Tan MC, Caskey KN, Lee IJ, Liu Y, Gomez Cifuentes J, Jain S, El-Serag HB.
Dig Dis Sci. 2026 Mar 4. doi: 10.1007/s10620-026-09800-1.
Introduction
위암은 전 세계적으로 여전히 암 관련 사망의 주요 원인 중 하나이다 [1]. 미국에서는 50세 미만 성인에서 위암 발생률이 증가하고 있다 [2]. 최근 연구에 따르면 비분문부(non-cardia) 위암 발생률 증가의 일부 원인은 위 신경내분비종양(gastric neuroendocrine tumors, NETs)의 증가와 관련될 수 있으며, 이 종양의 발생률은 미국에서 2000년부터 2018년 사이 거의 두 배로 증가하였다 [3].
만성 위축성 위염(chronic atrophic gastritis)과 위 장상피화생(gastric intestinal metaplasia, GIM)은 위암의 주요 전구 병변으로 알려져 있다 [4]. 만성 위축성 위염은 크게 두 가지 주요 병인으로 구분된다. 하나는 자가항체에 의해 매개되는 자가면역 위염(autoimmune gastritis, AIG)으로, 이는 항벽세포항체(anti-parietal cell antibody) 및/또는 항내인자항체(anti-intrinsic factor antibody)의 존재가 특징이며, 이 항체들이 산분비 점막(oxyntic gastric mucosa)을 표적으로 하여 점막 위축을 초래한다. 다른 하나는 비자가면역성 위염(non-autoimmune gastritis, NAIG)으로, 가장 흔한 원인은 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori, H. pylori) 감염이다 [5].
AIG는 위 NET 발생의 주요 위험 인자로 알려져 있지만, AIG 환자의 임상적 특징과 위험 인자를 상세히 기술한 연구는 제한적이다 [5–7]. 또한 병리학적으로 AIG와 NAIG를 구별하는 것이 쉽지 않으며, 실제로 많은 경우 위장관 전문 병리의(gastrointestinal pathologist)의 검토가 필요하다 [8, 9].
또한 AIG 환자에서 위 악성종양, 특히 NET의 위험도는 명확하게 규명되어 있지 않다 [10–13]. AIG가 NET 발생의 주요 위험 인자라는 점은 잘 알려져 있지만, 위 선암(adenocarcinoma) 발생과의 연관성은 비교적 불명확하다 [11, 14, 15]. 27개 연구를 포함한 한 메타분석에서는 AIG 환자에서 위 선암의 위험 증가가 보고되었다 [10]. 그러나 이 메타분석에 포함된 대부분의 연구들은 AIG 환자에서 H. pylori 감염 여부를 충분히 고려하지 않았기 때문에, 위 선암 위험이 AIG 자체에 의한 것인지 아니면 H. pylori 감염에 의한 것인지 구분하기 어렵다는 한계가 있다. 반면 H. pylori 감염을 엄격하게 배제한 한 연구에서는 AIG 환자에서 위 선암 발생 위험 증가가 관찰되지 않았다 [13].
본 연구의 목적은 다인종 미국 인구 집단에서 AIG 환자를 NAIG 환자 및 위축성 위염이나 장상피화생이 없는 정상 대조군과 비교하여 인구학적 특성과 임상적 위험 인자를 규명하는 것이다. 또한 AIG와 NAIG 환자에서 위 악성종양, 즉 위 선암과 NET의 발생률을 평가하였다.
Methods
Patient Population
본 후향적 코호트 연구에서는 2006년 3월부터 2021년 9월까지 Ben Taub Hospital에서 식도위십이지장내시경(esophagogastroduodenoscopy, EGD)을 시행받은 환자를 포함하였다. Ben Taub Hospital은 텍사스주 휴스턴에 위치한 Harris Health System 산하의 공공 안전망 병원(safety-net county hospital)으로, Harris County 지역의 무보험 또는 저보험 주민들에게 의료 서비스를 제공하는 기관이다.
AIG 가능 환자군, NAIG 환자군, 그리고 AIG·NAIG·GIM이 없는 정상 대조군은 두 가지 자료원을 통해 확인하였다. 첫째는 위 생검(gastric biopsy) 조직병리 결과로 구성된 Ben Taub 병원의 임상 데이터베이스, 둘째는 EPIC 전자의무기록 시스템에서 Slicer Dicer 검색 도구(EPIC Hyperspace; Verona, WI)를 이용하여 확인하였다.
본 연구는 Baylor College of Medicine 기관생명윤리위원회(Institutional Review Board)의 승인을 받아 수행되었다.
Determination of AIG Cases, NAIG Cases, and Normal Controls
잠재적인 AIG 환자는 두 가지 자료원을 통해 확인하였다.
첫째, 조직병리 데이터베이스에서 “autoimmune” 및 “enterochromaffin-like cell (ECL) hyperplasia”라는 키워드를 “atrophic gastritis” 키워드와 함께 검색하였다. 이 조직병리 데이터베이스에는 2016년 7월부터 2021년 7월까지 어떤 적응증으로든 위 생검을 시행받은 모든 환자의 자료가 포함되어 있다.
둘째, EPIC Slicer Dicer 검색 도구를 이용하여 항벽세포항체(anti-parietal cell antibody) 양성 또는 항내인자항체(anti-intrinsic factor antibody) 양성인 경우를 검색하고, 동시에 생검을 동반한 EGD 시술 코드가 있는 환자를 대상으로 하였다(2012년 1월부터 2021년 9월까지).
이 두 자료원 중 하나라도 통해 확인된 모든 잠재적 AIG 사례는 전자의무기록에서 위 생검 조직병리 보고서의 수기 검토(manual review)를 통해 확인하였으며, 일부 환자에서는 조직병리 슬라이드 검토도 수행하였다.
AIG 사례는 자가면역 위축성 위염(autoimmune atrophic gastritis) 또는 ECL 세포 과형성을 동반한 위축성 위염이 최소 한 개 이상의 위 생검에서 조직병리학적으로 확인된 경우로 정의하였다. 이 정의는 자가항체 존재 여부와 관계없이 적용하였다.
연구 목적으로 모든 잠재적 AIG 사례의 조직병리 보고서는 전문 위장관 병리의(S.J.)와 위장관 전문의(J.G.)가 동시에(독립적으로가 아니라) 두 번째로 검토하여 AIG 존재 여부를 확인하였다. 조직병리 보고서만으로 AIG 여부 판단이 어려운 경우에는 전문 위장관 병리의가 조직병리 슬라이드를 재검토하여 AIG 진단을 확정하였다. 모든 위 생검은 updated Sydney protocol의 5-biopsy 방법을 사용하여 시행되었으며[16], 이는 Ben Taub Hospital의 표준 검사 방법이다.
본 연구에서는 AIG 환자군을 두 가지 비교군과 비교하였다: NAIG 환자군과 정상 대조군이다.
NAIG 환자군과 정상 대조군(즉, 위 생검에서 AIG, NAIG 또는 GIM이 없는 환자)은 2006년 3월부터 2016년 11월까지의 병원 조직병리 데이터베이스를 이용하여 확인하였으며, 이는 이전 연구에서 보고된 방법을 기반으로 하였다[17].
NAIG 환자는 최소 한 개 이상의 위 생검에서 위축성 위염 또는 GIM이 확인되면서 조직병리 보고서상 AIG의 증거가 없는 경우로 정의하였다.
정상 대조군은 어떤 적응증으로든 EGD를 시행받았으며, 조직병리 보고서 검토 결과 모든 위 생검 부위에서 GIM, NAIG 또는 AIG의 증거가 없는 환자로 정의하였다.
NAIG 의심 환자와 정상 대조군으로 분류된 모든 환자의 조직병리 보고서는 두 명의 검토자(K.C.와 I.L.)가 전자의무기록에서 수기로 검토하여 NAIG 사례 또는 정상 대조군 여부를 확인하였다. 두 검토자 간 판단이 일치하지 않는 경우에는 해당 환자를 연구에서 제외하였다.
