Shiratori Y, Kim Y, Fukuda K, Suzuki N, Hayakawa Y, Tsuji Y, Nishida T, Kiyotoki S, Sumiyoshi T, Hasatani K, Yoshida N, Hamada Y, Furukawa K, Ogura K, Okamura T, Toda N, Arai M, Hutfless S, Sharma N, Cheung D, Niikura R.
Gastric Cancer. 2026 Jan 7. doi: 10.1007/s10120-025
Introduction
위암은 전 세계적으로 암 관련 사망 원인 중 다섯 번째를 차지하고 있다[1]. 그 발생률과 사망률은 일본을 포함한 아시아 국가에서 특히 높다[2]. 내시경적 치료와 수술적 치료는 여전히 위암 치료의 근간을 이루며, 이시성 위암(metachronous gastric cancer, MGC)의 위험이 존재하기 때문에 장기 추적 관찰이 필수적이다. MGC는 전체 환자의 약 2–12%에서 발생하며, 초기 치료 후 중앙값 4.5년에 발병하는 것으로 보고되었다[3]. 이에 따라 적절한 치료 후 관리에 대한 관심이 임상 현장에서 점차 증가하고 있다.
칼륨 경쟁적 위산 분비 억제제(potassium-competitive acid blockers, P-CABs)는 기존의 프로톤 펌프 억제제(proton pump inhibitors, PPIs)에 비해 위산 분비를 더욱 강력하고 지속적으로 억제하는 새로운 계열의 경구용 위산 억제제이다[4,5]. P-CABs는 일본에서는 2015년에, 미국에서는 2023년에 도입되었다. 일본에서는 특히 내시경적 점막하 박리술(endoscopic submucosal dissection, ESD) 후 발생하는 인공 궤양의 치료를 중심으로 임상 현장에서 광범위하게 사용되고 있다. 반면, 미국 소화기학회(American Gastroenterological Association)는 P-CABs를 주로 PPIs에 반응하지 않는 위식도 역류질환 환자나 Helicobacter pylori(H. pylori) 제균 치료에 한해 권고하고 있으며, 소화성 궤양 질환의 1차 치료제로는 권장하지 않고 있다[6].
아시아 국가에서 수행된 여러 연구들은 ESD 후 궤양 치유 촉진과 출혈 감소 측면에서 P-CABs가 PPIs보다 우수함을 보여주었다[7–12]. 또한 P-CABs와 PPIs와 같은 위산 억제제는 H. pylori 제균 치료와 병용하여 널리 사용되고 있으며, H. pylori 제균은 MGC 예방에 있어 여전히 가장 효과적인 전략으로 알려져 있다[13,14].
그럼에도 불구하고, P-CABs 또는 PPIs의 장기간 사용이 위내 미생물총을 변화시키고[15], 혈청 가스트린 수치를 상승시키며 이에 따른 점막 변화를 유도하고[16], 나아가 위 종양 발생 위험을 증가시킬 수 있다는 우려가 점차 제기되고 있다[16–19]. H. pylori 감염 병력이 있는 환자들은 흔히 위산 분비가 저하되어 있고 위축성 또는 화생성 점막을 잔존하고 있는 경우가 많다. 이러한 배경은 지속적인 위산 억제 하에서 종양성 진행에 대한 감수성을 증가시킬 수 있다[16]. 일부 연구에서는 장기간 P-CAB 사용과 원발성 위암 발생 간의 잠재적 연관성을 보고하였으나[20,21], 사용 기간에 따른 영향은 아직 명확히 규명되지 않았다. 특히, 과거 위암 치료를 받은 환자에서 MGC 발생에 미치는 영향에 대해서는 충분히 확립되어 있지 않다. 또한 초기 치료가 내시경적 치료였는지, 수술적 치료였는지에 따라 결과가 달라질 수 있으며, 이를 층화하여 분석하는 것은 적절한 추적 관찰 기간을 설정하는 데 도움이 될 것이다. 서구 국가에서는 위암 환자 수가 제한적이므로, 이러한 연구는 발생률이 높은 지역에서 대규모 표본을 대상으로 수행될 필요가 있다.
본 연구에서는 일본의 다기관 코호트에서 H. pylori 제균 치료 병력이 있는 환자를 대상으로 P-CAB 사용자와 PPI 사용자 간의 MGC 발생률을 비교하고자 하였다. 또한 P-CAB 및 PPI 사용 기간에 따른 MGC 위험을 평가하고, 절제술 유형에 따른 영향을 함께 분석하였다.
Methods
본 연구는 일본에서 수행된 다기관 후향적 코호트 연구이다. 총 15개 병원이 본 연구에 참여하였다. 자료 수집은 일본에서 보노프라잔(vonoprazan)의 사용이 승인된 해인 2014년 1월부터 2022년 12월까지 이루어졌다. 모든 개인 식별 정보는 데이터셋에서 제거되었다. 본 연구는 도쿄대학교병원 중앙 기관생명윤리위원회(Institutional Review Board)의 승인(승인 번호: 2019161NI)을 받았으며, 해당 승인은 각 참여 기관의 관련 규정에 따라 모든 참여 기관으로 확대 적용되었다. 연구의 후향적 설계 특성상 사전 동의(informed consent)는 면제되었다. 본 연구는 헬싱키 선언(1964) 및 이후 개정안에 제시된 지침을 준수하여 수행되었다.
Patients and study design
본 연구에서는 초치료로 내시경적 절제 또는 수술적 절제를 시행받은 위암 환자를 대상으로 환자 자료를 수집하였다. 위암 치료 후 Helicobacter pylori 제균 치료를 시행하였으며, 각 기관의 방침에 따라 요소호기검사(urea breath test) 또는 분변 항원 검사(stool antigen test)를 통해 제균 성공 여부를 확인하였다.
총 8,667명의 환자가 위암 치료를 위해 입원하였다. 이 중 전위절제술을 시행받은 환자, 위 카르시노이드 또는 위장관 기질종(gastrointestinal stromal tumor)으로 치료받은 환자, H. pylori 제균이 확인되지 않은 환자, 추적 관찰 기간이 6개월 미만인 환자, 분석에 필요한 자료가 불충분한 환자, 또는 P-CAB과 PPI를 모두 만성적으로 병용 사용한 환자는 제외하였다. 최종적으로 위암 병력이 있는 7,172명의 환자가 연구 코호트에 포함되었으며, 약물 사용 양상에 따라 P-CAB 사용자, PPI 사용자, 비사용자의 세 군으로 분류하였다.
만성 사용은 P-CAB 또는 PPI를 3개월 이상 지속적으로 투여한 경우로 정의하였다. 일반적으로 위산 억제제는 ESD 후 궤양 치유를 목적으로 최대 8주간 처방되므로, 3개월을 초과한 사용은 장기간 지속 치료를 반영하는 것으로 간주하였다. 역인과성 편향(protopathic bias)을 최소화하기 위해 MGC 발생 3개월 이내에 시작된 처방은 분석에서 제외하였다. P-CAB에는 보노프라잔(vonoprazan)이 포함되었으며, PPI에는 에소메프라졸, 라베프라졸, 란소프라졸, 오메프라졸이 포함되었다. 약물 사용 여부와 치료 기간은 각 기관의 통합 전자 처방 시스템에서 추출하였으며, 해당 시스템은 진료비 청구 과정과 직접 연동되어 있다. 이러한 자료는 환자의 자가 보고에 의존하지 않으므로 회상 편향이 최소화되고 처방 정보의 정확성이 보장된다. MGC 사건은 초기 치료 후 최소 6개월이 경과한 시점에, 위암을 주진단으로 한 신규 입원이 발생하고 내시경적 또는 수술적 재치료가 시행된 경우로 정의하였다.
