Hou WH, Zhang Y, Liu WM, Zhang SQ, Di XQ, Zhang XL, Hu XM, Jin ML.
Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2026 Jan 20;106(3):265-269. doi: 10.3760/cma.j.cn112137-20250530-01340.
위 산분비선 점막의 신경내분비(neuroendocrine, NE) 세포(특히 장크롬친화세포)는 가스트린의 작용 하에서 비정상적으로 증식할 수 있으며, 점진적으로 종양으로 발전할 가능성이 있다. 이 과정은 그 미세환경과 병리적 조건의 영향을 크게 받으며[1-2], 대부분 자가면역 위염(autoimmune gastritis, AIG)의 위축성 위점막에서 발생한다[3-7]. 단순 증식에서 신경내분비종양(neuroendocrine tumor, NET)으로 진행하는 과정에서 NE 세포는 형태학적으로 일련의 연속적이고 복잡한 스펙트럼 변화를 보이므로, 비전문의 병리의사는 이를 정확히 인지하기 어려워, 전형적인 NET으로 진행하기 전에 이러한 병변이 쉽게 누락 진단될 수 있다[3, 6-7]. 신경내분비종양(NET)과 신경내분비암에 대한 연구는 비교적 많이 이루어져 있으나[4, 7-8], NET으로 진행하기 쉬운 전구 병변인 이형성에 대한 연구는 아직 상대적으로 부족하다. 내시경 검사의 보급이 확대됨에 따라 NE 세포 이형성의 검출률은 점차 증가하고 있다. 본 연구는 NE 세포 이형성 병변의 임상병리학적 특성을 분석·요약함으로써, 병리의사들이 이 병변에 대한 인식을 높이는 것을 목적으로 한다.
1. 대상 및 방법
[1] 대상
본 연구는 증례 연속(case series) 연구로, 2011년 1월부터 2024년 10월까지 샹청현 인민병원(Xiangcheng County People’s Hospital)과 연근보장부대 제989병원에서 내시경 점막하 박리술(endoscopic submucosal dissection, ESD) 또는 내시경 점막 절제술(endoscopic mucosal resection, EMR)을 시행받은 위 산분비선 점막 NE 세포 이형성 환자의 임상병리 자료를 후향적으로 수집하였다. 본 연구는 샹청현 인민병원(윤리번호: 2023-007) 및 연근보장부대 제989병원(윤리번호: 2022-3-22) 의학윤리위원회의 승인을 받았으며, 모든 환자에서 사전 동의는 면제되었다.
1. 포함 기준
(1) 병변이 위 산분비선 점막 영역에 위치할 것
(2) 위 ESD 또는 EMR 치료를 받았을 것
(3) 수술 후 병리에서 위 산분비선 점막 NE 이형성으로 확진된 환자
2. 제외 기준
(1) 위 절제 수술 병력 또는 위암 병력이 있는 경우
(2) 증례 자료가 불완전한 경우
[2] 연구 방법
1. 자료 수집
환자의 성별, 연령, 병변 부위 및 파리 분류(Paris classification) 등의 임상·내시경 자료를 수집하였고, 내시경 하에서 병변 부위의 조직학적 검체를 채취하였다. 고경력 병리의사가 세계보건기구(WHO) 제5판 소화계 종양 분류 기준[4]을 참고하여 모든 절편을 재검토하고, 배경 점막의 위축, 화생 및 헬리코박터 파일로리 감염 여부를 평가하였다.
2. 병리 염색 방법
검체는 3.7% 중성 포르말린 용액에 고정한 후, 2 mm 간격으로 연속 절단하여 파라핀 포매하였고, 3 μm 두께의 절편을 제작하였다. 65 ℃에서 1.5시간 건조한 후 HE 염색 및 면역조직화학 염색을 시행하였다. 면역조직화학은 pH 9.0 에틸렌디아민테트라아세트산 이나트륨(EDTA) 고온 회복법을 사용하였고, Leica BOND-Max 전자동 염색기(MaxVision법)(정저우 싸이누어트 생물기술유한회사)로 염색하였다. 사용한 즉시형 1차 항체는 다음과 같다: 시냅토피신, 크로모그라닌, 신경세포접착분자(CD56), 가스트린, 광범위 각단백(CKpan), D2-40, CD31, 데스민(desmin), Ki-67 및 p53 단백으로, 모두 푸저우 마이신 생물회사 제품이었다.
3. 면역조직화학 결과 판독
시냅토피신, 크로모그라닌, CD56, 가스트린, CKpan, D2-40, CD31 및 데스민의 양성 반응은 세포질에 국한되었다. Ki-67 지수는 hotspot 영역에서 계수하였다. p53은 다음 기준에 따라 판독하였다[9]:
돌연변이형: >50% 세포핵에서 강양성 또는 완전 결손
야생형: ≤50% 세포에서 강약이 다른 산재성 양성
양성 판정은 갈색 세포핵/세포질 착색을 기준으로 하였다.
[3] 통계 분석
범주형 변수는 예(%)로 표시하였다.
2. 결과
[1] 일반적 특성
총 15명의 환자가 포함되었으며, 중위 연령은 54세(범위 32~69세)였고, 남자 6명, 여자 9명이었다. 이 중 13명은 상복부 통증 또는 복부 팽만을 호소하였으며, 중위 병력 기간은 5.5개월(범위 0.5개월~5.0년)이었다. 2명은 건강검진에서 우연히 발견되었다.
