%, p=0.009). Main immunogenic Hp-proteins were HP0010(GroEL),HP1098(HcpC),HP0695(HyuA),HP0875(Catalase),HP1564,HP0547(CagA) and HP0243(NapA) with seroreactivity in >50% of AAG patients.
Conclusions: By Hp-multiplex serology, 30% of histologically Hp-negative AAG pts had no seroreactivity, likely belonging to the pure AAG type. Conversely, 20% of AAG pts showed Hp exposure, indicating that infection might have triggered gastric autoimmunity. The remaining AAG patients showed seroreactivity below cut-off for seropositivity and thus not definitively categorisable by this approach.
Keywords: Atrophic gastritis; Autoimmune gastritis; Helicobacter pylori; Multiplex serology.
배경(Background):
자가면역 위축성 위염(autoimmune atrophic gastritis, AAG)은 위의 산분비부(oxyntic mucosa)를 침범하는 면역매개 질환이다. 현재 두 가지 병인 모델이 제시되어 있는데, 하나는 순수한 자가면역 질환으로 발생하는 경우이며, 다른 하나는 Helicobacter pylori(Hp) 감염에 의해 유발된 위 자가면역 반응이다. AAG에서는 조직학적 Hp 진단이 어려울 수 있으며, 혈청학적 검사는 Hp 감염 노출 여부를 평가하는 데 도움이 될 수 있다. 본 연구의 목적은 Hp-multiplex serology assay를 이용하여 AAG 환자에서 Hp 항원에 대한 혈청 반응성을 평가하는 것이었다.
방법(Methods):
본 연구는 단일 기관(case-control) 연구로, 총 178명의 성인을 대상으로 하였다. 대상자는 혈청학적 및 조직학적으로 AAG로 진단된 환자 75명, 조직학적으로 Hp 양성 비위축성 위염 대조군(Ctr-NAG-Hp+) 25명, 그리고 정상 위 점막을 가진 대조군(Ctr-HS) 78명으로 구성되었다. 혈청은 13종의 Hp 단백질에 대한 항체를 동시에 검출할 수 있는 Hp-multiplex serology assay로 분석하였다. 전체 Hp 혈청 양성 기준은 3개 초과의 Hp 항원에 대한 혈청 반응성으로 정의하였다.
결과(Results):
Hp 항원에 대한 혈청 반응 항원의 개수는 AAG 환자군에서 Ctr-HS군보다 유의하게 높았으나(mean±SEM: 2.2±0.3 vs. 1.4±0.22, p=0.02), Ctr-NAG-Hp+군보다는 유의하게 낮았다(mean±SEM: 5.4±0.5, p<0.001). 전체 Hp 혈청 양성률은 AAG 환자군에서 Ctr-HS군보다 약 2배 높았으나 통계적으로 유의하지 않았고(21.1% vs. 10.3%, p=0.06), Ctr-NAG-Hp+군보다는 유의하게 낮았다(80%, p<0.0001). 혈청 반응성이 완전히 없는 비율은 AAG군과 Ctr-HS군 간에 유의한 차이가 없었으나(29.3% vs. 38.5%, p=0.23), Ctr-NAG-Hp+군보다 유의하게 높았다(4%, p=0.009). AAG 환자에서 50% 이상에서 혈청 반응성을 보인 주요 면역원성 Hp 단백질은 HP0010(GroEL), HP1098(HcpC), HP0695(HyuA), HP0875(Catalase), HP1564, HP0547(CagA), HP0243(NapA)였다.
결론(Conclusions):
Hp-multiplex serology 분석 결과, 조직학적으로 Hp 음성인 AAG 환자의 약 30%는 Hp 항원에 대한 혈청 반응성이 전혀 없어 순수 AAG 유형에 해당할 가능성이 높았다. 반면, AAG 환자의 약 20%에서는 Hp 노출의 증거가 관찰되어 Hp 감염이 위 자가면역 반응을 유발했을 가능성을 시사한다. 나머지 AAG 환자들은 혈청 양성 기준 이하의 반응성을 보여, 본 방법만으로는 명확한 분류가 어려웠다.
<이 논문을 읽고 생각해 볼수 있는 질문들>
아래 질문들은 Vavallo et al., Dig Liver Dis 2025 논문을 중심으로, AIG 발생에서 H. pylori(Hp)의 인과 가능성을 비판적으로 토론하기 위해 설계한 것입니다. (ChatGPT)
1️⃣ “Hp-triggered AIG”는 실제 인과인가, 단순한 과거 노출의 흔적인가?
본 연구에서 histologically Hp-negative AAG 환자의 21.1%가 multiplex serology 기준 Hp seropositive였습니다 (≥4 antigens) (p=0.06 vs healthy stomach)
그러나 저자도 명확히 언급하듯, seropositivity는 인과를 증명하지 않는다.
토론 포인트
Hp 감염 → molecular mimicry → H+/K+-ATPase autoimmunity 경로가 실제로 임상적 AIG까지 진행한다는 직접 증거가 있는가?
동일 집단에서 prospective data가 필요하지 않은가?
한국과 같이 Hp endemic region에서는 “background exposure bias”를 어떻게 통제할 것인가?
2️⃣ Severe corpus atrophy가 “pure AIG”를 지지하는가?
완전 seronegative AAG (0 antigen)는 29.3%였으며, 이 집단에서 severe corpus atrophy가 유의하게 더 많았다 (72.7% vs 33.3%)
또한 B12 deficiency, IFA positivity도 더 높은 경향
토론 포인트
Hp-triggered AIG라면, 왜 오히려 seronegative group에서 더 advanced phenotype이 나타나는가?
Hp-related atrophy는 시간이 지나면 seroreversion이 일어날 수 있는데, 이 결과가 “true primary AIG”를 의미한다고 단정할 수 있는가?
Advanced AIG에서 Hp 항체가 사라지는 immunologic exhaustion 가능성은?
3️⃣ Multiplex serology cutoff(≥4 antigens)는 AIG 맥락에서 타당한가?
기존 validation 연구 기반 cutoff 사용 (kappa 0.70, sens 89%, spec 82%)
그러나 AIG는 hypochlorhydria + dysbiosis + bacterial clearance라는 특수 환경
토론 포인트
AIG에서 antibody repertoire가 감소한다면, standard cutoff가 과소추정 가능성은?
“weak seroreactivity (1–3 antigens)” 49%는 어떻게 해석해야 하는가?
한국 AIG cohort에서 cutoff 재설정이 필요하지 않은가?
4️⃣ GroEL, CagA 중심 면역반응은 무엇을 시사하는가?
Hp seropositive AAG에서 가장 immunogenic antigen은 GroEL (75%), CagA (56%)
GroEL은 chronic atrophic gastritis 및 gastric cancer risk marker로도 보고됨
토론 포인트
GroEL의 높은 아미노산 보존성 → cross-reactivity 가능성은?
CagA+ strain이 autoimmunity trigger에 더 강력한가?
한국 CagA 거의 100% prevalence 환경에서는 이 모델이 어떻게 달라질까?
5️⃣ Hp-triggered AIG와 Gastric Cancer risk stratification은 분리 가능한가?
논문 discussion에서 언급하듯:
토론 포인트
AIG를 “Hp-triggered” vs “pure autoimmune”로 나누면 GC risk가 달라지는가?
Surveillance interval을 Hp serology status에 따라 stratify해야 하는가?
귀하의 메타분석 데이터(AIG와 GC incidence)와 이 결과를 연결하면 어떠한 가설을 세울 수 있는가?
