Toussieng T, Kozak M, Burch M, Gangi A, Gong J, Guindi M, Lai KK, Hutchings DA, Larson BK, Waters KM.
Histopathology. 2026 Feb;88(3):729-735. doi: 10.1111/his.15526.
Introduction
만성 위축성 위염은 크게 자가면역성 위염(type A gastritis)과 감염성 위염(type B gastritis)의 두 가지 유형으로 구분된다 [1]. 자가면역성 위염은 주로 위체부를 침범하며, 조직학적으로는 자가면역 화생성 위축성 위염(autoimmune metaplastic atrophic gastritis, AMAG)으로 분류된다. AMAG는 위체부의 벽세포(parietal cell)가 파괴되는 것을 특징으로 하는 자가면역질환이다 [1,2]. 이 질환은 여성에서 더 흔하게 발생하며, 중앙 연령은 67세로 보고되어 있고, 인종에 따른 뚜렷한 호발 경향은 없다 [3,4]. AMAG의 유병률은 약 0.5%–2%로 추정된다 [4,5].
시간이 경과함에 따라 AMAG는 악성빈혈(pernicious anaemia), 제1형 위 신경내분비종양(type I neuroendocrine tumours), 위선암(gastric adenocarcinoma) 등 다양한 병리 상태로 진행할 수 있다 [3,4,6]. 이러한 합병증들은 비교적 드물며, 각각의 연간 발생률은 최대 8%, 0.7%, 0.3%로 추정된다 [5,7,8].
임상적으로 장기간 지속된 자가면역성 위염은 악성빈혈로 나타날 수 있으나, 질병 초기에는 소화불량(dyspepsia)이나 가슴쓰림(heartburn)과 같은 비특이적인 증상만을 보이는 경우가 많다 [9]. 초기 AMAG에서는 특징적인 내시경 소견이 없지만, 질병이 진행된 경우에는 전정부를 보존한 채 위체부 점막의 위축, 주름의 소실(flattened rugae), 가성 용종(pseudopolyp) 형성이 관찰될 수 있다 [2,3].
질병 초기의 위체부 생검에서 관찰되는 조직학적 소견은 다양하며, 기저층 고유판의 만성 염증, 산분비샘(oxyntic gland)의 구조적 파괴, 장상피화생·가유문샘 화생·췌선포 화생을 포함한 다양한 형태의 화생, 고유판 내 호산구 증가, 그리고 벽세포의 가성비대(pseudohypertrophy) 등이 포함될 수 있다 [10].
확립된 AMAG에서는 벽세포의 위축 또는 완전 소실로 인해 전정부화(antralization)를 보이는 산분비 점막, 장상피화생·가유문샘 화생·췌선포 화생을 포함한 화생 변화, 점막 기저부에 집중된 림프형질세포성 염증, 그리고 전정부를 침범하지 않는 엔테로크로마핀 유사(ECL) 세포 과형성이 관찰된다(Figure 1) [4].
Figure 1. AMAG-associated adenocarcinoma. AMAG can display gastric body atrophy, basal-predominant lymphoplasmacytic inflammation and ECL-cell hyperplasia (A). Chromogranin immunohistochemistry in the gastric body shows linear and nodular immunoreactivity in ECL-cell hyperplasia (B). Background damaged gastric mucosa without intestinal metaplasia (C) may show patchy TTF-1 (D) and Napsin A (E) immunoreactivity. Adenocarcinoma associated with AMAG (F) may also show patchy TTF-1 (G) and Napsin A (H) immunoreactivity.
또한 AMAG는 조직학적 특징에 따라 초기 단계(early phase), 활동기(florid phase), 말기(end stage)의 세 단계로 구분되는 질병 경과를 보이는 것으로 보고되어 있다 [11,12]. 위체부 기원의 병변임을 확인하는 가스트린 면역염색 음성 소견과, 신경내분비 표지자에 대한 선형 또는 결절성 면역반응성(ECL 세포 과형성)은 AMAG 진단을 지지하는 소견이다 [3,4].
최근 Takeuchi 등은 포괄적 유전자 발현 분석을 통해 자가면역성 위염의 생검 검체에서 위 점막의 폐 및 췌장 방향 형질전환(pulmonary and pancreatic trans-differentiation)이 발생함을 보고하였다 [13]. AMAG에서 관찰되는 이러한 위 점막의 형질전환은, 위내 pH 증가로 인해 다양한 유전자 발현 변화가 유도되기 때문이라는 가설이 제시되고 있다 [11]. 또한 Bettington과 공동 연구자들은 감염성 위염과 비교했을 때, 위선(crypt)에서의 TTF-1 면역반응성이 AMAG에 특이적임을 보고하였다 [14].
본 연구에서는 AMAG와 연관된 위선암 증례들을 대상으로, 면역조직화학염색을 이용하여 폐 표지자인 TTF-1과 Napsin A에 대한 종양 조직 및 배경 위 점막의 면역반응성을 평가하였다.
Materials and Methods
본 연구는 2013년부터 2024년까지 진단된 AMAG와 연관된 위선암 18예와, AMAG가 동반되지 않은 연속적인 위선암 36예를 대조군으로 포함하여 수행되었으며, 증례 대 대조군의 비율은 1:2였다.
AMAG 연관군의 포함 기준은 동일한 검체 내에서 조직학적으로 확립된 AMAG의 소견과 위선암이 동시에 존재하고, 면역조직화학염색에서 Helicobacter pylori 감염이 음성인 경우로 정의하였다.
