Tan AXH, Tee NCH, Ang TL.
Digestion. 2026 Feb 19:1-14. doi: 10.1159/000551095.
Introduction
국제암연구소(International Agency for Research on Cancer, IARC)가 발표한 최신 GLOBOCAN 추정에 따르면, 2022년 기준 위암(gastric cancer, GC)은 전 세계에서 폐암, 여성 유방암, 대장암(colorectal cancer, CRC), 전립선암에 이어 다섯 번째로 흔하게 진단되는 암으로 보고되었다. 신규 환자는 968,350명이었으며, 연령표준화 발생률(age-standardized incidence rates)은 남성에서 12.8%, 여성에서 6%였다. 위암은 암 관련 사망에서도 폐암, 대장암, 간암, 여성 유방암에 이어 다섯 번째를 차지하였으며, 사망자는 659,853명이었고 연령표준화 사망률(age-standard mortality rates)은 남성에서 8.6%, 여성에서 3.9%였다 [1].
원발성 위암의 주요 조직학적 형태는 위선암(gastric adenocarcinoma, GA)이며, 위장관 간질종양(gastrointestinal tumor), 림프종, 신경내분비종양(neuroendocrine tumor, NET) 등의 다른 조직형은 훨씬 드물다. 이러한 이유로 위암(GC)이라는 용어가 종종 위선암(GA)과 동의어처럼 사용되기도 한다 [2, 3].
위선암은 해부학적 위치에 따라 비분문부(non-cardia) 위선암과 분문부(cardia) 위선암의 두 가지 주요 아형으로 나눌 수 있으며, 이들은 서로 다른 역학적 특징과 위험 요인을 가진다. 비분문부 위선암은 분문부 위선암보다 더 흔하며, 비분문부 위선암의 거의 90%는 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 감염에 의해 발생하는 것으로 알려져 있다. 반면 분문부 위선암은 비만과 관련이 있다.
또한 위선암 외에도 헬리코박터 파일로리는 위 점막연관 림프조직 림프종(gastric mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma)의 원인이 되기도 한다. 위암의 다른 확립된 위험 요인으로는 연령, 성별, 흡연, 음주, 가공육 및 염분이 많은 식이 섭취, 그리고 유전적 소인이 포함된다 [2].
1군 발암물질(class I carcinogen)로 분류되는 헬리코박터 파일로리를 제균하는 것은 위암의 1차 예방과 2차 예방 모두에서 효과적인 것으로 입증되었다 [4–9]. 현재 가이드라인에서는 위암 예방을 위해 헬리코박터 파일로리 제균 치료를 권고하고 있다 [10, 11].
“H. pylori 음성(H. pylori negative)”이라는 용어는 “진정한 비감염(true non-infection)”을 의미할 수도 있고, “제균 치료 이후 상태(post-eradication)”를 의미할 수도 있으며, 또는 “심한 위축으로 인해 균이 검출되지 않는 상태(a state where the bacteria cannot be detected due to severe atrophy)”를 의미할 수도 있다.
헬리코박터 파일로리 관련 위암의 발생률이 감소하는 것이 관찰됨에 따라, 비(非) 헬리코박터 파일로리 관련 위암(non-H. pylori-related GC)에 대한 문제를 검토하는 것은 시의적절하다. 이러한 원인들은 앞으로 더욱 중요해질 것으로 예상되며, 예방부터 선별검사, 조기 발견, 그리고 헬리코박터 파일로리 이후 시대(post-H. pylori era)의 치료 전략에까지 임상적 관리 전략에 영향을 미칠 수 있다.
특히 최근 몇 년 사이, 헬리코박터 파일로리가 아닌 위 미생물총(non-H. pylori gastric microbiota)이 위암 발생(gastric carcinogenesis)에 관여한다는 근거가 점점 증가하고 있다 [12].
또한 유전적 소인이나 조직학적 특성과 관련된 특정 위암 아형 중에는 헬리코박터 파일로리와 관련되지 않은 경우도 있다. 헬리코박터 파일로리 감염을 성공적으로 제균하였다 하더라도, 이미 광범위하고 심한 만성 위축성 위염(chronic atrophic gastritis, CAG)이나 위 장상피화생(gastric intestinal metaplasia, GIM)이 형성되어 있다면 위암은 여전히 발생할 수 있다.
따라서 헬리코박터 파일로리 제균 이후에도 위암이 발생할 수 있다는 사실을 인지하는 것은 임상적으로 매우 중요하다.
