Toussieng T, Kozak M, Burch M, Gangi A, Gong J, Guindi M, Lai KK, Hutchings DA, Larson BK, Waters KM.
Histopathology. 2026 Feb;88(3):729-735.
* 유사연구 (이 논문의 13번 참고 문헌)
Takeuchi C, Sato J, Yamamichi N et al. Marked intestinal trans-differentiation by autoimmune gastritis along with ectopic pancreatic and pulmonary trans-differentiation. J. Gas troenterol. 2024;59;95–108.
Introduction
만성 위축성 위염은 두 가지 유형으로 나뉜다: 자가면역성(type A gastritis)과 감염성(type B gastritis)이다 [1].
자가면역 위염은 위 체부를 침범하며, 조직학적으로 자가면역 화생성 위축성 위염(autoimmune metaplastic atrophic gastritis, AMAG)으로 분류된다. AMAG는 위 체부의 벽세포(parietal cell) 파괴를 특징으로 하는 자가면역 질환이다 [1,2]. 이 질환은 여성에서 더 흔하며, 중앙 연령은 67세이고, 특정 인종에 대한 명확한 호발성은 없다 [3,4]. AMAG의 유병률은 약 0.5%–2%로 추정된다 [4,5]. 시간이 지나면서 AMAG는 악성 빈혈(pernicious anaemia), 제1형 신경내분비 종양(type I neuroendocrine tumours), 위 선암(gastric adenocarcinoma) 등으로 진행할 수 있다 [3,4,6]. 이러한 질환들은 비교적 드물며, 각각의 발생률은 연간 최대 약 8%, 0.7%, 0.3%로 추정된다 [5,7,8].
임상적으로 장기간의 자가면역 위염은 악성 빈혈로 나타날 수 있지만, 초기 질환에서는 소화불량이나 속쓰림과 같은 비특이적인 증상이 나타날 수 있다 [9]. 초기 AMAG에서는 특징적인 내시경 소견이 없지만, 진행된 AMAG에서는 위 체부 점막의 위축, 주름(flattened rugae)의 소실, 그리고 가성 용종(pseudopolyp) 형성이 나타날 수 있으며, 이러한 변화는 전정부(antrum)는 침범하지 않는다 [2,3].
초기 질환에서 위 체부 생검의 조직학적 소견은 다양하며, 기저막 고유층(basal lamina propria)의 만성 염증, 산분비선(oxyntic glands)의 파괴, 화생(장상화생, 가성 유문선 화생, 췌장 선방 화생 포함), 고유층의 호산구 증가, 그리고 벽세포의 가성비대(pseudohypertrophy) 등이 포함될 수 있다 [10].
진행된 AMAG에서는 벽세포의 위축 또는 완전 소실로 인해 산분비 점막이 전정부 점막처럼 보이는 antralization 소견이 나타나며, 화생(장상화생, 가성 유문선 화생, 췌장 선방 화생 포함), 점막 기저부에 집중된 림프형질세포성 염증, 그리고 전정부 점막을 침범하지 않는 enterochromaffin-like(ECL) 세포 증식이 나타난다(Figure 1) [4].
Figure 1. AMAG-associated adenocarcinoma. AMAG can display gastric body atrophy, basal-predominant lymphoplasmacytic inflammation and ECL-cell hyperplasia (A). Chromogranin immunohistochemistry in the gastric body shows linear and nodular immunoreactivity in ECL-cell hyperplasia (B). Background damaged gastric mucosa without intestinal metaplasia (C) may show patchy TTF-1 (D) and Napsin A (E) immunoreactivity. Adenocarcinoma associated with AMAG (F) may also show patchy TTF-1 (G) and Napsin A (H) immunoreactivity.
또한 AMAG는 특징적인 조직학적 소견에 따라 초기 단계(early phase), 활동기(fluid phase), 말기(end stage)의 세 단계로 구분된다고 보고되어 있다 [11,12]. Gastrin 면역염색에서 음성 반응(위 체부 기원 확인)과 신경내분비 표지자에서 선형 또는 결절형 면역반응(ECL 세포 과형성)은 AMAG 진단을 지지하는 소견이다 [3,4].
최근 Takeuchi 등은 포괄적인 유전자 발현 분석(comprehensive gene expression analysis)을 통해 자가면역 위염 생검 조직에서 위 점막이 폐 및 췌장 조직으로의 trans-differentiation(분화 전환)을 보인다는 것을 보고하였다 [13]. AMAG에서 관찰되는 이러한 위 점막의 분화 전환은 위 내 pH 상승으로 인해 다양한 유전자 발현이 유도되기 때문일 것으로 가설이 제시되었다 [11]. 또한 Bettington 등은 위선(gastric crypt)에서 TTF-1 면역반응이 감염성 위염과 비교했을 때 AMAG에 특이적인 소견임을 보고하였다 [14]. 본 연구에서는 AMAG와 관련된 위 선암 환자들을 대상으로 종양 조직과 배경 위 점막에서 폐 표지자인 TTF-1과 Napsin A의 면역조직화학적 반응성을 평가하였다.