자가면역성 위염은 조직학적 소견에 따라 병기를 추가로 분류하였으며, 잔존하는 벽세포의 가성비대(pseudohypertrophy)를 동반한 하부 우세(bottom-heavy)의 혼합형 만성 염증 침윤을 보이는 경우를 초기 단계(early phase)로, 현저한 산분비샘(oxyntic gland) 위축과 치밀한 림프형질세포성 침윤 및 엔테로크로마핀 유사(enterochromaffin-like) 세포 과형성을 보이는 경우를 활동기(florid phase)로, 그리고 현저한 산분비샘 위축, 현저한 화생 변화 및 만성 염증의 감소를 보이는 경우를 말기(end stage)로 정의하였다 [11,12].
각 증례에서 대표적인 절편 1장을 선택하여, TTF-1에 대해서는 두 가지 클론(SP141, 8G7G3/1), Napsin A에 대해서는 클론 1P64를 사용하여 면역조직화학염색을 시행하였다. 염색 강도는 0에서 3+까지로 평가하였으며(0: 음성, 1+: 약한 염색, 2+: 중등도 염색, 3+: 양성 대조 조직과 비교하여 강한 염색), 양성 세포의 비율(%)과 염색의 분포 양상은 위선암 병변과 배경 위 상피가 존재하는 경우 모두에서 평가하였다. 모든 평가는 소화기 병리 전문 수련을 이수한 병리의사(K.W.)에 의해 시행되었다.
Results
AMAG 연관군은 평균 연령이 74세로, 대조군의 평균 연령 65세에 비해 유의하게 높았다(P = 0.03)(Table 1). 두 군 간에는 성별이나 종양 분화도에 있어 유의한 차이는 없었다. 양 군 모두에서 남성의 비율이 다소 높았으며, AMAG 연관군에서는 남성 10명(56%), 여성 8명(44%)이었고, 대조군에서는 남성 28명(78%), 여성 8명(22%)이었다(P = 0.17).
AMAG 증례 중 초기 단계로 분류된 경우는 없었으며(0%), 4예(22%)는 활동기(florid phase), 14예(78%)는 말기(end stage)에 해당하였다. 대조군의 배경 위 점막에서는 위축 소견이 관찰되지 않았다.
TTF-1 clone SP141을 사용한 면역염색에서, AMAG 연관 위선암 7예(39%)에서 TTF-1 양성 소견이 관찰된 반면, 대조군 위선암에서는 4예(11%)만이 양성을 보였으며 이는 통계적으로 유의하였다(P = 0.04). TTF-1 clone 8G7G3/1의 경우, AMAG 연관 위선암 4예(22%)와 대조군 위선암 2예(6%)에서 양성 소견이 관찰되었으나 통계적 유의성은 없었다(P = 0.17).
Napsin A 면역염색에서는 AMAG 연관 위선암 5예(28%)에서 양성 소견이 관찰된 반면, 대조군 위선암에서는 양성 사례가 없었다(0%)(P < 0.01). 위선암 구성 요소에서 Napsin A 면역반응성을 보인 5예의 AMAG 연관 증례는 모두 TTF-1 (clone SP141)에도 양성을 보였다.
양성 면역염색은 장형(intestinal type) 위선암에서만 관찰되었으며, 미만형(diffuse type) 위선암에서는 어떠한 염색도 관찰되지 않았다. AMAG 연관 증례에서의 모든 양성 면역조직화학 염색은 국소적(patchy) 양상을 보였으며, 종양 세포 중 소수(범위: 1%–20%)에서만 양성 염색이 관찰되었고, 염색 강도는 1+에서 3+까지 다양하였다. 대조군에서도 모든 양성 면역염색은 국소적이었으며, 종양 세포의 1%–45%에서 양성 염색을 보였고 염색 강도는 1+에서 2+ 범위였다.
배경 AMAG의 병기 단계와 TTF-1 또는 Napsin A 면역반응성 양상 간에는 연관성이 없는 것으로 나타났다. 위선암 구성 요소에서 TTF-1 (clone SP141) 면역반응성은 AMAG가 활동기일 때 2예(50%), 말기일 때 5예(36%)에서 관찰되었으며, 두 군 간 차이는 없었다(P = 1.0). Napsin A 면역반응성 역시 활동기 AMAG에서는 2예(50%), 말기 AMAG에서는 3예(21%)에서 관찰되었으나 통계적으로 유의하지 않았다(P = 0.62).
배경 위 점막이 평가 가능했던 AMAG 증례(n = 14) 중, 7예(50%)에서 TTF-1 양성 병소가 관찰되었으며(두 clone 모두), 이는 배경 점막이 확인 가능했던 대조군 33예 중 clone SP141에서는 1예(3%), clone 8G7G3/1에서는 2예(6%)에 불과하였다(P < 0.01). Napsin A는 AMAG 증례 중 5예(36%)의 배경 위 점막에서 양성이었으나, 대조군에서는 양성 사례가 없었다(0%)(P < 0.01).
또한 배경 위축성 점막에서 Napsin A 면역반응성을 보인 모든 증례는 두 가지 TTF-1 clone 모두에서 면역반응성을 동반하고 있었다. 배경 점막에서의 염색은 양성인 경우 항상 국소적이었으며, 장상피화생이 없는 위샘의 1%–10%를 침범하였다. TTF-1 양성을 보인 대조군 증례에서는 배경 위샘의 1%–5%에서 국소적 염색이 관찰되었고, 염색 강도는 1+에서 3+까지 다양하였다.