Data Collection
우리는 전자의무기록(electronic medical record)으로부터 인구학적 정보(내시경 시행 시 연령, 성별, 인종/민족), 생활습관 정보(흡연 여부, 음주 여부), 검사실 검사 결과(Helicobacter pylori 감염 여부), 내시경 소견, 그리고 조직병리학적 자료를 추출하였다.
H. pylori 감염은 대변 항원 검사(stool antigen), IgG 혈청 검사, 요소호기 검사(urea breath test), 그리고/또는 위 생검 조직병리 검사에서 어느 시점에서든 양성 결과가 확인된 경우로 정의하였다.
자가항체의 존재 여부(즉, 항내인자항체 anti-intrinsic factor antibody >1.1 AU/mL, 항벽세포항체 anti-parietal cell antibody ≥25 units)와 가스트린 수치(<200 또는 ≥200 pg/mL; Siemens Immulite 2000 immunochemiluminometric assay)는 AIG 및 NAIG 환자군에서 추출하였다.
또한 비타민 B12 수치, 철(iron) 수치, 그리고 동반된 자가면역 질환의 존재 여부(제1형 당뇨병, 원발성 담즙성 간경변, 류마티스 관절염, 전신홍반루푸스, 백반증, 쇼그렌 증후군, 전신경화증, 간질성 폐질환, 갑상선기능저하증)는 AIG 환자군에서 추출하였다.
Cancer Outcomes
모든 AIG 환자군과 NAIG 대조군은 2023년 6월 1일까지 추적 검토하여 Harris Health System 내에서 발생한 신규 위 악성종양(incident gastric malignancy) 여부를 확인하였다.
위 악성종양은 위 선암(adenocarcinoma), 위 신경내분비종양(neuroendocrine tumor, NET), 림프종(lymphoma), 위장관 기질종양(gastrointestinal stromal tumor, GIST), 또는 Kaposi 육종(Kaposi’s sarcoma)으로 정의하였다.
가능한 경우 위 선암과 위 NET의 발생률을 각각 별도로 산출하였다. AIG 또는 NAIG 진단과 동시에 또는 그 이전에 진단된 악성종양(prevalent malignancies)은 신규 발생 악성종양(incident malignancies)에 포함하지 않았다.
Statistical Analysis
인구학적, 임상적, 그리고 바이오마커 관련 위험 인자는 AIG 환자군, NAIG 환자군, 그리고 정상 대조군 간에 비교하였다. 범주형 변수는 카이제곱 검정(chi-squared test)을 사용하였고, 연속형 변수는 Student의 t-검정(Student’s t-test)을 사용하였다.
AIG 환자군과 NAIG 환자군을 비교하여 AIG의 인구학적 및 임상적 위험 인자를 확인하기 위해 로지스틱 회귀 분석(logistic regression analysis)을 수행하였다.
잠재적 인구학적, 임상적, 그리고 바이오마커 위험 인자는 다음과 같다:
성별, 연령(<40세, 40–60세, >60세), 인종/민족(비히스패닉 백인, 비히스패닉 흑인, 히스패닉, 비히스패닉 아시아인), 흡연 여부, 음주 여부, H. pylori 감염 여부, 항벽세포항체 또는 항내인자항체의 존재 여부, 그리고 가스트린 수치.
단변량 분석(univariate analysis)에서 통계적으로 유의한 변수(p<0.05)였던 흡연과 H. pylori 감염과 바이오마커 변수들은 성별, 연령, 인종/민족을 보정한 다변량 분석(multivariate analysis)에 포함하였다.
민감도 분석(sensitivity analysis)으로 AIG 환자군과 정상 대조군(위축성 위염이나 GIM이 없는 경우)을 비교하는 로지스틱 회귀 분석을 추가로 시행하였다. 단변량 분석에서 통계적으로 유의했던 인구학적 및 임상적 위험 인자(흡연, H. pylori 감염)는 다변량 모델에 유지하였으며, 성별, 연령, 인종/민족을 보정하여 분석하였다.
모든 위 악성종양에 대해 조 발생률(crude incidence rate)과 연령 보정 발생률(age-adjusted incidence rate)을 산출하였다. 또한 Kaplan–Meier 곡선을 이용한 사건 발생 시간 분석(time-to-event analysis)을 수행하여 암이 발생하지 않은 생존 확률(cancer-free survival probability)을 AIG와 NAIG 상태에 따라 비교하였다.
모든 환자는 다음 두 가지 사건 중 하나가 발생하는 시점에서 검열(censoring) 처리하였다:
위 악성종양이 진단된 경우 또는 2023년 6월 1일까지 암 발생이 없는 환자에서 가장 최근 시행된 EGD 시점.
모든 통계 분석은 SAS version 9.4 (SAS Institute, Cary, NC)를 사용하여 수행하였으며, 양측 검정(two-sided test)을 적용하였다. 통계적 유의성은 p<0.05로 정의하였다.
Results
본 코호트에는 AIG 환자 158명, NAIG 대조군 445명, 그리고 위축성 위염 또는 위 장상피화생(GIM)이 없는 정상 대조군 2,389명이 포함되었다(Table 1).
지표 내시경(index EGD) 시행 시 평균 연령은 AIG 환자군에서 54.7세(표준편차[SD] 11.3)였으며, NAIG 환자군에서는 58.1세(SD 11.4), 정상 대조군에서는 51.5세(SD 12.4)였다.
NAIG 환자군과 비교했을 때 AIG 환자군은 여성 비율이 더 높았고(79.1% vs. 50.1%, p<0.001), 히스패닉 인종 비율이 높았으며(72.2% vs. 47.6%, p<0.001), 흡연 경험이 없는 비율이 높았고(72.8% vs. 49.0%, p<0.001), 음주 경험이 없는 비율도 더 높았다(77.9% vs. 68.8%, p=0.039).
마찬가지로 성별, 인종, 흡연 여부에서의 유의한 차이는 위축성 위염 또는 GIM이 없는 정상 대조군과 비교했을 때도 AIG 환자군에서 관찰되었다.
H. pylori 감염은 AIG 환자군에서 NAIG 환자군보다 유의하게 낮은 빈도를 보였으며(30.4% vs. 56.0%, p<0.001), 정상 대조군과 비교했을 때도 더 낮았다(30.4% vs. 50.0%, p<0.001).
항체 검사를 시행한 AIG 환자 중 81명 중 70명(86.4%)이 항벽세포항체(anti-parietal cell antibody) 양성이었고, 104명 중 52명(50.0%)이 항내인자항체(anti-intrinsic factor antibody) 양성이었다.
또한 AIG 환자군은 가스트린 수치 ≥200 pg/mL의 비율이 NAIG 환자군보다 더 높았다(25.9% vs. 1.1%, p<0.001).
AIG 환자군에서 135명(85.4%)은 혈청 비타민 B12 수치가 기록되어 있었고, 136명(86.1%)은 혈청 철 검사 결과가 전자의무기록에 기록되어 있었다. 이 중 53명(39.3%)은 비타민 B12 결핍(<200 pg/dL)이 있었으며, 110명(80.9%)은 철 결핍(혈청 ferritin <45 ng/mL)이 확인되었다. 또한 158명의 AIG 환자 중 47명(29.7%)은 다른 자가면역 질환을 동반하고 있었으며, 그중 가장 흔한 질환은 갑상선기능저하증(hypothyroidism)이었다.
AIG와 NAIG 환자군 간 인구학적 및 임상적 위험 인자를 평가한 결과, 히스패닉 인종/민족은 AIG 발생과 관련된 위험 인자였다(odds ratio [OR] 2.69; 95% CI 1.24–5.86).
반면 남성 성별(OR 0.27; 95% CI 0.18–0.41), 현재 흡연(OR 0.20; 95% CI 0.10–0.40), 과거 흡연(OR 0.54; 95% CI 0.34–0.84), 그리고 H. pylori 감염(OR 0.35; 95% CI 0.24–0.51)은 AIG와 역상관 관계를 보였다(Table 2).
또한 항벽세포항체 양성(OR 7.88; 95% CI 1.66–37.52)과 가스트린 수치 >200 pg/mL(OR 17.61; 95% CI 4.11–75.38)는 AIG 위험 증가와 관련이 있었으나, 항내인자항체 양성은 관련성이 없었다.