분석에 포함된 자료는 인구학적 정보(초기 치료 시 연령, 성별), 치료 유형(내시경적 또는 수술적), 종양 위치, 아스피린과 같은 동반 약물 사용, 그리고 입원 시 동반 질환을 포함하였다. 동반 질환은 Charlson 동반질환 지수(Charlson Comorbidity Index, CCI)[22]를 기반으로 한 11개 질환에 대해 평가하였으며, 뇌혈관 질환, 동맥 혈전증, 울혈성 심부전, 허혈성 심장질환, 폐질환, 만성 신질환, 고혈압, 당뇨병, 간질환, 심부정맥 혈전증, 그리고 악성 종양 또는 전이암을 포함하였다.
Outcomes
본 연구의 일차 결과 변수는 이시성 위암(metachronous gastric cancer, MGC)의 발생률로, 초기 치료 후 6개월을 초과하여 발생한 위암으로 정의하였다. 초기 치료 후 6개월 이내에 진단된 위암은 동시성(synchronous) 위암으로 분류하여 결과 분석에서 제외하였다. 이러한 기준은 조기에 발생한 대부분의 사건이 기존에 존재하던 다발성 병변을 반영할 가능성이 높기 때문에, 동시성 병변의 포함을 최소화하기 위해 설정되었다[23,24].
이차 결과 변수로는 P-CAB 또는 PPI 사용과 연관된 MGC의 사용 기간 의존적 위험을 평가하였으며, 초기 치료 방법에 따라(내시경 치료 vs. 수술적 치료) 층화 분석을 수행하였다. 또한 P-CAB 및 PPI 사용과의 관련성 하에, 두 번째 및 세 번째 발생을 포함한 반복적인 MGC 사건의 발생 여부도 함께 평가하였다.
Statistical analysis
연구 대상자는 1) P-CAB 사용자, 2) PPI 사용자, 3) 비사용자의 세 군으로 분류하였다. 각 군 간 환자 특성과 임상 결과를 비교하였다. 연속형 변수는 Wilcoxon 순위합 검정 또는 t-검정을 사용하였으며, 범주형 변수는 카이제곱 검정을 통해 비교하였다. 초기 위암 치료 시점부터 MGC 발생까지의 시간은 Kaplan–Meier 곡선을 이용해 평가하였고, 군 간 차이는 로그순위(log-rank) 검정으로 비교하였다.
MGC 발생과 독립적으로 연관된 요인을 규명하기 위해 Cox 비례위험 회귀분석을 수행하였다. 분석 모델에는 P-CAB/PPI 사용 여부, 연령, 성별, 종양 위치, 초기 치료 유형(내시경적 치료 또는 수술적 치료), 참여 병원, 아스피린 사용, 그리고 Charlson 동반질환 지수(CCI) ≥ 2를 보정 변수로 포함하였다. 또한 P-CAB/PPI 사용 기간과 MGC 발생 간의 기간 의존적 관계를 평가하기 위해 하위군 분석을 수행하였으며, 약물 사용 기간은 < 1년, 1–3년, > 3년으로 층화하였다. 추가로 초기 치료 방법(내시경 치료 vs. 수술적 치료)에 따른 하위군 분석도 시행하였다.
시간 경과에 따른 반복적 MGC 사건을 평가하기 위해 평균 누적 함수(mean cumulative function, MCF) 곡선을 생성하여 각 군에서 두 번째 및 세 번째 MGC의 누적 발생 수를 시각화하였다. 통계적 유의성은 양측 검정에서 P값 < 0.05로 정의하였다. 모든 통계 분석은 Stata 버전 16(StataCorp LP, College Station, TX, USA)을 사용하여 수행하였으며, MCF 곡선은 R 버전 4.3.1(R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria)과 ggplot2 패키지를 이용해 작성하였다.
Results
Patient characteristics
포함 기준을 충족한 위암 병력 환자 7,172명을 분석하였다. 이 중 27.6%의 환자는 초기 위암 치료 이후 장기간 위산 억제 치료를 받았다. 구체적으로 431명(6.0%)은 P-CAB군으로, 1,613명(22.5%)은 PPI군으로 분류되었으며, 5,128명(71.5%)은 위산 억제제를 사용하지 않은 비사용자군이었다(Fig. 1).
Fig. 1 Study flow chart
연구 대상자의 기초 특성은 Table 1에 요약되어 있다. 평균 연령은 71.6세였고, 남성이 72%를 차지하였다. 전체 환자의 73%는 이전에 ESD를 받았으며, 27%는 위암으로 수술적 치료를 받은 병력이 있었다. 또한 30% 이상의 환자에서 Charlson 동반질환 지수(CCI) ≥ 2의 동반 질환이 확인되었다.
Outcomes compared among the groups
중앙값 5.8년의 추적 관찰 기간 동안 342명의 환자에서 이시성 위암(MGC)이 발생하였다. MGC의 누적 위험도는 1년 0.6%, 3년 2.1%, 5년 3.7%, 7년 4.4%였다.
전체 MGC 발생률은 P-CAB군에서 가장 높았으며(1,000인년당 20.85), 그 다음은 PPI군(13.51), 비사용자군에서 가장 낮았다(7.05)(Table 2).
Kaplan–Meier 분석에서 P-CAB 사용자와 PPI 사용자는 모두 비사용자에 비해 MGC의 누적 발생률이 유의하게 높게 나타났다(로그순위 검정, P < 0.01; Fig. 2).
Fig. 2 Kaplan–Meier curve showing the cumulative probability of metachronous gastric cancer by type of gastric acid suppressant
Cox 비례위험 회귀분석 결과, P-CAB 사용은 비사용자 대비 MGC 발생 위험이 가장 높게 독립적으로 연관되어 있었으며(보정 위험비 3.89; 95% 신뢰구간[CI], 2.45–5.74), 그 다음으로 PPI 사용이 높은 위험과 연관되었다(보정 위험비 1.75; 95% CI, 1.40–2.20). 이 외에도 65세 이상 고령, 종양의 하부 위치(전정부 및 절흔부), 그리고 초기 치료로 수술적 치료에 비해 내시경적 치료를 시행한 경우가 MGC 발생의 독립적인 예측 인자로 확인되었다(Table 3).
Subgroup analyses by duration of P-CAB/PPI use
약물 사용 기간에 따라 층화 분석을 시행한 결과, Kaplan–Meier 곡선에서 P-CAB 및 PPI 사용자 모두에서 MGC의 누적 발생률이 사용 기간에 따라 증가하는 양상이 관찰되었다(Fig. 3A 및 3B; 로그순위 검정, P < 0.01).
Fig. 3 (A) Kaplan–Meier curve showing the cumulative probability of metachronous gastric cancer stratified by duration of P-CAB use. (B) Kaplan–Meier curve show ing the cumulative probability of metachronous gastric cancer stratified by duration of PPI use
Cox 비례위험 회귀분석에서는 P-CAB 사용 기간이 길수록 MGC 발생 위험이 더 높게 연관되었으며, 사용 기간이 < 1년, 1–3년, > 3년인 경우의 보정 위험비는 각각 3.44, 3.95, 9.36으로 나타났다. PPI 사용자에서도 유사하나 상대적으로 덜 뚜렷한 기간 의존적 증가 양상이 관찰되었다(Table 4).