총 25개의 병변이 있었고(2개 병변과 3개 병변을 가진 환자가 각각 4명과 3명), ESD 검체는 17개, EMR 검체는 8개였다. 25개 병변 중 21개(84.0%)는 위 체부, 4개(16.0%)는 위 저부에 위치하였다. 파리 분류는 0~Ⅱa형이 대부분(96.0%)이었고, 병변의 중위 직경은 11.0 mm(2.0~36.0 mm), NET의 중위 직경은 4.8 mm(1.0~15.0 mm)였다. NET을 동반한 병변의 직경이 더 컸다(본문 첫 페이지 QR 코드 스캔 시 부록 1 참조). 모든 환자에서 혈청 가스트린 및 관련 자가항체는 측정되지 않았다.
[2] 내시경적 특징
15명 중 9명(60.0%)은 다발 병변이었으며(실제 절제 병변 ≥2개인 경우 7명). 백색광 내시경에서 병변은 대부분 발적 또는 약간 창백한 얕은 융기로 보였다(그림 1A~1B). 협대역 영상(NBI)에서는 병변이 갈색으로 보였고, 샘관 구조의 혼란, 소실 또는 부분적 융합, 샘 사이 간격 증가, 불규칙 혈관망 및 이상 혈관(직경 불균일, 나선형 또는 가지형 변화, 불균등 분포)이 관찰되었다(그림 1C~1D). 대부분 병변의 경계는 비교적 명확하였으며, 인디고카민 염색 후 더 뚜렷해졌다.
그림 1 위 산분비선 점막 신경내분비 세포 이형성 환자(증례 2)의 내시경 소견
A: 백색광 내시경에서 위 저부 및 체부에 다발성 편평한 미세 융기와 발적이 관찰됨
B: 백색광 내시경에서 점막이 창백하고 혈관이 드러나 보이며, 산재한 점상·반점상 옅은 발적 부위가 관찰됨
C: 협대역 영상(NBI)에서 병변이 갈색으로 보이고 샘관 구조가 소실됨
D: 협대역 영상(NBI)에서 혈관의 확장 및 사행(굴곡)이 관찰됨
주변 배경 점막은 13명에서 AIG 소견에 부합하였고, 2명은 만성 위축성 위염 소견을 보였다.
[3] 병리학적 특징
점막 내 증식 세포는 중간 크기였으며, 핵 형태는 균일하고 둥글며, 염색질은 미세하고 균등하게 분포하였고, 핵소체는 뚜렷하지 않았다. 드물게 핵이 커진 비전형 세포가 보였으며, 유사분열상은 극히 드물었다(<1개/2 mm²). 세포질은 옅게 염색되었다.
세포는 주로 고형 미세결절(최대 직경 ≤150 μm) 형태로 배열되었고, 선포상, 가선상 또는 보상(梁状) 배열을 보이기도 하였다. 미세결절이 국소적으로 모여 선종양 구조를 형성하기도 하였다. 흔히 미세결절의 확대(>150 μm), 융합(선종양성), 미세 침윤 초점 또는 단일 세포 침윤, 그리고 신생 간질을 동반한 결절이 관찰되었다(그림 2A). 결절이 출아하여 불규칙한 예각 구조를 형성하는 것도 보였다. 미세결절은 대부분 점막근판 상연에 분포하였고(그림 2A~2C), 점막근층 내(그림 2B) 또는 고유층 상반부(그림 2C)에 위치하기도 하였다.
그림 2 위 산분비선 점막 신경내분비 세포 이형성 환자의 현미경 병리 소견(HE 염색)
A: 신생 간질을 동반한 미세결절(×100) (화살표로 표시)
B: 미세결절이 점막근층을 침윤함(노란색 화살표), 또한 하나의 결절이 확대됨(>150 μm, ×200) (검은색 화살표)
C: 결절이 점막 상부에 위치함(×100) (화살표로 표시)
16개(64.0%) 이형성 병변은 G1 등급 NET(결절 직경 >0.5 mm)을 동반하였으며, 이 중 7명(43.8%)은 점막하층까지 침윤하였다(부록 1 참조). NET과 인접한 이형성 영역의 세포 형태는 연속적이었고 경계는 불분명하였다. 또한 샘 내에 산재하거나 선형 배열(≥5개 세포/사슬, 그리고 mm당 ≥2개)의 NE 세포 및 세포군이 관찰되었다.
모든 환자에서 현미경적으로 중증 만성 위축성 위염과 장상피화생이 동반되었고, 일부에서는 가성유문선 화생이 보였다. 1명에서 헬리코박터 파일로리가 검출되었다. 8개 병변(32.0%)에서 수평 절제연 양성이었으며, 이 중 6개는 EMR 검체였다.
[4] 면역표현형
NE 세포 및 NET 세포는 모두 시냅토피신, 크로모그라닌을 발현하였으며, 세포군, 선형 구조, 미세결절 및 간질 내 침윤 세포를 명확히 보여주었다(그림 3A~3F).
그림 3 위 산분비선 점막 신경내분비 세포 이형성 환자의 면역조직화학 소견[면역조직화학 염색법(IHC)]
A: 크로모그라닌 염색에서 미세결절이 점막근판 상연을 따라 수평으로 확장됨(×20)
B: 확대된 결절이 시냅토피신 양성을 보임(×100)
C: 시냅토피신 양성 미세결절이 군집하여 상방으로 이동해 있으며, 총 직경 <0.5 mm임(×200)
D: 시냅토피신 염색에서 샘 내 신경내분비 세포의 선상 증식과 고유층 내 단일 세포 및 군집성 침윤이 관찰됨(×400)
E: 시냅토피신 염색에서 샘 외로 출아하여 예각을 형성함(×400)
F: 시냅토피신 염색에서 불규칙한 결절이 관찰됨(×400)
면역조직화학 염색에서 CKpan 양성, CD56 약양성, 가스트린 음성이었다. 데스민, CD31 및 D2-40은 각각 점막근층, 혈관 및 림프관을 표지하였으며, 단 1례의 미세 NET에서만 림프관 침범이 관찰되었다. Ki-67 양성 지수는 ≤1%인 경우가 14개, 1%~2%인 경우가 11개였다(부록 1 참조). 모든 증례에서 p53은 야생형 발현을 보였다.