성별, 연령, 인종/민족을 보정한 다변량 분석에서도 남성 성별(adj OR 0.33; 95% CI 0.21–0.51), 현재 흡연(adj OR 0.29; 95% CI 0.14–0.61), H. pylori 양성(adj OR 0.35; 95% CI 0.24–0.53)은 여전히 AIG 위험과 역상관 관계를 보였다.
반면 항벽세포항체 양성(adj OR 5.42; 95% CI 1.07–27.36)과 가스트린 >200 pg/mL(adj OR 10.90; 95% CI 2.42–49.19)은 AIG 위험 증가와 여전히 유의하게 관련되어 있었다.
또한 AIG 환자 158명과 정상 대조군 2,389명 간 인구학적 및 임상적 위험 인자도 분석하였다(Table 3).
성별, 연령, 인종/민족을 보정한 다변량 분석에서 연령 증가(40–60세 vs <40세 adj OR 1.87; 95% CI 1.05–3.33, >60세 adj OR 2.80; 95% CI 1.52–5.16), 히스패닉 인종/민족(adj OR 3.67; 95% CI 1.77–7.62), 그리고 비히스패닉 아시아인(adj OR 4.18; 95% CI 1.31–13.37)은 AIG 위험 증가와 독립적으로 관련이 있었다.
반대로 남성 성별(adj OR 0.48; 95% CI 0.32–0.71), 현재 흡연(adj OR 0.40; 95% CI 0.20–0.80), H. pylori 감염(adj OR 0.38; 95% CI 0.27–0.54)은 AIG 위험과 역상관 관계를 보였다.
AIG 환자 158명 중 3832 person-month의 추적 기간(중앙값 34개월) 동안 10건의 신규 위 악성종양이 발생하였으며, 모두 NET이었다.
또한 지표 내시경에서 AIG 진단 시점에 동시에 발견된 위 악성종양이 13건 있었으며(11 NET, 2 선암), 이는 유병(prevalent) 암으로 분류되어 발생률 계산에서 제외하였다.
NAIG 환자 445명 중 6221 person-month의 추적 기간(중앙값 47개월) 동안 6명의 환자에서 신규 위 악성종양이 발생하였다(선암 4건, GIST 1건, EBV 관련 암 1건). 모든 위 악성종양의 연령 보정 발생률은 AIG 환자군에서 1000 person-years당 2.6건(95% CI 1.4–4.8)이었고, NAIG 환자군에서는 1000 person-years당 0.9건(95% CI 0.4–2.1)이었다(incidence rate ratio 2.7; 95% CI 0.9–9.1). 특히 AIG 환자에서 NET 발생률은 1000 person-years당 2.6건(95% CI 1.4–4.8)이었다. NAIG 환자에서는 NET 발생이 없어 NET 발생률을 계산할 수 없었다. 반대로 NAIG 환자군에서는 위 선암 발생률이 1000 person-years당 0.6건(95% CI 0.2–1.7)이었으며, AIG 환자군에서는 선암 발생 사례가 없어 발생률을 계산할 수 없었다.
AIG 환자군과 NAIG 환자군의 악성종양 무발생 확률(malignancy-free probability)을 Kaplan–Meier 곡선으로 비교한 결과, 추적 30개월 이후 두 군 간 곡선이 분리되면서 AIG 환자군에서 위 악성종양 위험이 증가하는 경향을 보였다(p=0.252)(Fig. 1).
Fig. 1 Kaplan–Meier curve of malignancy-free probability and incidence rates of gastric cancer compared between autoimmune gastritis (AIG) cases and nonautoimmune atrophic gastritis (NAIG) cases
Discussion
다인종 미국 인구 집단에서 수행된 본 연구에서 우리는 여성 성별, 고령, 그리고 히스패닉 및 비히스패닉 아시아인 인종/민족이 정상 대조군과 비교했을 때 AIG 위험 증가와 관련이 있음을 확인하였다. 반면 현재 흡연과 H. pylori 감염은 AIG 위험과 역상관 관계를 보였다. 또한 위암 위험이 높은 전암성 병변(위축성 위염 및/또는 GIM)을 가진 NAIG 환자와 비교했을 때에도, 남성 성별, 현재 흡연, H. pylori 감염은 여전히 AIG 위험과 역상관 관계를 보였다.
항체 검사를 시행한 환자에서 항벽세포항체 양성과 가스트린 수치 ≥200 pg/mL는 AIG 위험 증가와 강하게 연관되어 있었으나, 항내인자항체 양성은 AIG 위험 증가와 관련이 없었다. 또한 AIG 환자는 NAIG 환자에 비해 위 악성종양 발생 위험이 2.7배 높았으며, 본 연구에서 발생한 신규 악성종양은 모두 NET이었다.
본 연구에서는 여성 성별이 NAIG 환자 및 정상 대조군과 비교했을 때 AIG의 일관된 위험 인자임을 확인하였다. 이전 연구에서도 여성 성별은 AIG의 알려진 위험 인자로 보고되어 왔으며[5, 18], 이는 자가면역 질환이 여성에서 더 흔하다는 사실과 일치한다.
과거에는 AIG가 주로 북유럽계 비히스패닉 백인(NH white) 인구에서 발생하는 질환으로 여겨졌으나, 최근 연구들은 다른 인종 및 민족 집단에서도 유사한 발생률을 보이며, 특히 히스패닉 인구에서 더 높은 발생률을 보일 가능성을 제시하고 있다[5, 19–22]. 본 연구에서도 비백인 인종 집단(히스패닉, 비히스패닉 아시아인)이 비히스패닉 백인과 비교했을 때 AIG 위험이 더 높은 것으로 나타났다. 다만 비백인 인종은 AIG와 NAIG 모두에서 공통적인 위험 인자이기 때문에, 이를 AIG와 NAIG를 구분하는 기준으로 사용해서는 안 된다.
이전 연구에서는 AIG가 주로 고령 인구에서 발생하는 질환으로 보고되었다[5, 19, 23]. 그러나 최근 역학 연구에서는 특히 히스패닉 및 비히스패닉 흑인 인구에서 더 젊은 연령에서 발병할 수 있음을 시사하고 있다[7, 24–26]. 본 연구에서는 정상 대조군과 비교했을 때 고령이 AIG의 위험 인자로 나타났지만 NAIG와 비교했을 때는 그렇지 않았다. 또한 본 연구의 AIG 환자 대부분은 60세 미만이었다.
AIG의 초기 질환 경과는 상대적으로 무증상일 가능성이 높기 때문에 실제 발병 연령이 가려질 수 있으며, 이는 연구마다 서로 다른 발병 연령이 보고되는 이유를 설명할 수 있다[5].
본 코호트에서는 H. pylori 감염이 AIG와 역상관 관계를 보였다. 이는 본 연구 코호트가 기본적으로 H. pylori 감염 위험이 높은 집단이었기 때문일 수 있으며(대조군의 50%가 H. pylori 양성으로, 이는 이전 연구 결과와 일치한다[27, 28]). 현재로서는 H. pylori 감염이 AIG 발생을 보호하는 역할을 하는지, 또는 AIG로 인한 위 점막 변화가 H. pylori의 정착(colonization)을 방해하는지는 명확하지 않다. H. pylori는 산 환경을 견디는 호중성 세균(acid-tolerant neutrophile)이며[29], urease를 이용하여 위산을 중화하고 생존에 적합한 환경을 만든다[30]. 또한 위 내부의 pH gradient를 이용하여 이동하고 위 점막에 부착하는 과정에 의존한다[31]. 그러나 AIG에서 발생하는 무산증(achlorhydria)은 H. pylori의 화학주성(chemotaxis)과 부착(adherence) 기전을 방해하여 세균 정착을 제한할 수 있다[31, 32]. 또한 AIG 환자는 H. pylori 관련 위염 환자보다 위 미생물 다양성이 더 높으며, 이러한 미생물 환경 역시 H. pylori의 효과적인 정착을 방해할 수 있다[33].