Materials and Methods
본 연구는 2013년부터 2024년 사이에 진단된 AMAG와 연관된 위 선암 18예와, AMAG가 동반되지 않은 연속적인 위 선암 36예를 대조군으로 포함하여 구성되었다(증례:대조군 = 1:2). AMAG 연관 군의 포함 기준은 동일한 조직 표본에서 잘 확립된 AMAG의 조직학적 특징과 위 선암이 모두 존재하고, 면역조직화학염색에서 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 감염이 음성인 경우였다.
자가면역 위염은 추가적으로 다음과 같이 병기 분류되었다.
초기 단계(early phase)는 남아 있는 벽세포의 가성비대를 동반하면서 점막 기저부에 더 많이 분포하는 혼합성 만성 염증세포 침윤(bottom-heavy mixed chronic inflammatory infiltrate)이 관찰되는 경우로 정의하였다.
활동기(fluid phase)는 산분비선(oxyntic gland)의 현저한 위축과 함께 밀집된 림프형질세포성 염증 침윤 및 enterochromaffin-like(ECL) 세포 과형성이 보이는 경우로 정의하였다.
말기(end stage)는 산분비선의 현저한 위축, 뚜렷한 화생 변화, 그리고 만성 염증의 감소가 보이는 경우로 정의하였다 [11,12].
각 증례에서 대표 조직 절편을 선택하여 TTF-1(두 가지 클론 SP141과 8G7G3/1)과 Napsin A(클론 1P64)에 대해 면역조직화학염색을 시행하였다. 염색 강도는 0에서 3+까지 점수화하였으며(0은 염색 없음, 1+는 약한 염색, 2+는 중등도 염색, 3+는 양성 대조 조직에 비해 강한 염색), 양성 세포의 비율(%), 그리고 위 선암 부위와 배경 위 상피에서의 염색 분포를 평가하였다. 이러한 평가는 소화기 병리 전문 펠로우십을 수료한 병리의사(K.W.)가 판독하였다.
Results
AMAG와 연관된 군은 평균 연령 74세로, 대조군의 평균 연령 65세보다 더 고령이었다(P = 0.03) (Table 1).
두 군 간 성별이나 종양 분화도에서는 유의한 차이가 없었다. 두 군 모두 남성이 약간 더 많았으며(AMAG: 남성 10명[56%], 여성 8명[44%]; 대조군: 남성 28명[78%], 여성 8명[22%]; P = 0.17), 통계적으로 유의한 차이는 없었다.
AMAG 증례 중 초기 단계로 분류된 경우는 없었고(0%), 4예(22%)는 활동기(fluid phase), 14예(78%)는 말기(end stage)에 해당하였다. 대조군의 배경 위 점막에서는 위축 소견이 관찰되지 않았다.
* TTF-1 clone SP141을 사용한 면역염색에서, AMAG 연관 위 선암 중 7예(39%)에서 TTF-1 양성 반응을 보였으며, 대조군 위 선암에서는 4예(11%)에서 양성을 보여 통계적으로 유의한 차이를 보였다(P = 0.04).
* TTF-1 clone 8G7G3/1에서는 AMAG 연관 위 선암 4예(22%)에서 양성이었고, 대조군에서는 2예(6%)에서 양성이었으나 통계적으로 유의하지 않았다(P = 0.17).
* Napsin A 염색에서는 AMAG 연관 위 선암 5예(28%)에서 양성 반응을 보였으며, 대조군에서는 양성 반응이 한 예도 없었다(0%) (P<0.01). AMAG 연관 위 선암에서 Napsin A 면역반응을 보인 5예는 모두 TTF-1(clone SP141)에도 양성 반응을 보였다. 면역염색 양성 반응은 장형(intestinal type) 위 선암에서만 나타났으며, 미만형(diffuse type) 위 선암에서는 염색 양성이 나타나지 않았다.
AMAG 연관 증례에서의 모든 면역조직화학 양성 반응은 종양 세포의 일부에서만 국소적으로(patchy) 나타났으며, 양성 종양 세포의 비율은 1%에서 20% 범위였고 염색 강도는 1+에서 3+까지 다양하게 나타났다. 대조군에서도 면역염색 양성 반응은 모두 patchy하게 나타났으며, 양성 종양 세포 비율은 1%에서 45% 범위였고 염색 강도는 1+에서 2+ 범위였다.
배경 AMAG의 병기와 TTF-1 또는 Napsin A 면역반응 패턴 사이에는 연관성이 없는 것으로 나타났다. 위 선암 부위에서 TTF-1(clone SP141) 면역반응은 AMAG가 활동기(fluid phase)인 경우 2예(50%)에서 나타났고, 말기(end stage) AMAG에서는 5예(36%)에서 나타났으나 통계적으로 유의하지 않았다(P=1.0). Napsin A 면역반응 역시 활동기 AMAG에서는 2예(50%), 말기 AMAG에서는 3예(21%)에서 나타났으며 통계적으로 유의하지 않았다(P=0.62).