[5] 추적 관찰
중위 추적 관찰 기간은 52개월(범위 18~104개월)이었다. EMR 절제연 양성이었던 2명에서 원위치 부분 재발 미세 병변이 발생하였고, 다른 부위에서도 신규 병변이 나타났다. 나머지 7명에서도 총 13개의 신규 병변(이형성 또는 NET)이 발견되었다. 추적 관찰 기간 동안 전이가 발생한 환자는 없었다.
3. 고찰
본 연구는 15명의 환자에서 총 25개의 위 산분비선 점막 NE 세포 이형성 병변을 분석한 결과, NE 세포 이형성은 AIG와 밀접하게 연관되어 있으며, 광범위한 형태학적 스펙트럼을 가지며, 반응성 NE 세포 증식과 중첩되고 NET과 연속성을 보임을 확인하였다. 이에 대한 명확한 진단 기준 확립은 정밀하고 표준화된 병리 진단을 위해 매우 중요하다.
모든 환자는 위축성 위염과 장상피화생을 동반하였다. 환자는 주로 장기간의 만성 비특이적 상복부 증상을 보였으며, 중·청년 여성에서 호발하였고, 병변은 위 체부에 많았다. 내시경적으로는 다발성 얕은 융기가 주를 이루었으며, 협대역 영상 확대 관찰에서 샘관 및 미세혈관 이상이 보였다. 본 연구 환자의 내시경 및 조직학적 배경은 AIG 및 관련 고가스트린혈증의 병태생리를 강하게 지지하였으며[10-11], 이는 Ⅰ형 NET의 특성과 일치한다[3-4].
또한 본 연구에서는 이형성 병변이 동반된 NET보다 더 큰 경우가 많았고, NET을 동반한 병변에서 직경이 더 크며 점막하 침윤이 더 흔하였다(43.8%). 이는 병변 범위가 질병의 진행 단계와 연관됨을 시사한다.
정상 위점막의 NE 세포는 샘 기저부에 산재해 있다. NET 및 그 연속선상에 있는 이형성 세포는 정상 NE 세포와 형태가 유사하며, 경미한 핵 이형성만 보이고, 유사분열은 드물며, Ki-67 증식활성은 낮고, 동반 NET은 대부분 G1 등급이다[7]. 고유막 내 NE 세포의 침윤성 증식은 NET과 동일한 악성 생물학적 행태를 지님을 시사한다.
이에 근거하여 본 연구팀은 위 NE 세포 이형성을 “간질 침윤이 명확하고, 단일 세포 침윤부터 미만성 결절까지 광범위한 형태 스펙트럼을 보이되, 단일 결절의 최대 직경이 ≤0.5 mm인, 악성 본질을 가진 종양성 병변”으로 정의할 것을 제안한다. 이를 이형성이라 명명한 이유는 병변의 성장 속도가 느리고, 침습 및 전이 위험이 극히 낮기 때문이다[12]. 연구에 따르면 AIG 관련 NET은 대부분 불활성(indolent)하며, 장기간 진행이나 전이를 보이지 않는 경우가 많다[7, 12].
이형성과 양성 증식은 형태학적으로 서로 중첩될 수 있으며, 두 병변 모두 선형 또는 미세결절상 배열을 보일 수 있고, 세포 형태 역시 구분하기 어렵다. 이들의 근본적인 차이는 기저막을 돌파하였는지 여부에 있다. 따라서 이형성 진단의 핵심은 간질 침윤의 존재를 인지하는 데 있다. 양성 증식은 샘 내에 국한되며, 초기 증식의 미세결절은 경계가 둥글고 둔하며, 완전한 기저막으로 둘러싸여 있고, 샘 기저부 또는 점막근판 상연에 규칙적으로 분포한다[3, 13].
일반적으로 인정되는 침윤성 특징은 다음과 같다:
(1) 미세결절의 확대(직경 >150 μm),
(2) 미세결절의 융합,
(3) 미세 침윤 초점,
(4) 신생 간질 형성을 동반한 결절[3].
본 연구는 여기에 다음과 같은 특징을 추가로 보완하였다:
(1) 결절이 출아·분지하여 예각 또는 불규칙한 형태를 보이는 경우,
(2) 결절의 위치 이상(상방 이동 또는 점막근층 내 성장).
위 특징 중 어느 하나라도 충족하면 진단을 지지할 수 있으며, 대부분의 병변은 여러 형태가 혼재되어 존재한다. 실제 진단에서는 조직학적 기준에 엄격히 근거하여 이형성을 진단해야 하며, 필요 시 형태학적 설명을 부가할 수 있다. 생검 표본은 채취 범위의 한계로 인해 진단이 어려울 수 있다[3].
NET는 흔히 이형성을 동반하며(본 연구 환자 모두 이형성을 보였음), 이형성이 NET으로 진행할 위험도 또한 비교적 높다(본 연구에서는 64.0%)[12-14]. 이는 과도한 치료를 피하기 위해 개인화된 추적 관찰 전략을 수립할 필요가 있음을 시사한다. 작은 NET 병변의 경우 내시경 치료가 대체로 좋은 효과를 보이지만, 구체적인 적응증은 추가로 명확히 규명될 필요가 있다[15-16].
분화도가 좋은 NET에 대해서는 생물학적 치료, 표적 치료, 핵의학 치료를 중심으로 한 비수술적 치료가 최근 일정한 진전을 보이고 있다[7, 12]. EMR의 절제연 양성률이 비교적 높았던 점(본 연구 32.0%)을 고려할 때, 근치율을 높이기 위해 ESD를 우선적으로 선택하고 절제 범위를 적절히 확대할 것을 권고한다.