본 연구 결과는 H. pylori가 AIG의 직접적인 원인이라는 가설을 지지하지 않지만, 일부 연구에서는 H. pylori 감염이 AIG 발생을 유발할 수 있는 요인일 가능성을 제시하고 있다. 실제로 H. pylori 항원과 벽세포의 H⁺/K⁺-ATPase 사이의 교차 반응(cross-reactivity)이 보고되었으며[34, 35], 이러한 분자 모방(molecular mimicry) 기전은 H. pylori가 AIG 발생 기전에 관여할 가능성을 제기한다[35–38].
또한 일부 인구 집단에서는 특정 HLA haplotype이 AIG 환자에서 더 높은 빈도로 발견되어 유전적 소인이 존재할 가능성이 제시되고 있다[6, 39, 40].
따라서 AIG의 발생에는 유전적 요인과 환경적 요인이 복합적으로 작용하는 복잡한 상호작용이 존재할 가능성이 높다.
본 연구에서는 AIG 환자에서 NAIG 환자에 비해 신규 위 악성종양 발생 위험이 2.7배 증가하는 것으로 나타났다(중앙 추적기간 3년 동안 발생한 악성종양은 모두 NET). 또한 NAIG 코호트에서는 NET이 발생하지 않았기 때문에, 실제로는 AIG에서의 NET 위험이 이보다 더 높을 가능성이 있다.
본 연구의 AIG 코호트에서 위 악성종양 발생률은 1000 person-years당 2.6건으로 나타났으며, 이는 최근 미국 전체 인구에서 보고된 위 악성종양 발생률(100,000 person-years당 7.3건)보다 훨씬 높은 수치이다[41]. 이는 AIG 환자에서 위 악성종양 위험이 증가한다는 점을 강조한다[3]. 특히 AIG 환자에서 NAIG 환자보다 2.7배 높은 암 위험은 중요한 의미를 가진다. 왜냐하면 NAIG 자체도 일반 인구 대비 위암 위험이 5~18배 증가하는 전암성 상태이기 때문이다[42–44]. 본 연구에서는 NAIG 환자 중 암이 발생한 경우 NET보다는 선암이 더 흔하게 발생하였다(중앙 추적기간 4년 동안 NAIG 환자에서 NET 발생은 없었다). 미국 연구들에서 NAIG 또는 GIM 환자에서 위암 발생률은 1000 person-years당 1~3건으로 보고되고 있으며[45–47], 이는 본 연구에서 보고된 발생률(1000 person-years당 0.9건)과 대체로 일치한다.
본 연구에는 AIG, NAIG 환자와 정상 대조군을 포함한 다양한 인종과 민족으로 구성된 미국 인구 집단이 포함되었으며, 이를 통해 이전 연구들에서 주로 비히스패닉 백인(NH White) 인구만을 대상으로 하여 분석하지 못했던 인종/민족 요인을 위험 인자로 평가할 수 있었다[13]. 또한 본 연구는 AIG뿐만 아니라 H. pylori 감염 위험이 높은 집단을 포함하였다(정상 대조군의 50%가 H. pylori 양성).
AIG 사례 정의에는 엄격한 기준을 적용하였다. 즉, 전문 위장관 병리의와 위장관 전문의가 동시에 위 생검 조직병리 보고서를 검토하여 AIG 여부를 판단하였으며, 조직병리 보고서만으로 AIG 또는 NAIG 여부를 판단하기 어려운 경우에는 위장관 병리의가 조직병리 슬라이드를 재검토하였다. 이는 AIG의 조직병리학적 특징을 판독하는 과정에서 병리의 간 관찰자 간 변동(interobserver variability)이 상당히 크다는 점을 고려할 때 중요한 장점이다[8, 9, 48]. 또한 모든 위 생검은 updated Sydney protocol(전정부와 체부에서 채취)을 사용하여 시행되었으며[16], 이는 AIG와 NAIG의 구분 정확도를 높이는 데 기여하였다.
본 연구의 한계점으로는 후향적 연구 설계로 인해 모든 AIG 환자, NAIG 환자, 그리고 대조군에서 바이오마커 데이터를 충분히 확보할 수 없었다는 점이 있다. 또한 후향적 연구 설계로 인해 대부분의 NAIG 환자에서 자가항체 검사가 시행되지 않았기 때문에, 자가항체와 AIG 간의 연관성을 충분히 평가하는 데 제한이 있었다.
본 연구는 부분적으로 폐쇄된(semi-closed) 안전망 병원 시스템에서 수행되었지만, 일부 환자들은 다른 의료기관에서 AIG 또는 NAIG에 대한 추적 내시경 검사를 받았을 가능성이 있으며, 이로 인해 신규 발생 암이 누락되었을 가능성이 있다.
또한 본 연구에서는 NET의 세부 아형(subtype)이나 암의 병기(staging) 정보를 수집하지 않았기 때문에 질병의 범위나 예후에 대한 추가적인 정보를 제공하는 데 제한이 있었다.
AIG의 잠재적 사례를 자가항체 존재 여부를 기반으로 선별한 후 위 생검 조직병리로 확인하는 방식을 사용하였기 때문에, 항벽세포항체와 AIG 간의 연관성이 과대평가되었을 가능성도 있다.
또한 AIG 코호트의 모든 환자에서 H. pylori IgG 항체 혈청검사가 시행된 것은 아니었기 때문에, 현재 감염과 과거 감염을 구분할 수 없었다. 이러한 정보는 과거 H. pylori 감염이 AIG 발생에 영향을 미치는지 여부를 규명하는 데 도움이 될 수 있다.
본 연구에서는 AIG 환자가 NAIG 환자(비자가면역성 위축성 위염 또는 GIM)와 비교했을 때 여성, 비흡연자, 그리고 H. pylori 음성인 경우가 더 많았다. 또한 정상 대조군과 비교했을 때 고령과 비백인 인종(NH 흑인, 히스패닉, NH 아시아인)이 AIG 발생 위험과 관련이 있었다. 더 나아가 AIG 환자에서 위 악성종양 발생률은 NAIG 환자보다 2.7배 높았으며, 발생한 악성종양은 모두 NET이었다. 이는 이미 위암 위험이 증가된 상태인 NAIG 환자와 비교했을 때도 더 높은 위험을 의미한다. 따라서 AIG 환자를 보다 조기에 발견하고 이 집단에서 위암 선별검사 프로그램을 최적화하기 위한 추가적인 연구가 필요하다.
<Abstract>
Background: Autoimmune gastritis (AIG) is a risk factor for gastric neuroendocrine tumor (NET). We compared risk factors between AIG cases, non-autoimmune atrophic gastritis (NAIG) cases, and normal controls and determined the incidence of gastric malignancy, including adenocarcinoma and NET.
Methods: We included patients who underwent endoscopy with gastric biopsy between 3/2006 and 9/2021 in Harris Health (Houston, Texas). We identified AIG cases, NAIG cases (gastric atrophy or intestinal metaplasia [GIM] without autoimmune features), and normal controls (without AIG, NIAG, and GIM). A GI pathologist confirmed AIG diagnosis on histopathology report or slide. We determined risk factors of AIG compared to NAIG cases and normal controls and compared gastric malignancy incidence.
Results: We included 158 AIG cases, 445 NAIG cases, and 2389 controls. Compared to NAIG cases, male sex (adjusted odds ratio [OR] 0.33; 95% confidence interval [CI] 0.21-0.51), current tobacco use (adj OR 0.29; 95% CI 0.14-0.61), and H. pylori (adj OR 0.35; 95% CI 0.24-0.53) were inversely associated with AIG. Anti-parietal cell antibody positivity and elevated gastrin level were associated with AIG. Compared to normal controls, Hispanic and Asian race/ethnicity and age > 40 were associated with AIG. The risk of gastric malignancy, particularly NET, was 2.7-fold higher with AIG compared to NAIG.
Conclusions: We found several risk factors (age, non-white race, female sex, non-tobacco user, lack of H. pylori) to be associated with AIG. The risk of gastric malignancy was elevated in AIG compared to NAIG which already is a precancerous condition. Early identification of AIG is important for cancer screening.
Keywords: Helicobacter pylori; Autoimmune gastritis; Gastric intestinal metaplasia; Gastric neuroendocrine tumor.