배경 위 점막이 평가 가능했던 AMAG 증례(n=14)에서는, 배경 점막에서 TTF-1 양성 병소가 7예(50%; 두 clone 모두)에서 관찰되었다. 반면 배경 점막이 평가 가능했던 대조군 33예 중에서는 TTF-1 양성이 clone SP141에서는 1예(3%), clone 8G7G3/1에서는 2예(6%)에서만 관찰되었으며, 이는 통계적으로 유의한 차이를 보였다(P<0.01). Napsin A는 배경 위 점막에서 AMAG 증례의 5예(36%)에서 양성이었으며, 대조군에서는 양성 예가 없었다(0%) (P<0.01). 또한 배경 위 점막에서 Napsin A 면역반응을 보인 모든 경우는 TTF-1(두 clone 모두)에도 면역반응을 보였다. 배경 점막에서의 염색 역시 양성인 경우 항상 patchy하게 나타났으며, 장상피화생이 없는 위선 중 1%–10% 범위에서 염색이 관찰되었다. TTF-1 양성을 보인 대조군 증례에서는 배경 위선의 1%–5%에서 patchy한 염색이 나타났으며, 염색 강도는 1+에서 3+까지 다양하였다.
Discussion
위암은 전 세계적으로 다섯 번째로 흔한 악성 종양이며, 암 관련 사망의 다섯 번째 원인이다 [15]. 위 선암의 잘 알려진 위험 요인에는 Helicobacter pylori 감염, 흡연 및 알코올 사용, 그리고 염분이 높은 식이가 포함된다 [15,16]. AMAG 또한 잘 분화된 신경내분비 종양, 과형성 용종, 장형 위 선종, 유문선 선종, 림프종 등과 같은 다른 종양과 함께 위 선암 발생 위험을 증가시킨다 [3,4,6]. AMAG와 관련된 비종양성 질환으로는 악성 빈혈, 자가면역 갑상선염, 제1형 당뇨병과 같은 다른 자가면역 질환들이 있다 [3]. 이러한 연관 병변 중 일부는 임상적 선별검사가 권장되므로, 적절한 경우 AMAG 가능성을 고려하는 것이 중요하다 [5].
AMAG에서는 장상화생, 가성 유문선 화생 또는 췌장 선방 화생과 같은 배경 점막 변화가 나타날 수 있다. 그러나 일상적인 hematoxylin and eosin 염색에서는 인지되지 않을 수 있는 위 점막의 폐 및 췌장으로의 분화 전환(trans-differentiation)이 나타날 수도 있다 [13,14]. AMAG에서 손상된 위 점막은 폐 기원의 표지자에 대해 patchy한 분포로 면역반응을 보이는 것으로 알려져 있으며, 본 연구는 AMAG와 연관된 위 선암에서 TTF-1과 Napsin A의 염색 패턴을 규명하고자 하였다 [13,14].
AMAG와 연관된 위 선암 환자의 연령은 AMAG 단독 환자에서 보고된 연령보다 더 높았으며, 평균 연령은 74세(범위: 49–94세)였다 [3,4]. AMAG는 여성에서 더 흔하지만, AMAG와 연관된 위 선암에서는 남성이 약간 더 많았다(남성 10명, 여성 8명) [3,4]. 임상병리학적 연구에서도 AMAG와 연관된 위 선암에서 여성 우세가 유의하게 나타나지는 않았다 [17,18].
위 선암 조직에서 TTF-1과 Napsin A 면역반응은 대조군보다 AMAG 연관 증례에서 더 자주 나타났다. AMAG와 연관된 TTF-1 양성 위 선암 4–7예와 Napsin A 양성 위 선암 5예는 모두 미만형(diffuse type)이 아닌 장형(intestinal type) 선암이었다. AMAG 병기(초기, 활동기, 말기)가 위 선암 조직에서의 TTF-1 또는 Napsin A 면역반응과 연관된다는 근거는 발견되지 않았으나, 초기 및 활동기 증례 수가 적어 분석에 제한이 있었다. AMAG 군에서 면역반응을 보인 위 선암은 항상 patchy 양상이었으며, 양성 종양 세포 비율은 1%에서 20% 범위였고 염색 강도는 1+에서 3+까지 다양하였다. 또한 배경 위 점막이 존재했던 14예에서는 장상화생이 없는 배경 위선에서 TTF-1과 Napsin A 양성 염색이 유의하게 더 많이 관찰되었다. 배경 점막에서의 면역반응 역시 양성인 경우 patchy하게 나타났으며, 양성 염색을 보이는 위선은 전체 위선의 1%에서 10% 범위였다. Napsin A 면역반응이 나타난 경우 대부분에서 TTF-1도 함께 양성이었으나, 그 반대는 항상 성립하지는 않았다. 두 가지 TTF-1 면역염색 클론 간 염색 패턴은 유사하였다. Clone 8G7G3/1은 clone SP141보다 양성 증례 수가 적었으며, AMAG 연관 위 선암과 대조군 사이의 염색 빈도 비교에서 통계적 유의성에 도달하지 못했는데, 이는 사용된 클론에 따라 결과가 달라질 수 있음을 시사한다. 반면 Napsin A는 AMAG 연관 증례에서만 면역반응을 보여 완전히 특이적인 소견을 보였다.