한편 P-CAB/PPI 사용을 < 6개월로 추가 층화하였을 때에는 비사용자군과 비교하여 유의한 차이가 관찰되지 않았다(P-CAB, P = 0.75; PPI, P = 0.21).
Subgroup analyses stratified by initial treatment (endoscopy vs. surgery)
초기 절제 방법에 따라 층화 분석을 시행한 결과, 내시경 치료군에서는 331명에서 MGC가 발생하였고, 수술 치료군에서는 11명에서 발생하였다. 내시경 치료 후 코호트에서는 통계적으로 유의한 차이가 관찰되었으나(로그순위 검정, P < 0.01), 수술 치료 후 코호트에서는 유의한 차이가 관찰되지 않았다(로그순위 검정, P = 0.18). Kaplan–Meier 곡선은 보충 그림(Supplemental Figs. 1A 및 1B)에 제시되어 있다.
내시경 치료 후 코호트에서 시행한 Cox 비례위험 회귀분석 결과, P-CAB 사용은 MGC 발생 위험 증가와 유의하게 연관되어 있었으며(보정 위험비 4.22; 95% 신뢰구간[CI], 3.36–5.21), PPI 사용 또한 유의한 위험 증가와 연관되었다(보정 위험비 3.27; 95% CI, 2.11–4.35).
Repeat MGC risk
MCF(mean cumulative function) 분석 결과, P-CAB군에서 시간 경과에 따라 반복적인 MGC 사건의 발생 횟수가 가장 많았으며, 그 다음은 PPI군, 비사용자군 순으로 나타났다(Fig. 4).
Fig. 4 Mean cumulated function curve by the groups
이러한 경향은 시간에 따른 사건의 누적과 반복성 MGC의 부담이 P-CAB 사용자에서 가장 크다는 점을 반영한다. 이러한 결과와 일관되게, Cox 비례위험 회귀분석에서도 P-CAB 사용은 두 번째 MGC 발생 위험 증가와 유의하게 연관되어 있었으며(보정 위험비[aHR], 3.99; 95% 신뢰구간[CI], 1.47–10.9; Supplemental Fig. 2A), 세 번째 MGC 발생 위험 역시 유의하게 증가시켰다(aHR, 6.63; 95% CI, 1.79–14.4; Supplemental Fig. 2B).
반면, PPI군에서는 반복적인 MGC 사건과의 유의한 연관성은 관찰되지 않았다(Table 5).
Discussion
본 다기관 후향적 연구에서, 위암 초기 치료 후 장기간 P-CAB 또는 PPI를 사용한 경우 이시성 위암(MGC) 발생 위험이 증가하는 것과 유의하게 연관되어 있었다. 두 약제 모두 사용 기간이 길수록 위험이 증가하였으며, 최대 6개월까지의 사용은 비사용자군과 비교하여 유의한 차이를 보이지 않았다. P-CAB/PPI 사용은 위암 치료 후, 특히 ESD 이후 흔히 이루어지고 있다. H. pylori 제균 치료를 병행한 내시경적 또는 수술적 절제 후 MGC의 위험 인자에 대한 자료가 제한적인 상황에서, 본 연구 결과는 위암 치료 후 환자 관리 전략을 수립하는 데 있어 임상적 근거를 제공할 수 있을 것으로 생각된다.
기존 연구들에서 보고된 MGC 발생률은 1,000인년당 5.8–15.0 범위였으나[14,25], 본 연구에서는 1,000인년당 7.1–20.9로 상대적으로 더 높은 발생률이 관찰되었다. 비록 초기 치료 후 6개월 이내에 발생한 동시성 위암은 제외하였으나, 본 연구 코호트는 평균 연령 71.6세의 고령 환자가 다수를 차지하였고, 초기 치료로 내시경적 절제를 받은 환자가 73%에 달했으며, 각 기관의 프로토콜에 따라 면밀한 추적 관찰이 이루어졌다. 이러한 특성으로 인해 H. pylori 제균 이후에도 본 연구 대상군은 기존 보고보다 높은 MGC 발생률을 보였을 가능성이 있다.
위암 치료 후 위산 억제 치료의 영향, 특히 P-CAB 사용과 관련된 결과는 기존 연구들에서 일관되지 않게 보고되어 왔다. P-CAB는 PPIs에 비해 ESD 후 궤양 치유를 보다 효과적으로 촉진하고 출혈을 감소시키는 것으로 알려져 있으나[11], 장기적인 종양학적 안전성에 대해서는 여전히 논란의 여지가 있다. 최근 연구들은 P-CAB 또는 PPI의 장기간 사용이 위내 미생물 불균형, 고가스트린혈증[16], 위축성 위염의 진행, 그리고 전암성 병변의 발생에 기여할 수 있음을 시사하고 있으며, 특히 고위험군에서 이러한 영향에 대한 우려가 제기되고 있다[26]. 또한 대한민국에서 수행된 최근의 전국 단위 코호트 연구에서는 H. pylori 제균 이후 장기간 PPI 사용과 연관된 MGC 발생 위험 증가(위험비 5.5)가 보고되어, 지속적인 위산 억제가 이후 위 종양 발생과 연관될 수 있음을 뒷받침하고 있다[19].
위암 치료 후 관리의 맥락에서, 보험 청구 자료를 기반으로 한 국내 대규모 연구[14]와 무작위 대조 연구[13]에서는 Helicobacter pylori 제균 치료 이후 이시성 위암(MGC) 발생 위험이 감소함을 보고한 바 있다. 그러나 제균 치료 이후에도 지속적인 위산 억제 치료가 필요한지, 특히 P-CAB 사용의 필요성과 안전성에 대해서는 충분한 평가가 이루어지지 않았다. 현재까지 보고된 소수의 연구 중 하나인 일본 보험 자료를 이용한 인구 기반 분석에서는, 장기간 P-CAB 사용이 H2 수용체 차단제에 비해 위암 발생률 증가와 연관되어 있음을 보고하였다[20]. 해당 연구와 달리, 본 연구는 위암 초치료 이후 발생하는 MGC에 초점을 맞추어 분석을 수행하였다. 또한 본 연구 코호트에서는 장기간 P-CAB/PPI 사용이 필요한 환자의 비율이 기존 연구보다 높았다(28.5% vs. 기존 연구의 20.6%). 현재까지 위산 억제 치료의 최적 사용 기간과 MGC 위험이 증가하는 임계 시점은 명확히 규명되지 않았다.
사용 기간 의존적 Cox 회귀분석을 통해 MGC 발생 위험 증가가 확인되었으며, 이는 위산 억제제의 장기 사용에 대한 주의가 필요함을 뒷받침한다. 6개월 미만의 사용에서는 MGC 발생률에 유의한 차이가 관찰되지 않았으나, 이를 초과한 장기간 사용은 고위험 환자에서 위험–편익 균형을 변화시킬 가능성이 있다. 특히 ESD 이후 궤양 치유나 역류 증상 조절을 위한 단기 사용은 임상적으로 정당화될 수 있으나, 급성기를 지난 이후에도 지속 투여가 필요한지에 대해서는 주기적인 재평가가 필요하다. P-CAB을 3년 이상 사용한 경우의 보정 위험비가 9.36에 달했다는 점은, 장기간 P-CAB 치료와 MGC 발생 간의 강한 연관성을 시사한다. 또한 반복적인 MGC 사건은 PPI 사용자나 비사용자에 비해 P-CAB 사용자에서 더 빈번하게 관찰되었다.