본 연구는 표본 수가 제한적이고 혈청학적 표지자를 측정하지 못했으므로, 향후 표본 수를 확대하거나 다기관 연구를 통해 추가 검증이 필요하다.
종합하면, 이형성의 병리 진단에서 핵심이자 난점은 간질 침윤의 존재 여부를 판단하는 것이며, 본 연구는 간질 침윤을 식별하기 위한 총 6가지 진단 지표를 정리하였다. 이는 이형성의 형태학적 스펙트럼과 침윤 특성을 충분히 숙지하는 것이 진단 정확도를 높이는 데 도움이 되며, NE 세포 증식성 병변의 스펙트럼을 이해하는 데 새로운 관찰 근거를 제공함을 시사한다.
<Abstract> in English, Chinese
To investigate the clinicopathological characteristics of neuroendocrine(NE) cell dysplasia in gastric oxyntic gland mucosa. The clinical data of the patients with gastric mucosal NE cell dysplasia who underwent endoscopic submucosal dissection or endoscopic mucosal resection treatment at Xiangcheng County People's Hospital and the 989th Hospital of the Joint Logistics Support Force from January 2011 to October 2024 were retrospectively included. The clinical and endoscopic manifestations of the patients were analyzed, and their pathological morphological characteristics were observed in combination with immunohistochemical staining. A total of 15 patients were included, aged 54 years (32-69 years), including 6 males and 9 females. There were a total of 25 lesions (4 and 3 patients with 2 and 3 lesions, respectively) lincluding 21 lesions in the gastric body (84.0%) and 4 lesions in the gastric fundus (16.0%). Paris classification: 24 cases (96.0%) were classified as 0-Ⅱa type, 1 case (4.0%) as 0-Ⅱc type, with a median lesion diameter of 11.0 mm (2.0-36.0 mm). Narrowband imaging under endoscopy showed glandular duct disorder and abnormal blood vessels, and the mucosal features were consistent with autoimmune gastritis changes. Histological examination showed intrinsic glandular atrophy accompanied by intestinal metaplasia, and NE cells in mucosal hyperplasia presented as solid micro nodules (≤150 μm), arranged in a beam or glandular pattern. Enlarged micro nodules (>150 μm), fusion, sprout, and micro infiltration foci or single-cell infiltration can be seen, as well as nodules with newly formed stroma. It can be seen that the nodules are located within the mucosal muscle or above the lamina propria. Immunohistochemistry showed positive synaptic and chromaffin in NE cells, with nodules smaller than 0.5 mm in diameter and no submucosal infiltration. Sixteen (64.0%) cases of dysplasia lesions were accompanied by G1 grade neuroendocrine tumors, with continuous cell shape and unclear boundaries between the two. Gastric NE cell dysplasia is a precursor lesion of neuroendocrine tumors, and the key to diagnosis lies in identifying interstitial infiltration.
KEYWORDS: Neuroendocrine tumors; Carcinoma, neuroendocrine; Gastritis, atrophic
위저선 점막에서의 신경내분비(NE) 세포 이형성의 임상병리학적 특성을 규명하고자 하였다. 2011년 1월부터 2024년 10월까지 Xiangcheng County People’s Hospital 및 Joint Logistics Support Force 제989병원에서 내시경적 점막하박리술(ESD) 또는 내시경적 점막절제술(EMR)을 받은 위 점막 NE 세포 이형성 환자들의 임상 자료를 후향적으로 분석하였다. 환자들의 임상 및 내시경 소견을 분석하고, 면역조직화학 염색을 병행하여 병리 형태학적 특징을 관찰하였다.
총 15명의 환자가 포함되었으며, 연령 중앙값은 54세(범위 32–69세)였고, 남자 6명, 여자 9명이었다. 병변은 총 25개였으며(각각 2개 병변과 3개 병변을 가진 환자가 4명과 3명), 이 중 21개 병변(84.0%)은 위 체부에, 4개 병변(16.0%)은 위 저부에 위치하였다. Paris 분류에 따르면 24개 병변(96.0%)이 0-Ⅱa형, 1개 병변(4.0%)이 0-Ⅱc형이었고, 병변 직경의 중앙값은 11.0 mm(범위 2.0–36.0 mm)였다. 협대역영상(NBI) 내시경에서는 샘관 구조의 불규칙성과 비정상 혈관이 관찰되었으며, 점막 소견은 자가면역 위염 변화와 일치하였다.
조직학적 검사에서는 고유샘 위축과 장상피화생이 동반되어 있었고, 점막 내 과형성된 NE 세포는 고형 미세결절(≤150 μm) 형태로 나타나며 다발형 또는 선상 배열을 보였다. 150 μm를 초과하는 확대된 미세결절, 결절의 융합, 발아(sprout), 미세 침윤 초점 또는 단일 세포 침윤, 그리고 신생 간질을 동반한 결절도 관찰되었다. 결절은 점막근층 내 또는 고유판 상부에 위치하는 것으로 보였다.
면역조직화학 검사에서 NE 세포는 시냅토피신(synaptophysin)과 크로모그라닌(chromogranin)에 양성이었으며, 결절의 직경은 0.5 mm 미만이고 점막하 침윤은 없었다. 이형성 병변의 16개(64.0%)는 G1 등급 신경내분비종양을 동반하였으며, 두 병변 사이의 세포 형태는 연속적이었고 경계는 불분명하였다. 위 NE 세포 이형성은 신경내분비종양의 전구 병변이며, 진단의 핵심은 간질 침윤 여부를 확인하는 데 있다.