1️⃣ “Hp-triggered AIG”를 규정하기 위한 cut-off는 지역 맞춤형이어야 하지 않는가?
질문 핵심
CagA 우세 지역(예: 한국)이나 Hp 고감염률 지역에서는 multiplex serology의 ≥4 antigens cut-off가 과소/과대평가를 초래할 가능성은 없을까요? 지역별 항원 조합 또는 cut-off 재설정이 필요하지 않을까요?
왜 중요한가
본 연구는 ≥4 antigens 기준 사용
그러나 한국은:
➡ endemic region에서는 “background seropositivity”가 높아
AIG-trigger inference가 왜곡될 가능성 있음.
이 질문은 방법론적 핵심을 찌르는 질문입니다.
2️⃣ AIG cohort 연구에서 Hp serology status에 따른 stratification이 필수인가?
질문 핵심
향후 AIG 코호트 연구에서 Hp serology status(seronegative vs weak vs seropositive)에 따른 risk stratification을 반드시 포함해야 한다고 보십니까?
왜 중요한가
본 연구는 AIG를 3개 phenotype으로 암묵적으로 나눔:
하지만:
➡ 귀하의 메타분석 관점에서 매우 critical한 질문입니다.
3️⃣ Seronegativity가 정말 “pure autoimmune”을 의미하는가?
질문 핵심
Advanced corpus atrophy에서 항체 소실(seroreversion)이 일어날 가능성을 고려하면, 0 antigen group을 진정한 primary AIG로 단정할 수 있을까요?
왜 중요한가
본 연구에서 0 antigen group이 29.3%
이 집단이 오히려 severe atrophy가 더 많음
Literature에 따르면 advanced atrophy에서는 Hp antibody disappearance 가능
➡ 즉, seronegativity가 “never infected”인지 “advanced & cleared”인지 구분 불가
이 질문은 병태생리적 core를 건드립니다.
In high-prevalence, CagA-dominant regions such as Korea, do you think the current multiplex serology cut-off (≥4 antigens) is appropriate for defining Hp-triggered AIG, or should region-specific cut-offs and/or antigen panels be considered?
For future AIG cohort studies, do you believe patients should be systematically stratified according to Hp serology status (seronegative, weak seroreactivity, seropositive) when analyzing outcomes such as progression and gastric cancer risk?
In patients with advanced corpus atrophy, how can we reliably distinguish true primary (pure) autoimmune AIG from cases with prior Hp infection and subsequent seroreversion when multiplex serology shows complete seronegativity?
Vavallo M, Butt J, Cingolani S, Cozza G, Schiavone FP, Dilaghi E, Belloni L, Franchitto M, Annibale B, Waterboer T, Lahner E.
Dig Liver Dis. 2026 Jan 2:S1590-8658(25)01228-9. doi: 10.1016/j.dld.2025.12.002.
1. Introduction
자가면역 위축성 위염(autoimmune atrophic gastritis, AAG)은 위 체부의 벽세포(parietal cell)를 표적으로 하는 만성 면역매개 질환으로, 위 점막 위축, 위산 분비 저하, 그리고 가성유문선화(pseudopyloric) 또는 장상피화생을 유발한다 [1,2]. AAG에서 면역 손상의 표적은 항벽세포항체(anti-parietal cell antibodies, PCAs)에 의해 인지되는 벽세포의 H⁺/K⁺-ATPase이다. 체부에 국한된 점막 손상(위축 및/또는 화생)은 유문부와 체부를 모두 침범하는 Helicobacter pylori(Hp) 감염에 의한 위축성 위염과 AAG를 조직학적으로 구별하게 해주는 핵심 소견이다.
AAG의 병태생리는 복잡하며 아직 완전히 규명되지 않았다. PCAs와 항내인자항체(anti-intrinsic factor antibodies, IFAs)는 세포 손상을 직접 유발하는 인자가 아니라, 자가면역 과정에서 동반되는 현상(epiphenomenon)으로 여겨지고 있다. 실제 세포 손상은 Fas–FasL 기전과 perforin–granzyme 시스템을 통해 자가반응성 T 세포가 활성화되어 위 산분비 점막(oxyntic mucosa)의 세포 사멸을 유도함으로써 발생하는 것으로 생각된다 [3,4]. 그렇다면 위 산분비 점막을 표적으로 하는 자가반응성 림프구의 활성화는 무엇에 의해 유발되는 것일까?
현재까지 AAG의 병인으로는 두 가지 가설이 제시되어 있다. 하나는 아직 명확히 밝혀지지 않은 인자에 의해 발생하는 원발성 자가면역 질환이며, 다른 하나는 Hp 감염에 의해 유발되는 위 자가면역 반응으로, 이는 Hp 항원과 벽세포 H⁺/K⁺-ATPase 간의 분자 모방(molecular mimicry)에 기인할 가능성이 제기되고 있다 [4–9]. Hp 감염은 여러 위 질환의 병인에 관여하는 것으로 잘 알려져 있으나, AAG에서의 역할은 여전히 논란의 대상이다.
AAG에서는 위 산분비 점막의 위축, 저산증(hypochlorhydria), 그리고 점진적인 Hp 소실로 인해 조직검사, 요소호기검사, 분변 항원 검사와 같은 기존의 방법으로 Hp 감염을 진단하는 데 어려움이 있다 [10]. 따라서 혈청학적 검사는 Hp 감염 노출 여부를 평가하는 데 유용한 도구가 될 수 있다. 기존 연구들에서는 조직학적으로 Hp 음성인 AAG 환자에서도 ELISA 및 Western blot 기법을 통해 Hp 혈청 양성이 확인된 바 있다 [11,12].
최근 혈청학적 검사 기술의 발전, 특히 Hp multiplex serology assay는 최대 13종의 Hp 항원에 대한 항체 반응을 동시에 고속으로 분석할 수 있게 하여, 특정 임상 상황에서 Hp의 역할을 보다 포괄적으로 이해할 수 있는 가능성을 제공한다 [13,14]. 그러나 현재까지 이러한 혈청학적 도구는 AAG 환자에서 Hp 노출 여부를 평가하는 데 사용된 바가 없다. 이에 본 연구는 조직학적으로 Hp 음성이며 Hp 감염 병력이 없는 AAG 환자에서 Hp multiplex serology를 탐색적으로 평가하는 것을 목적으로 하였다.
2. Materials and methods
본 논문은 STROBE 가이드라인에 따라 작성되었다 [15].
2.1. 연구 설정 (Setting)
본 환자-대조군 연구에서는 자가면역 위축성 위염(AAG)이 의심되어 본 센터에 내원한 성인 환자 215명을 대상으로 수행된 전향적 연구에서 보관된 혈청 검체를 사용하였다. 해당 혈청은 이전 연구에서 발광 면역침전 시스템(luminescent immunoprecipitation system)을 이용한 위 자가항체 평가에 사용된 바 있다 [16,17]. 연구에 포함된 모든 환자는 서면 동의서를 제출하였으며, 본 연구는 지역 윤리위원회의 승인을 받았다(5390/2019).