본 연구의 또 다른 주요 결과는 초기 치료 방법에 따른 층화 하위군 분석, 즉 내시경적 절제와 수술적 절제를 구분하여 분석한 점이다. 이러한 접근은 P-CAB/PPI 사용 전략과 추적 관찰 간격 조정에 있어 임상적으로 중요한 시사점을 제공한다. 내시경적 절제군에서는 위산 억제 치료가 MGC 발생과 유의하게 연관되어 있었던 반면(P-CAB 보정 위험비 4.22, PPI 보정 위험비 3.27), 수술적 절제군에서는 이러한 연관성이 관찰되지 않았다. 이러한 차이는 수술 후 잔존 위의 용적이 더 크게 감소함에 따라 P-CAB 또는 PPI 사용의 영향이 상대적으로 줄어들었을 가능성과, 수술군에서 전반적인 MGC 발생률 자체가 내시경 치료군보다 낮았다는 점으로 설명될 수 있다. Kaplan–Meier 곡선(Supplementary Fig. 1)에서도 절제 방법에 따라 MGC 발생 시점과 빈도가 서로 다르게 나타나, 이에 따라 추적 관찰 간격을 맞춤형으로 설정할 수 있음을 시사한다. 본 연구 결과에 따르면, 수술 후 환자에서의 장기간 P-CAB/PPI 사용은 뚜렷한 위해성을 보이지 않는 것으로 판단된다.
반복적 MGC 사건에 대한 추가 탐색 분석에서는, P-CAB 사용이 두 번째 및 세 번째 MGC 발생과 유의하게 연관된 반면, PPI 사용에서는 이러한 연관성이 관찰되지 않았다. 이는 P-CAB의 보다 강력하고 지속적인 위산 억제 효과와 관련될 가능성이 있으나, 이를 명확히 하기 위해서는 혈청 가스트린 수치나 위축 정도를 포함한 보다 정밀한 점막 소견에 대한 추가 자료가 필요하다.
본 연구는 만성적인 P-CAB/PPI 사용이 MGC 발생 위험에 미치는 영향을 제시하였으나, 몇 가지 제한점을 가진다. 첫째, 후향적 연구 설계로 인해 인과관계를 확정할 수 없으며, 통계적 보정을 시행하였음에도 잔여 교란 요인이 존재할 가능성이 있다. 처방 자료는 수기 의무기록 검토가 아닌 통합 전자 처방 시스템에서 추출되었으나, 해당 시스템은 진료 기록과 직접 연동되어 있어 회상 편향의 위험이 있는 환자 자가 보고에 비해 신뢰도가 높은 것으로 평가된다. 또한 제외된 환자들의 대부분은 약물 정보 부족이 아니라 H. pylori 제균 확인 자료가 없었기 때문에 제외되었으며, 이는 배제 과정이 처방 자료의 불완전성보다는 임상적 적합성에 근거했음을 시사한다. 둘째, P-CAB과 PPI를 만성적으로 병용한 환자는 제외하였으나, P-CAB 시작 전 단기간 PPI를 사용한 환자는 연구 기준에 따라 P-CAB군으로 분류되어, 경미한 분류 오류 가능성이 존재한다. 셋째, 배경 위축 정도를 간접적으로 반영하기 위해 종양 위치를 대리 변수로 다변량 분석에 포함하였으나, 위축성 위염이나 장상피화생에 대한 직접적인 내시경 자료는 본 데이터베이스에 포함되어 있지 않았다. 분석 결과 상부 위 병변이 MGC 위험 증가와 연관된 점은 기저 점막 상태를 반영했을 가능성이 있다. 향후 위축 및 장상피화생의 내시경적 또는 조직학적 등급을 포함한 추가 연구가 필요하다. 넷째, 본 연구는 H. pylori 제균 이후 코호트를 대상으로 하였기 때문에, H. pylori 감염 경험이 없는 환자에게 결과를 일반화하는 데에는 한계가 있다. 다섯째, 다기관 연구임에도 불구하고, 기관별 추적 관찰 강도, 추적 기간, 처방 양상(예: 하루 1회 20 mg 규칙 투여 vs. 간헐적 필요 시 투여), 그리고 장기 치료의 적응증(ESD 또는 수술 후 관리, 난치성 위식도 역류질환, 항혈전제 병용 시 예방적 사용 등)에 차이가 존재했을 가능성이 있다. 여섯째, 모든 환자가 동일한 참여 기관 내에서 추적되었으나, 타 의료기관에서 발행된 처방은 완전히 포착되지 않았을 가능성이 있다. 마지막으로, 위암의 기저 위험도가 낮고 P-CAB/PPI의 가용성 및 용량이 상이한 서구 인구 집단에서 본 연구 결과의 외적 타당성을 검증하는 추가 연구가 필요하다.
이러한 제한점에도 불구하고, 본 연구 결과는 대규모 다기관 자료를 기반으로 장기간 P-CAB/PPI 사용의 영향을 평가한 점에서 중요한 근거를 제공한다. 본 연구에서 제시된 결과는 위암 치료 이후 장기 약물 관리 전략 수립과 추적 관찰 간격의 최적화에 있어 임상적 의사결정을 뒷받침할 수 있을 것이다.
결론적으로, P-CABs 및 PPIs의 만성적 사용은 이시성 위암(MGC) 발생률 증가와 유의하게 연관되어 있었다. MGC 발생 위험은 사용 기간에 따라 점진적으로 증가하였으며, 단기간 사용(6개월 미만)에서는 유의한 연관성이 관찰되지 않았다. 또한 P-CAB/PPI 사용의 영향은 초기 치료 방법에 따라 차이를 보였는데, 수술적 치료군보다 내시경적 치료 후 코호트에서 보다 뚜렷한 연관성이 관찰되었다. 이러한 결과는 위산 억제제의 장기 사용에 대한 신중한 접근이 필요함을 시사하며, 향후 전향적 연구를 통해 본 연구에서 관찰된 연관성을 검증할 필요성을 강조한다.
<Abstract>
Background and aims
Gastric cancer remains a significant health burden, especially in Asia. Potassium-competitive acid blockers (P-CABs) provide stronger acid suppression than proton pump inhibitors (PPIs), but their long-term impact on metachronous gastric cancer (MGC) remains unclear. This study evaluated the incidence and duration-dependent risk of MGC in P-CAB/PPI users.
Methods
This multicenter retrospective cohort study included patients from 15 institutions in Japan who underwent endo scopic or surgical resection for gastric cancer between 2014 and 2022. After exclusions, 7172 patients who had received H. pylori eradication were analyzed. Chronic use of P-CAB/PPI was defined as administration for more than 3 months. The primary outcome was the incidence of MGC. Cox regression models were used, along with subgroup analyses based on duration and initial treatment type (endoscopy versus surgery).
Results
During a median follow-up of 5.8 years, MGC developed in 342 patients. The incidence was highest among P-CAB users (20.9 per 1,000 person-years), followed by PPI users (13.5) and non-users (7.1). Both P-CAB and PPI use were independently associated with increased MGC risk (hazard ratio 3.89 and 1.75, respectively). The association between P-CAB use and MGC was stronger with longer durations of use (hazard ratio 3.44 for < 1 year, 3.95 for 1–3 years, and 9.36 for > 3 years) and was particularly evident in the post-endoscopic group (hazard ratio 4.22) in subgroup analyses.
Conclusions
Chronic use of P-CAB/PPI were associated with MGC. Longer duration may be associated with increased risk of MGC. Further studies are warranted to validate these findings.