위 선암에서 TTF-1과 Napsin A 양성은 사용된 클론에 따라 1%–25%에서 보고된 바 있으며, 이러한 양성 반응은 원인 미상의 항원에 대한 교차 반응 또는 종양의 폐 표현형 때문으로 생각되고 있다 [19,20]. 이러한 연구 중 하나에서는 원인을 알 수 없이 배경 위 점막의 5%에서 TTF-1 면역반응이 관찰되었다고 보고하였다 [19]. 그러나 본 연구에서 AMAG 연관 증례와 비-AMAG 대조군 사이에서 염색 빈도에 유의한 차이가 있었던 점은, 본 연구 결과가 비특이적 염색으로 설명되기 어렵다는 것을 시사한다. 본 연구에서는 AMAG로 인해 유발된 위 점막의 폐 분화 전환이 위 선암과 배경 위 점막에서 관찰된 TTF-1과 Napsin A의 유의한 면역반응을 설명할 수 있는 기전으로 제시되었다.
병리의들은 AMAG 환경에서 발생한 원발성 위 선암에서도 폐 표지자인 TTF-1과 Napsin A가 양성으로 염색될 수 있다는 점을 인지해야 하며, 생검 조직에서 AMAG의 특징이 보이지 않더라도 이러한 염색이 나타날 수 있다. 장형 위 선암에 침범된 위선 및 배경 위축성 위선에서 patchy하고 대개 약하거나 중등도의 강도를 보이는 TTF-1과 Napsin A 면역반응은 해당 선암이 AMAG와 연관되었을 가능성을 시사하는 단서가 될 수 있다. 반대로 TTF-1과 Napsin A의 diffuse한 면역반응은 폐 기원의 전이성 선암의 특징이므로, 염색 패턴의 평가가 매우 중요하다 [21]. 이러한 염색 패턴에 대한 이해는 병리의들이 AMAG 관련 질환에 대한 추가 임상 평가를 권고하는 데 도움을 주고, 특히 종양 세포가 적은 작은 위 생검 조직에서 국소적인 양성 염색이 명확히 보이지 않을 경우 폐 선암 전이로 오진하는 함정을 피하는 데 도움이 될 것이다.
<Abstract>
Background: Autoimmune metaplastic atrophic gastritis (AMAG) causes pulmonary trans-differentiation of the gastric mucosa and is known to increase the risk of developing gastric adenocarcinoma. AMAG-associated gastric adenocarcinomas were examined for immunoreactivity for TTF-1 and Napsin A.
Design: Eighteen AMAG-associated gastric adenocarcinomas and 36 non-AMAG-associated gastric adenocarcinomas were stained for TTF-1 (clones SP141 and 8G7G3/1) and Napsin A (clone 1P64) by immunohistochemistry. AMAG stage and staining patterns were characterized.
Results: The AMAG group was older (mean age 74 vs. 65 years) and was not significantly different with regard to sex or tumour differentiation. Zero (0%) AMAG cases were classified as early phase, four (22%) as florid phase and 14 (78%) as end stage. AMAG-associated adenocarcinomas showed more frequent TTF-1 immunoreactivity compared to control adenocarcinomas in both clone SP141 (39% vs. 11%; P = 0.04) and 8G7G3/1 (22% vs. 6%; P = 0.17). AMAG-associated adenocarcinomas showed more frequent Napsin A immunoreactivity compared to control adenocarcinomas (28% vs. 0%; P < 0.01). Immunoreactivity in AMAG-associated adenocarcinomas was patchy, ranging from 1% to 20% of tumour cells staining positive (1+ to 3+ intensity). In the AMAG cases with background gastric mucosa (n = 14), the background showed TTF-1 positive foci in seven (50%) cases (both clones) versus one (3%; clone SP141) to two (6%; clone 8G7G3/1) of 33 controls (P < 0.01) and Napsin A positive foci in five (36%) cases versus zero (0%) controls (P < 0.01). Staining in background mucosa was also patchy, involving 1%-10% of gastric glands without intestinal metaplasia.
Conclusion: TTF-1 and Napsin A immunoreactivity was present in the background gastric mucosa almost exclusively in the AMAG-associated cases. This immunoreactivity is also present in AMAG-associated adenocarcinomas more commonly than non-AMAG-associated adenocarcinomas. This knowledge may aid pathologists in avoiding the pitfall of diagnosing metastatic lung cancer, as the expression is patchy and may also be seen in atrophic background mucosa.
Keywords: AMAG‐associated gastric adenocarcinoma; Autoimmune metaplastic atrophic gastritis (AMAG); autoimmune gastritis (AIG); gastric carcinoma.