Discussion
위암은 전 세계적으로 다섯 번째로 흔한 악성종양이자 암 관련 사망 원인 중 다섯 번째를 차지한다 [15]. 위암의 잘 알려진 위험 인자로는 Helicobacter pylori 감염, 흡연 또는 음주, 고염식 식이가 포함된다 [15,16]. AMAG 역시 분화도가 좋은 신경내분비종양, 과형성 용종, 장형 위선종, 유문샘 선종, 림프종 등과 함께 위선암 발생 위험을 증가시키는 것으로 알려져 있다 [3,4,6]. AMAG와 연관된 비종양성 질환으로는 악성빈혈, 자가면역 갑상선염, 제1형 당뇨병과 같은 다른 자가면역질환들이 있다 [3]. 이러한 연관 병변들 중 일부는 임상적 선별검사가 권장되므로, 적절한 경우 AMAG 가능성을 제기하는 것이 중요하다 [5].
AMAG의 배경 점막에는 장상피화생, 가유문샘 화생 또는 췌선포 화생이 존재할 수 있다. 그러나 일반적인 헤마톡실린-에오신 염색에서는 인지되지 않는 위 점막의 폐 및 췌장 방향 형질전환(pulmonary and pancreatic trans-differentiation)이 동반될 수도 있다 [13,14]. AMAG로 손상된 위 점막은 폐 기원 표지자에 대해 국소적(patchy) 면역반응성을 보이는 것으로 보고되었으며, 본 연구는 AMAG와 연관된 위선암에서 TTF-1과 Napsin A의 염색 양상을 규명하고자 하였다 [13,14].
AMAG와 연관된 위선암 환자의 연령은 AMAG 단독 환자에서 보고된 연령보다 높았으며, 평균 연령은 74세(범위: 49–94세)였다 [3,4]. AMAG 자체는 여성에서 더 흔한 질환이지만, AMAG와 연관된 위선암에서는 남성이 다소 우세하였으며(남성 10명, 여성 8명) [3,4], 임상병리학적 연구들에서도 AMAG 연관 위선암에서 여성 우세가 유의하게 입증되지는 않았다 [17,18].
위선암 구성 요소에서의 TTF-1 및 Napsin A 면역반응성은 대조군에 비해 AMAG 연관 증례에서 더 흔하게 관찰되었다. AMAG와 연관된 4–7예의 TTF-1 양성 위선암과 5예의 Napsin A 양성 위선암은 모두 미만형이 아닌 장형 위선암이었다. AMAG의 병기(초기, 활동기, 말기)와 위선암 구성 요소에서의 TTF-1 또는 Napsin A 면역반응성 사이에 연관성은 확인되지 않았으나, 이는 초기 및 활동기 증례 수가 적은 데 따른 분석의 한계로 판단된다. AMAG 연관군에서 면역반응성을 보인 위선암은 모두 국소적 양상을 보였으며, 종양 세포의 1%–20%만이 양성 염색을 보였고, 염색 강도는 1+에서 3+까지 다양하였다.
또한 배경 위 점막이 확인 가능했던 14예에서, 장상피화생이 없는 배경 위샘이 TTF-1과 Napsin A에 대해 유의하게 더 높은 양성률을 보였다. 배경 점막에서의 면역반응성 역시 양성인 경우 국소적이었으며, 양성 위샘의 비율은 1%–10% 범위였다. Napsin A 면역반응성을 보인 경우 대부분에서 TTF-1도 동시에 양성이었으나, 그 역은 성립하지 않았다. 두 가지 TTF-1 면역조직화학 클론 간의 염색 양상은 유사하였으나, clone 8G7G3/1은 clone SP141에 비해 양성 증례 수가 적었고, AMAG 연관 위선암과 대조군 간 염색 빈도 비교에서 통계적 유의성에 도달하지 못하였다. 이는 결과가 사용된 클론에 따라 달라질 수 있음을 시사한다. 반면 Napsin A는 AMAG 연관 증례에서만 면역반응성을 보여 완전한 특이성을 보였다.
위선암에서 TTF-1과 Napsin A의 발현은 사용된 클론에 따라 1%–25%까지 보고된 바 있으며, 이는 알려지지 않은 항원과의 교차반응 또는 종양의 폐 표현형에 기인한 것으로 추정되어 왔다 [19,20]. 이러한 연구 중 하나에서는 원인 불명으로 AMAG가 없는 경우에도 5%에서 배경 위 점막의 TTF-1 면역반응성이 관찰되었다 [19]. 그러나 본 연구에서 AMAG 연관군과 비연관 대조군 간의 현저한 염색 빈도 차이는, 본 연구 결과가 단순한 비특이적 염색으로 설명되기 어렵다는 점을 시사한다. 본 연구에서는 AMAG로 유도된 폐 방향 형질전환이 위선암 및 배경 위 점막에서의 TTF-1 및 Napsin A 면역반응성을 설명할 수 있는 기전으로 제시된다.
병리의사는 AMAG 환경에서 발생한 원발성 위선암에서도 폐 표지자인 TTF-1과 Napsin A가 양성으로 염색될 수 있음을 인지해야 하며, 이는 생검에서 AMAG의 특징이 명확하지 않은 경우에도 마찬가지이다. 장형 위선암에 침범된 위샘 및 배경 위축성 위샘에서 관찰되는 국소적이며 약하거나 중등도의 TTF-1 및 Napsin A 면역반응성은 해당 위선암이 AMAG와 연관되었을 가능성을 시사하는 단서가 될 수 있다. 반대로, TTF-1과 Napsin A의 미만성(diffuse) 면역반응성은 폐 기원의 전이성 선암의 특징이므로, 염색 양상의 평가는 매우 중요하다 [21]. 이러한 염색 패턴에 대한 이해는 병리의사가 AMAG 관련 질환에 대한 추가 임상 평가를 권고하는 데 도움을 주고, 특히 종양 세포가 제한적인 소량의 위 생검 검체에서 전이성 폐선암으로 오진하는 진단적 함정을 피하는 데 기여할 것이다.