이 서술적 종설(narrative review)에서는 헬리코박터 파일로리가 아닌 위 미생물총이 위암 발생에 미치는 역할과 그 임상적 영향 가능성을 평가하고, 비 헬리코박터 파일로리 관련 위암의 임상적 측면을 정리하며, 헬리코박터 파일로리 제균 이후 위암 발생의 기전에 대해 간략히 설명하고, 이에 따른 관리 전략의 변화에 대해 논의하고자 한다. 위암 발생 과정에 대한 개요는 Figure 1에 제시되어 있다.
Fig. 1. Overview of gastric carcinogenesis (created in BioRender. Ang, T. L. [2026], https://BioRender.com/gvy5o2v).
Non-H. Pylori Gastric Microbiota and Gastric Carcinogenesis
헬리코박터 파일로리(H. pylori)는 1994년 국제암연구소(IARC)에 의해 1군 발암물질(class I carcinogen)로 지정되었다. 현재는 H. pylori 감염 외에도 다른 미생물군(microbiota)이 위 점막 내에서 생존하고 정착할 수 있으며, 직접적으로 또는 H. pylori 및 기타 위험 요인과의 상호작용을 통해 위암 발생(gastric carcinogenesis)에 기여할 수 있다는 사실이 인식되고 있다.
EBV 감염
Epstein-Barr virus(EBV)는 다양한 악성 종양과 자가면역 질환과 관련되어 있으며, 1997년 IARC에 의해 1군 발암물질로 지정되었다. H. pylori 외에 위암의 원인으로 확실히 입증된 감염은 EBV가 유일하다. EBV는 EBV 연관 위암(EBV-associated gastric carcinoma, EBVaGC)으로 분류되는 특정 위암 아형을 유발한다 [13].
Burke [14]는 특징적인 미분화 림프상피선암(undifferentiated lymphoepithelial adenocarcinoma)의 조직학적 소견을 가진 위암의 파라핀 블록에서 polymerase chain reaction을 통해 EBV DNA가 검출된 것을 보고하면서 EBV와 위암의 관련성을 처음으로 입증하였다. 전 세계 성인의 약 90%가 EBV에 감염되어 있지만, 그중 극히 일부만 EBV 연관 위암을 발생시킨다. 이는 EBV가 주로 B세포를 감염시키는 바이러스이며, 위 상피세포 감염은 비전형적인 사건이기 때문이다.
위암 발생 과정에서 EBV 연관 위암이 발생하기 위해서는 먼저 위 상피에서 안정적인 잠복 감염(latency)과 면역 회피(immune evasion)가 확립되어야 한다. EBV는 숙주 유전체의 CpG island 메틸화를 광범위하게 유도하는데, 이를 CpG island methylator phenotype이라고 한다. 이로 인해 여러 종양억제유전자(tumor suppressor gene)의 발현이 억제되며, 동시에 EBV 잠복 단백질(EBNA1, LMP2A)은 종양유전자 신호 전달 경로를 지속적으로 활성화한다. 또한 EBV는 PD-L1 발현을 증가시키고 사이토카인을 조절하여 면역억제 미세환경(immunosuppressive niche)을 형성함으로써 면역세포가 침윤되어 있음에도 불구하고 전암성 클론이 증식하고 결국 침윤성 암으로 진행하게 한다 [13].
메타분석에 따르면 EBV 연관 위암은 전체 위암의 8.8%를 차지하였다. 남성 및 젊은 연령에서 더 흔하며, 아시아인보다 백인과 히스패닉에서 더 높은 유병률을 보였다. 주로 위 체부(corpus)와 분문(cardia)에서 발생하는 경향이 있으며, 조직학적으로는 diffuse lymphoepithelial carcinoma 형태를 보이는 경우가 많다 [15]. 주목할 점은 EBV 연관 위암은 EBV 음성 위암보다 예후가 더 좋고 면역관문억제제(immune checkpoint inhibitors)에 반응을 보인다는 것이다. 따라서 치료 결과와의 관련성을 고려할 때 H. pylori 음성 위암에서 EBV 검사를 시행하는 것이 필요할 가능성이 있다 [16].