Toussieng T, Kozak M, Burch M, Gangi A, Gong J, Guindi M, Lai KK, Hutchings DA, Larson BK, Waters KM.
Histopathology. 2026 Feb;88(3):729-735.
* 유사연구 (이 논문의 13번 참고 문헌)
Takeuchi C, Sato J, Yamamichi N et al. Marked intestinal trans-differentiation by autoimmune gastritis along with ectopic pancreatic and pulmonary trans-differentiation. J. Gas troenterol. 2024;59;95–108.
Introduction
만성 위축성 위염은 두 가지 유형으로 나뉜다: 자가면역성(type A gastritis)과 감염성(type B gastritis)이다 [1].
자가면역 위염은 위 체부를 침범하며, 조직학적으로 자가면역 화생성 위축성 위염(autoimmune metaplastic atrophic gastritis, AMAG)으로 분류된다. AMAG는 위 체부의 벽세포(parietal cell) 파괴를 특징으로 하는 자가면역 질환이다 [1,2]. 이 질환은 여성에서 더 흔하며, 중앙 연령은 67세이고, 특정 인종에 대한 명확한 호발성은 없다 [3,4]. AMAG의 유병률은 약 0.5%–2%로 추정된다 [4,5]. 시간이 지나면서 AMAG는 악성 빈혈(pernicious anaemia), 제1형 신경내분비 종양(type I neuroendocrine tumours), 위 선암(gastric adenocarcinoma) 등으로 진행할 수 있다 [3,4,6]. 이러한 질환들은 비교적 드물며, 각각의 발생률은 연간 최대 약 8%, 0.7%, 0.3%로 추정된다 [5,7,8].
임상적으로 장기간의 자가면역 위염은 악성 빈혈로 나타날 수 있지만, 초기 질환에서는 소화불량이나 속쓰림과 같은 비특이적인 증상이 나타날 수 있다 [9]. 초기 AMAG에서는 특징적인 내시경 소견이 없지만, 진행된 AMAG에서는 위 체부 점막의 위축, 주름(flattened rugae)의 소실, 그리고 가성 용종(pseudopolyp) 형성이 나타날 수 있으며, 이러한 변화는 전정부(antrum)는 침범하지 않는다 [2,3].
초기 질환에서 위 체부 생검의 조직학적 소견은 다양하며, 기저막 고유층(basal lamina propria)의 만성 염증, 산분비선(oxyntic glands)의 파괴, 화생(장상화생, 가성 유문선 화생, 췌장 선방 화생 포함), 고유층의 호산구 증가, 그리고 벽세포의 가성비대(pseudohypertrophy) 등이 포함될 수 있다 [10].
진행된 AMAG에서는 벽세포의 위축 또는 완전 소실로 인해 산분비 점막이 전정부 점막처럼 보이는 antralization 소견이 나타나며, 화생(장상화생, 가성 유문선 화생, 췌장 선방 화생 포함), 점막 기저부에 집중된 림프형질세포성 염증, 그리고 전정부 점막을 침범하지 않는 enterochromaffin-like(ECL) 세포 증식이 나타난다(Figure 1) [4].
Figure 1. AMAG-associated adenocarcinoma. AMAG can display gastric body atrophy, basal-predominant lymphoplasmacytic inflammation and ECL-cell hyperplasia (A). Chromogranin immunohistochemistry in the gastric body shows linear and nodular immunoreactivity in ECL-cell hyperplasia (B). Background damaged gastric mucosa without intestinal metaplasia (C) may show patchy TTF-1 (D) and Napsin A (E) immunoreactivity. Adenocarcinoma associated with AMAG (F) may also show patchy TTF-1 (G) and Napsin A (H) immunoreactivity.
또한 AMAG는 특징적인 조직학적 소견에 따라 초기 단계(early phase), 활동기(fluid phase), 말기(end stage)의 세 단계로 구분된다고 보고되어 있다 [11,12]. Gastrin 면역염색에서 음성 반응(위 체부 기원 확인)과 신경내분비 표지자에서 선형 또는 결절형 면역반응(ECL 세포 과형성)은 AMAG 진단을 지지하는 소견이다 [3,4].
최근 Takeuchi 등은 포괄적인 유전자 발현 분석(comprehensive gene expression analysis)을 통해 자가면역 위염 생검 조직에서 위 점막이 폐 및 췌장 조직으로의 trans-differentiation(분화 전환)을 보인다는 것을 보고하였다 [13]. AMAG에서 관찰되는 이러한 위 점막의 분화 전환은 위 내 pH 상승으로 인해 다양한 유전자 발현이 유도되기 때문일 것으로 가설이 제시되었다 [11]. 또한 Bettington 등은 위선(gastric crypt)에서 TTF-1 면역반응이 감염성 위염과 비교했을 때 AMAG에 특이적인 소견임을 보고하였다 [14]. 본 연구에서는 AMAG와 관련된 위 선암 환자들을 대상으로 종양 조직과 배경 위 점막에서 폐 표지자인 TTF-1과 Napsin A의 면역조직화학적 반응성을 평가하였다.