Hou WH, Zhang Y, Liu WM, Zhang SQ, Di XQ, Zhang XL, Hu XM, Jin ML.
Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2026 Jan 20;106(3):265-269. doi: 10.3760/cma.j.cn112137-20250530-01340.
위 산분비선 점막의 신경내분비(neuroendocrine, NE) 세포(특히 장크롬친화세포)는 가스트린의 작용 하에서 비정상적으로 증식할 수 있으며, 점진적으로 종양으로 발전할 가능성이 있다. 이 과정은 그 미세환경과 병리적 조건의 영향을 크게 받으며[1-2], 대부분 자가면역 위염(autoimmune gastritis, AIG)의 위축성 위점막에서 발생한다[3-7]. 단순 증식에서 신경내분비종양(neuroendocrine tumor, NET)으로 진행하는 과정에서 NE 세포는 형태학적으로 일련의 연속적이고 복잡한 스펙트럼 변화를 보이므로, 비전문의 병리의사는 이를 정확히 인지하기 어려워, 전형적인 NET으로 진행하기 전에 이러한 병변이 쉽게 누락 진단될 수 있다[3, 6-7]. 신경내분비종양(NET)과 신경내분비암에 대한 연구는 비교적 많이 이루어져 있으나[4, 7-8], NET으로 진행하기 쉬운 전구 병변인 이형성에 대한 연구는 아직 상대적으로 부족하다. 내시경 검사의 보급이 확대됨에 따라 NE 세포 이형성의 검출률은 점차 증가하고 있다. 본 연구는 NE 세포 이형성 병변의 임상병리학적 특성을 분석·요약함으로써, 병리의사들이 이 병변에 대한 인식을 높이는 것을 목적으로 한다.
1. 대상 및 방법
[1] 대상
본 연구는 증례 연속(case series) 연구로, 2011년 1월부터 2024년 10월까지 샹청현 인민병원(Xiangcheng County People’s Hospital)과 연근보장부대 제989병원에서 내시경 점막하 박리술(endoscopic submucosal dissection, ESD) 또는 내시경 점막 절제술(endoscopic mucosal resection, EMR)을 시행받은 위 산분비선 점막 NE 세포 이형성 환자의 임상병리 자료를 후향적으로 수집하였다. 본 연구는 샹청현 인민병원(윤리번호: 2023-007) 및 연근보장부대 제989병원(윤리번호: 2022-3-22) 의학윤리위원회의 승인을 받았으며, 모든 환자에서 사전 동의는 면제되었다.
1. 포함 기준
(1) 병변이 위 산분비선 점막 영역에 위치할 것
(2) 위 ESD 또는 EMR 치료를 받았을 것
(3) 수술 후 병리에서 위 산분비선 점막 NE 이형성으로 확진된 환자
2. 제외 기준
(1) 위 절제 수술 병력 또는 위암 병력이 있는 경우
(2) 증례 자료가 불완전한 경우
[2] 연구 방법
1. 자료 수집
환자의 성별, 연령, 병변 부위 및 파리 분류(Paris classification) 등의 임상·내시경 자료를 수집하였고, 내시경 하에서 병변 부위의 조직학적 검체를 채취하였다. 고경력 병리의사가 세계보건기구(WHO) 제5판 소화계 종양 분류 기준[4]을 참고하여 모든 절편을 재검토하고, 배경 점막의 위축, 화생 및 헬리코박터 파일로리 감염 여부를 평가하였다.
2. 병리 염색 방법
검체는 3.7% 중성 포르말린 용액에 고정한 후, 2 mm 간격으로 연속 절단하여 파라핀 포매하였고, 3 μm 두께의 절편을 제작하였다. 65 ℃에서 1.5시간 건조한 후 HE 염색 및 면역조직화학 염색을 시행하였다. 면역조직화학은 pH 9.0 에틸렌디아민테트라아세트산 이나트륨(EDTA) 고온 회복법을 사용하였고, Leica BOND-Max 전자동 염색기(MaxVision법)(정저우 싸이누어트 생물기술유한회사)로 염색하였다. 사용한 즉시형 1차 항체는 다음과 같다: 시냅토피신, 크로모그라닌, 신경세포접착분자(CD56), 가스트린, 광범위 각단백(CKpan), D2-40, CD31, 데스민(desmin), Ki-67 및 p53 단백으로, 모두 푸저우 마이신 생물회사 제품이었다.
3. 면역조직화학 결과 판독
시냅토피신, 크로모그라닌, CD56, 가스트린, CKpan, D2-40, CD31 및 데스민의 양성 반응은 세포질에 국한되었다. Ki-67 지수는 hotspot 영역에서 계수하였다. p53은 다음 기준에 따라 판독하였다[9]:
돌연변이형: >50% 세포핵에서 강양성 또는 완전 결손
야생형: ≤50% 세포에서 강약이 다른 산재성 양성
양성 판정은 갈색 세포핵/세포질 착색을 기준으로 하였다.
[3] 통계 분석
범주형 변수는 예(%)로 표시하였다.
2. 결과
[1] 일반적 특성
총 15명의 환자가 포함되었으며, 중위 연령은 54세(범위 32~69세)였고, 남자 6명, 여자 9명이었다. 이 중 13명은 상복부 통증 또는 복부 팽만을 호소하였으며, 중위 병력 기간은 5.5개월(범위 0.5개월~5.0년)이었다. 2명은 건강검진에서 우연히 발견되었다.