Keywords: Stomach neoplasms · Endoscopy · Gastric acid suppressants · Metachronous cancers
Shiratori Y, Kim Y, Fukuda K, Suzuki N, Hayakawa Y, Tsuji Y, Nishida T, Kiyotoki S, Sumiyoshi T, Hasatani K, Yoshida N, Hamada Y, Furukawa K, Ogura K, Okamura T, Toda N, Arai M, Hutfless S, Sharma N, Cheung D, Niikura R.
Gastric Cancer. 2026 Jan 7. doi: 10.1007/s10120-025
Introduction
위암은 전 세계적으로 암 관련 사망 원인 중 다섯 번째를 차지하고 있다[1]. 그 발생률과 사망률은 일본을 포함한 아시아 국가에서 특히 높다[2]. 내시경적 치료와 수술적 치료는 여전히 위암 치료의 근간을 이루며, 이시성 위암(metachronous gastric cancer, MGC)의 위험이 존재하기 때문에 장기 추적 관찰이 필수적이다. MGC는 전체 환자의 약 2–12%에서 발생하며, 초기 치료 후 중앙값 4.5년에 발병하는 것으로 보고되었다[3]. 이에 따라 적절한 치료 후 관리에 대한 관심이 임상 현장에서 점차 증가하고 있다.
칼륨 경쟁적 위산 분비 억제제(potassium-competitive acid blockers, P-CABs)는 기존의 프로톤 펌프 억제제(proton pump inhibitors, PPIs)에 비해 위산 분비를 더욱 강력하고 지속적으로 억제하는 새로운 계열의 경구용 위산 억제제이다[4,5]. P-CABs는 일본에서는 2015년에, 미국에서는 2023년에 도입되었다. 일본에서는 특히 내시경적 점막하 박리술(endoscopic submucosal dissection, ESD) 후 발생하는 인공 궤양의 치료를 중심으로 임상 현장에서 광범위하게 사용되고 있다. 반면, 미국 소화기학회(American Gastroenterological Association)는 P-CABs를 주로 PPIs에 반응하지 않는 위식도 역류질환 환자나 Helicobacter pylori(H. pylori) 제균 치료에 한해 권고하고 있으며, 소화성 궤양 질환의 1차 치료제로는 권장하지 않고 있다[6].
아시아 국가에서 수행된 여러 연구들은 ESD 후 궤양 치유 촉진과 출혈 감소 측면에서 P-CABs가 PPIs보다 우수함을 보여주었다[7–12]. 또한 P-CABs와 PPIs와 같은 위산 억제제는 H. pylori 제균 치료와 병용하여 널리 사용되고 있으며, H. pylori 제균은 MGC 예방에 있어 여전히 가장 효과적인 전략으로 알려져 있다[13,14].
그럼에도 불구하고, P-CABs 또는 PPIs의 장기간 사용이 위내 미생물총을 변화시키고[15], 혈청 가스트린 수치를 상승시키며 이에 따른 점막 변화를 유도하고[16], 나아가 위 종양 발생 위험을 증가시킬 수 있다는 우려가 점차 제기되고 있다[16–19]. H. pylori 감염 병력이 있는 환자들은 흔히 위산 분비가 저하되어 있고 위축성 또는 화생성 점막을 잔존하고 있는 경우가 많다. 이러한 배경은 지속적인 위산 억제 하에서 종양성 진행에 대한 감수성을 증가시킬 수 있다[16]. 일부 연구에서는 장기간 P-CAB 사용과 원발성 위암 발생 간의 잠재적 연관성을 보고하였으나[20,21], 사용 기간에 따른 영향은 아직 명확히 규명되지 않았다. 특히, 과거 위암 치료를 받은 환자에서 MGC 발생에 미치는 영향에 대해서는 충분히 확립되어 있지 않다. 또한 초기 치료가 내시경적 치료였는지, 수술적 치료였는지에 따라 결과가 달라질 수 있으며, 이를 층화하여 분석하는 것은 적절한 추적 관찰 기간을 설정하는 데 도움이 될 것이다. 서구 국가에서는 위암 환자 수가 제한적이므로, 이러한 연구는 발생률이 높은 지역에서 대규모 표본을 대상으로 수행될 필요가 있다.
본 연구에서는 일본의 다기관 코호트에서 H. pylori 제균 치료 병력이 있는 환자를 대상으로 P-CAB 사용자와 PPI 사용자 간의 MGC 발생률을 비교하고자 하였다. 또한 P-CAB 및 PPI 사용 기간에 따른 MGC 위험을 평가하고, 절제술 유형에 따른 영향을 함께 분석하였다.
Methods
본 연구는 일본에서 수행된 다기관 후향적 코호트 연구이다. 총 15개 병원이 본 연구에 참여하였다. 자료 수집은 일본에서 보노프라잔(vonoprazan)의 사용이 승인된 해인 2014년 1월부터 2022년 12월까지 이루어졌다. 모든 개인 식별 정보는 데이터셋에서 제거되었다. 본 연구는 도쿄대학교병원 중앙 기관생명윤리위원회(Institutional Review Board)의 승인(승인 번호: 2019161NI)을 받았으며, 해당 승인은 각 참여 기관의 관련 규정에 따라 모든 참여 기관으로 확대 적용되었다. 연구의 후향적 설계 특성상 사전 동의(informed consent)는 면제되었다. 본 연구는 헬싱키 선언(1964) 및 이후 개정안에 제시된 지침을 준수하여 수행되었다.
Patients and study design
본 연구에서는 초치료로 내시경적 절제 또는 수술적 절제를 시행받은 위암 환자를 대상으로 환자 자료를 수집하였다. 위암 치료 후 Helicobacter pylori 제균 치료를 시행하였으며, 각 기관의 방침에 따라 요소호기검사(urea breath test) 또는 분변 항원 검사(stool antigen test)를 통해 제균 성공 여부를 확인하였다.
총 8,667명의 환자가 위암 치료를 위해 입원하였다. 이 중 전위절제술을 시행받은 환자, 위 카르시노이드 또는 위장관 기질종(gastrointestinal stromal tumor)으로 치료받은 환자, H. pylori 제균이 확인되지 않은 환자, 추적 관찰 기간이 6개월 미만인 환자, 분석에 필요한 자료가 불충분한 환자, 또는 P-CAB과 PPI를 모두 만성적으로 병용 사용한 환자는 제외하였다. 최종적으로 위암 병력이 있는 7,172명의 환자가 연구 코호트에 포함되었으며, 약물 사용 양상에 따라 P-CAB 사용자, PPI 사용자, 비사용자의 세 군으로 분류하였다.
만성 사용은 P-CAB 또는 PPI를 3개월 이상 지속적으로 투여한 경우로 정의하였다. 일반적으로 위산 억제제는 ESD 후 궤양 치유를 목적으로 최대 8주간 처방되므로, 3개월을 초과한 사용은 장기간 지속 치료를 반영하는 것으로 간주하였다. 역인과성 편향(protopathic bias)을 최소화하기 위해 MGC 발생 3개월 이내에 시작된 처방은 분석에서 제외하였다. P-CAB에는 보노프라잔(vonoprazan)이 포함되었으며, PPI에는 에소메프라졸, 라베프라졸, 란소프라졸, 오메프라졸이 포함되었다. 약물 사용 여부와 치료 기간은 각 기관의 통합 전자 처방 시스템에서 추출하였으며, 해당 시스템은 진료비 청구 과정과 직접 연동되어 있다. 이러한 자료는 환자의 자가 보고에 의존하지 않으므로 회상 편향이 최소화되고 처방 정보의 정확성이 보장된다. MGC 사건은 초기 치료 후 최소 6개월이 경과한 시점에, 위암을 주진단으로 한 신규 입원이 발생하고 내시경적 또는 수술적 재치료가 시행된 경우로 정의하였다.