Tan MC, Caskey KN, Lee IJ, Liu Y, Gomez Cifuentes J, Jain S, El-Serag HB.
Dig Dis Sci. 2026 Mar 4. doi: 10.1007/s10620-026-09800-1.
Introduction
위암은 전 세계적으로 여전히 암 관련 사망의 주요 원인 중 하나이다 [1]. 미국에서는 50세 미만 성인에서 위암 발생률이 증가하고 있다 [2]. 최근 연구에 따르면 비분문부(non-cardia) 위암 발생률 증가의 일부 원인은 위 신경내분비종양(gastric neuroendocrine tumors, NETs)의 증가와 관련될 수 있으며, 이 종양의 발생률은 미국에서 2000년부터 2018년 사이 거의 두 배로 증가하였다 [3].
만성 위축성 위염(chronic atrophic gastritis)과 위 장상피화생(gastric intestinal metaplasia, GIM)은 위암의 주요 전구 병변으로 알려져 있다 [4]. 만성 위축성 위염은 크게 두 가지 주요 병인으로 구분된다. 하나는 자가항체에 의해 매개되는 자가면역 위염(autoimmune gastritis, AIG)으로, 이는 항벽세포항체(anti-parietal cell antibody) 및/또는 항내인자항체(anti-intrinsic factor antibody)의 존재가 특징이며, 이 항체들이 산분비 점막(oxyntic gastric mucosa)을 표적으로 하여 점막 위축을 초래한다. 다른 하나는 비자가면역성 위염(non-autoimmune gastritis, NAIG)으로, 가장 흔한 원인은 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori, H. pylori) 감염이다 [5].
AIG는 위 NET 발생의 주요 위험 인자로 알려져 있지만, AIG 환자의 임상적 특징과 위험 인자를 상세히 기술한 연구는 제한적이다 [5–7]. 또한 병리학적으로 AIG와 NAIG를 구별하는 것이 쉽지 않으며, 실제로 많은 경우 위장관 전문 병리의(gastrointestinal pathologist)의 검토가 필요하다 [8, 9].
또한 AIG 환자에서 위 악성종양, 특히 NET의 위험도는 명확하게 규명되어 있지 않다 [10–13]. AIG가 NET 발생의 주요 위험 인자라는 점은 잘 알려져 있지만, 위 선암(adenocarcinoma) 발생과의 연관성은 비교적 불명확하다 [11, 14, 15]. 27개 연구를 포함한 한 메타분석에서는 AIG 환자에서 위 선암의 위험 증가가 보고되었다 [10]. 그러나 이 메타분석에 포함된 대부분의 연구들은 AIG 환자에서 H. pylori 감염 여부를 충분히 고려하지 않았기 때문에, 위 선암 위험이 AIG 자체에 의한 것인지 아니면 H. pylori 감염에 의한 것인지 구분하기 어렵다는 한계가 있다. 반면 H. pylori 감염을 엄격하게 배제한 한 연구에서는 AIG 환자에서 위 선암 발생 위험 증가가 관찰되지 않았다 [13].
본 연구의 목적은 다인종 미국 인구 집단에서 AIG 환자를 NAIG 환자 및 위축성 위염이나 장상피화생이 없는 정상 대조군과 비교하여 인구학적 특성과 임상적 위험 인자를 규명하는 것이다. 또한 AIG와 NAIG 환자에서 위 악성종양, 즉 위 선암과 NET의 발생률을 평가하였다.
Methods
Patient Population
본 후향적 코호트 연구에서는 2006년 3월부터 2021년 9월까지 Ben Taub Hospital에서 식도위십이지장내시경(esophagogastroduodenoscopy, EGD)을 시행받은 환자를 포함하였다. Ben Taub Hospital은 텍사스주 휴스턴에 위치한 Harris Health System 산하의 공공 안전망 병원(safety-net county hospital)으로, Harris County 지역의 무보험 또는 저보험 주민들에게 의료 서비스를 제공하는 기관이다.
AIG 가능 환자군, NAIG 환자군, 그리고 AIG·NAIG·GIM이 없는 정상 대조군은 두 가지 자료원을 통해 확인하였다. 첫째는 위 생검(gastric biopsy) 조직병리 결과로 구성된 Ben Taub 병원의 임상 데이터베이스, 둘째는 EPIC 전자의무기록 시스템에서 Slicer Dicer 검색 도구(EPIC Hyperspace; Verona, WI)를 이용하여 확인하였다.
본 연구는 Baylor College of Medicine 기관생명윤리위원회(Institutional Review Board)의 승인을 받아 수행되었다.
Determination of AIG Cases, NAIG Cases, and Normal Controls
잠재적인 AIG 환자는 두 가지 자료원을 통해 확인하였다.
첫째, 조직병리 데이터베이스에서 “autoimmune” 및 “enterochromaffin-like cell (ECL) hyperplasia”라는 키워드를 “atrophic gastritis” 키워드와 함께 검색하였다. 이 조직병리 데이터베이스에는 2016년 7월부터 2021년 7월까지 어떤 적응증으로든 위 생검을 시행받은 모든 환자의 자료가 포함되어 있다.
둘째, EPIC Slicer Dicer 검색 도구를 이용하여 항벽세포항체(anti-parietal cell antibody) 양성 또는 항내인자항체(anti-intrinsic factor antibody) 양성인 경우를 검색하고, 동시에 생검을 동반한 EGD 시술 코드가 있는 환자를 대상으로 하였다(2012년 1월부터 2021년 9월까지).
이 두 자료원 중 하나라도 통해 확인된 모든 잠재적 AIG 사례는 전자의무기록에서 위 생검 조직병리 보고서의 수기 검토(manual review)를 통해 확인하였으며, 일부 환자에서는 조직병리 슬라이드 검토도 수행하였다.
AIG 사례는 자가면역 위축성 위염(autoimmune atrophic gastritis) 또는 ECL 세포 과형성을 동반한 위축성 위염이 최소 한 개 이상의 위 생검에서 조직병리학적으로 확인된 경우로 정의하였다. 이 정의는 자가항체 존재 여부와 관계없이 적용하였다.
연구 목적으로 모든 잠재적 AIG 사례의 조직병리 보고서는 전문 위장관 병리의(S.J.)와 위장관 전문의(J.G.)가 동시에(독립적으로가 아니라) 두 번째로 검토하여 AIG 존재 여부를 확인하였다. 조직병리 보고서만으로 AIG 여부 판단이 어려운 경우에는 전문 위장관 병리의가 조직병리 슬라이드를 재검토하여 AIG 진단을 확정하였다. 모든 위 생검은 updated Sydney protocol의 5-biopsy 방법을 사용하여 시행되었으며[16], 이는 Ben Taub Hospital의 표준 검사 방법이다.
본 연구에서는 AIG 환자군을 두 가지 비교군과 비교하였다: NAIG 환자군과 정상 대조군이다.
NAIG 환자군과 정상 대조군(즉, 위 생검에서 AIG, NAIG 또는 GIM이 없는 환자)은 2006년 3월부터 2016년 11월까지의 병원 조직병리 데이터베이스를 이용하여 확인하였으며, 이는 이전 연구에서 보고된 방법을 기반으로 하였다[17].
NAIG 환자는 최소 한 개 이상의 위 생검에서 위축성 위염 또는 GIM이 확인되면서 조직병리 보고서상 AIG의 증거가 없는 경우로 정의하였다.
정상 대조군은 어떤 적응증으로든 EGD를 시행받았으며, 조직병리 보고서 검토 결과 모든 위 생검 부위에서 GIM, NAIG 또는 AIG의 증거가 없는 환자로 정의하였다.
NAIG 의심 환자와 정상 대조군으로 분류된 모든 환자의 조직병리 보고서는 두 명의 검토자(K.C.와 I.L.)가 전자의무기록에서 수기로 검토하여 NAIG 사례 또는 정상 대조군 여부를 확인하였다. 두 검토자 간 판단이 일치하지 않는 경우에는 해당 환자를 연구에서 제외하였다.