<Abstract>
Background: Autoimmune metaplastic atrophic gastritis (AMAG) causes pulmonary trans-differentiation of the gastric mucosa and is known to increase the risk of developing gastric adenocarcinoma. AMAG-associated gastric adenocarcinomas were examined for immunoreactivity for TTF-1 and Napsin A.
Design: Eighteen AMAG-associated gastric adenocarcinomas and 36 non-AMAG-associated gastric adenocarcinomas were stained for TTF-1 (clones SP141 and 8G7G3/1) and Napsin A (clone 1P64) by immunohistochemistry. AMAG stage and staining patterns were characterized.
Results: The AMAG group was older (mean age 74 vs. 65 years) and was not significantly different with regard to sex or tumour differentiation. Zero (0%) AMAG cases were classified as early phase, four (22%) as florid phase and 14 (78%) as end stage. AMAG-associated adenocarcinomas showed more frequent TTF-1 immunoreactivity compared to control adenocarcinomas in both clone SP141 (39% vs. 11%; P = 0.04) and 8G7G3/1 (22% vs. 6%; P = 0.17). AMAG-associated adenocarcinomas showed more frequent Napsin A immunoreactivity compared to control adenocarcinomas (28% vs. 0%; P < 0.01). Immunoreactivity in AMAG-associated adenocarcinomas was patchy, ranging from 1% to 20% of tumour cells staining positive (1+ to 3+ intensity). In the AMAG cases with background gastric mucosa (n = 14), the background showed TTF-1 positive foci in seven (50%) cases (both clones) versus one (3%; clone SP141) to two (6%; clone 8G7G3/1) of 33 controls (P < 0.01) and Napsin A positive foci in five (36%) cases versus zero (0%) controls (P < 0.01). Staining in background mucosa was also patchy, involving 1%-10% of gastric glands without intestinal metaplasia.
Conclusion: TTF-1 and Napsin A immunoreactivity was present in the background gastric mucosa almost exclusively in the AMAG-associated cases. This immunoreactivity is also present in AMAG-associated adenocarcinomas more commonly than non-AMAG-associated adenocarcinomas. This knowledge may aid pathologists in avoiding the pitfall of diagnosing metastatic lung cancer, as the expression is patchy and may also be seen in atrophic background mucosa.
Keywords: AMAG‐associated gastric adenocarcinoma; Autoimmune metaplastic atrophic gastritis (AMAG); autoimmune gastritis (AIG); gastric carcinoma.
배경 (Background)
자가면역 화생성 위축성 위염(autoimmune metaplastic atrophic gastritis, AMAG)은 위 점막의 폐 상피형 형질전환(pulmonary trans-differentiation)을 유발하며, 위선암 발생 위험을 증가시키는 것으로 알려져 있다. 본 연구에서는 AMAG와 연관된 위선암에서 TTF-1 및 Napsin A에 대한 면역반응성을 평가하였다.
연구 설계 (Design)
AMAG와 연관된 위선암 18예와 AMAG와 무관한 위선암 36예를 대상으로 면역조직화학염색을 시행하였다. 사용한 항체는 TTF-1 (clone SP141 및 8G7G3/1)과 Napsin A (clone 1P64)였다. AMAG의 병기(stage)와 염색 양상을 분석하였다.
결과 (Results)
AMAG군은 대조군보다 연령이 높았으며(평균 74세 vs. 65세), 성별 및 종양 분화도에서는 유의한 차이를 보이지 않았다. AMAG 환자 중 초기 단계(early phase)는 없었으며(0%), 4예(22%)는 활동기(florid phase), 14예(78%)는 말기(end stage)로 분류되었다.
AMAG 연관 위선암은 대조군 위선암에 비해 TTF-1 면역반응성이 더 흔하게 관찰되었으며, 이는 clone SP141(39% vs. 11%, P = 0.04)과 clone 8G7G3/1(22% vs. 6%, P = 0.17) 모두에서 확인되었다. 또한 Napsin A 면역반응성 역시 AMAG 연관 위선암에서 대조군보다 유의하게 높았다(28% vs. 0%, P < 0.01).
AMAG 연관 위선암에서의 면역반응성은 국소적(patchy)으로 나타났으며, 종양 세포의 1%에서 20%가 양성 염색을 보였고, 염색 강도는 1+에서 3+까지 다양하였다.
배경 위 점막이 평가 가능했던 AMAG 증례(n = 14) 중 7예(50%)에서 TTF-1 양성 병소가 관찰되었으며(두 clone 모두), 이는 대조군 33예 중 clone SP141에서는 1예(3%), clone 8G7G3/1에서는 2예(6%)에 불과하였다(P < 0.01). Napsin A 양성 병소는 AMAG 증례 중 5예(36%)에서 관찰되었으나, 대조군에서는 한 예도 없었다(P < 0.01). 배경 점막에서의 염색 역시 국소적이었으며, 장상피화생이 없는 위샘의 1%–10%를 침범하였다.
결론 (Conclusion)
TTF-1과 Napsin A 면역반응성은 거의 예외 없이 AMAG와 연관된 증례의 배경 위 점막에서 관찰되었으며, AMAG와 연관된 위선암에서도 AMAG 비연관 위선암에 비해 더 흔하게 발현되었다. 이러한 소견은 병리의사가 폐암 전이로 오인할 수 있는 진단적 함정을 피하는 데 도움이 될 수 있으며, 해당 발현이 국소적이고 위축된 배경 점막에서도 관찰될 수 있음을 인지하는 것이 중요하다.