분석에 포함된 자료는 인구학적 정보(초기 치료 시 연령, 성별), 치료 유형(내시경적 또는 수술적), 종양 위치, 아스피린과 같은 동반 약물 사용, 그리고 입원 시 동반 질환을 포함하였다. 동반 질환은 Charlson 동반질환 지수(Charlson Comorbidity Index, CCI)[22]를 기반으로 한 11개 질환에 대해 평가하였으며, 뇌혈관 질환, 동맥 혈전증, 울혈성 심부전, 허혈성 심장질환, 폐질환, 만성 신질환, 고혈압, 당뇨병, 간질환, 심부정맥 혈전증, 그리고 악성 종양 또는 전이암을 포함하였다.
Outcomes
본 연구의 일차 결과 변수는 이시성 위암(metachronous gastric cancer, MGC)의 발생률로, 초기 치료 후 6개월을 초과하여 발생한 위암으로 정의하였다. 초기 치료 후 6개월 이내에 진단된 위암은 동시성(synchronous) 위암으로 분류하여 결과 분석에서 제외하였다. 이러한 기준은 조기에 발생한 대부분의 사건이 기존에 존재하던 다발성 병변을 반영할 가능성이 높기 때문에, 동시성 병변의 포함을 최소화하기 위해 설정되었다[23,24].
이차 결과 변수로는 P-CAB 또는 PPI 사용과 연관된 MGC의 사용 기간 의존적 위험을 평가하였으며, 초기 치료 방법에 따라(내시경 치료 vs. 수술적 치료) 층화 분석을 수행하였다. 또한 P-CAB 및 PPI 사용과의 관련성 하에, 두 번째 및 세 번째 발생을 포함한 반복적인 MGC 사건의 발생 여부도 함께 평가하였다.
Statistical analysis
연구 대상자는 1) P-CAB 사용자, 2) PPI 사용자, 3) 비사용자의 세 군으로 분류하였다. 각 군 간 환자 특성과 임상 결과를 비교하였다. 연속형 변수는 Wilcoxon 순위합 검정 또는 t-검정을 사용하였으며, 범주형 변수는 카이제곱 검정을 통해 비교하였다. 초기 위암 치료 시점부터 MGC 발생까지의 시간은 Kaplan–Meier 곡선을 이용해 평가하였고, 군 간 차이는 로그순위(log-rank) 검정으로 비교하였다.
MGC 발생과 독립적으로 연관된 요인을 규명하기 위해 Cox 비례위험 회귀분석을 수행하였다. 분석 모델에는 P-CAB/PPI 사용 여부, 연령, 성별, 종양 위치, 초기 치료 유형(내시경적 치료 또는 수술적 치료), 참여 병원, 아스피린 사용, 그리고 Charlson 동반질환 지수(CCI) ≥ 2를 보정 변수로 포함하였다. 또한 P-CAB/PPI 사용 기간과 MGC 발생 간의 기간 의존적 관계를 평가하기 위해 하위군 분석을 수행하였으며, 약물 사용 기간은 < 1년, 1–3년, > 3년으로 층화하였다. 추가로 초기 치료 방법(내시경 치료 vs. 수술적 치료)에 따른 하위군 분석도 시행하였다.
시간 경과에 따른 반복적 MGC 사건을 평가하기 위해 평균 누적 함수(mean cumulative function, MCF) 곡선을 생성하여 각 군에서 두 번째 및 세 번째 MGC의 누적 발생 수를 시각화하였다. 통계적 유의성은 양측 검정에서 P값 < 0.05로 정의하였다. 모든 통계 분석은 Stata 버전 16(StataCorp LP, College Station, TX, USA)을 사용하여 수행하였으며, MCF 곡선은 R 버전 4.3.1(R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria)과 ggplot2 패키지를 이용해 작성하였다.
Results
Patient characteristics
포함 기준을 충족한 위암 병력 환자 7,172명을 분석하였다. 이 중 27.6%의 환자는 초기 위암 치료 이후 장기간 위산 억제 치료를 받았다. 구체적으로 431명(6.0%)은 P-CAB군으로, 1,613명(22.5%)은 PPI군으로 분류되었으며, 5,128명(71.5%)은 위산 억제제를 사용하지 않은 비사용자군이었다(Fig. 1).
Fig. 1 Study flow chart
연구 대상자의 기초 특성은 Table 1에 요약되어 있다. 평균 연령은 71.6세였고, 남성이 72%를 차지하였다. 전체 환자의 73%는 이전에 ESD를 받았으며, 27%는 위암으로 수술적 치료를 받은 병력이 있었다. 또한 30% 이상의 환자에서 Charlson 동반질환 지수(CCI) ≥ 2의 동반 질환이 확인되었다.
Outcomes compared among the groups
중앙값 5.8년의 추적 관찰 기간 동안 342명의 환자에서 이시성 위암(MGC)이 발생하였다. MGC의 누적 위험도는 1년 0.6%, 3년 2.1%, 5년 3.7%, 7년 4.4%였다.
전체 MGC 발생률은 P-CAB군에서 가장 높았으며(1,000인년당 20.85), 그 다음은 PPI군(13.51), 비사용자군에서 가장 낮았다(7.05)(Table 2).
Kaplan–Meier 분석에서 P-CAB 사용자와 PPI 사용자는 모두 비사용자에 비해 MGC의 누적 발생률이 유의하게 높게 나타났다(로그순위 검정, P < 0.01; Fig. 2).
Fig. 2 Kaplan–Meier curve showing the cumulative probability of metachronous gastric cancer by type of gastric acid suppressant
Cox 비례위험 회귀분석 결과, P-CAB 사용은 비사용자 대비 MGC 발생 위험이 가장 높게 독립적으로 연관되어 있었으며(보정 위험비 3.89; 95% 신뢰구간[CI], 2.45–5.74), 그 다음으로 PPI 사용이 높은 위험과 연관되었다(보정 위험비 1.75; 95% CI, 1.40–2.20). 이 외에도 65세 이상 고령, 종양의 하부 위치(전정부 및 절흔부), 그리고 초기 치료로 수술적 치료에 비해 내시경적 치료를 시행한 경우가 MGC 발생의 독립적인 예측 인자로 확인되었다(Table 3).
Subgroup analyses by duration of P-CAB/PPI use
약물 사용 기간에 따라 층화 분석을 시행한 결과, Kaplan–Meier 곡선에서 P-CAB 및 PPI 사용자 모두에서 MGC의 누적 발생률이 사용 기간에 따라 증가하는 양상이 관찰되었다(Fig. 3A 및 3B; 로그순위 검정, P < 0.01).
Fig. 3 (A) Kaplan–Meier curve showing the cumulative probability of metachronous gastric cancer stratified by duration of P-CAB use. (B) Kaplan–Meier curve show ing the cumulative probability of metachronous gastric cancer stratified by duration of PPI use
Cox 비례위험 회귀분석에서는 P-CAB 사용 기간이 길수록 MGC 발생 위험이 더 높게 연관되었으며, 사용 기간이 < 1년, 1–3년, > 3년인 경우의 보정 위험비는 각각 3.44, 3.95, 9.36으로 나타났다. PPI 사용자에서도 유사하나 상대적으로 덜 뚜렷한 기간 의존적 증가 양상이 관찰되었다(Table 4).