Materials and Methods
본 연구는 2013년부터 2024년 사이에 진단된 AMAG와 연관된 위 선암 18예와, AMAG가 동반되지 않은 연속적인 위 선암 36예를 대조군으로 포함하여 구성되었다(증례:대조군 = 1:2). AMAG 연관 군의 포함 기준은 동일한 조직 표본에서 잘 확립된 AMAG의 조직학적 특징과 위 선암이 모두 존재하고, 면역조직화학염색에서 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 감염이 음성인 경우였다.
자가면역 위염은 추가적으로 다음과 같이 병기 분류되었다.
초기 단계(early phase)는 남아 있는 벽세포의 가성비대를 동반하면서 점막 기저부에 더 많이 분포하는 혼합성 만성 염증세포 침윤(bottom-heavy mixed chronic inflammatory infiltrate)이 관찰되는 경우로 정의하였다.
활동기(fluid phase)는 산분비선(oxyntic gland)의 현저한 위축과 함께 밀집된 림프형질세포성 염증 침윤 및 enterochromaffin-like(ECL) 세포 과형성이 보이는 경우로 정의하였다.
말기(end stage)는 산분비선의 현저한 위축, 뚜렷한 화생 변화, 그리고 만성 염증의 감소가 보이는 경우로 정의하였다 [11,12].
각 증례에서 대표 조직 절편을 선택하여 TTF-1(두 가지 클론 SP141과 8G7G3/1)과 Napsin A(클론 1P64)에 대해 면역조직화학염색을 시행하였다. 염색 강도는 0에서 3+까지 점수화하였으며(0은 염색 없음, 1+는 약한 염색, 2+는 중등도 염색, 3+는 양성 대조 조직에 비해 강한 염색), 양성 세포의 비율(%), 그리고 위 선암 부위와 배경 위 상피에서의 염색 분포를 평가하였다. 이러한 평가는 소화기 병리 전문 펠로우십을 수료한 병리의사(K.W.)가 판독하였다.
Results
AMAG와 연관된 군은 평균 연령 74세로, 대조군의 평균 연령 65세보다 더 고령이었다(P = 0.03) (Table 1).
두 군 간 성별이나 종양 분화도에서는 유의한 차이가 없었다. 두 군 모두 남성이 약간 더 많았으며(AMAG: 남성 10명[56%], 여성 8명[44%]; 대조군: 남성 28명[78%], 여성 8명[22%]; P = 0.17), 통계적으로 유의한 차이는 없었다.
AMAG 증례 중 초기 단계로 분류된 경우는 없었고(0%), 4예(22%)는 활동기(fluid phase), 14예(78%)는 말기(end stage)에 해당하였다. 대조군의 배경 위 점막에서는 위축 소견이 관찰되지 않았다.
* TTF-1 clone SP141을 사용한 면역염색에서, AMAG 연관 위 선암 중 7예(39%)에서 TTF-1 양성 반응을 보였으며, 대조군 위 선암에서는 4예(11%)에서 양성을 보여 통계적으로 유의한 차이를 보였다(P = 0.04).
* TTF-1 clone 8G7G3/1에서는 AMAG 연관 위 선암 4예(22%)에서 양성이었고, 대조군에서는 2예(6%)에서 양성이었으나 통계적으로 유의하지 않았다(P = 0.17).
* Napsin A 염색에서는 AMAG 연관 위 선암 5예(28%)에서 양성 반응을 보였으며, 대조군에서는 양성 반응이 한 예도 없었다(0%) (P<0.01). AMAG 연관 위 선암에서 Napsin A 면역반응을 보인 5예는 모두 TTF-1(clone SP141)에도 양성 반응을 보였다. 면역염색 양성 반응은 장형(intestinal type) 위 선암에서만 나타났으며, 미만형(diffuse type) 위 선암에서는 염색 양성이 나타나지 않았다.
AMAG 연관 증례에서의 모든 면역조직화학 양성 반응은 종양 세포의 일부에서만 국소적으로(patchy) 나타났으며, 양성 종양 세포의 비율은 1%에서 20% 범위였고 염색 강도는 1+에서 3+까지 다양하게 나타났다. 대조군에서도 면역염색 양성 반응은 모두 patchy하게 나타났으며, 양성 종양 세포 비율은 1%에서 45% 범위였고 염색 강도는 1+에서 2+ 범위였다.
배경 AMAG의 병기와 TTF-1 또는 Napsin A 면역반응 패턴 사이에는 연관성이 없는 것으로 나타났다. 위 선암 부위에서 TTF-1(clone SP141) 면역반응은 AMAG가 활동기(fluid phase)인 경우 2예(50%)에서 나타났고, 말기(end stage) AMAG에서는 5예(36%)에서 나타났으나 통계적으로 유의하지 않았다(P=1.0). Napsin A 면역반응 역시 활동기 AMAG에서는 2예(50%), 말기 AMAG에서는 3예(21%)에서 나타났으며 통계적으로 유의하지 않았다(P=0.62).