Toussieng T, Kozak M, Burch M, Gangi A, Gong J, Guindi M, Lai KK, Hutchings DA, Larson BK, Waters KM.
Histopathology. 2026 Feb;88(3):729-735. doi: 10.1111/his.15526.
Introduction
만성 위축성 위염은 크게 자가면역성 위염(type A gastritis)과 감염성 위염(type B gastritis)의 두 가지 유형으로 구분된다 [1]. 자가면역성 위염은 주로 위체부를 침범하며, 조직학적으로는 자가면역 화생성 위축성 위염(autoimmune metaplastic atrophic gastritis, AMAG)으로 분류된다. AMAG는 위체부의 벽세포(parietal cell)가 파괴되는 것을 특징으로 하는 자가면역질환이다 [1,2]. 이 질환은 여성에서 더 흔하게 발생하며, 중앙 연령은 67세로 보고되어 있고, 인종에 따른 뚜렷한 호발 경향은 없다 [3,4]. AMAG의 유병률은 약 0.5%–2%로 추정된다 [4,5].
시간이 경과함에 따라 AMAG는 악성빈혈(pernicious anaemia), 제1형 위 신경내분비종양(type I neuroendocrine tumours), 위선암(gastric adenocarcinoma) 등 다양한 병리 상태로 진행할 수 있다 [3,4,6]. 이러한 합병증들은 비교적 드물며, 각각의 연간 발생률은 최대 8%, 0.7%, 0.3%로 추정된다 [5,7,8].
임상적으로 장기간 지속된 자가면역성 위염은 악성빈혈로 나타날 수 있으나, 질병 초기에는 소화불량(dyspepsia)이나 가슴쓰림(heartburn)과 같은 비특이적인 증상만을 보이는 경우가 많다 [9]. 초기 AMAG에서는 특징적인 내시경 소견이 없지만, 질병이 진행된 경우에는 전정부를 보존한 채 위체부 점막의 위축, 주름의 소실(flattened rugae), 가성 용종(pseudopolyp) 형성이 관찰될 수 있다 [2,3].
질병 초기의 위체부 생검에서 관찰되는 조직학적 소견은 다양하며, 기저층 고유판의 만성 염증, 산분비샘(oxyntic gland)의 구조적 파괴, 장상피화생·가유문샘 화생·췌선포 화생을 포함한 다양한 형태의 화생, 고유판 내 호산구 증가, 그리고 벽세포의 가성비대(pseudohypertrophy) 등이 포함될 수 있다 [10].
확립된 AMAG에서는 벽세포의 위축 또는 완전 소실로 인해 전정부화(antralization)를 보이는 산분비 점막, 장상피화생·가유문샘 화생·췌선포 화생을 포함한 화생 변화, 점막 기저부에 집중된 림프형질세포성 염증, 그리고 전정부를 침범하지 않는 엔테로크로마핀 유사(ECL) 세포 과형성이 관찰된다(Figure 1) [4].
Figure 1. AMAG-associated adenocarcinoma. AMAG can display gastric body atrophy, basal-predominant lymphoplasmacytic inflammation and ECL-cell hyperplasia (A). Chromogranin immunohistochemistry in the gastric body shows linear and nodular immunoreactivity in ECL-cell hyperplasia (B). Background damaged gastric mucosa without intestinal metaplasia (C) may show patchy TTF-1 (D) and Napsin A (E) immunoreactivity. Adenocarcinoma associated with AMAG (F) may also show patchy TTF-1 (G) and Napsin A (H) immunoreactivity.
또한 AMAG는 조직학적 특징에 따라 초기 단계(early phase), 활동기(florid phase), 말기(end stage)의 세 단계로 구분되는 질병 경과를 보이는 것으로 보고되어 있다 [11,12]. 위체부 기원의 병변임을 확인하는 가스트린 면역염색 음성 소견과, 신경내분비 표지자에 대한 선형 또는 결절성 면역반응성(ECL 세포 과형성)은 AMAG 진단을 지지하는 소견이다 [3,4].
최근 Takeuchi 등은 포괄적 유전자 발현 분석을 통해 자가면역성 위염의 생검 검체에서 위 점막의 폐 및 췌장 방향 형질전환(pulmonary and pancreatic trans-differentiation)이 발생함을 보고하였다 [13]. AMAG에서 관찰되는 이러한 위 점막의 형질전환은, 위내 pH 증가로 인해 다양한 유전자 발현 변화가 유도되기 때문이라는 가설이 제시되고 있다 [11]. 또한 Bettington과 공동 연구자들은 감염성 위염과 비교했을 때, 위선(crypt)에서의 TTF-1 면역반응성이 AMAG에 특이적임을 보고하였다 [14].
본 연구에서는 AMAG와 연관된 위선암 증례들을 대상으로, 면역조직화학염색을 이용하여 폐 표지자인 TTF-1과 Napsin A에 대한 종양 조직 및 배경 위 점막의 면역반응성을 평가하였다.
Materials and Methods
본 연구는 2013년부터 2024년까지 진단된 AMAG와 연관된 위선암 18예와, AMAG가 동반되지 않은 연속적인 위선암 36예를 대조군으로 포함하여 수행되었으며, 증례 대 대조군의 비율은 1:2였다.
AMAG 연관군의 포함 기준은 동일한 검체 내에서 조직학적으로 확립된 AMAG의 소견과 위선암이 동시에 존재하고, 면역조직화학염색에서 Helicobacter pylori 감염이 음성인 경우로 정의하였다.