2.2. 연구 대상 및 연구 설계 (Study population and study design)
이전 연구 [16,17]에서 2017년 5월부터 2018년 4월까지 빈혈, 장기간의 소화불량, 또는 위 악성종양 및/또는 만성 위축성 위염의 가족력으로 AAG가 임상적으로 의심된 성인 환자 215명이 학술적 3차 의료기관에서 위 자가면역 및 흡수장애 평가를 목적으로 위내시경 검사와 다수의 생검을 시행받았다. 제외 기준은 18세 미만, 위 절제술 또는 비만대사수술 병력, 그리고 위 악성 질환에 대한 내시경 감시 프로그램에 과거 포함된 경우였다. Hp에 대한 위음성(false negative)을 최소화하기 위해, 위내시경 검사 전 최소 30일 동안 양성자펌프억제제 및 항생제는 중단하였다.
위내시경 검사 시 생검을 시행하였으며, 업데이트된 Sydney 분류에 따라 조직병리학적으로 평가하였다(유문부 생검 2개, 각절흔 부위 1개, 체부 생검 2개) [18]. 진단 시 인구학적 자료 및 임상 정보(과거 Hp 제균 치료 병력 포함)를 수집하였다.
초기 215명 중 혈청 검체가 없거나 본 연구에 필요한 검체량이 부족한 32명은 제외되었고, AAG로 진단되었으나 조직학적으로 Hp 양성이 확인된 5명도 추가로 제외되었다. 최종적으로 178명이 연구에 포함되었으며, 이 중 75명(42.1%)은 혈청학적 및 조직학적으로 AAG로 진단되었고 조직학적으로 Hp 음성이 확인된 환자로서 증례군(case group)을 구성하였다. 총 178명 모두에서 −20°C에 보관된 동결 혈청 검체가 확보되었으며, Hp 노출 여부를 평가하기 위해 Hp multiplex serology assay를 시행하였다.
2.3. 자가면역 위축성 위염의 정의 (Definition of autoimmune atrophic gastritis)
본 연구에서 AAG 진단을 위해서는 조직학적 진단과 혈청학적 진단이 모두 필수적이었다. AAG의 조직학적 정의는 업데이트된 Sydney 분류에 따라 위내시경 검사 중 채취한 체부 및 유문부 생검에서 산분비 점막(oxyntic mucosa)의 국소적 및/또는 완전한 소실이 관찰되고, 그 자리가 위축, 장상피화생 및/또는 가성유문선화로 대체된 경우로 하였다. 또한 유문부 점막은 위축이나 장상피화생이 없는 경우로 정의하였다 [1,19,5]. 혈청학적 진단은 항벽세포항체(PCAs) 또는 항내인자항체(IFAs) 중 하나 이상이 양성인 경우로 정의하였다 [16,17].
위내시경 검사 및 조직병리학적 평가에서 위 점막에 어떠한 병리적 변화도 관찰되지 않은 경우를 정상 위(healthy stomach)로 정의하였다.
2.4. Helicobacter pylori (Hp) 상태
환자군과 대조군 모두 조직학적 검사를 통해 Hp 존재 여부를 평가하였다. Hp 상태는 hematoxylin and eosin(H&E) 염색에서 균이 확인되고, 조직학적 평가에서 호중구 침윤이 동반된 경우 양성으로 정의하였다. 판별이 어려운 경우에는 Giemsa 염색 또는 Warthin–Starry 은염색을 추가로 시행하였다. H&E 염색 또는 추가 염색에서도 균이 관찰되지 않고 호중구 침윤이 없는 경우 Hp 음성으로 정의하였다 [20].
2.5. 비타민 B12 결핍 및 빈혈의 정의
빈혈은 남성에서 혈색소 <13 g/dL, 여성에서 <12 g/dL로 정의하였다. 빈혈의 양상은 평균적혈구용적(mean corpuscular volume, MCV), 페리틴, 비타민 B12 수치를 통해 추가 평가하였다. 본 연구에서 비타민 B12 결핍은 혈청 농도 200 ng/L 미만으로 정의하였다. 연구 등록 시점에 이미 비타민 B12 보충 치료를 받고 있는 환자의 경우, 보충 치료 시작 이전의 혈청 수치를 기준으로 하였다.
2.6. Multiplex serology
Hp multiplex serology는 glutathione-S-transferase(GST) capture immunosorbent assay와 형광 비드 기술을 결합한 방법이다. 두 가지 Hp 균주(26695, G27)에서 유래한 13종의 단백질(CagA, VacA, UreA, HP0875(Catalase), NapA, HpaA, HyuA, HcpC, Cad, GroEL, HP0231, HP0305, HP1564)을 GST 융합 단백질로 재조합 발현시켜 정제한 후, 형광 비드 기반 항체 결합 분석에 항원으로 사용하였다 [13]. 모든 검체는 1:1000 혈청 희석 배수에서 분석하였으며, 부적절한 측정치는 제외하였다. −1 이하의 값은 +1로 치환하였다.
개별 항원에 대한 혈청 양성은 MFI 값이 컷오프를 초과하는 경우로 정의하였다. 전체 Hp 혈청 양성은 4개 이상의 항원에 대해 양성인 경우로 정의하였다 [13]. 혈청 반응성(seroreactivity)은 컷오프 여부와 관계없이 하나 이상의 항원에 대해 양성인 경우로 정의하였으며, 완전한 혈청 음성은 어떠한 항원에 대해서도 반응성이 없는 경우로 정의하였다.
2.7. 통계 분석 (Statistical analyses)
자료는 평균 ± 표준오차(mean ± SEM), 중앙값(범위), 중앙값(사분위수 범위, IQR), 또는 백분율(%)로 표현하였다. 임상적 및 혈청학적 변수의 군 간 비교는 이분형 변수의 경우 카이제곱 검정, 연속형 변수의 경우 Student t-검정 또는 Mann–Whitney 검정을 적절히 사용하였다. Hp 혈청 양성 AAG 환자와 Hp 항원에 대한 혈청 반응성이 전혀 없는 AAG 환자 간의 차이를 평가하기 위해 카이제곱 검정 또는 Fisher의 정확 검정을 사용하였다. 모든 통계 분석은 양측 검정으로 수행되었으며, p 값 <0.05를 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다. 통계 분석은 MedCalc Statistical Software version 23.2.1(MedCalc Software, Ostend, Belgium; http://www.medcalc.org; 2025)을 사용하여 수행하였다.
3. Results
총 178명의 대상자 중 75명(42.1%)은 혈청학적 및 조직학적으로 자가면역성 위축성 위염(autoimmune atrophic gastritis, AAG)으로 진단되었고, 조직학적으로 Helicobacter pylori(Hp) 음성이 확인된 환자들이었으며(증례군), 이 중 벽세포 자가항체(parietal cell autoantibodies, PCA) 또는 내인자 자가항체(intrinsic factor autoantibodies, IFA)는 각각 81.3%와 41.3%에서 양성이었고, 18.7%에서는 두 항체가 모두 양성이었다. 증례군의 중앙 연령은 63세(범위 18–88세)였으며, 75명의 AAG 환자 중 53명이 여성으로 70.7%를 차지하였다(95% CI 39.7–69.3%).
AAG 진단의 주된 계기는 빈혈이 44명으로 가장 많았고, 소화불량이 26명이었으며, 나머지 5명은 위암 또는 만성 위축성 위염의 가족력으로 시행한 위내시경을 통해 AAG가 진단되었다.
AAG 진단이 없는 나머지 103명은 대조군으로 분류되었으며, 이 중 78명(43.8%)은 정상 위를 가진 건강 대조군(Ctr-HS), 25명(14%)은 조직학적으로 Hp 양성인 비위축성 위염 환자(Ctr-NAG-Hp+)였다. Ctr-HS 78명의 중앙 연령은 68세(53–78세)였고, 이 중 여성은 42명(53.8%, 95% CI 30.3–56.8%)이었다. Ctr-NAG-Hp+ 25명의 중앙 연령은 60세(52.5–68.8세)였으며, 여성은 14명(56%, 95% CI 7.6–23.5%)이었다.