총 25개의 병변이 있었고(2개 병변과 3개 병변을 가진 환자가 각각 4명과 3명), ESD 검체는 17개, EMR 검체는 8개였다. 25개 병변 중 21개(84.0%)는 위 체부, 4개(16.0%)는 위 저부에 위치하였다. 파리 분류는 0~Ⅱa형이 대부분(96.0%)이었고, 병변의 중위 직경은 11.0 mm(2.0~36.0 mm), NET의 중위 직경은 4.8 mm(1.0~15.0 mm)였다. NET을 동반한 병변의 직경이 더 컸다(본문 첫 페이지 QR 코드 스캔 시 부록 1 참조). 모든 환자에서 혈청 가스트린 및 관련 자가항체는 측정되지 않았다.
[2] 내시경적 특징
15명 중 9명(60.0%)은 다발 병변이었으며(실제 절제 병변 ≥2개인 경우 7명). 백색광 내시경에서 병변은 대부분 발적 또는 약간 창백한 얕은 융기로 보였다(그림 1A~1B). 협대역 영상(NBI)에서는 병변이 갈색으로 보였고, 샘관 구조의 혼란, 소실 또는 부분적 융합, 샘 사이 간격 증가, 불규칙 혈관망 및 이상 혈관(직경 불균일, 나선형 또는 가지형 변화, 불균등 분포)이 관찰되었다(그림 1C~1D). 대부분 병변의 경계는 비교적 명확하였으며, 인디고카민 염색 후 더 뚜렷해졌다.
그림 1 위 산분비선 점막 신경내분비 세포 이형성 환자(증례 2)의 내시경 소견
A: 백색광 내시경에서 위 저부 및 체부에 다발성 편평한 미세 융기와 발적이 관찰됨
B: 백색광 내시경에서 점막이 창백하고 혈관이 드러나 보이며, 산재한 점상·반점상 옅은 발적 부위가 관찰됨
C: 협대역 영상(NBI)에서 병변이 갈색으로 보이고 샘관 구조가 소실됨
D: 협대역 영상(NBI)에서 혈관의 확장 및 사행(굴곡)이 관찰됨
주변 배경 점막은 13명에서 AIG 소견에 부합하였고, 2명은 만성 위축성 위염 소견을 보였다.
[3] 병리학적 특징
점막 내 증식 세포는 중간 크기였으며, 핵 형태는 균일하고 둥글며, 염색질은 미세하고 균등하게 분포하였고, 핵소체는 뚜렷하지 않았다. 드물게 핵이 커진 비전형 세포가 보였으며, 유사분열상은 극히 드물었다(<1개/2 mm²). 세포질은 옅게 염색되었다.
세포는 주로 고형 미세결절(최대 직경 ≤150 μm) 형태로 배열되었고, 선포상, 가선상 또는 보상(梁状) 배열을 보이기도 하였다. 미세결절이 국소적으로 모여 선종양 구조를 형성하기도 하였다. 흔히 미세결절의 확대(>150 μm), 융합(선종양성), 미세 침윤 초점 또는 단일 세포 침윤, 그리고 신생 간질을 동반한 결절이 관찰되었다(그림 2A). 결절이 출아하여 불규칙한 예각 구조를 형성하는 것도 보였다. 미세결절은 대부분 점막근판 상연에 분포하였고(그림 2A~2C), 점막근층 내(그림 2B) 또는 고유층 상반부(그림 2C)에 위치하기도 하였다.
그림 2 위 산분비선 점막 신경내분비 세포 이형성 환자의 현미경 병리 소견(HE 염색)
A: 신생 간질을 동반한 미세결절(×100) (화살표로 표시)
B: 미세결절이 점막근층을 침윤함(노란색 화살표), 또한 하나의 결절이 확대됨(>150 μm, ×200) (검은색 화살표)
C: 결절이 점막 상부에 위치함(×100) (화살표로 표시)
16개(64.0%) 이형성 병변은 G1 등급 NET(결절 직경 >0.5 mm)을 동반하였으며, 이 중 7명(43.8%)은 점막하층까지 침윤하였다(부록 1 참조). NET과 인접한 이형성 영역의 세포 형태는 연속적이었고 경계는 불분명하였다. 또한 샘 내에 산재하거나 선형 배열(≥5개 세포/사슬, 그리고 mm당 ≥2개)의 NE 세포 및 세포군이 관찰되었다.
모든 환자에서 현미경적으로 중증 만성 위축성 위염과 장상피화생이 동반되었고, 일부에서는 가성유문선 화생이 보였다. 1명에서 헬리코박터 파일로리가 검출되었다. 8개 병변(32.0%)에서 수평 절제연 양성이었으며, 이 중 6개는 EMR 검체였다.
[4] 면역표현형
NE 세포 및 NET 세포는 모두 시냅토피신, 크로모그라닌을 발현하였으며, 세포군, 선형 구조, 미세결절 및 간질 내 침윤 세포를 명확히 보여주었다(그림 3A~3F).
그림 3 위 산분비선 점막 신경내분비 세포 이형성 환자의 면역조직화학 소견[면역조직화학 염색법(IHC)]
A: 크로모그라닌 염색에서 미세결절이 점막근판 상연을 따라 수평으로 확장됨(×20)
B: 확대된 결절이 시냅토피신 양성을 보임(×100)
C: 시냅토피신 양성 미세결절이 군집하여 상방으로 이동해 있으며, 총 직경 <0.5 mm임(×200)
D: 시냅토피신 염색에서 샘 내 신경내분비 세포의 선상 증식과 고유층 내 단일 세포 및 군집성 침윤이 관찰됨(×400)
E: 시냅토피신 염색에서 샘 외로 출아하여 예각을 형성함(×400)
F: 시냅토피신 염색에서 불규칙한 결절이 관찰됨(×400)
면역조직화학 염색에서 CKpan 양성, CD56 약양성, 가스트린 음성이었다. 데스민, CD31 및 D2-40은 각각 점막근층, 혈관 및 림프관을 표지하였으며, 단 1례의 미세 NET에서만 림프관 침범이 관찰되었다. Ki-67 양성 지수는 ≤1%인 경우가 14개, 1%~2%인 경우가 11개였다(부록 1 참조). 모든 증례에서 p53은 야생형 발현을 보였다.