배경 위 점막이 평가 가능했던 AMAG 증례(n=14)에서는, 배경 점막에서 TTF-1 양성 병소가 7예(50%; 두 clone 모두)에서 관찰되었다. 반면 배경 점막이 평가 가능했던 대조군 33예 중에서는 TTF-1 양성이 clone SP141에서는 1예(3%), clone 8G7G3/1에서는 2예(6%)에서만 관찰되었으며, 이는 통계적으로 유의한 차이를 보였다(P<0.01). Napsin A는 배경 위 점막에서 AMAG 증례의 5예(36%)에서 양성이었으며, 대조군에서는 양성 예가 없었다(0%) (P<0.01). 또한 배경 위 점막에서 Napsin A 면역반응을 보인 모든 경우는 TTF-1(두 clone 모두)에도 면역반응을 보였다. 배경 점막에서의 염색 역시 양성인 경우 항상 patchy하게 나타났으며, 장상피화생이 없는 위선 중 1%–10% 범위에서 염색이 관찰되었다. TTF-1 양성을 보인 대조군 증례에서는 배경 위선의 1%–5%에서 patchy한 염색이 나타났으며, 염색 강도는 1+에서 3+까지 다양하였다.
Discussion
위암은 전 세계적으로 다섯 번째로 흔한 악성 종양이며, 암 관련 사망의 다섯 번째 원인이다 [15]. 위 선암의 잘 알려진 위험 요인에는 Helicobacter pylori 감염, 흡연 및 알코올 사용, 그리고 염분이 높은 식이가 포함된다 [15,16]. AMAG 또한 잘 분화된 신경내분비 종양, 과형성 용종, 장형 위 선종, 유문선 선종, 림프종 등과 같은 다른 종양과 함께 위 선암 발생 위험을 증가시킨다 [3,4,6]. AMAG와 관련된 비종양성 질환으로는 악성 빈혈, 자가면역 갑상선염, 제1형 당뇨병과 같은 다른 자가면역 질환들이 있다 [3]. 이러한 연관 병변 중 일부는 임상적 선별검사가 권장되므로, 적절한 경우 AMAG 가능성을 고려하는 것이 중요하다 [5].
AMAG에서는 장상화생, 가성 유문선 화생 또는 췌장 선방 화생과 같은 배경 점막 변화가 나타날 수 있다. 그러나 일상적인 hematoxylin and eosin 염색에서는 인지되지 않을 수 있는 위 점막의 폐 및 췌장으로의 분화 전환(trans-differentiation)이 나타날 수도 있다 [13,14]. AMAG에서 손상된 위 점막은 폐 기원의 표지자에 대해 patchy한 분포로 면역반응을 보이는 것으로 알려져 있으며, 본 연구는 AMAG와 연관된 위 선암에서 TTF-1과 Napsin A의 염색 패턴을 규명하고자 하였다 [13,14].
AMAG와 연관된 위 선암 환자의 연령은 AMAG 단독 환자에서 보고된 연령보다 더 높았으며, 평균 연령은 74세(범위: 49–94세)였다 [3,4]. AMAG는 여성에서 더 흔하지만, AMAG와 연관된 위 선암에서는 남성이 약간 더 많았다(남성 10명, 여성 8명) [3,4]. 임상병리학적 연구에서도 AMAG와 연관된 위 선암에서 여성 우세가 유의하게 나타나지는 않았다 [17,18].
위 선암 조직에서 TTF-1과 Napsin A 면역반응은 대조군보다 AMAG 연관 증례에서 더 자주 나타났다. AMAG와 연관된 TTF-1 양성 위 선암 4–7예와 Napsin A 양성 위 선암 5예는 모두 미만형(diffuse type)이 아닌 장형(intestinal type) 선암이었다. AMAG 병기(초기, 활동기, 말기)가 위 선암 조직에서의 TTF-1 또는 Napsin A 면역반응과 연관된다는 근거는 발견되지 않았으나, 초기 및 활동기 증례 수가 적어 분석에 제한이 있었다. AMAG 군에서 면역반응을 보인 위 선암은 항상 patchy 양상이었으며, 양성 종양 세포 비율은 1%에서 20% 범위였고 염색 강도는 1+에서 3+까지 다양하였다. 또한 배경 위 점막이 존재했던 14예에서는 장상화생이 없는 배경 위선에서 TTF-1과 Napsin A 양성 염색이 유의하게 더 많이 관찰되었다. 배경 점막에서의 면역반응 역시 양성인 경우 patchy하게 나타났으며, 양성 염색을 보이는 위선은 전체 위선의 1%에서 10% 범위였다. Napsin A 면역반응이 나타난 경우 대부분에서 TTF-1도 함께 양성이었으나, 그 반대는 항상 성립하지는 않았다. 두 가지 TTF-1 면역염색 클론 간 염색 패턴은 유사하였다. Clone 8G7G3/1은 clone SP141보다 양성 증례 수가 적었으며, AMAG 연관 위 선암과 대조군 사이의 염색 빈도 비교에서 통계적 유의성에 도달하지 못했는데, 이는 사용된 클론에 따라 결과가 달라질 수 있음을 시사한다. 반면 Napsin A는 AMAG 연관 증례에서만 면역반응을 보여 완전히 특이적인 소견을 보였다.