Ctr-HS 군에서는 49명이 빈혈, 25명이 소화불량으로 위내시경을 시행받았고, Ctr-NAG-Hp+ 군에서는 18명이 빈혈, 5명이 소화불량으로 검사를 받았다. 여성 비율이 AAG에서 건강 대조군보다 더 높았다는 점(p = 0.03)을 제외하면, 증례군과 대조군 간의 전반적인 임상적 특성은 유사하였다. 포함된 대상자의 주요 특성은 Table 1에 제시하였다.
Hp 항원에 대한 혈청 반응성 개수는 AAG 환자에서 Ctr-HS보다 유의하게 높았고(중앙값 1, 범위 0–11, IQR 0–3 vs 중앙값 1, 범위 0–10, IQR 0–2, p = 0.03; 평균±SEM 2.2±0.3 vs 1.4±0.2, p = 0.03), 반대로 Ctr-NAG-Hp+보다는 유의하게 낮았다(중앙값 5, 범위 0–11, IQR 3.5–7, p < 0.001; 평균±SEM 5.4±0.7, p < 0.001). 즉, AAG 환자에서는 정상 위를 가진 대상자보다 강하지만, 조직학적으로 Hp 양성인 비위축성 위염 환자보다는 약한 중간 수준의 Hp 혈청 반응성이 관찰되었다.
양성 판정 기준(cutoff)을 적용하였을 때, AAG 환자에서 Hp 혈청 양성률은 Ctr-HS보다 약 2배 높았으나 통계적으로 유의하지는 않았고(16/75, 21.1% vs 8/78, 10.3%, p = 0.06), Ctr-NAG-Hp+와 비교하면 유의하게 낮았다(20/25, 80%, p < 0.001)(Fig. 1, 좌측 그래프).
Fig. 1. Hp seropositivity (by the cutoffof > 3 Hp antigens) (left graph) and Hp seronegativity (0 Hp antigens) (right graph) in patients with autoimmune atrophic gastritis (AAG) compared to controls with a healthy stomach (Ctr-HS) and controls with histologically Hp-positive non-atrophic gastritis (Ctr-NAG-Hp + ).
By the cutoff for positivity, AAG patients showed a two-fold higher, but not statistically significant Hp seropositivity compared to Ctr-HS (16/75, 21.1% versus 8/78, 10.3%, p = 0.06), but a significant lower seropositivity compared to Ctr-NAG-Hp + patients (20/25, 80%, p < 0.0001) (left graph).
The complete absence of seroreactivity (seronegativity) to Hp antigens was similar in AAG patients and Ctr-HS (22/75, 29.3% versus 30/78, 38.5%, p = 0.23), and, as expected, significantly higher than in Ctr-NAG-Hp + as only one of this latter group (4%, p = 0.009) was completely seronegative not displaying any antibody response to Hp antigens (right graph).
Hp 항원에 전혀 반응하지 않은 22명(29.3%)을 제외하면, AAG 환자 37명(49%)은 cutoff 기준상 혈청 음성으로 분류되었으나 1개, 2개 또는 3개의 Hp 항원에 반응성을 보였다. 이러한 현상은 Ctr-HS에서도 40명(51%)에서 관찰되었으나, Ctr-NAG-Hp+에서는 4명(16%)에 불과하였다. 즉, 이들 환자에서는 Hp 항원에 대한 항체 반응은 존재하지만, 안정화된 기준(즉, 3개 미만의 반응 항원)에는 미치지 못하였다.
반면, Hp 항원에 대한 완전한 무반응(혈청 완전 음성)은 AAG와 Ctr-HS 간에 차이가 없었고(22/75, 29.3% vs 30/78, 38.5%, p = 0.23), 예상대로 Ctr-NAG-Hp+에서는 단 1명(4%, p = 0.009)만이 어떠한 Hp 항원에 대해서도 항체 반응을 보이지 않았다(Fig. 1, 우측 그래프). 각 군별 Hp 항원 혈청 반응성 개수는 Table 2에 제시하였다.
3.1. 자가면역성 위축성 위염 환자에서의 Hp 항원에 대한 혈청 반응성
Table 3에 제시한 바와 같이, Hp 혈청 양성으로 분류된 AAG 환자 16명에서 어떤 Hp 단백질이 항체 반응을 유도하는지를 추가로 분석하였다. HP0010(GroEL)은 12명(75%)에서 반응성을 보였고, HP1098(HcpC), HP0695(HyuA), HP0875(Catalase), HP1564는 각각 10명(62.5%)에서 반응성을 보였다. HP0547(CagA)와 HP0243(NapA)는 9명(56.2%)에서, HP0073(UreA)와 HP0886(VacA)는 6명(37.5%)에서 반응성이 관찰되었다(Table 3).
1개 이상 4개 미만의 Hp 항원에 반응한 AAG 환자 37명 중에서는 GroEL에 10명(27.0%), CagA에 17명(45.9%), NapA에 8명(21.6%)이 반응하였으며, 다른 Hp 단백질에 대한 반응성은 20% 미만이었다.
Hp 혈청 양성(3개 초과 항원 반응)을 보인 환자들에서 AAG와 Ctr-NAG-Hp+ 간의 항원별 항체 역가 분포를 비교한 결과(Table 4), 대부분의 Hp 항원에 대한 항체 역가는 두 군 간에 유사하였으나, 항-GroEL 항체 역가는 AAG 환자에서 유의하게 낮았다(중앙값, 95% CI: 2967, 671–4357 vs 4774, 2523–8483, p = 0.0389).
이후 Hp 혈청 양성 AAG 환자(>3 Hp 항원, n = 16)와 Hp 항원에 전혀 반응하지 않은 AAG 환자(0 Hp 항원, n = 22) 간의 임상적 및 조직학적 차이를 비교하였다. 중증 체부 위축은 Hp 무반응 환자에서 혈청 양성 환자보다 유의하게 더 흔하였다(72.7% vs 33.3%, p = 0.02).
비타민 B12 저하 및 IFA 양성률은 Hp 무반응 AAG 환자에서 약 2배 높았으나 통계적 유의성에는 도달하지 못하였다(46.1% vs 22.2%, p = 0.49; 50% vs 25%, p = 0.12). 성별, 연령, 임상 증상, PCA 양성 여부, 장상피화생 등의 다른 특성에서는 두 군 간 차이가 없었다(p > 0.5).
1개 이상 4개 미만의 Hp 항원에 반응한 AAG 환자 37명에서는 Hp 혈청 양성 또는 완전 무반응 AAG 환자와 비교하여 임상적 특성에서 유의한 차이는 관찰되지 않았으며, 중증 체부 위축, 비타민 B12 저하, IFA 양성은 각각 51%, 46%, 40%에서 나타났다.
AAG 환자에서 항-Hp0073(UreA) 항체 역가와 IFA 역가 사이에는 음의 상관관계가 관찰되었다(Spearman 상관계수 ρ = −0.25, 95% CI −0.46 to −0.03, p = 0.03). 이는 자가면역 지표와 Hp 감염 혈청 지표 사이의 역상관 관계를 시사한다. 반면, 항-Hp0073(UreA) 항체와 PCA 역가 간에는 이러한 상관관계가 관찰되지 않았다(Spearman 상관계수 ρ = −0.15, 95% CI −0.37 to 0.07, p = 0.1832).