자가면역성 위염은 조직학적 소견에 따라 병기를 추가로 분류하였으며, 잔존하는 벽세포의 가성비대(pseudohypertrophy)를 동반한 하부 우세(bottom-heavy)의 혼합형 만성 염증 침윤을 보이는 경우를 초기 단계(early phase)로, 현저한 산분비샘(oxyntic gland) 위축과 치밀한 림프형질세포성 침윤 및 엔테로크로마핀 유사(enterochromaffin-like) 세포 과형성을 보이는 경우를 활동기(florid phase)로, 그리고 현저한 산분비샘 위축, 현저한 화생 변화 및 만성 염증의 감소를 보이는 경우를 말기(end stage)로 정의하였다 [11,12].
각 증례에서 대표적인 절편 1장을 선택하여, TTF-1에 대해서는 두 가지 클론(SP141, 8G7G3/1), Napsin A에 대해서는 클론 1P64를 사용하여 면역조직화학염색을 시행하였다. 염색 강도는 0에서 3+까지로 평가하였으며(0: 음성, 1+: 약한 염색, 2+: 중등도 염색, 3+: 양성 대조 조직과 비교하여 강한 염색), 양성 세포의 비율(%)과 염색의 분포 양상은 위선암 병변과 배경 위 상피가 존재하는 경우 모두에서 평가하였다. 모든 평가는 소화기 병리 전문 수련을 이수한 병리의사(K.W.)에 의해 시행되었다.
Results
AMAG 연관군은 평균 연령이 74세로, 대조군의 평균 연령 65세에 비해 유의하게 높았다(P = 0.03)(Table 1). 두 군 간에는 성별이나 종양 분화도에 있어 유의한 차이는 없었다. 양 군 모두에서 남성의 비율이 다소 높았으며, AMAG 연관군에서는 남성 10명(56%), 여성 8명(44%)이었고, 대조군에서는 남성 28명(78%), 여성 8명(22%)이었다(P = 0.17).
AMAG 증례 중 초기 단계로 분류된 경우는 없었으며(0%), 4예(22%)는 활동기(florid phase), 14예(78%)는 말기(end stage)에 해당하였다. 대조군의 배경 위 점막에서는 위축 소견이 관찰되지 않았다.
TTF-1 clone SP141을 사용한 면역염색에서, AMAG 연관 위선암 7예(39%)에서 TTF-1 양성 소견이 관찰된 반면, 대조군 위선암에서는 4예(11%)만이 양성을 보였으며 이는 통계적으로 유의하였다(P = 0.04). TTF-1 clone 8G7G3/1의 경우, AMAG 연관 위선암 4예(22%)와 대조군 위선암 2예(6%)에서 양성 소견이 관찰되었으나 통계적 유의성은 없었다(P = 0.17).
Napsin A 면역염색에서는 AMAG 연관 위선암 5예(28%)에서 양성 소견이 관찰된 반면, 대조군 위선암에서는 양성 사례가 없었다(0%)(P < 0.01). 위선암 구성 요소에서 Napsin A 면역반응성을 보인 5예의 AMAG 연관 증례는 모두 TTF-1 (clone SP141)에도 양성을 보였다.
양성 면역염색은 장형(intestinal type) 위선암에서만 관찰되었으며, 미만형(diffuse type) 위선암에서는 어떠한 염색도 관찰되지 않았다. AMAG 연관 증례에서의 모든 양성 면역조직화학 염색은 국소적(patchy) 양상을 보였으며, 종양 세포 중 소수(범위: 1%–20%)에서만 양성 염색이 관찰되었고, 염색 강도는 1+에서 3+까지 다양하였다. 대조군에서도 모든 양성 면역염색은 국소적이었으며, 종양 세포의 1%–45%에서 양성 염색을 보였고 염색 강도는 1+에서 2+ 범위였다.
배경 AMAG의 병기 단계와 TTF-1 또는 Napsin A 면역반응성 양상 간에는 연관성이 없는 것으로 나타났다. 위선암 구성 요소에서 TTF-1 (clone SP141) 면역반응성은 AMAG가 활동기일 때 2예(50%), 말기일 때 5예(36%)에서 관찰되었으며, 두 군 간 차이는 없었다(P = 1.0). Napsin A 면역반응성 역시 활동기 AMAG에서는 2예(50%), 말기 AMAG에서는 3예(21%)에서 관찰되었으나 통계적으로 유의하지 않았다(P = 0.62).
배경 위 점막이 평가 가능했던 AMAG 증례(n = 14) 중, 7예(50%)에서 TTF-1 양성 병소가 관찰되었으며(두 clone 모두), 이는 배경 점막이 확인 가능했던 대조군 33예 중 clone SP141에서는 1예(3%), clone 8G7G3/1에서는 2예(6%)에 불과하였다(P < 0.01). Napsin A는 AMAG 증례 중 5예(36%)의 배경 위 점막에서 양성이었으나, 대조군에서는 양성 사례가 없었다(0%)(P < 0.01).
또한 배경 위축성 점막에서 Napsin A 면역반응성을 보인 모든 증례는 두 가지 TTF-1 clone 모두에서 면역반응성을 동반하고 있었다. 배경 점막에서의 염색은 양성인 경우 항상 국소적이었으며, 장상피화생이 없는 위샘의 1%–10%를 침범하였다. TTF-1 양성을 보인 대조군 증례에서는 배경 위샘의 1%–5%에서 국소적 염색이 관찰되었고, 염색 강도는 1+에서 3+까지 다양하였다.