한편 P-CAB/PPI 사용을 < 6개월로 추가 층화하였을 때에는 비사용자군과 비교하여 유의한 차이가 관찰되지 않았다(P-CAB, P = 0.75; PPI, P = 0.21).
Subgroup analyses stratified by initial treatment (endoscopy vs. surgery)
초기 절제 방법에 따라 층화 분석을 시행한 결과, 내시경 치료군에서는 331명에서 MGC가 발생하였고, 수술 치료군에서는 11명에서 발생하였다. 내시경 치료 후 코호트에서는 통계적으로 유의한 차이가 관찰되었으나(로그순위 검정, P < 0.01), 수술 치료 후 코호트에서는 유의한 차이가 관찰되지 않았다(로그순위 검정, P = 0.18). Kaplan–Meier 곡선은 보충 그림(Supplemental Figs. 1A 및 1B)에 제시되어 있다.
내시경 치료 후 코호트에서 시행한 Cox 비례위험 회귀분석 결과, P-CAB 사용은 MGC 발생 위험 증가와 유의하게 연관되어 있었으며(보정 위험비 4.22; 95% 신뢰구간[CI], 3.36–5.21), PPI 사용 또한 유의한 위험 증가와 연관되었다(보정 위험비 3.27; 95% CI, 2.11–4.35).
Repeat MGC risk
MCF(mean cumulative function) 분석 결과, P-CAB군에서 시간 경과에 따라 반복적인 MGC 사건의 발생 횟수가 가장 많았으며, 그 다음은 PPI군, 비사용자군 순으로 나타났다(Fig. 4).
Fig. 4 Mean cumulated function curve by the groups
이러한 경향은 시간에 따른 사건의 누적과 반복성 MGC의 부담이 P-CAB 사용자에서 가장 크다는 점을 반영한다. 이러한 결과와 일관되게, Cox 비례위험 회귀분석에서도 P-CAB 사용은 두 번째 MGC 발생 위험 증가와 유의하게 연관되어 있었으며(보정 위험비[aHR], 3.99; 95% 신뢰구간[CI], 1.47–10.9; Supplemental Fig. 2A), 세 번째 MGC 발생 위험 역시 유의하게 증가시켰다(aHR, 6.63; 95% CI, 1.79–14.4; Supplemental Fig. 2B).
반면, PPI군에서는 반복적인 MGC 사건과의 유의한 연관성은 관찰되지 않았다(Table 5).
Discussion
본 다기관 후향적 연구에서, 위암 초기 치료 후 장기간 P-CAB 또는 PPI를 사용한 경우 이시성 위암(MGC) 발생 위험이 증가하는 것과 유의하게 연관되어 있었다. 두 약제 모두 사용 기간이 길수록 위험이 증가하였으며, 최대 6개월까지의 사용은 비사용자군과 비교하여 유의한 차이를 보이지 않았다. P-CAB/PPI 사용은 위암 치료 후, 특히 ESD 이후 흔히 이루어지고 있다. H. pylori 제균 치료를 병행한 내시경적 또는 수술적 절제 후 MGC의 위험 인자에 대한 자료가 제한적인 상황에서, 본 연구 결과는 위암 치료 후 환자 관리 전략을 수립하는 데 있어 임상적 근거를 제공할 수 있을 것으로 생각된다.
기존 연구들에서 보고된 MGC 발생률은 1,000인년당 5.8–15.0 범위였으나[14,25], 본 연구에서는 1,000인년당 7.1–20.9로 상대적으로 더 높은 발생률이 관찰되었다. 비록 초기 치료 후 6개월 이내에 발생한 동시성 위암은 제외하였으나, 본 연구 코호트는 평균 연령 71.6세의 고령 환자가 다수를 차지하였고, 초기 치료로 내시경적 절제를 받은 환자가 73%에 달했으며, 각 기관의 프로토콜에 따라 면밀한 추적 관찰이 이루어졌다. 이러한 특성으로 인해 H. pylori 제균 이후에도 본 연구 대상군은 기존 보고보다 높은 MGC 발생률을 보였을 가능성이 있다.
위암 치료 후 위산 억제 치료의 영향, 특히 P-CAB 사용과 관련된 결과는 기존 연구들에서 일관되지 않게 보고되어 왔다. P-CAB는 PPIs에 비해 ESD 후 궤양 치유를 보다 효과적으로 촉진하고 출혈을 감소시키는 것으로 알려져 있으나[11], 장기적인 종양학적 안전성에 대해서는 여전히 논란의 여지가 있다. 최근 연구들은 P-CAB 또는 PPI의 장기간 사용이 위내 미생물 불균형, 고가스트린혈증[16], 위축성 위염의 진행, 그리고 전암성 병변의 발생에 기여할 수 있음을 시사하고 있으며, 특히 고위험군에서 이러한 영향에 대한 우려가 제기되고 있다[26]. 또한 대한민국에서 수행된 최근의 전국 단위 코호트 연구에서는 H. pylori 제균 이후 장기간 PPI 사용과 연관된 MGC 발생 위험 증가(위험비 5.5)가 보고되어, 지속적인 위산 억제가 이후 위 종양 발생과 연관될 수 있음을 뒷받침하고 있다[19].
위암 치료 후 관리의 맥락에서, 보험 청구 자료를 기반으로 한 국내 대규모 연구[14]와 무작위 대조 연구[13]에서는 Helicobacter pylori 제균 치료 이후 이시성 위암(MGC) 발생 위험이 감소함을 보고한 바 있다. 그러나 제균 치료 이후에도 지속적인 위산 억제 치료가 필요한지, 특히 P-CAB 사용의 필요성과 안전성에 대해서는 충분한 평가가 이루어지지 않았다. 현재까지 보고된 소수의 연구 중 하나인 일본 보험 자료를 이용한 인구 기반 분석에서는, 장기간 P-CAB 사용이 H2 수용체 차단제에 비해 위암 발생률 증가와 연관되어 있음을 보고하였다[20]. 해당 연구와 달리, 본 연구는 위암 초치료 이후 발생하는 MGC에 초점을 맞추어 분석을 수행하였다. 또한 본 연구 코호트에서는 장기간 P-CAB/PPI 사용이 필요한 환자의 비율이 기존 연구보다 높았다(28.5% vs. 기존 연구의 20.6%). 현재까지 위산 억제 치료의 최적 사용 기간과 MGC 위험이 증가하는 임계 시점은 명확히 규명되지 않았다.
사용 기간 의존적 Cox 회귀분석을 통해 MGC 발생 위험 증가가 확인되었으며, 이는 위산 억제제의 장기 사용에 대한 주의가 필요함을 뒷받침한다. 6개월 미만의 사용에서는 MGC 발생률에 유의한 차이가 관찰되지 않았으나, 이를 초과한 장기간 사용은 고위험 환자에서 위험–편익 균형을 변화시킬 가능성이 있다. 특히 ESD 이후 궤양 치유나 역류 증상 조절을 위한 단기 사용은 임상적으로 정당화될 수 있으나, 급성기를 지난 이후에도 지속 투여가 필요한지에 대해서는 주기적인 재평가가 필요하다. P-CAB을 3년 이상 사용한 경우의 보정 위험비가 9.36에 달했다는 점은, 장기간 P-CAB 치료와 MGC 발생 간의 강한 연관성을 시사한다. 또한 반복적인 MGC 사건은 PPI 사용자나 비사용자에 비해 P-CAB 사용자에서 더 빈번하게 관찰되었다.