4. Discussion
저자들이 아는 한, 본 연구는 조직학적으로 Hp 음성인 자가면역성 위축성 위염(AAG) 환자를 대상으로 고처리량(high-throughput) 분석이 가능한 Hp 다중 혈청학(multiplex serology) 검사를 적용하여, 13개의 Hp 특이 항원에 대한 항체를 동시에 분석한 최초의 연구이다. AAG의 병태생리 기전은 아직 완전히 규명되지 않았으며, 현재까지 두 가지 주요 가설이 제시되어 왔다. 첫째는 아직 규명되지 않은 어떤 유발 인자에 의해 시작되는 일차성 자가면역 질환이라는 가설이며, 둘째는 장기간의 Hp 감염이 위 자가면역 반응을 유발하여 이차적으로 위 점막의 자가면역성 파괴가 발생한다는 가설이다 [1,4–9].
본 연구에서 Hp 다중 혈청학 검사는 조직학적으로 Hp 음성인 AAG 환자, 정상 위를 가진 대조군, 그리고 조직학적으로 Hp 양성인 비위축성 위염 환자에서 새롭고 흥미로운 결과를 보여주었다.
1) 조직학적으로 Hp 음성인 AAG 환자의 약 3분의 1에서는 Hp 항원에 대한 어떠한 항체 반응도 관찰되지 않았다. 이 군은 Hp 감염에 노출된 증거가 전혀 없는 AAG 환자군을 의미하며, 이 경우 질환은 일차성 자가면역 질환일 가능성이 높다. 이러한 해석은 해당 환자군에서 중증 체부 점막 위축, 낮은 비타민 B12 수치, IFA 양성률 증가가 더 흔하였다는 점에 의해 뒷받침되는데, 이는 모두 악성 빈혈(pernicious anaemia)의 전형적인 특징이며, 악성 빈혈은 장기간 지속되고 진행된 AAG의 핵심적인 임상 발현으로 간주된다 [19,21]. 또한 더 심한 체부 위축은 일차성 AAG를 간접적으로 시사할 수 있는데, 이는 정의상 자가면역 반응이 일단 시작되면 자가 제한적(self-limiting)이지 않고, 벽세포의 양성자 펌프를 표적으로 하는 자가면역 반응이 지속되면서 체부 점막 손상이 점진적으로 누적되기 때문이다.
2) 조직학적으로 Hp 음성인 AAG 환자의 약 5분의 1에서는 Hp 다중 혈청학 검사에서 4개 이상의 Hp 항원에 대한 명확한 혈청 반응성이 확인되어 Hp 혈청 양성 기준을 초과하였다. 이 군은 Hp 감염에 의해 유발된 이차성 AAG를 반영할 가능성이 높다. 위산 분비 저하, 위내 pH 증가, 위내 미생물 불균형이 특징인 체부 위축성 위염의 특수한 상황에서는, 질환 특이적인 Hp 소실로 인해 조직학적 Hp 진단이 어려울 수 있으며, 이로 인해 Hp 감염 평가에서 혈청학적 검사의 역할이 더욱 중요해진다. 이러한 맥락에서 Hp 혈청학 검사는 기존에 혈청역학적 목적에만 유용하다고 여겨졌던 것 이상으로 의미를 갖는다 [22].
AAG 환자를 대상으로 Hp 다중 혈청학 검사를 사용한 기존 연구는 보고된 바가 없다. 이전에 만성 위축성 위염 환자(혈청 펩시노겐 I < 70 ng/mL 및 펩시노겐 I/II 비율 < 3로 정의됨)를 대상으로 Hp 다중 혈청학 검사를 시행한 연구에서는 Hp 혈청 유병률이 항원에 따라 37%(HpaA)에서 84%(GroEL)까지 다양하였다. 이 중 가장 중증의 만성 위축성 위염 환자(펩시노겐 < 20 ng/mL)를 제외하였을 경우 Hp 혈청 유병률은 45%에서 91%까지 증가하였다 [14]. 이 연구에서 본 연구보다 Hp 혈청 유병률이 더 높게 관찰된 가장 가능성 높은 이유는, 해당 연구의 만성 위축성 위염이 주로 Hp 관련 위염이었기 때문이며, 이는 AAG보다 훨씬 흔하다. 다만, 해당 연구에서는 위 생검을 통한 조직학적 평가가 이루어지지 않았다.
혈청 펩시노겐 수치와 조직학적 위축성 위염 진단 간의 양호한 일치도가 보고된 바는 있으나 [14,22,23], 체부에 국한된 AAG의 비율을 정확히 추정하기는 어려워 본 연구 결과와 직접적인 비교에는 한계가 있다. 본 연구에서는 이러한 혼란 요인을 최소화하기 위해, Hp 양성 비위축성 위염 환자를 대조군으로 포함시켜, Hp 관련 위축성 위염과 AAG 모두에서 공통적으로 존재할 수 있는 체부 위축으로 인한 Hp 진단의 어려움을 피하고자 하였다.
3) 나머지 절반가량의 조직학적으로 Hp 음성인 AAG 환자들은 Hp 다중 혈청학 검사 결과만으로는 일차성 자가면역 AAG인지 또는 Hp 유발 이차성 AAG인지 명확히 구분할 수 없었다. Hp 제거 후 항체 반응이 감소할 수 있다는 점은 이미 보고된 바 있으며 [24], 이는 혈청 양성 항원 수 감소로 이어질 수 있다. 이전의 항생제 치료 또는 AAG 자체로 인한 특이한 위내 환경 변화가 Hp 소실이나 위내 Hp 농도 감소를 초래하여, 결과적으로 항체 반응이 약화되었을 가능성도 있다. 이 환자군은 임상적으로 중요한데, Hp의 역할이 불확실할 경우 AAG의 예후와 임상 경과 해석에 영향을 미칠 수 있기 때문이다. AAG는 위암 발생 위험이 증가한 상태로 간주되지만 [1,25,26], 그 위험도는 Hp 관련 위축성 위염보다 낮다고 여겨져 왔다. 그러나 최근 메타분석에서는 장상피화생을 동반한 AAG에서 위암의 상대위험도가 약 11로 보고되었으며 [27], 이는 진행된 위축과 장상피화생을 동반한 Hp 관련 위염의 대규모 코호트에서 보고된 위험도와 유사한 수준이다.
따라서 개인 수준의 위험 관점에서 보면 AAG와 진행된 Hp 위축성 위염 간의 위암 위험도는 유사해 보이지만, 전 세계적인 Hp 감염 유병률로 인해 인구 집단 차원에서는 Hp 관련 위암 부담이 훨씬 크다. 이러한 점을 고려할 때, 장상피화생, 이형성, 악성 빈혈, 또는 위암의 1촌 가족력이 동반된 경우에는 두 상황 모두에서 내시경 감시가 정당화된다고 할 수 있다 [28]. 이전 연구에서는 Hp 제균에 성공한 이후에도 위암 위험이 완전히 소실되지는 않는다는 점이 보고되었다 [29,30]. 따라서 현재 활동성 감염이 확인되지 않더라도, 과거 Hp 감염 이력은 특히 장상피화생 단계가 이미 진행된 경우 평생에 걸친 위암 위험 증가로 이어질 수 있다 [1,28,31]. AAG 환자 전원에서 과거 Hp 노출 여부를 명확히 확인하기 어렵다는 점은, AAG에서의 위암 위험에 대한 연구 결과가 서로 상충되는 중요한 원인 중 하나로 보인다 [32].