[5] 추적 관찰
중위 추적 관찰 기간은 52개월(범위 18~104개월)이었다. EMR 절제연 양성이었던 2명에서 원위치 부분 재발 미세 병변이 발생하였고, 다른 부위에서도 신규 병변이 나타났다. 나머지 7명에서도 총 13개의 신규 병변(이형성 또는 NET)이 발견되었다. 추적 관찰 기간 동안 전이가 발생한 환자는 없었다.
3. 고찰
본 연구는 15명의 환자에서 총 25개의 위 산분비선 점막 NE 세포 이형성 병변을 분석한 결과, NE 세포 이형성은 AIG와 밀접하게 연관되어 있으며, 광범위한 형태학적 스펙트럼을 가지며, 반응성 NE 세포 증식과 중첩되고 NET과 연속성을 보임을 확인하였다. 이에 대한 명확한 진단 기준 확립은 정밀하고 표준화된 병리 진단을 위해 매우 중요하다.
모든 환자는 위축성 위염과 장상피화생을 동반하였다. 환자는 주로 장기간의 만성 비특이적 상복부 증상을 보였으며, 중·청년 여성에서 호발하였고, 병변은 위 체부에 많았다. 내시경적으로는 다발성 얕은 융기가 주를 이루었으며, 협대역 영상 확대 관찰에서 샘관 및 미세혈관 이상이 보였다. 본 연구 환자의 내시경 및 조직학적 배경은 AIG 및 관련 고가스트린혈증의 병태생리를 강하게 지지하였으며[10-11], 이는 Ⅰ형 NET의 특성과 일치한다[3-4].
또한 본 연구에서는 이형성 병변이 동반된 NET보다 더 큰 경우가 많았고, NET을 동반한 병변에서 직경이 더 크며 점막하 침윤이 더 흔하였다(43.8%). 이는 병변 범위가 질병의 진행 단계와 연관됨을 시사한다.
정상 위점막의 NE 세포는 샘 기저부에 산재해 있다. NET 및 그 연속선상에 있는 이형성 세포는 정상 NE 세포와 형태가 유사하며, 경미한 핵 이형성만 보이고, 유사분열은 드물며, Ki-67 증식활성은 낮고, 동반 NET은 대부분 G1 등급이다[7]. 고유막 내 NE 세포의 침윤성 증식은 NET과 동일한 악성 생물학적 행태를 지님을 시사한다.
이에 근거하여 본 연구팀은 위 NE 세포 이형성을 “간질 침윤이 명확하고, 단일 세포 침윤부터 미만성 결절까지 광범위한 형태 스펙트럼을 보이되, 단일 결절의 최대 직경이 ≤0.5 mm인, 악성 본질을 가진 종양성 병변”으로 정의할 것을 제안한다. 이를 이형성이라 명명한 이유는 병변의 성장 속도가 느리고, 침습 및 전이 위험이 극히 낮기 때문이다[12]. 연구에 따르면 AIG 관련 NET은 대부분 불활성(indolent)하며, 장기간 진행이나 전이를 보이지 않는 경우가 많다[7, 12].
이형성과 양성 증식은 형태학적으로 서로 중첩될 수 있으며, 두 병변 모두 선형 또는 미세결절상 배열을 보일 수 있고, 세포 형태 역시 구분하기 어렵다. 이들의 근본적인 차이는 기저막을 돌파하였는지 여부에 있다. 따라서 이형성 진단의 핵심은 간질 침윤의 존재를 인지하는 데 있다. 양성 증식은 샘 내에 국한되며, 초기 증식의 미세결절은 경계가 둥글고 둔하며, 완전한 기저막으로 둘러싸여 있고, 샘 기저부 또는 점막근판 상연에 규칙적으로 분포한다[3, 13].
일반적으로 인정되는 침윤성 특징은 다음과 같다:
(1) 미세결절의 확대(직경 >150 μm),
(2) 미세결절의 융합,
(3) 미세 침윤 초점,
(4) 신생 간질 형성을 동반한 결절[3].
본 연구는 여기에 다음과 같은 특징을 추가로 보완하였다:
(1) 결절이 출아·분지하여 예각 또는 불규칙한 형태를 보이는 경우,
(2) 결절의 위치 이상(상방 이동 또는 점막근층 내 성장).
위 특징 중 어느 하나라도 충족하면 진단을 지지할 수 있으며, 대부분의 병변은 여러 형태가 혼재되어 존재한다. 실제 진단에서는 조직학적 기준에 엄격히 근거하여 이형성을 진단해야 하며, 필요 시 형태학적 설명을 부가할 수 있다. 생검 표본은 채취 범위의 한계로 인해 진단이 어려울 수 있다[3].
NET는 흔히 이형성을 동반하며(본 연구 환자 모두 이형성을 보였음), 이형성이 NET으로 진행할 위험도 또한 비교적 높다(본 연구에서는 64.0%)[12-14]. 이는 과도한 치료를 피하기 위해 개인화된 추적 관찰 전략을 수립할 필요가 있음을 시사한다. 작은 NET 병변의 경우 내시경 치료가 대체로 좋은 효과를 보이지만, 구체적인 적응증은 추가로 명확히 규명될 필요가 있다[15-16].
분화도가 좋은 NET에 대해서는 생물학적 치료, 표적 치료, 핵의학 치료를 중심으로 한 비수술적 치료가 최근 일정한 진전을 보이고 있다[7, 12]. EMR의 절제연 양성률이 비교적 높았던 점(본 연구 32.0%)을 고려할 때, 근치율을 높이기 위해 ESD를 우선적으로 선택하고 절제 범위를 적절히 확대할 것을 권고한다.