비 H. pylori 세균
차세대 염기서열 분석(next-generation sequencing) 기술의 발전으로 배양에 의존하지 않는 방식으로 위 미생물군(gastric microbiome)을 포괄적으로 평가할 수 있게 되었으며, 연구의 초점이 H. pylori 단일 균에서 위 미생물 불균형(gastric dysbiosis)에 대한 전체적인 이해로 이동하게 되었다. 현재 H. pylori 외의 다른 세균들도 위암 발생에 관여한다는 명확한 근거가 있다. 그러나 H. pylori와 EBV의 경우와 달리 이러한 연관성은 인과관계를 확립하는 것은 아니며, 현재 자료는 이러한 미생물들이 연관 요인 또는 촉진 요인(associative or promotive factors)으로 작용할 수 있음을 보여줄 뿐이며, H. pylori 감염이 초기 촉발 요인(initial event)으로 작용한다고 볼 수 있다.
이러한 연구들은 대부분 H. pylori 감염 환자 또는 H. pylori 제균 이후 환자를 대상으로 수행되었는데, 이는 대부분의 위암이 H. pylori 관련이기 때문에 이해 가능한 부분이다. 환자-대조군 연구에서는 위암과 관련된 미생물 불균형(dysbiotic GC-associated microbiome) 프로파일이 일관되게 관찰되었으며, 위암 환자에서는 alpha diversity가 낮고 위암과 비위암 환자 사이에 세균 분류학적 상대 풍부도에서 유의한 차이가 있었다. 그러나 위암 조직에서 증가하는 세균의 종류는 연구마다 다소 차이가 있었다. 특히 위암 미생물군에서 구강 병원균(oral pathogens)이 증가한 것이 매우 특징적인 소견이었다.
Coker 등 [17]은 중국 시안(Xi’an)에서 표재성 위염(superficial gastritis, SG), 만성 위축성 위염(CAG), 위 장상피화생(GIM), 위암 환자 총 81명의 위 점막 샘플을 대상으로 16S rRNA 유전자 분석을 시행하였다. Peptostreptococcus stomatis, Streptococcus anginosus, Parvimonas micra, Slackia exigua, Dialister pneumosintes가 위암 생태 네트워크에서 중심성이 높았으며(p < 0.05), 이를 이용하여 SG와 위암을 구분할 때 receiver operating curve 아래 면적(area under the ROC curve)이 0.82였다. 또한 SG와 IM에서 H. pylori 양성 샘플보다 H. pylori 음성 샘플에서 위 미생물 간 상호작용이 더 강하게 나타났다. 이러한 결과는 중국 내몽골 지역 126명의 점막 샘플에서도 검증되었다.
Ferreira 등 [18]은 위암 54명과 만성 위염 81명의 위 점막 샘플에서 16S rRNA 유전자 분석을 시행하였다. 위암 미생물군은 미생물 다양성 감소, Helicobacter 감소, 그리고 Phyllobacterium, Achromobacter, Citrobacter, Lactobacillus, Clostridium, Rhodococcus 속 세균의 증가가 특징이었다. 반면 Helicobacter, Neisseria, Prevotella, Streptococcus는 만성 위염에서 더 많았다. 위암에서 관찰된 미생물군은 nitrosating 기능이 증가되어 있었으며, 이는 유전독성(genotoxic potential)이 증가했음을 의미한다.
위암으로 진행하면서 H. pylori 집락(colonization)이 감소하는 현상은 잘 알려져 있으며, 이는 Correa cascade 과정에서 위 환경이 크게 변화하기 때문이다. Correa cascade에서는 만성 위염(CG) → 만성 위축성 위염(CAG) → 장상피화생(GIM) → 이형성(dysplasia) → 선암(adenocarcinoma)으로 단계적으로 진행한다. CAG가 발생하면 산을 분비하는 벽세포(parietal cell)가 소실되어 위 pH가 상승하게 되고, 이는 H. pylori 생존에 불리한 환경이 된다. 또한 장상피화생 상피세포에서는 특정 부착 수용체가 소실되어 H. pylori가 효과적으로 부착하지 못한다. 위 pH 상승은 다른 비 H. pylori 세균(구강 및 장내 공생균)이 위에 정착하고 과증식하는 것을 가능하게 하며, 이들이 H. pylori와 경쟁하게 된다. H. pylori가 초기 촉발 요인이지만, 일정 시점 이후에는 세균의 지속적인 존재와 무관하게 발암 과정이 자체적으로 진행된다 [12].