주목할 만하게도, cutoff 기준에 따라 Hp 혈청 음성으로 분류된 AAG 환자들 역시 Hp 항원에 대한 항체 반응이 완전히 결여된 것은 아니었다. 이들 중 16%, 12%, 21.3%에서는 각각 3개, 2개, 또는 최소 1개의 Hp 항원에 대한 혈청 반응성이 관찰되었으며, 이는 의미가 명확하지 않은 약한 혈청 반응성을 시사한다. 본 연구에서 Hp 혈청 양성을 정의하기 위해 사용한 4개 이상의 Hp 항원에 대한 반응성이라는 cutoff는 기존 연구에서 이미 보고된 바 있으며, 상용 혈청학적 검사와 비교했을 때 가장 우수한 일치도(kappa 0.70)를 보였고, 민감도 89%, 특이도 82%를 나타냈다 [13]. 다만, 해당 선행 연구에서는 AAG 환자의 혈청이 포함되지 않았다.
AAG에서는 특이한 위내 미세환경으로 인해 세균 부하가 감소하고 질환 특이적인 Hp 소실이 발생할 수 있으며, 이로 인해 감염에 대한 면역학적 반응이 변화되어 혈청 반응성이 약화되거나, 특히 체부 위축이 진행된 경우 Hp 항체가 자발적으로 소실될 가능성도 제기되어 왔다 [33]. 본 연구는 AAG 환자에서 활동성 Hp 감염 환자에 비해 혈청 반응 항원 수가 더 적게 관찰되었다는 점을 통해 이러한 개념을 뒷받침한다. 유사하게, 위암 환자에서도 병기가 진행될수록 Hp 혈청 양성률이 낮아진다는 보고가 있으며, 이는 진행된 위축성 위염이나 위암과 Hp 감염 간의 연관성이 과소평가될 수 있음을 시사한다 [34].
AAG 환자에서 가장 면역원성이 높은 Hp 항원은 GroEL이었으며, 그 다음으로 HcpC, HyaA, CagA 순이었고, 이들 항원은 AAG 환자의 50% 이상에서 혈청 반응성을 보였다. 저펩시노겐 수치로 정의된 만성 위축성 위염 환자를 대상으로 Hp 다중 혈청학 검사를 이용해 15개의 Hp 단백질에 대한 항체 반응을 평가한 이전 연구에서는, 잘 알려진 독성 인자인 CagA와 VacA 외에도 HcpC와 GroEL에 대한 항체가 만성 위축성 위염과 독립적으로 연관된 새로운 인자로 확인되었으며, 각각의 보정 오즈비는 3.5, 3.2, 4.0, 2.6으로 보고되었다 [14].
GroEL은 여러 세균 단백질의 올바른 접힘을 담당하는 분자 샤페론(chaperonin) 계열에 속하며, Hp가 사람 위 상피세포에 부착하는 과정과 위장관 항상성 유지에 관여하는 것으로 알려져 있다. GroEL은 대부분의 Hp 균주에서 널리 발현되며, 서로 다른 Helicobacter 종 간 GroEL 단백질의 아미노산 서열 상동성이 비교적 높아, 서로 다른 종의 단백질 간 교차 반응이 가능하다는 점도 보고되었다 [14,35,36]. Hp의 시스테인 풍부 단백질(cysteine-rich protein) 계열에 속하는 표면 단백질인 HcpC는 염증 촉진 반응을 유도하는 것으로 보고되었다 [14,37].
주목할 점은, 위암 환자를 대상으로 한 또 다른 Hp 다중 혈청학 연구에서도 GroEL과 CagA에 대한 항체가 위암의 독립적인 위험 예측 인자로 확인되었다는 사실이다 [34]. CagA 항체는 가장 오래 지속되는 항-Hp 항체로 간주되지만 [11,38], CagA 음성 균주이거나 CagA 발현이 낮은 경우에는 음성 결과가 나타날 수 있다. 본 연구에서는 Hp 혈청 양성 AAG 환자의 약 절반을 조금 넘는 수준(56%)에서 항-CagA 항체가 검출되었다.
이와 유사하게, GroEL에 대한 항체 역시 질환과 연관된 Hp 소실 이후에도 장기간 지속될 수 있는 것으로 보고되어, GroEL과 CagA가 현재 및 과거 Hp 감염을 모두 반영할 수 있는 표지자로 제안되고 있다. 이는 이전 Hp 소실로 인해 Hp 관련 AAG 및 위암 위험이 과소평가되는 문제를 극복하는 데 잠재적으로 유용할 수 있다. 특히, Hp 혈청 양성 기준에는 미치지 못하였으나(>0이면서 <4개 항원 반응), 일정 수준의 혈청 반응성을 보인 AAG 환자들 중에서도 27%는 GroEL에, 46%는 CagA에 대한 항체를 보였다는 점은 이러한 Hp 단백질에 대한 장기 지속적 혈청 반응성을 뒷받침한다.
이러한 결과들은, Hp 혈청 음성으로 분류되더라도 AAG 환자 중 일부에서는 Hp 감염이 질환의 유발 인자로 작용했을 가능성이 있으며, 이로 인해 해당 환자군에서의 위암 위험이 잠재적으로 증가할 수 있음을 시사한다.
항-UreA 항체 역가와 IFA 역가 사이에는 역상관 관계가 관찰되었으며, 이는 Hp 항원에 대한 면역 반응성과 자가항원에 대한 면역 반응성 사이에 음의 경향성이 존재함을 시사한다. 주목할 점은 이러한 경향이 PCA에서는 관찰되지 않았다는 점인데, 이는 PCA가 AAG에서 매우 높은 빈도로 존재할 뿐만 아니라, 분자 모방(molecular mimicry)에 의해 자가 H⁺,K⁺-ATPase 에피토프와 미생물 에피토프 간의 교차 반응성으로 인해 자가면역이 아닌 Hp 관련 위염에서도 흔히 관찰되기 때문일 가능성이 높다 [7–9].
본 연구에서 정상 대조군에서도 일부 Hp 단백질에 대한 항체 반응이 관찰되었고, 반대로 조직학적으로 Hp 양성인 일부 환자에서는 항체 반응이 없거나 약하게 나타나, 사용된 Hp 항원의 신뢰성에 대한 의문이 제기될 수 있다. 본 연구에 사용된 항원 중 일부는 샤페로닌(chaperonin) 단백질로, 세균 종 간에 고도로 보존되어 있는 것이 사실이나, 기존 연구에서는 Hp 다중 혈청학 검사에 사용된 Hp 항원에 대해 혈청학적 교차 반응성은 관찰되지 않았다고 보고된 바 있다 [14].
그럼에도 불구하고, 위 생검의 조직학적 평가에서 정상 위 점막이 확인된 환자들 중 일부가 과거 Hp 감염에 노출되었으나, 위내시경 시행 시점에는 이미 소실되었을 가능성을 완전히 배제할 수는 없다. 이러한 소실은 환자가 인지하지 못한 과거 제균 치료, 다른 질환으로 인한 항생제 사용, 자발적 제균, 또는 혈청 역전(seroreversion)에 의해 발생했을 수 있다 [39,40]. 반대로, 다중 혈청학 검사에 사용된 항원 패널에 해당 Hp 양성 환자에서 주된 면역원성 단백질이 포함되지 않았거나, 이들 환자에서 면역 반응이 약해질 다른 요인이 존재했을 가능성도 고려해야 한다.