위 선암에서 TTF-1과 Napsin A 양성은 사용된 클론에 따라 1%–25%에서 보고된 바 있으며, 이러한 양성 반응은 원인 미상의 항원에 대한 교차 반응 또는 종양의 폐 표현형 때문으로 생각되고 있다 [19,20]. 이러한 연구 중 하나에서는 원인을 알 수 없이 배경 위 점막의 5%에서 TTF-1 면역반응이 관찰되었다고 보고하였다 [19]. 그러나 본 연구에서 AMAG 연관 증례와 비-AMAG 대조군 사이에서 염색 빈도에 유의한 차이가 있었던 점은, 본 연구 결과가 비특이적 염색으로 설명되기 어렵다는 것을 시사한다. 본 연구에서는 AMAG로 인해 유발된 위 점막의 폐 분화 전환이 위 선암과 배경 위 점막에서 관찰된 TTF-1과 Napsin A의 유의한 면역반응을 설명할 수 있는 기전으로 제시되었다.
병리의들은 AMAG 환경에서 발생한 원발성 위 선암에서도 폐 표지자인 TTF-1과 Napsin A가 양성으로 염색될 수 있다는 점을 인지해야 하며, 생검 조직에서 AMAG의 특징이 보이지 않더라도 이러한 염색이 나타날 수 있다. 장형 위 선암에 침범된 위선 및 배경 위축성 위선에서 patchy하고 대개 약하거나 중등도의 강도를 보이는 TTF-1과 Napsin A 면역반응은 해당 선암이 AMAG와 연관되었을 가능성을 시사하는 단서가 될 수 있다. 반대로 TTF-1과 Napsin A의 diffuse한 면역반응은 폐 기원의 전이성 선암의 특징이므로, 염색 패턴의 평가가 매우 중요하다 [21]. 이러한 염색 패턴에 대한 이해는 병리의들이 AMAG 관련 질환에 대한 추가 임상 평가를 권고하는 데 도움을 주고, 특히 종양 세포가 적은 작은 위 생검 조직에서 국소적인 양성 염색이 명확히 보이지 않을 경우 폐 선암 전이로 오진하는 함정을 피하는 데 도움이 될 것이다.
<Abstract>
Background: Autoimmune metaplastic atrophic gastritis (AMAG) causes pulmonary trans-differentiation of the gastric mucosa and is known to increase the risk of developing gastric adenocarcinoma. AMAG-associated gastric adenocarcinomas were examined for immunoreactivity for TTF-1 and Napsin A.
Design: Eighteen AMAG-associated gastric adenocarcinomas and 36 non-AMAG-associated gastric adenocarcinomas were stained for TTF-1 (clones SP141 and 8G7G3/1) and Napsin A (clone 1P64) by immunohistochemistry. AMAG stage and staining patterns were characterized.
Results: The AMAG group was older (mean age 74 vs. 65 years) and was not significantly different with regard to sex or tumour differentiation. Zero (0%) AMAG cases were classified as early phase, four (22%) as florid phase and 14 (78%) as end stage. AMAG-associated adenocarcinomas showed more frequent TTF-1 immunoreactivity compared to control adenocarcinomas in both clone SP141 (39% vs. 11%; P = 0.04) and 8G7G3/1 (22% vs. 6%; P = 0.17). AMAG-associated adenocarcinomas showed more frequent Napsin A immunoreactivity compared to control adenocarcinomas (28% vs. 0%; P < 0.01). Immunoreactivity in AMAG-associated adenocarcinomas was patchy, ranging from 1% to 20% of tumour cells staining positive (1+ to 3+ intensity). In the AMAG cases with background gastric mucosa (n = 14), the background showed TTF-1 positive foci in seven (50%) cases (both clones) versus one (3%; clone SP141) to two (6%; clone 8G7G3/1) of 33 controls (P < 0.01) and Napsin A positive foci in five (36%) cases versus zero (0%) controls (P < 0.01). Staining in background mucosa was also patchy, involving 1%-10% of gastric glands without intestinal metaplasia.
Conclusion: TTF-1 and Napsin A immunoreactivity was present in the background gastric mucosa almost exclusively in the AMAG-associated cases. This immunoreactivity is also present in AMAG-associated adenocarcinomas more commonly than non-AMAG-associated adenocarcinomas. This knowledge may aid pathologists in avoiding the pitfall of diagnosing metastatic lung cancer, as the expression is patchy and may also be seen in atrophic background mucosa.
Keywords: AMAG‐associated gastric adenocarcinoma; Autoimmune metaplastic atrophic gastritis (AMAG); autoimmune gastritis (AIG); gastric carcinoma.