Liu 등 [19]은 16S rRNA sequencing을 기반으로 한 10개의 공개 데이터셋을 이용하여 미생물군 분석을 수행하였으며, 여기에는 정상 대조군 109명, SG 183명, CAG 135명, GIM 124명, 상피내 종양(intraepithelial neoplasia) 94명, 위암 344명, 인접 정상 조직 281명이 포함되었다. SG, AG, IM과 비교하여 위암에서는 세균 다양성이 유의하게 감소하였다. 종양 조직에서는 Fusobacterium, Peptostreptococcus, Streptococcus, Veillonella가 증가되어 있었다.
메타분석에서도 위암과 관련된 위 미생물 불균형 소견이 확인되었다. 여러 연구에서 Fusobacterium, Leptotrichia, Bifidobacterium, Lactobacillus, Streptococcus anginosus가 위염 환자에 비해 위암 환자에서 유의하게 증가하였으며, 위암 샘플과 위염 샘플을 구분하는 데 좋은 판별 능력을 보였다 [20]. 또 다른 메타분석에서는 Fusobacterium, Parvimonas, Veillonella, Prevotella, Peptostreptococcus는 위암에서 더 많았고, 공생균(commensals)인 Bifidobacterium, Bacillus, Blautia는 표재성 위염(SG)에 비해 위암에서 더 적었다고 보고하였다 [21].
단순한 연관성만으로는 인과관계를 확인하거나 위암 발생에서의 역할을 확립하기에 충분하지 않다. 중요한 점은, 마우스 모델 기전 연구를 통해 비(非) H. pylori 미생물군이 위암 발생에 관여한다는 사실이 입증되었다는 것이다. H. pylori 감염으로 인한 위산 분비 감소는 위 미생물군에서 비 H. pylori 미생물의 과증식을 초래했을 가능성이 높다. 또한 세균 생물막(biofilm)의 형성은 구강 병원균이 위 점막에 정착하는 것을 촉진하였다. 비 H. pylori 공생균(commensals)은 H. pylori 감염과 함께 또는 독립적으로 위암 발생에 기여할 수 있다. 이러한 중요한 통찰은 마우스 모델에서 수행된 기전 연구를 통해 얻을 수 있다.
장내 세균총(intestinal flora)이 위에 정착하면 H. pylori 관련 위암 발생이 촉진되는 것으로 나타났다. 고가스트린혈증 인슐린-가스트린(INS-GAS) 마우스 모델에서 H. pylori 감염이 있는 경우, 미생물이 제거된 무균(germ-free, GF) 마우스는 특정 병원체 제거 환경(specific pathogen-free) 마우스보다 위 병변이 더 느리게 발생하였다 [22]. 변형된 미생물군을 이식하면 수혜 GF INS-GAS 마우스에서 위 전암성 병변의 발생이 촉진되었다. Altered Schaedler’s flora(ASF)와 H. pylori가 함께 위에 정착한 경우, 병리 소견, 면역 반응, 염증 및 암 관련 유전자 mRNA 발현과 관련성이 있었다. 이는 GF, H. pylori 단독 감염, 제한된 ASF(3종), 특정 병원체 제거 환경(복잡한 장내 세균총)을 가진 고가스트린혈증 INS-GAS 마우스에서 비교되었다. rASFHp 정착은 수컷에서 위장관 상피내 종양 발생에 충분했으며, 암컷에서 상피내 종양 발생률이 낮았던 것은 염증 반응과 위 공생균 및 H. pylori 정착이 더 낮았기 때문으로 나타났다 [23].
또 다른 연구에서는 서로 다른 위 질환 상태를 가진 환자의 위 미생물군을 무균 마우스 위에 이식하고 그 미생물군과 조직학적 변화의 관계를 평가하였다. 위 체부와 전정부에서 이형성(dysplasia) 또는 위암 환자의 미생물 군집 구조는 서로 유사하였다. 장상피화생(GIM) 또는 위암 환자의 위 미생물군은 선택적으로 마우스 위에 정착하여 전암성 병변을 유발하였는데, 벽세포 소실, 염증 병소 증가, F4/80 및 Ki-67 발현 증가, CD44v9/GSII lectin 발현 증가가 관찰되었다. 접종 후 1년 시점에서 뚜렷한 이형성 변화가 관찰되었다. 이 연구는 장상피화생 또는 위암 환자의 위 미생물군을 이식한 무균 마우스에서 전암성 조직학적 변화의 주요 특징이 재현될 수 있음을 잘 보여주었다 [24].