본 연구의 또 다른 주요 결과는 초기 치료 방법에 따른 층화 하위군 분석, 즉 내시경적 절제와 수술적 절제를 구분하여 분석한 점이다. 이러한 접근은 P-CAB/PPI 사용 전략과 추적 관찰 간격 조정에 있어 임상적으로 중요한 시사점을 제공한다. 내시경적 절제군에서는 위산 억제 치료가 MGC 발생과 유의하게 연관되어 있었던 반면(P-CAB 보정 위험비 4.22, PPI 보정 위험비 3.27), 수술적 절제군에서는 이러한 연관성이 관찰되지 않았다. 이러한 차이는 수술 후 잔존 위의 용적이 더 크게 감소함에 따라 P-CAB 또는 PPI 사용의 영향이 상대적으로 줄어들었을 가능성과, 수술군에서 전반적인 MGC 발생률 자체가 내시경 치료군보다 낮았다는 점으로 설명될 수 있다. Kaplan–Meier 곡선(Supplementary Fig. 1)에서도 절제 방법에 따라 MGC 발생 시점과 빈도가 서로 다르게 나타나, 이에 따라 추적 관찰 간격을 맞춤형으로 설정할 수 있음을 시사한다. 본 연구 결과에 따르면, 수술 후 환자에서의 장기간 P-CAB/PPI 사용은 뚜렷한 위해성을 보이지 않는 것으로 판단된다.
반복적 MGC 사건에 대한 추가 탐색 분석에서는, P-CAB 사용이 두 번째 및 세 번째 MGC 발생과 유의하게 연관된 반면, PPI 사용에서는 이러한 연관성이 관찰되지 않았다. 이는 P-CAB의 보다 강력하고 지속적인 위산 억제 효과와 관련될 가능성이 있으나, 이를 명확히 하기 위해서는 혈청 가스트린 수치나 위축 정도를 포함한 보다 정밀한 점막 소견에 대한 추가 자료가 필요하다.
본 연구는 만성적인 P-CAB/PPI 사용이 MGC 발생 위험에 미치는 영향을 제시하였으나, 몇 가지 제한점을 가진다. 첫째, 후향적 연구 설계로 인해 인과관계를 확정할 수 없으며, 통계적 보정을 시행하였음에도 잔여 교란 요인이 존재할 가능성이 있다. 처방 자료는 수기 의무기록 검토가 아닌 통합 전자 처방 시스템에서 추출되었으나, 해당 시스템은 진료 기록과 직접 연동되어 있어 회상 편향의 위험이 있는 환자 자가 보고에 비해 신뢰도가 높은 것으로 평가된다. 또한 제외된 환자들의 대부분은 약물 정보 부족이 아니라 H. pylori 제균 확인 자료가 없었기 때문에 제외되었으며, 이는 배제 과정이 처방 자료의 불완전성보다는 임상적 적합성에 근거했음을 시사한다. 둘째, P-CAB과 PPI를 만성적으로 병용한 환자는 제외하였으나, P-CAB 시작 전 단기간 PPI를 사용한 환자는 연구 기준에 따라 P-CAB군으로 분류되어, 경미한 분류 오류 가능성이 존재한다. 셋째, 배경 위축 정도를 간접적으로 반영하기 위해 종양 위치를 대리 변수로 다변량 분석에 포함하였으나, 위축성 위염이나 장상피화생에 대한 직접적인 내시경 자료는 본 데이터베이스에 포함되어 있지 않았다. 분석 결과 상부 위 병변이 MGC 위험 증가와 연관된 점은 기저 점막 상태를 반영했을 가능성이 있다. 향후 위축 및 장상피화생의 내시경적 또는 조직학적 등급을 포함한 추가 연구가 필요하다. 넷째, 본 연구는 H. pylori 제균 이후 코호트를 대상으로 하였기 때문에, H. pylori 감염 경험이 없는 환자에게 결과를 일반화하는 데에는 한계가 있다. 다섯째, 다기관 연구임에도 불구하고, 기관별 추적 관찰 강도, 추적 기간, 처방 양상(예: 하루 1회 20 mg 규칙 투여 vs. 간헐적 필요 시 투여), 그리고 장기 치료의 적응증(ESD 또는 수술 후 관리, 난치성 위식도 역류질환, 항혈전제 병용 시 예방적 사용 등)에 차이가 존재했을 가능성이 있다. 여섯째, 모든 환자가 동일한 참여 기관 내에서 추적되었으나, 타 의료기관에서 발행된 처방은 완전히 포착되지 않았을 가능성이 있다. 마지막으로, 위암의 기저 위험도가 낮고 P-CAB/PPI의 가용성 및 용량이 상이한 서구 인구 집단에서 본 연구 결과의 외적 타당성을 검증하는 추가 연구가 필요하다.
이러한 제한점에도 불구하고, 본 연구 결과는 대규모 다기관 자료를 기반으로 장기간 P-CAB/PPI 사용의 영향을 평가한 점에서 중요한 근거를 제공한다. 본 연구에서 제시된 결과는 위암 치료 이후 장기 약물 관리 전략 수립과 추적 관찰 간격의 최적화에 있어 임상적 의사결정을 뒷받침할 수 있을 것이다.
결론적으로, P-CABs 및 PPIs의 만성적 사용은 이시성 위암(MGC) 발생률 증가와 유의하게 연관되어 있었다. MGC 발생 위험은 사용 기간에 따라 점진적으로 증가하였으며, 단기간 사용(6개월 미만)에서는 유의한 연관성이 관찰되지 않았다. 또한 P-CAB/PPI 사용의 영향은 초기 치료 방법에 따라 차이를 보였는데, 수술적 치료군보다 내시경적 치료 후 코호트에서 보다 뚜렷한 연관성이 관찰되었다. 이러한 결과는 위산 억제제의 장기 사용에 대한 신중한 접근이 필요함을 시사하며, 향후 전향적 연구를 통해 본 연구에서 관찰된 연관성을 검증할 필요성을 강조한다.
<Abstract>
Background and aims
Gastric cancer remains a significant health burden, especially in Asia. Potassium-competitive acid blockers (P-CABs) provide stronger acid suppression than proton pump inhibitors (PPIs), but their long-term impact on metachronous gastric cancer (MGC) remains unclear. This study evaluated the incidence and duration-dependent risk of MGC in P-CAB/PPI users.
Methods
This multicenter retrospective cohort study included patients from 15 institutions in Japan who underwent endo scopic or surgical resection for gastric cancer between 2014 and 2022. After exclusions, 7172 patients who had received H. pylori eradication were analyzed. Chronic use of P-CAB/PPI was defined as administration for more than 3 months. The primary outcome was the incidence of MGC. Cox regression models were used, along with subgroup analyses based on duration and initial treatment type (endoscopy versus surgery).
Results
During a median follow-up of 5.8 years, MGC developed in 342 patients. The incidence was highest among P-CAB users (20.9 per 1,000 person-years), followed by PPI users (13.5) and non-users (7.1). Both P-CAB and PPI use were independently associated with increased MGC risk (hazard ratio 3.89 and 1.75, respectively). The association between P-CAB use and MGC was stronger with longer durations of use (hazard ratio 3.44 for < 1 year, 3.95 for 1–3 years, and 9.36 for > 3 years) and was particularly evident in the post-endoscopic group (hazard ratio 4.22) in subgroup analyses.
Conclusions
Chronic use of P-CAB/PPI were associated with MGC. Longer duration may be associated with increased risk of MGC. Further studies are warranted to validate these findings.
Keywords: Stomach neoplasms · Endoscopy · Gastric acid suppressants · Metachronous cancers