본 연구에는 몇 가지 제한점이 있다. 첫째, 본 연구는 이전 연구에서 확보된 혈청을 이용한 사후(post-hoc) 분석이다. 둘째, 건강 대조군은 무증상자가 아니라 주로 소화불량이나 빈혈로 위내시경 검사를 의뢰받은 환자들이었으며, 비록 위 생검의 조직학적 평가에서 위 점막 이상은 배제되었으나, 과거 Hp 노출 가능성을 완전히 배제할 수는 없다. 셋째, Hp 감염의 진단은 조직학적 소견에 근거하였고, 다른 혈청학적 검사는 포함하지 않았는데, 이는 AAG에서 Hp 진단을 위한 다양한 혈청학적 접근법을 비교하는 것이 본 연구의 범위를 벗어났기 때문이다. 대신, 본 연구의 목적은 다수의 단백질에 존재하는 구조적 에피토프(conformational epitopes)에 대한 Hp 특이 항체를 동시에 분석할 수 있는 다중 혈청학 검사를 이용하여, 개별 Hp 항원에 대한 항체 반응의 양상을 규명하는 데 있었다. 넷째, AAG 환자에서의 Hp 혈청 양성은 반드시 인과관계를 의미하지는 않는다. 항체의 존재는 병인적 역할을 강하게 시사할 수는 있으나, 이는 위 자가면역을 유발한 원인이라기보다는 일반 인구에서 흔한 과거 Hp 노출의 흔적을 반영하는 것일 수도 있다. 다섯째, 비교적 작은 표본 크기와 함께, 3차 의료기관 환자를 대상으로 한 연구라는 점에서 선택 편향 가능성 또한 본 연구의 추가적인 제한점으로 작용할 수 있다.
5. Conclusion
결론적으로, 조직학적으로 Hp 음성인 AAG 환자 중 약 3분의 1 (22명/75명, 29.3%)에서는 Hp 항원에 대한 혈청 반응성이 완전히 결여되어 있었으며, 이는 순수 AAG(pure AAG) 유형에 해당할 가능성이 높다. 반대로, AAG 환자의 약 5분의 1 (16명/75명, 21.3%)에서는 Hp 노출의 증거가 확인되어, Hp 감염이 위 자가면역 반응을 유발했을 가능성을 시사한다. 나머지 약 50% (37명/75명, 49.3%)의 AAG 환자에서는 약한 혈청 반응성이 관찰되었으며, 이는 본 연구의 접근법만으로는 명확하게 분류하기 어려운 회색지대(grey zone)에 해당하는 집단으로 판단된다.
<Abstract>
Background: Autoimmune atrophic gastritis (AAG) is an immune-mediated disorder affecting the gastric oxyntic mucosa. Two pathogenetic models are proposed: a pure autoimmune disorder or gastric autoimmunity triggered by Helicobacter pylori (Hp)-infection. In AAG, histological diagnosis of Hp may be challenging and serology can help assess exposure to Hp-infection. This study aimed to determine seroreactivity to Hp-antigens in AAG patients by using Hp-multiplex serology assay.
Methods: A single-centre case-control study on 178 adults: 75 patients with serological and histological AAG diagnosis, 25 controls with histologically Hp-positive-non-atrophic gastritis (Ctr-NAG-Hp+) and 78 subjects with a healthy stomach (Ctr-HS). Sera were analysed using Hp-multiplex serology assay allowing simultaneous detection of antibodies to 13 Hp-proteins. Overall positivity cutoff: seroreactivity to more than 3 Hp-antigens.
Results: The number of seroreactive Hp-antigens was higher in AAG than in Ctr-HS(mean±SEM 2.2±0.3 vs 1.4±0.22,p=0.02) and lower than in Ctr-NAG-Hp+ patients (mean±SEM 5.4±0.5,p<0.001).Overall Hp-seropositivity in AAG was two-fold higher than in Ctr-HS but not statistically significant (21.1% vs 10.3%,p=0.06) and lower than in Ctr-NAG-Hp+(80%,p<0.0001). Complete absence of seroreactivity was similar in AAG and Ctr-HS (29.3% vs 38.5%, p=0.23) and significantly higher than in Ctr-NAG-Hp+ (4%, p=0.009). Main immunogenic Hp-proteins were HP0010(GroEL),HP1098(HcpC),HP0695(HyuA),HP0875(Catalase),HP1564,HP0547(CagA) and HP0243(NapA) with seroreactivity in >50% of AAG patients.
Conclusions: By Hp-multiplex serology, 30% of histologically Hp-negative AAG pts had no seroreactivity, likely belonging to the pure AAG type. Conversely, 20% of AAG pts showed Hp exposure, indicating that infection might have triggered gastric autoimmunity. The remaining AAG patients showed seroreactivity below cut-off for seropositivity and thus not definitively categorisable by this approach.
Keywords: Atrophic gastritis; Autoimmune gastritis; Helicobacter pylori; Multiplex serology.
배경(Background):
자가면역 위축성 위염(autoimmune atrophic gastritis, AAG)은 위의 산분비부(oxyntic mucosa)를 침범하는 면역매개 질환이다. 현재 두 가지 병인 모델이 제시되어 있는데, 하나는 순수한 자가면역 질환으로 발생하는 경우이며, 다른 하나는 Helicobacter pylori(Hp) 감염에 의해 유발된 위 자가면역 반응이다. AAG에서는 조직학적 Hp 진단이 어려울 수 있으며, 혈청학적 검사는 Hp 감염 노출 여부를 평가하는 데 도움이 될 수 있다. 본 연구의 목적은 Hp-multiplex serology assay를 이용하여 AAG 환자에서 Hp 항원에 대한 혈청 반응성을 평가하는 것이었다.
방법(Methods):
본 연구는 단일 기관(case-control) 연구로, 총 178명의 성인을 대상으로 하였다. 대상자는 혈청학적 및 조직학적으로 AAG로 진단된 환자 75명, 조직학적으로 Hp 양성 비위축성 위염 대조군(Ctr-NAG-Hp+) 25명, 그리고 정상 위 점막을 가진 대조군(Ctr-HS) 78명으로 구성되었다. 혈청은 13종의 Hp 단백질에 대한 항체를 동시에 검출할 수 있는 Hp-multiplex serology assay로 분석하였다. 전체 Hp 혈청 양성 기준은 3개 초과의 Hp 항원에 대한 혈청 반응성으로 정의하였다.
결과(Results):
Hp 항원에 대한 혈청 반응 항원의 개수는 AAG 환자군에서 Ctr-HS군보다 유의하게 높았으나(mean±SEM: 2.2±0.3 vs. 1.4±0.22, p=0.02), Ctr-NAG-Hp+군보다는 유의하게 낮았다(mean±SEM: 5.4±0.5, p<0.001). 전체 Hp 혈청 양성률은 AAG 환자군에서 Ctr-HS군보다 약 2배 높았으나 통계적으로 유의하지 않았고(21.1% vs. 10.3%, p=0.06), Ctr-NAG-Hp+군보다는 유의하게 낮았다(80%, p<0.0001). 혈청 반응성이 완전히 없는 비율은 AAG군과 Ctr-HS군 간에 유의한 차이가 없었으나(29.3% vs. 38.5%, p=0.23), Ctr-NAG-Hp+군보다 유의하게 높았다(4%, p=0.009). AAG 환자에서 50% 이상에서 혈청 반응성을 보인 주요 면역원성 Hp 단백질은 HP0010(GroEL), HP1098(HcpC), HP0695(HyuA), HP0875(Catalase), HP1564, HP0547(CagA), HP0243(NapA)였다.