Data Collection
우리는 전자의무기록(electronic medical record)으로부터 인구학적 정보(내시경 시행 시 연령, 성별, 인종/민족), 생활습관 정보(흡연 여부, 음주 여부), 검사실 검사 결과(Helicobacter pylori 감염 여부), 내시경 소견, 그리고 조직병리학적 자료를 추출하였다.
H. pylori 감염은 대변 항원 검사(stool antigen), IgG 혈청 검사, 요소호기 검사(urea breath test), 그리고/또는 위 생검 조직병리 검사에서 어느 시점에서든 양성 결과가 확인된 경우로 정의하였다.
자가항체의 존재 여부(즉, 항내인자항체 anti-intrinsic factor antibody >1.1 AU/mL, 항벽세포항체 anti-parietal cell antibody ≥25 units)와 가스트린 수치(<200 또는 ≥200 pg/mL; Siemens Immulite 2000 immunochemiluminometric assay)는 AIG 및 NAIG 환자군에서 추출하였다.
또한 비타민 B12 수치, 철(iron) 수치, 그리고 동반된 자가면역 질환의 존재 여부(제1형 당뇨병, 원발성 담즙성 간경변, 류마티스 관절염, 전신홍반루푸스, 백반증, 쇼그렌 증후군, 전신경화증, 간질성 폐질환, 갑상선기능저하증)는 AIG 환자군에서 추출하였다.
Cancer Outcomes
모든 AIG 환자군과 NAIG 대조군은 2023년 6월 1일까지 추적 검토하여 Harris Health System 내에서 발생한 신규 위 악성종양(incident gastric malignancy) 여부를 확인하였다.
위 악성종양은 위 선암(adenocarcinoma), 위 신경내분비종양(neuroendocrine tumor, NET), 림프종(lymphoma), 위장관 기질종양(gastrointestinal stromal tumor, GIST), 또는 Kaposi 육종(Kaposi’s sarcoma)으로 정의하였다.
가능한 경우 위 선암과 위 NET의 발생률을 각각 별도로 산출하였다. AIG 또는 NAIG 진단과 동시에 또는 그 이전에 진단된 악성종양(prevalent malignancies)은 신규 발생 악성종양(incident malignancies)에 포함하지 않았다.
Statistical Analysis
인구학적, 임상적, 그리고 바이오마커 관련 위험 인자는 AIG 환자군, NAIG 환자군, 그리고 정상 대조군 간에 비교하였다. 범주형 변수는 카이제곱 검정(chi-squared test)을 사용하였고, 연속형 변수는 Student의 t-검정(Student’s t-test)을 사용하였다.
AIG 환자군과 NAIG 환자군을 비교하여 AIG의 인구학적 및 임상적 위험 인자를 확인하기 위해 로지스틱 회귀 분석(logistic regression analysis)을 수행하였다.
잠재적 인구학적, 임상적, 그리고 바이오마커 위험 인자는 다음과 같다:
성별, 연령(<40세, 40–60세, >60세), 인종/민족(비히스패닉 백인, 비히스패닉 흑인, 히스패닉, 비히스패닉 아시아인), 흡연 여부, 음주 여부, H. pylori 감염 여부, 항벽세포항체 또는 항내인자항체의 존재 여부, 그리고 가스트린 수치.
단변량 분석(univariate analysis)에서 통계적으로 유의한 변수(p<0.05)였던 흡연과 H. pylori 감염과 바이오마커 변수들은 성별, 연령, 인종/민족을 보정한 다변량 분석(multivariate analysis)에 포함하였다.
민감도 분석(sensitivity analysis)으로 AIG 환자군과 정상 대조군(위축성 위염이나 GIM이 없는 경우)을 비교하는 로지스틱 회귀 분석을 추가로 시행하였다. 단변량 분석에서 통계적으로 유의했던 인구학적 및 임상적 위험 인자(흡연, H. pylori 감염)는 다변량 모델에 유지하였으며, 성별, 연령, 인종/민족을 보정하여 분석하였다.
모든 위 악성종양에 대해 조 발생률(crude incidence rate)과 연령 보정 발생률(age-adjusted incidence rate)을 산출하였다. 또한 Kaplan–Meier 곡선을 이용한 사건 발생 시간 분석(time-to-event analysis)을 수행하여 암이 발생하지 않은 생존 확률(cancer-free survival probability)을 AIG와 NAIG 상태에 따라 비교하였다.
모든 환자는 다음 두 가지 사건 중 하나가 발생하는 시점에서 검열(censoring) 처리하였다:
위 악성종양이 진단된 경우 또는 2023년 6월 1일까지 암 발생이 없는 환자에서 가장 최근 시행된 EGD 시점.
모든 통계 분석은 SAS version 9.4 (SAS Institute, Cary, NC)를 사용하여 수행하였으며, 양측 검정(two-sided test)을 적용하였다. 통계적 유의성은 p<0.05로 정의하였다.
Results
본 코호트에는 AIG 환자 158명, NAIG 대조군 445명, 그리고 위축성 위염 또는 위 장상피화생(GIM)이 없는 정상 대조군 2,389명이 포함되었다(Table 1).
지표 내시경(index EGD) 시행 시 평균 연령은 AIG 환자군에서 54.7세(표준편차[SD] 11.3)였으며, NAIG 환자군에서는 58.1세(SD 11.4), 정상 대조군에서는 51.5세(SD 12.4)였다.
NAIG 환자군과 비교했을 때 AIG 환자군은 여성 비율이 더 높았고(79.1% vs. 50.1%, p<0.001), 히스패닉 인종 비율이 높았으며(72.2% vs. 47.6%, p<0.001), 흡연 경험이 없는 비율이 높았고(72.8% vs. 49.0%, p<0.001), 음주 경험이 없는 비율도 더 높았다(77.9% vs. 68.8%, p=0.039).
마찬가지로 성별, 인종, 흡연 여부에서의 유의한 차이는 위축성 위염 또는 GIM이 없는 정상 대조군과 비교했을 때도 AIG 환자군에서 관찰되었다.
H. pylori 감염은 AIG 환자군에서 NAIG 환자군보다 유의하게 낮은 빈도를 보였으며(30.4% vs. 56.0%, p<0.001), 정상 대조군과 비교했을 때도 더 낮았다(30.4% vs. 50.0%, p<0.001).
항체 검사를 시행한 AIG 환자 중 81명 중 70명(86.4%)이 항벽세포항체(anti-parietal cell antibody) 양성이었고, 104명 중 52명(50.0%)이 항내인자항체(anti-intrinsic factor antibody) 양성이었다.
또한 AIG 환자군은 가스트린 수치 ≥200 pg/mL의 비율이 NAIG 환자군보다 더 높았다(25.9% vs. 1.1%, p<0.001).
AIG 환자군에서 135명(85.4%)은 혈청 비타민 B12 수치가 기록되어 있었고, 136명(86.1%)은 혈청 철 검사 결과가 전자의무기록에 기록되어 있었다. 이 중 53명(39.3%)은 비타민 B12 결핍(<200 pg/dL)이 있었으며, 110명(80.9%)은 철 결핍(혈청 ferritin <45 ng/mL)이 확인되었다. 또한 158명의 AIG 환자 중 47명(29.7%)은 다른 자가면역 질환을 동반하고 있었으며, 그중 가장 흔한 질환은 갑상선기능저하증(hypothyroidism)이었다.
AIG와 NAIG 환자군 간 인구학적 및 임상적 위험 인자를 평가한 결과, 히스패닉 인종/민족은 AIG 발생과 관련된 위험 인자였다(odds ratio [OR] 2.69; 95% CI 1.24–5.86).
반면 남성 성별(OR 0.27; 95% CI 0.18–0.41), 현재 흡연(OR 0.20; 95% CI 0.10–0.40), 과거 흡연(OR 0.54; 95% CI 0.34–0.84), 그리고 H. pylori 감염(OR 0.35; 95% CI 0.24–0.51)은 AIG와 역상관 관계를 보였다(Table 2).
또한 항벽세포항체 양성(OR 7.88; 95% CI 1.66–37.52)과 가스트린 수치 >200 pg/mL(OR 17.61; 95% CI 4.11–75.38)는 AIG 위험 증가와 관련이 있었으나, 항내인자항체 양성은 관련성이 없었다.