Discussion
위암은 전 세계적으로 다섯 번째로 흔한 악성종양이자 암 관련 사망 원인 중 다섯 번째를 차지한다 [15]. 위암의 잘 알려진 위험 인자로는 Helicobacter pylori 감염, 흡연 또는 음주, 고염식 식이가 포함된다 [15,16]. AMAG 역시 분화도가 좋은 신경내분비종양, 과형성 용종, 장형 위선종, 유문샘 선종, 림프종 등과 함께 위선암 발생 위험을 증가시키는 것으로 알려져 있다 [3,4,6]. AMAG와 연관된 비종양성 질환으로는 악성빈혈, 자가면역 갑상선염, 제1형 당뇨병과 같은 다른 자가면역질환들이 있다 [3]. 이러한 연관 병변들 중 일부는 임상적 선별검사가 권장되므로, 적절한 경우 AMAG 가능성을 제기하는 것이 중요하다 [5].
AMAG의 배경 점막에는 장상피화생, 가유문샘 화생 또는 췌선포 화생이 존재할 수 있다. 그러나 일반적인 헤마톡실린-에오신 염색에서는 인지되지 않는 위 점막의 폐 및 췌장 방향 형질전환(pulmonary and pancreatic trans-differentiation)이 동반될 수도 있다 [13,14]. AMAG로 손상된 위 점막은 폐 기원 표지자에 대해 국소적(patchy) 면역반응성을 보이는 것으로 보고되었으며, 본 연구는 AMAG와 연관된 위선암에서 TTF-1과 Napsin A의 염색 양상을 규명하고자 하였다 [13,14].
AMAG와 연관된 위선암 환자의 연령은 AMAG 단독 환자에서 보고된 연령보다 높았으며, 평균 연령은 74세(범위: 49–94세)였다 [3,4]. AMAG 자체는 여성에서 더 흔한 질환이지만, AMAG와 연관된 위선암에서는 남성이 다소 우세하였으며(남성 10명, 여성 8명) [3,4], 임상병리학적 연구들에서도 AMAG 연관 위선암에서 여성 우세가 유의하게 입증되지는 않았다 [17,18].
위선암 구성 요소에서의 TTF-1 및 Napsin A 면역반응성은 대조군에 비해 AMAG 연관 증례에서 더 흔하게 관찰되었다. AMAG와 연관된 4–7예의 TTF-1 양성 위선암과 5예의 Napsin A 양성 위선암은 모두 미만형이 아닌 장형 위선암이었다. AMAG의 병기(초기, 활동기, 말기)와 위선암 구성 요소에서의 TTF-1 또는 Napsin A 면역반응성 사이에 연관성은 확인되지 않았으나, 이는 초기 및 활동기 증례 수가 적은 데 따른 분석의 한계로 판단된다. AMAG 연관군에서 면역반응성을 보인 위선암은 모두 국소적 양상을 보였으며, 종양 세포의 1%–20%만이 양성 염색을 보였고, 염색 강도는 1+에서 3+까지 다양하였다.
또한 배경 위 점막이 확인 가능했던 14예에서, 장상피화생이 없는 배경 위샘이 TTF-1과 Napsin A에 대해 유의하게 더 높은 양성률을 보였다. 배경 점막에서의 면역반응성 역시 양성인 경우 국소적이었으며, 양성 위샘의 비율은 1%–10% 범위였다. Napsin A 면역반응성을 보인 경우 대부분에서 TTF-1도 동시에 양성이었으나, 그 역은 성립하지 않았다. 두 가지 TTF-1 면역조직화학 클론 간의 염색 양상은 유사하였으나, clone 8G7G3/1은 clone SP141에 비해 양성 증례 수가 적었고, AMAG 연관 위선암과 대조군 간 염색 빈도 비교에서 통계적 유의성에 도달하지 못하였다. 이는 결과가 사용된 클론에 따라 달라질 수 있음을 시사한다. 반면 Napsin A는 AMAG 연관 증례에서만 면역반응성을 보여 완전한 특이성을 보였다.
위선암에서 TTF-1과 Napsin A의 발현은 사용된 클론에 따라 1%–25%까지 보고된 바 있으며, 이는 알려지지 않은 항원과의 교차반응 또는 종양의 폐 표현형에 기인한 것으로 추정되어 왔다 [19,20]. 이러한 연구 중 하나에서는 원인 불명으로 AMAG가 없는 경우에도 5%에서 배경 위 점막의 TTF-1 면역반응성이 관찰되었다 [19]. 그러나 본 연구에서 AMAG 연관군과 비연관 대조군 간의 현저한 염색 빈도 차이는, 본 연구 결과가 단순한 비특이적 염색으로 설명되기 어렵다는 점을 시사한다. 본 연구에서는 AMAG로 유도된 폐 방향 형질전환이 위선암 및 배경 위 점막에서의 TTF-1 및 Napsin A 면역반응성을 설명할 수 있는 기전으로 제시된다.
병리의사는 AMAG 환경에서 발생한 원발성 위선암에서도 폐 표지자인 TTF-1과 Napsin A가 양성으로 염색될 수 있음을 인지해야 하며, 이는 생검에서 AMAG의 특징이 명확하지 않은 경우에도 마찬가지이다. 장형 위선암에 침범된 위샘 및 배경 위축성 위샘에서 관찰되는 국소적이며 약하거나 중등도의 TTF-1 및 Napsin A 면역반응성은 해당 위선암이 AMAG와 연관되었을 가능성을 시사하는 단서가 될 수 있다. 반대로, TTF-1과 Napsin A의 미만성(diffuse) 면역반응성은 폐 기원의 전이성 선암의 특징이므로, 염색 양상의 평가는 매우 중요하다 [21]. 이러한 염색 패턴에 대한 이해는 병리의사가 AMAG 관련 질환에 대한 추가 임상 평가를 권고하는 데 도움을 주고, 특히 종양 세포가 제한적인 소량의 위 생검 검체에서 전이성 폐선암으로 오진하는 진단적 함정을 피하는 데 기여할 것이다.