결론(Conclusions):
Hp-multiplex serology 분석 결과, 조직학적으로 Hp 음성인 AAG 환자의 약 30%는 Hp 항원에 대한 혈청 반응성이 전혀 없어 순수 AAG 유형에 해당할 가능성이 높았다. 반면, AAG 환자의 약 20%에서는 Hp 노출의 증거가 관찰되어 Hp 감염이 위 자가면역 반응을 유발했을 가능성을 시사한다. 나머지 AAG 환자들은 혈청 양성 기준 이하의 반응성을 보여, 본 방법만으로는 명확한 분류가 어려웠다.
<이 논문을 읽고 생각해 볼수 있는 질문들>
아래 질문들은 Vavallo et al., Dig Liver Dis 2025 논문을 중심으로, AIG 발생에서 H. pylori(Hp)의 인과 가능성을 비판적으로 토론하기 위해 설계한 것입니다. (ChatGPT)
1️⃣ “Hp-triggered AIG”는 실제 인과인가, 단순한 과거 노출의 흔적인가?
본 연구에서 histologically Hp-negative AAG 환자의 21.1%가 multiplex serology 기준 Hp seropositive였습니다 (≥4 antigens) (p=0.06 vs healthy stomach)
그러나 저자도 명확히 언급하듯, seropositivity는 인과를 증명하지 않는다.
토론 포인트
Hp 감염 → molecular mimicry → H+/K+-ATPase autoimmunity 경로가 실제로 임상적 AIG까지 진행한다는 직접 증거가 있는가?
동일 집단에서 prospective data가 필요하지 않은가?
한국과 같이 Hp endemic region에서는 “background exposure bias”를 어떻게 통제할 것인가?
2️⃣ Severe corpus atrophy가 “pure AIG”를 지지하는가?
완전 seronegative AAG (0 antigen)는 29.3%였으며, 이 집단에서 severe corpus atrophy가 유의하게 더 많았다 (72.7% vs 33.3%)
또한 B12 deficiency, IFA positivity도 더 높은 경향
토론 포인트
Hp-triggered AIG라면, 왜 오히려 seronegative group에서 더 advanced phenotype이 나타나는가?
Hp-related atrophy는 시간이 지나면 seroreversion이 일어날 수 있는데, 이 결과가 “true primary AIG”를 의미한다고 단정할 수 있는가?
Advanced AIG에서 Hp 항체가 사라지는 immunologic exhaustion 가능성은?
3️⃣ Multiplex serology cutoff(≥4 antigens)는 AIG 맥락에서 타당한가?
기존 validation 연구 기반 cutoff 사용 (kappa 0.70, sens 89%, spec 82%)
그러나 AIG는 hypochlorhydria + dysbiosis + bacterial clearance라는 특수 환경
토론 포인트
AIG에서 antibody repertoire가 감소한다면, standard cutoff가 과소추정 가능성은?
“weak seroreactivity (1–3 antigens)” 49%는 어떻게 해석해야 하는가?
한국 AIG cohort에서 cutoff 재설정이 필요하지 않은가?
4️⃣ GroEL, CagA 중심 면역반응은 무엇을 시사하는가?
Hp seropositive AAG에서 가장 immunogenic antigen은 GroEL (75%), CagA (56%)
GroEL은 chronic atrophic gastritis 및 gastric cancer risk marker로도 보고됨
토론 포인트
GroEL의 높은 아미노산 보존성 → cross-reactivity 가능성은?
CagA+ strain이 autoimmunity trigger에 더 강력한가?
한국 CagA 거의 100% prevalence 환경에서는 이 모델이 어떻게 달라질까?
5️⃣ Hp-triggered AIG와 Gastric Cancer risk stratification은 분리 가능한가?
논문 discussion에서 언급하듯:
AIG의 GC risk는 Hp-related advanced atrophy와 유사한 magnitude일 수 있음
과거 Hp exposure 여부는 GC risk 해석에 중요한 confounder
토론 포인트
AIG를 “Hp-triggered” vs “pure autoimmune”로 나누면 GC risk가 달라지는가?
Surveillance interval을 Hp serology status에 따라 stratify해야 하는가?
귀하의 메타분석 데이터(AIG와 GC incidence)와 이 결과를 연결하면 어떠한 가설을 세울 수 있는가?
1️⃣ “Hp-triggered AIG”를 규정하기 위한 cut-off는 지역 맞춤형이어야 하지 않는가?
질문 핵심
CagA 우세 지역(예: 한국)이나 Hp 고감염률 지역에서는 multiplex serology의 ≥4 antigens cut-off가 과소/과대평가를 초래할 가능성은 없을까요? 지역별 항원 조합 또는 cut-off 재설정이 필요하지 않을까요?
왜 중요한가
본 연구는 ≥4 antigens 기준 사용
그러나 한국은:
CagA 거의 ubiquitous
childhood infection rate 높음
spontaneous clearance 후 serologic scar 가능
➡ endemic region에서는 “background seropositivity”가 높아
AIG-trigger inference가 왜곡될 가능성 있음.
이 질문은 방법론적 핵심을 찌르는 질문입니다.
2️⃣ AIG cohort 연구에서 Hp serology status에 따른 stratification이 필수인가?
질문 핵심
향후 AIG 코호트 연구에서 Hp serology status(seronegative vs weak vs seropositive)에 따른 risk stratification을 반드시 포함해야 한다고 보십니까?
왜 중요한가
본 연구는 AIG를 3개 phenotype으로 암묵적으로 나눔:
0 antigen → pure AIG
≥4 antigens → Hp-triggered AIG
1–3 antigens → grey zone
하지만:
GC risk data는 이 구분 없이 분석되는 경우가 많음
현재 literature의 heterogeneity 상당 부분이
“Hp exposure misclassification” 때문일 가능성
➡ 귀하의 메타분석 관점에서 매우 critical한 질문입니다.
3️⃣ Seronegativity가 정말 “pure autoimmune”을 의미하는가?
질문 핵심
Advanced corpus atrophy에서 항체 소실(seroreversion)이 일어날 가능성을 고려하면, 0 antigen group을 진정한 primary AIG로 단정할 수 있을까요?
왜 중요한가
본 연구에서 0 antigen group이 29.3%
이 집단이 오히려 severe atrophy가 더 많음
Literature에 따르면 advanced atrophy에서는 Hp antibody disappearance 가능
➡ 즉, seronegativity가 “never infected”인지 “advanced & cleared”인지 구분 불가
이 질문은 병태생리적 core를 건드립니다.
In high-prevalence, CagA-dominant regions such as Korea, do you think the current multiplex serology cut-off (≥4 antigens) is appropriate for defining Hp-triggered AIG, or should region-specific cut-offs and/or antigen panels be considered?
For future AIG cohort studies, do you believe patients should be systematically stratified according to Hp serology status (seronegative, weak seroreactivity, seropositive) when analyzing outcomes such as progression and gastric cancer risk?
In patients with advanced corpus atrophy, how can we reliably distinguish true primary (pure) autoimmune AIG from cases with prior Hp infection and subsequent seroreversion when multiplex serology shows complete seronegativity?