최근 연구에서는 처음으로 H. pylori 감염과 독립적으로 위암을 유발할 수 있는 세균의 능력이 보고되었다. Fu는 Streptococcus anginosus가 마우스 위에 정착하여 급성 위염을 유발하였으며, 이후 만성 위염, 벽세포 위축, 점액성 화생(mucinous metaplasia), 이형성(dysplasia)이 점진적으로 발생하는 것을 보고하였다. 이러한 결과는 일반 마우스뿐 아니라 무균 마우스에서도 확인되었다. 또한 Streptococcus anginosus는 발암물질로 유도된 위 종양 발생 모델에서 위암 진행을 가속화하였다. Streptococcus anginosus는 위 상피세포와 직접 상호작용하여 TMPC-ANXA2-MAPK 경로를 통해 위 장벽 기능을 손상시키고 세포 증식을 촉진하며 세포자멸사(apoptosis)를 억제하였다 [25].
그럼에도 불구하고 Streptococcus anginosus와 같은 마우스 실험 결과가 인간 위암에서의 직접적인 인과관계를 입증하는 것은 아니라는 점을 인정해야 한다. 위암에서 증가되어 있는 세균들에 대한 현재의 주요 가설은, H. pylori가 위암 발생의 초기 촉발 요인(initial trigger)으로 작용하고 이후 다른 세균들이 생태학적 틈(ecological niche)에 정착하여 여러 기전을 통해 발암 과정에 기여한다는 것이다. 이러한 기전에는 세균 독성 인자(bacterial virulence factors) 생성, 세균 대사산물 생성, 숙주 세포 내 신호전달 경로 활성화, 숙주 세포 표면 수용체에 부착하여 유전적 또는 후성유전적 변화를 유도하고 세포 내 신호 전달을 변화시키는 과정 등이 포함된다 [4, 26–30].
흥미롭게도 H. pylori 제균 이후에도 위 미생물군은 여전히 위암 발생에 영향을 미칠 수 있다. Niikura 등 [31]은 16S rRNA sequencing을 이용하여 인간 위 점막 샘플에서 미생물군 구성을 분석하고 위암 위험과의 관련성을 조사하였다. 확인된 세균들은 이후 위 상피세포와 공동 배양하거나 마우스에 접종하여 전사체 변화, DNA 손상, 염증 반응을 분석하였다. 연구 결과, H. pylori 제균 이후 환자들은 16S rRNA sequencing에서 나타난 미생물 구성에 따라 세 가지 아군으로 나뉘었다. Fusobacterium과 Neisseria 종이 증가된 미생물 불균형(dysbiotic) 군에서는 위암 발생률이 유의하게 높았다. 이 세균들은 위 상피세포에서 종양 촉진 신호 경로(prooncogenic pathways)를 활성화하고 마우스 위에서 염증을 촉진하였다. Fusobacterium에서 생성된 대사산물은 유전독성을 가지며, 이 세균의 존재는 염증 관련 유전자 발현 증가 및 높은 종양 돌연변이 부담(tumor mutation burden)과 관련이 있었다. 결론적으로, 미생물 불균형 상태의 위 미생물군은 H. pylori 제균 이후에도 위암 발생과 관련이 있으며, 숙주와 세균 간 직접적인 상호작용을 통해 병인적 역할을 한다고 결론지었다.
위암(GC) 미생물군에서 구강 병원균이 확인되었다. 따라서 위암의 병태생리를 이해하기 위해 구강 미생물군과 위암의 연관성을 규명하는 것은 중요하며, 위암 선별검사를 위한 바이오마커로서의 잠재적 의미와 위암 예방에서 치주 건강(periodontal health)의 중요성 측면에서도 관련성이 있다.
인구 기반 연구에서 성인 388명이 상부위장관 내시경과 조직 생검을 시행받았으며, 조직학적 분석과 함께 16S rRNA 유전자 분석을 통해 미생물군을 분석하였다. 내시경 시행 중 채취된 380개의 타액(saliva), 200개의 치은연하(subgingival), 267개의 협점막(buccal mucosa) 샘플에서 미생물군이 분석되었다. 타액에서 확인된 세균 속(genus) 중 Prevotella와 Fusobacterium은 만성 위축성 위염(CAG)과 위 장상피화생(GIM)과의 연관성이 두드러졌다. 치은연하 샘플에서도 Fusobacterium이 CAG와 GIM과 연관되어 있었다 [32].