성별, 연령, 인종/민족을 보정한 다변량 분석에서도 남성 성별(adj OR 0.33; 95% CI 0.21–0.51), 현재 흡연(adj OR 0.29; 95% CI 0.14–0.61), H. pylori 양성(adj OR 0.35; 95% CI 0.24–0.53)은 여전히 AIG 위험과 역상관 관계를 보였다.
반면 항벽세포항체 양성(adj OR 5.42; 95% CI 1.07–27.36)과 가스트린 >200 pg/mL(adj OR 10.90; 95% CI 2.42–49.19)은 AIG 위험 증가와 여전히 유의하게 관련되어 있었다.
또한 AIG 환자 158명과 정상 대조군 2,389명 간 인구학적 및 임상적 위험 인자도 분석하였다(Table 3).
성별, 연령, 인종/민족을 보정한 다변량 분석에서 연령 증가(40–60세 vs <40세 adj OR 1.87; 95% CI 1.05–3.33, >60세 adj OR 2.80; 95% CI 1.52–5.16), 히스패닉 인종/민족(adj OR 3.67; 95% CI 1.77–7.62), 그리고 비히스패닉 아시아인(adj OR 4.18; 95% CI 1.31–13.37)은 AIG 위험 증가와 독립적으로 관련이 있었다.
반대로 남성 성별(adj OR 0.48; 95% CI 0.32–0.71), 현재 흡연(adj OR 0.40; 95% CI 0.20–0.80), H. pylori 감염(adj OR 0.38; 95% CI 0.27–0.54)은 AIG 위험과 역상관 관계를 보였다.
AIG 환자 158명 중 3832 person-month의 추적 기간(중앙값 34개월) 동안 10건의 신규 위 악성종양이 발생하였으며, 모두 NET이었다.
또한 지표 내시경에서 AIG 진단 시점에 동시에 발견된 위 악성종양이 13건 있었으며(11 NET, 2 선암), 이는 유병(prevalent) 암으로 분류되어 발생률 계산에서 제외하였다.
NAIG 환자 445명 중 6221 person-month의 추적 기간(중앙값 47개월) 동안 6명의 환자에서 신규 위 악성종양이 발생하였다(선암 4건, GIST 1건, EBV 관련 암 1건). 모든 위 악성종양의 연령 보정 발생률은 AIG 환자군에서 1000 person-years당 2.6건(95% CI 1.4–4.8)이었고, NAIG 환자군에서는 1000 person-years당 0.9건(95% CI 0.4–2.1)이었다(incidence rate ratio 2.7; 95% CI 0.9–9.1). 특히 AIG 환자에서 NET 발생률은 1000 person-years당 2.6건(95% CI 1.4–4.8)이었다. NAIG 환자에서는 NET 발생이 없어 NET 발생률을 계산할 수 없었다. 반대로 NAIG 환자군에서는 위 선암 발생률이 1000 person-years당 0.6건(95% CI 0.2–1.7)이었으며, AIG 환자군에서는 선암 발생 사례가 없어 발생률을 계산할 수 없었다.
AIG 환자군과 NAIG 환자군의 악성종양 무발생 확률(malignancy-free probability)을 Kaplan–Meier 곡선으로 비교한 결과, 추적 30개월 이후 두 군 간 곡선이 분리되면서 AIG 환자군에서 위 악성종양 위험이 증가하는 경향을 보였다(p=0.252)(Fig. 1).
Fig. 1 Kaplan–Meier curve of malignancy-free probability and incidence rates of gastric cancer compared between autoimmune gastritis (AIG) cases and nonautoimmune atrophic gastritis (NAIG) cases
Discussion
다인종 미국 인구 집단에서 수행된 본 연구에서 우리는 여성 성별, 고령, 그리고 히스패닉 및 비히스패닉 아시아인 인종/민족이 정상 대조군과 비교했을 때 AIG 위험 증가와 관련이 있음을 확인하였다. 반면 현재 흡연과 H. pylori 감염은 AIG 위험과 역상관 관계를 보였다. 또한 위암 위험이 높은 전암성 병변(위축성 위염 및/또는 GIM)을 가진 NAIG 환자와 비교했을 때에도, 남성 성별, 현재 흡연, H. pylori 감염은 여전히 AIG 위험과 역상관 관계를 보였다.
항체 검사를 시행한 환자에서 항벽세포항체 양성과 가스트린 수치 ≥200 pg/mL는 AIG 위험 증가와 강하게 연관되어 있었으나, 항내인자항체 양성은 AIG 위험 증가와 관련이 없었다. 또한 AIG 환자는 NAIG 환자에 비해 위 악성종양 발생 위험이 2.7배 높았으며, 본 연구에서 발생한 신규 악성종양은 모두 NET이었다.
본 연구에서는 여성 성별이 NAIG 환자 및 정상 대조군과 비교했을 때 AIG의 일관된 위험 인자임을 확인하였다. 이전 연구에서도 여성 성별은 AIG의 알려진 위험 인자로 보고되어 왔으며[5, 18], 이는 자가면역 질환이 여성에서 더 흔하다는 사실과 일치한다.
과거에는 AIG가 주로 북유럽계 비히스패닉 백인(NH white) 인구에서 발생하는 질환으로 여겨졌으나, 최근 연구들은 다른 인종 및 민족 집단에서도 유사한 발생률을 보이며, 특히 히스패닉 인구에서 더 높은 발생률을 보일 가능성을 제시하고 있다[5, 19–22]. 본 연구에서도 비백인 인종 집단(히스패닉, 비히스패닉 아시아인)이 비히스패닉 백인과 비교했을 때 AIG 위험이 더 높은 것으로 나타났다. 다만 비백인 인종은 AIG와 NAIG 모두에서 공통적인 위험 인자이기 때문에, 이를 AIG와 NAIG를 구분하는 기준으로 사용해서는 안 된다.
이전 연구에서는 AIG가 주로 고령 인구에서 발생하는 질환으로 보고되었다[5, 19, 23]. 그러나 최근 역학 연구에서는 특히 히스패닉 및 비히스패닉 흑인 인구에서 더 젊은 연령에서 발병할 수 있음을 시사하고 있다[7, 24–26]. 본 연구에서는 정상 대조군과 비교했을 때 고령이 AIG의 위험 인자로 나타났지만 NAIG와 비교했을 때는 그렇지 않았다. 또한 본 연구의 AIG 환자 대부분은 60세 미만이었다.
AIG의 초기 질환 경과는 상대적으로 무증상일 가능성이 높기 때문에 실제 발병 연령이 가려질 수 있으며, 이는 연구마다 서로 다른 발병 연령이 보고되는 이유를 설명할 수 있다[5].
본 코호트에서는 H. pylori 감염이 AIG와 역상관 관계를 보였다. 이는 본 연구 코호트가 기본적으로 H. pylori 감염 위험이 높은 집단이었기 때문일 수 있으며(대조군의 50%가 H. pylori 양성으로, 이는 이전 연구 결과와 일치한다[27, 28]). 현재로서는 H. pylori 감염이 AIG 발생을 보호하는 역할을 하는지, 또는 AIG로 인한 위 점막 변화가 H. pylori의 정착(colonization)을 방해하는지는 명확하지 않다. H. pylori는 산 환경을 견디는 호중성 세균(acid-tolerant neutrophile)이며[29], urease를 이용하여 위산을 중화하고 생존에 적합한 환경을 만든다[30]. 또한 위 내부의 pH gradient를 이용하여 이동하고 위 점막에 부착하는 과정에 의존한다[31]. 그러나 AIG에서 발생하는 무산증(achlorhydria)은 H. pylori의 화학주성(chemotaxis)과 부착(adherence) 기전을 방해하여 세균 정착을 제한할 수 있다[31, 32]. 또한 AIG 환자는 H. pylori 관련 위염 환자보다 위 미생물 다양성이 더 높으며, 이러한 미생물 환경 역시 H. pylori의 효과적인 정착을 방해할 수 있다[33].