<Abstract>
Background: Autoimmune metaplastic atrophic gastritis (AMAG) causes pulmonary trans-differentiation of the gastric mucosa and is known to increase the risk of developing gastric adenocarcinoma. AMAG-associated gastric adenocarcinomas were examined for immunoreactivity for TTF-1 and Napsin A.
Design: Eighteen AMAG-associated gastric adenocarcinomas and 36 non-AMAG-associated gastric adenocarcinomas were stained for TTF-1 (clones SP141 and 8G7G3/1) and Napsin A (clone 1P64) by immunohistochemistry. AMAG stage and staining patterns were characterized.
Results: The AMAG group was older (mean age 74 vs. 65 years) and was not significantly different with regard to sex or tumour differentiation. Zero (0%) AMAG cases were classified as early phase, four (22%) as florid phase and 14 (78%) as end stage. AMAG-associated adenocarcinomas showed more frequent TTF-1 immunoreactivity compared to control adenocarcinomas in both clone SP141 (39% vs. 11%; P = 0.04) and 8G7G3/1 (22% vs. 6%; P = 0.17). AMAG-associated adenocarcinomas showed more frequent Napsin A immunoreactivity compared to control adenocarcinomas (28% vs. 0%; P < 0.01). Immunoreactivity in AMAG-associated adenocarcinomas was patchy, ranging from 1% to 20% of tumour cells staining positive (1+ to 3+ intensity). In the AMAG cases with background gastric mucosa (n = 14), the background showed TTF-1 positive foci in seven (50%) cases (both clones) versus one (3%; clone SP141) to two (6%; clone 8G7G3/1) of 33 controls (P < 0.01) and Napsin A positive foci in five (36%) cases versus zero (0%) controls (P < 0.01). Staining in background mucosa was also patchy, involving 1%-10% of gastric glands without intestinal metaplasia.
Conclusion: TTF-1 and Napsin A immunoreactivity was present in the background gastric mucosa almost exclusively in the AMAG-associated cases. This immunoreactivity is also present in AMAG-associated adenocarcinomas more commonly than non-AMAG-associated adenocarcinomas. This knowledge may aid pathologists in avoiding the pitfall of diagnosing metastatic lung cancer, as the expression is patchy and may also be seen in atrophic background mucosa.
Keywords: AMAG‐associated gastric adenocarcinoma; Autoimmune metaplastic atrophic gastritis (AMAG); autoimmune gastritis (AIG); gastric carcinoma.
배경 (Background)
자가면역 화생성 위축성 위염(autoimmune metaplastic atrophic gastritis, AMAG)은 위 점막의 폐 상피형 형질전환(pulmonary trans-differentiation)을 유발하며, 위선암 발생 위험을 증가시키는 것으로 알려져 있다. 본 연구에서는 AMAG와 연관된 위선암에서 TTF-1 및 Napsin A에 대한 면역반응성을 평가하였다.
연구 설계 (Design)
AMAG와 연관된 위선암 18예와 AMAG와 무관한 위선암 36예를 대상으로 면역조직화학염색을 시행하였다. 사용한 항체는 TTF-1 (clone SP141 및 8G7G3/1)과 Napsin A (clone 1P64)였다. AMAG의 병기(stage)와 염색 양상을 분석하였다.
결과 (Results)
AMAG군은 대조군보다 연령이 높았으며(평균 74세 vs. 65세), 성별 및 종양 분화도에서는 유의한 차이를 보이지 않았다. AMAG 환자 중 초기 단계(early phase)는 없었으며(0%), 4예(22%)는 활동기(florid phase), 14예(78%)는 말기(end stage)로 분류되었다.
AMAG 연관 위선암은 대조군 위선암에 비해 TTF-1 면역반응성이 더 흔하게 관찰되었으며, 이는 clone SP141(39% vs. 11%, P = 0.04)과 clone 8G7G3/1(22% vs. 6%, P = 0.17) 모두에서 확인되었다. 또한 Napsin A 면역반응성 역시 AMAG 연관 위선암에서 대조군보다 유의하게 높았다(28% vs. 0%, P < 0.01).
AMAG 연관 위선암에서의 면역반응성은 국소적(patchy)으로 나타났으며, 종양 세포의 1%에서 20%가 양성 염색을 보였고, 염색 강도는 1+에서 3+까지 다양하였다.
배경 위 점막이 평가 가능했던 AMAG 증례(n = 14) 중 7예(50%)에서 TTF-1 양성 병소가 관찰되었으며(두 clone 모두), 이는 대조군 33예 중 clone SP141에서는 1예(3%), clone 8G7G3/1에서는 2예(6%)에 불과하였다(P < 0.01). Napsin A 양성 병소는 AMAG 증례 중 5예(36%)에서 관찰되었으나, 대조군에서는 한 예도 없었다(P < 0.01). 배경 점막에서의 염색 역시 국소적이었으며, 장상피화생이 없는 위샘의 1%–10%를 침범하였다.
결론 (Conclusion)
TTF-1과 Napsin A 면역반응성은 거의 예외 없이 AMAG와 연관된 증례의 배경 위 점막에서 관찰되었으며, AMAG와 연관된 위선암에서도 AMAG 비연관 위선암에 비해 더 흔하게 발현되었다. 이러한 소견은 병리의사가 폐암 전이로 오인할 수 있는 진단적 함정을 피하는 데 도움이 될 수 있으며, 해당 발현이 국소적이고 위축된 배경 점막에서도 관찰될 수 있음을 인지하는 것이 중요하다.