세 개의 코호트 내에서 수행된 전향적 환자-대조군 연구에서는 구강 미생물군과 위암 위험의 관계를 조사하였다. 진단 이전에 채취된 협점막 샘플에서 shotgun metagenomic sequencing을 이용하여 미생물군을 분석하였으며, 165명의 위암 환자와 323명의 대조군이 포함되었다. 16S rRNA sequencing은 속(genus) 수준까지만 신뢰할 수 있는 분류학적 분석이 가능한 반면, shotgun metagenomics sequencing은 종(species) 및 균주(strain) 수준까지 분류학적 분석이 가능하며, 유전체 정보를 통해 세균의 기능적 대사 경로를 예측할 수 있다.
연구 결과 전체 미생물 풍부도(microbial richness)가 높을수록 위암 위험이 낮은 것으로 나타났다. 9개의 세균 분류군, 38개의 유전자 계열, 6개의 대사 경로가 위암 위험과 유의한 연관성을 보였다. 특히 Neisseria mucosa와 Prevotella pleuritidis는 위암 환자에서 증가되어 있었고, Mycoplasma orale와 Eubacterium yurii는 감소되어 있었다. 이 연구는 구강 미생물군이 위암 발생 기전에 관여할 수 있다는 가설을 지지하였다 [33].
구강 병원균이 위 내강을 통해 위 상피로 이동하여 정착하는 것 외에도, 구강 미생물군은 치주염(periodontitis)을 유발할 수 있으며, 치주염은 위암을 포함한 여러 장기의 암 발생 및 진행과 연관되어 있다. 이러한 관계는 치주 병원균과 그 독소에 의해 국소적인 미생물 불균형(dysbiosis), 만성 염증, 면역 회피, 상피세포에 대한 직접적인 (후성)유전적 손상이 촉진되는 것으로 설명된다. 기전적으로는 만성 전신 염증 상태의 유도, 그리고 일시적인 혈행성 노출(transient hematogenous exposure) 또는 미세 흡인/삼킴(micro-aspiration/swallowing)을 통한 구강 병원균의 전파 등이 관여하는 것으로 알려져 있다. 특정 구강 병원균 균주인 Porphyromonas gingivalis와 Fusobacterium nucleatum은 위암뿐 아니라 식도암, 췌장암, 대장암과도 관련이 있는 것으로 알려져 있다.
현재의 자료로는 H. pylori의 경우처럼 단일 병원균을 제거함으로써 비 H. pylori 관련 위 미생물군 환경에서 위암을 예방할 수 있다고 말할 수는 없지만, 분명한 임상적 적용 가능성이 존재한다. 가장 흥미로운 가능성은 치주 건강과 구강 위생을 잘 유지하는 것이 실제로 위암 예방에 도움이 될 수 있다는 점이다. 구강 위생이 나쁜 경우 위암 위험이 더 높다는 보고가 있다. Fusobacterium nucleatum과 Streptococcus anginosus와 같은 구강 미생물은 위암과 연관되어 있으며 위에 정착하여 위 염증과 발암 과정을 유발하는 것으로 알려져 있다 [34].
또한 구강 미생물의 특정 패턴(oral microbial signatures)을 위암 위험을 예측하는 잠재적 바이오마커로 활용하려는 연구가 진행 중이다 [35–37]. 특히 Kin 등의 연구 [38]에서는 H. pylori 음성 위암에 초점을 맞추어 특정 세균의 상대적 풍부도(relative abundance)와 TWIST1 유전자 DNA 메틸화를 결합한 위암 미생물 지수(Gastric Cancer Microbiome Index, GCMI)를 이용하여 H. pylori 음성 위암을 예측할 수 있는 가능성을 보여주었다 [37].
OLGA(Operative Link on Gastritis Assessment)와 OLGIM(Operative Link on Gastritis Intestinal Metaplasia Assessment) 시스템은 각각 만성 위축성 위염(CAG)과 위 장상피화생(GIM) 환자에서 위암 발생 위험을 예측하기 위해 사용되는 조직학적 등급 분류 시스템이다 [39].