본 연구 결과는 H. pylori가 AIG의 직접적인 원인이라는 가설을 지지하지 않지만, 일부 연구에서는 H. pylori 감염이 AIG 발생을 유발할 수 있는 요인일 가능성을 제시하고 있다. 실제로 H. pylori 항원과 벽세포의 H⁺/K⁺-ATPase 사이의 교차 반응(cross-reactivity)이 보고되었으며[34, 35], 이러한 분자 모방(molecular mimicry) 기전은 H. pylori가 AIG 발생 기전에 관여할 가능성을 제기한다[35–38].
또한 일부 인구 집단에서는 특정 HLA haplotype이 AIG 환자에서 더 높은 빈도로 발견되어 유전적 소인이 존재할 가능성이 제시되고 있다[6, 39, 40].
따라서 AIG의 발생에는 유전적 요인과 환경적 요인이 복합적으로 작용하는 복잡한 상호작용이 존재할 가능성이 높다.
본 연구에서는 AIG 환자에서 NAIG 환자에 비해 신규 위 악성종양 발생 위험이 2.7배 증가하는 것으로 나타났다(중앙 추적기간 3년 동안 발생한 악성종양은 모두 NET). 또한 NAIG 코호트에서는 NET이 발생하지 않았기 때문에, 실제로는 AIG에서의 NET 위험이 이보다 더 높을 가능성이 있다.
본 연구의 AIG 코호트에서 위 악성종양 발생률은 1000 person-years당 2.6건으로 나타났으며, 이는 최근 미국 전체 인구에서 보고된 위 악성종양 발생률(100,000 person-years당 7.3건)보다 훨씬 높은 수치이다[41]. 이는 AIG 환자에서 위 악성종양 위험이 증가한다는 점을 강조한다[3]. 특히 AIG 환자에서 NAIG 환자보다 2.7배 높은 암 위험은 중요한 의미를 가진다. 왜냐하면 NAIG 자체도 일반 인구 대비 위암 위험이 5~18배 증가하는 전암성 상태이기 때문이다[42–44]. 본 연구에서는 NAIG 환자 중 암이 발생한 경우 NET보다는 선암이 더 흔하게 발생하였다(중앙 추적기간 4년 동안 NAIG 환자에서 NET 발생은 없었다). 미국 연구들에서 NAIG 또는 GIM 환자에서 위암 발생률은 1000 person-years당 1~3건으로 보고되고 있으며[45–47], 이는 본 연구에서 보고된 발생률(1000 person-years당 0.9건)과 대체로 일치한다.
본 연구에는 AIG, NAIG 환자와 정상 대조군을 포함한 다양한 인종과 민족으로 구성된 미국 인구 집단이 포함되었으며, 이를 통해 이전 연구들에서 주로 비히스패닉 백인(NH White) 인구만을 대상으로 하여 분석하지 못했던 인종/민족 요인을 위험 인자로 평가할 수 있었다[13]. 또한 본 연구는 AIG뿐만 아니라 H. pylori 감염 위험이 높은 집단을 포함하였다(정상 대조군의 50%가 H. pylori 양성).
AIG 사례 정의에는 엄격한 기준을 적용하였다. 즉, 전문 위장관 병리의와 위장관 전문의가 동시에 위 생검 조직병리 보고서를 검토하여 AIG 여부를 판단하였으며, 조직병리 보고서만으로 AIG 또는 NAIG 여부를 판단하기 어려운 경우에는 위장관 병리의가 조직병리 슬라이드를 재검토하였다. 이는 AIG의 조직병리학적 특징을 판독하는 과정에서 병리의 간 관찰자 간 변동(interobserver variability)이 상당히 크다는 점을 고려할 때 중요한 장점이다[8, 9, 48]. 또한 모든 위 생검은 updated Sydney protocol(전정부와 체부에서 채취)을 사용하여 시행되었으며[16], 이는 AIG와 NAIG의 구분 정확도를 높이는 데 기여하였다.
본 연구의 한계점으로는 후향적 연구 설계로 인해 모든 AIG 환자, NAIG 환자, 그리고 대조군에서 바이오마커 데이터를 충분히 확보할 수 없었다는 점이 있다. 또한 후향적 연구 설계로 인해 대부분의 NAIG 환자에서 자가항체 검사가 시행되지 않았기 때문에, 자가항체와 AIG 간의 연관성을 충분히 평가하는 데 제한이 있었다.
본 연구는 부분적으로 폐쇄된(semi-closed) 안전망 병원 시스템에서 수행되었지만, 일부 환자들은 다른 의료기관에서 AIG 또는 NAIG에 대한 추적 내시경 검사를 받았을 가능성이 있으며, 이로 인해 신규 발생 암이 누락되었을 가능성이 있다.
또한 본 연구에서는 NET의 세부 아형(subtype)이나 암의 병기(staging) 정보를 수집하지 않았기 때문에 질병의 범위나 예후에 대한 추가적인 정보를 제공하는 데 제한이 있었다.
AIG의 잠재적 사례를 자가항체 존재 여부를 기반으로 선별한 후 위 생검 조직병리로 확인하는 방식을 사용하였기 때문에, 항벽세포항체와 AIG 간의 연관성이 과대평가되었을 가능성도 있다.
또한 AIG 코호트의 모든 환자에서 H. pylori IgG 항체 혈청검사가 시행된 것은 아니었기 때문에, 현재 감염과 과거 감염을 구분할 수 없었다. 이러한 정보는 과거 H. pylori 감염이 AIG 발생에 영향을 미치는지 여부를 규명하는 데 도움이 될 수 있다.
본 연구에서는 AIG 환자가 NAIG 환자(비자가면역성 위축성 위염 또는 GIM)와 비교했을 때 여성, 비흡연자, 그리고 H. pylori 음성인 경우가 더 많았다. 또한 정상 대조군과 비교했을 때 고령과 비백인 인종(NH 흑인, 히스패닉, NH 아시아인)이 AIG 발생 위험과 관련이 있었다. 더 나아가 AIG 환자에서 위 악성종양 발생률은 NAIG 환자보다 2.7배 높았으며, 발생한 악성종양은 모두 NET이었다. 이는 이미 위암 위험이 증가된 상태인 NAIG 환자와 비교했을 때도 더 높은 위험을 의미한다. 따라서 AIG 환자를 보다 조기에 발견하고 이 집단에서 위암 선별검사 프로그램을 최적화하기 위한 추가적인 연구가 필요하다.
<Abstract>
Background: Autoimmune gastritis (AIG) is a risk factor for gastric neuroendocrine tumor (NET). We compared risk factors between AIG cases, non-autoimmune atrophic gastritis (NAIG) cases, and normal controls and determined the incidence of gastric malignancy, including adenocarcinoma and NET.
Methods: We included patients who underwent endoscopy with gastric biopsy between 3/2006 and 9/2021 in Harris Health (Houston, Texas). We identified AIG cases, NAIG cases (gastric atrophy or intestinal metaplasia [GIM] without autoimmune features), and normal controls (without AIG, NIAG, and GIM). A GI pathologist confirmed AIG diagnosis on histopathology report or slide. We determined risk factors of AIG compared to NAIG cases and normal controls and compared gastric malignancy incidence.
Results: We included 158 AIG cases, 445 NAIG cases, and 2389 controls. Compared to NAIG cases, male sex (adjusted odds ratio [OR] 0.33; 95% confidence interval [CI] 0.21-0.51), current tobacco use (adj OR 0.29; 95% CI 0.14-0.61), and H. pylori (adj OR 0.35; 95% CI 0.24-0.53) were inversely associated with AIG. Anti-parietal cell antibody positivity and elevated gastrin level were associated with AIG. Compared to normal controls, Hispanic and Asian race/ethnicity and age > 40 were associated with AIG. The risk of gastric malignancy, particularly NET, was 2.7-fold higher with AIG compared to NAIG.
Conclusions: We found several risk factors (age, non-white race, female sex, non-tobacco user, lack of H. pylori) to be associated with AIG. The risk of gastric malignancy was elevated in AIG compared to NAIG which already is a precancerous condition. Early identification of AIG is important for cancer screening.
Keywords: Helicobacter pylori; Autoimmune gastritis; Gastric intestinal metaplasia; Gastric neuroendocrine tumor.