본 연구는 표본 수가 제한적이고 혈청학적 표지자를 측정하지 못했으므로, 향후 표본 수를 확대하거나 다기관 연구를 통해 추가 검증이 필요하다.
종합하면, 이형성의 병리 진단에서 핵심이자 난점은 간질 침윤의 존재 여부를 판단하는 것이며, 본 연구는 간질 침윤을 식별하기 위한 총 6가지 진단 지표를 정리하였다. 이는 이형성의 형태학적 스펙트럼과 침윤 특성을 충분히 숙지하는 것이 진단 정확도를 높이는 데 도움이 되며, NE 세포 증식성 병변의 스펙트럼을 이해하는 데 새로운 관찰 근거를 제공함을 시사한다.
<Abstract> in English, Chinese
To investigate the clinicopathological characteristics of neuroendocrine(NE) cell dysplasia in gastric oxyntic gland mucosa. The clinical data of the patients with gastric mucosal NE cell dysplasia who underwent endoscopic submucosal dissection or endoscopic mucosal resection treatment at Xiangcheng County People's Hospital and the 989th Hospital of the Joint Logistics Support Force from January 2011 to October 2024 were retrospectively included. The clinical and endoscopic manifestations of the patients were analyzed, and their pathological morphological characteristics were observed in combination with immunohistochemical staining. A total of 15 patients were included, aged 54 years (32-69 years), including 6 males and 9 females. There were a total of 25 lesions (4 and 3 patients with 2 and 3 lesions, respectively) lincluding 21 lesions in the gastric body (84.0%) and 4 lesions in the gastric fundus (16.0%). Paris classification: 24 cases (96.0%) were classified as 0-Ⅱa type, 1 case (4.0%) as 0-Ⅱc type, with a median lesion diameter of 11.0 mm (2.0-36.0 mm). Narrowband imaging under endoscopy showed glandular duct disorder and abnormal blood vessels, and the mucosal features were consistent with autoimmune gastritis changes. Histological examination showed intrinsic glandular atrophy accompanied by intestinal metaplasia, and NE cells in mucosal hyperplasia presented as solid micro nodules (≤150 μm), arranged in a beam or glandular pattern. Enlarged micro nodules (>150 μm), fusion, sprout, and micro infiltration foci or single-cell infiltration can be seen, as well as nodules with newly formed stroma. It can be seen that the nodules are located within the mucosal muscle or above the lamina propria. Immunohistochemistry showed positive synaptic and chromaffin in NE cells, with nodules smaller than 0.5 mm in diameter and no submucosal infiltration. Sixteen (64.0%) cases of dysplasia lesions were accompanied by G1 grade neuroendocrine tumors, with continuous cell shape and unclear boundaries between the two. Gastric NE cell dysplasia is a precursor lesion of neuroendocrine tumors, and the key to diagnosis lies in identifying interstitial infiltration.
KEYWORDS: Neuroendocrine tumors; Carcinoma, neuroendocrine; Gastritis, atrophic
위저선 점막에서의 신경내분비(NE) 세포 이형성의 임상병리학적 특성을 규명하고자 하였다. 2011년 1월부터 2024년 10월까지 Xiangcheng County People’s Hospital 및 Joint Logistics Support Force 제989병원에서 내시경적 점막하박리술(ESD) 또는 내시경적 점막절제술(EMR)을 받은 위 점막 NE 세포 이형성 환자들의 임상 자료를 후향적으로 분석하였다. 환자들의 임상 및 내시경 소견을 분석하고, 면역조직화학 염색을 병행하여 병리 형태학적 특징을 관찰하였다.
총 15명의 환자가 포함되었으며, 연령 중앙값은 54세(범위 32–69세)였고, 남자 6명, 여자 9명이었다. 병변은 총 25개였으며(각각 2개 병변과 3개 병변을 가진 환자가 4명과 3명), 이 중 21개 병변(84.0%)은 위 체부에, 4개 병변(16.0%)은 위 저부에 위치하였다. Paris 분류에 따르면 24개 병변(96.0%)이 0-Ⅱa형, 1개 병변(4.0%)이 0-Ⅱc형이었고, 병변 직경의 중앙값은 11.0 mm(범위 2.0–36.0 mm)였다. 협대역영상(NBI) 내시경에서는 샘관 구조의 불규칙성과 비정상 혈관이 관찰되었으며, 점막 소견은 자가면역 위염 변화와 일치하였다.
조직학적 검사에서는 고유샘 위축과 장상피화생이 동반되어 있었고, 점막 내 과형성된 NE 세포는 고형 미세결절(≤150 μm) 형태로 나타나며 다발형 또는 선상 배열을 보였다. 150 μm를 초과하는 확대된 미세결절, 결절의 융합, 발아(sprout), 미세 침윤 초점 또는 단일 세포 침윤, 그리고 신생 간질을 동반한 결절도 관찰되었다. 결절은 점막근층 내 또는 고유판 상부에 위치하는 것으로 보였다.
면역조직화학 검사에서 NE 세포는 시냅토피신(synaptophysin)과 크로모그라닌(chromogranin)에 양성이었으며, 결절의 직경은 0.5 mm 미만이고 점막하 침윤은 없었다. 이형성 병변의 16개(64.0%)는 G1 등급 신경내분비종양을 동반하였으며, 두 병변 사이의 세포 형태는 연속적이었고 경계는 불분명하였다. 위 NE 세포 이형성은 신경내분비종양의 전구 병변이며, 진단의 핵심은 간질 침윤 여부를 확인하는 데 있다.