Zaramella 등 [40]은 H. pylori 음성 만성 위축성 위염 환자에서 위암 위험을 예측하기 위한 미생물군 기반 위험 예측 모델을 개발하였다. 이 연구는 감시 내시경을 시행 중인 CAG 환자의 전정부와 체부에서 채취한 위 생검 조직의 16S rRNA sequencing을 기반으로 하였다. 고도 이형성(high-grade dysplasia, HGD)/위암 환자와 CAG 환자 간의 통계적으로 유의한 차이를 다변량 분석에 포함하였다. HGD/위암 환자에서는 전정부에서 Bacillus 비율이 더 높았고, 체부에서는 Rhizobiales, Weeksellaceae, Veillonella의 풍부도가 낮았다. 이러한 데이터를 이용하여 다변수 점수(multiparametric score)인 Resident Gastric Microbiota Dysbiosis Test(RGM-DT)를 계산하여 HGD/위암으로 진행할 위험을 예측하였다. 초기 결과는 매우 고무적이었으며, RGM-DT는 HGD/위암 환자를 구별하는 데 특이도 88.9%를 보였다.
마지막으로 위 미생물군은 예후 바이오마커(prognostic biomarker)로서의 잠재적 역할도 있을 수 있으며, 질병의 불량한 자연 경과를 예측하거나 치료 반응을 예측하는 데 활용될 수 있다. 종양 주변 미세환경(peritumoral microhabitat)에서 Fusobacterium [41], Prevotella [41], Halomonas [42], Shewanella [42]의 풍부도가 높은 경우 예후가 더 나쁜 것으로 보고되었다. 반면 Lactobacillus의 상대적 풍부도가 높은 위암 환자는 미생물 다양성이 더 높았고 anti-PD-1/PD-L1 면역치료에 대한 반응이 더 좋았으며 무진행 생존기간(progression-free survival)도 더 길어지는 경향을 보였다 [43]. PD-1 억제제로 치료받은 위암 환자에서 이전 항생제 사용은 장내 미생물 다양성 감소, Lactobacillus gasseri 감소, 순환하는 소진된 CD8+ T 세포 증가와 관련이 있었으며, 이는 모두 불량한 예후와 관련되어 있었다 [44]. 이러한 관찰 결과는 미생물군 구성을 조절하는 전략을 통해 치료 결과를 개선할 수 있는 가능성을 제시한다.
Gastric Mycobiome
위암(GC) 발생에서 위 진균군(gastric mycobiome)의 역할에 대한 자료는 다소 제한적이다. 그럼에도 불구하고 ITS rDNA 유전자 분석을 이용한 환자-대조군 연구에서 위암에서 진균 미생물 불균형(fungal dysbiosis)이 존재하며, 진균 다양성 감소와 분류학적 구성 변화가 나타난다는 사실이 확인되었다.
한 연구에서는 위암에서 Candida albicans, Fusicolla acetilerea, Arcopilus aureus, Fusicolla aquaeductuum의 풍부도가 증가한 반면, Candida glabrata, Aspergillus montevidensis, Saitozyma podzolica, Penicillium arenicola는 감소하였다고 보고하였다 [45].
또 다른 연구에서는 Solicoccozyma 속(genus)이 위암에서 유의하게 증가하였으며, 기능 예측 분석에서 위암에서 Solicoccozyma의 증가가 아미노산 및 탄수화물 관련 대사 경로와 연관되어 있는 것으로 나타났다. 또한 Pezizomycetes, Sordariales, Chaetomiaceae, Rozellomycota의 풍부도는 위암군에서 더 낮았다 [46].
또한 진균 미생물 불균형은 Basidiomycota 대 Ascomycota 비율 증가, Cutaneotrichosporon과 Malassezia와 같은 기회감염성 진균(opportunistic fungi)의 증가, 그리고 암 진행 과정에서 Rhizopus와 Rhodotorula의 소실로 나타난다고 보고되었다 [47].
다시 강조해야 할 점은 이러한 관찰 결과들은 현재까지는 연관성을 보여주는 것이며, 위암 발생에 대한 인과관계를 입증하는 것은 아니라는 것이다.
Hereditary GC
유전성 위암(Hereditary GC, HGC)은 가족 내에서 발생하는 위암의 한 아형으로, 전체 위암의 약 10%를 차지한다. 이러한 환자들은 진정한 의미에서 H. pylori 음성이며 과거 감염력도 없음에도 불구하고 위암이 발생한다. 유전성 위암에서의 위암 발생 기전은 고전적인 H. pylori에 의해 유발되는 Correa cascade와 근본적으로 다르다. 특정 암 감수성 유전자에서 유전된 생식세포(germline) 돌연변이가 직접적인 유전적 프로그램에 의해 위암 발생 경로를 시작하게 된다.
또한 이러한 맥락에서 비 H. pylori 관련 위 미생물군이 위암 발생에 어떤 연관성이나 잠재적 역할을 하는지에 대한 자료는 아직 없다. 그러나 이러한 위암 중 실제로 특정 생식세포 돌연변이에 의해 발생하는 진정한 의미의 유전성 위암은 전체 위암의 약 1–3%에 불과하다.
유전성 위암은 최소 세 가지 주요 증후군으로 구성된다.
유전성 미만형 위암(hereditary diffuse gastric cancer)
위 선암 및 위 근위부 용종증(gastric adenocarcinoma and proximal polyposis of the stomach)
가족성 장형 위암(familial intestinal gastric cancer)
또한 여러 유전성 암 증후군들이 위암 발생 위험 증가와 관련되어 있다. 여기에는 다음이 포함된다.
고전형 및 약화형 가족성 선종성 용종증(classic and attenuated familial adenomatous polyposis)
Peutz-Jeghers 증후군
소아 용종증 증후군(juvenile polyposis syndrome)
Lynch 증후군
Li-Fraumeni 증후군
MUTYH 연관 용종증(MUTYH-associated polyposis)
이러한 각각의 질환들은 서로 다른 유전자 돌연변이와 임상적 특징을 가지지만, 공통적으로 위암에 대한 소인을 가지고 있다는 점에서 영향을 받는 환자에서 조기 진단과 감시(surveillance)의 중요성을 강조한다. 주요 임상 자료는 Table 1에 요약되어 있으며 [48], 이 주제에 대해 발표된 훌륭한 종설들을 참고할 것을 권장한다 [48–51].
Other Non-H. Pylori Cause of GC
이는 과거 감염력조차 없이 진정한 의미에서 H. pylori 음성인 개인에서 발생하는 위암 사례들이다.
Autoimmune Atrophic Gastritis (자가면역 위축성 위염)
자가면역 위축성 위염(autoimmune atrophic gastritis, AAG)은 type 1 신경내분비종양(NET)과 위암(GC) 발생을 모두 증가시키는 전암성 질환(preneoplastic condition)으로 널리 인식되고 있다 [52]. 이러한 악성 종양의 발생 기전은 만성 자가면역 손상으로 인해 위 점막에 발생하는 심각한 구조적 및 기능적 변화와 관련이 있다.
Type 1 NET 또는 carcinoid는 장크롬친화유사세포(enterochromaffin-like cell, ECL cell)에서 기원한다. AAG에서는 벽세포(parietal cell)의 파괴로 인해 무산증(achlorhydria)이 발생하며, 이로 인해 전정부 G 세포에서 가스트린 분비가 억제되지 않고 지속적으로 분비되어 보상성 고가스트린혈증(hypergastrinemia)이 발생한다 [53]. 과도한 가스트린은 ECL 세포를 자극하여 히스타민 분비를 유도하고, 영양 효과(trophic effect)를 통해 세포 변화의 연속적인 과정을 유도한다. 이 과정은 선형 과형성(linear hyperplasia)으로 시작하여 결절성 과형성(nodular hyperplasia), 이후 이형성(dysplasia)을 거쳐 결국 NET 형성으로 진행할 수 있다 [54].
자가면역 위염 환자에서 위 체부에 선종성 용종(glandular polyps)이 존재하는 경우 type 1 NET와 강한 연관성이 있으며, 역학 연구에 따르면 AAG 환자는 type 1 NET 발생 위험이 약 11배 증가하는 것으로 보고되었다 [52]. 이러한 상당한 위험 증가에도 불구하고, type I carcinoid는 일반적으로 예후가 좋은 편이며, 2 cm 이하 종양의 전이율은 10% 미만이다 [55].
NET 외에도 AAG는 위선암(gastric adenocarcinoma, GA) 위험도 증가시킨다. 메타분석에 따르면 AAG 환자, 특히 악성 빈혈(pernicious anemia)이 있는 환자는 일반 인구에 비해 위선암 발생 위험이 약 3배 높은 것으로 보고되었다 [55, 56]. 그러나 현재 이용 가능한 많은 근거는 AAG의 후기 단계에 해당하는 악성 빈혈이 이미 발생한 고령 환자를 대상으로 한 연구에서 나온 것이다.
H. pylori 관련 위암과 마찬가지로, 이 상황에서도 Correa cascade가 동일하게 적용된다 [57]. AAG 환자에서는 벽세포 소실로 인한 저산증(hypochlorhydria)이 비 H. pylori 위 미생물군의 구성을 변화시킬 수 있다. AAG에서 비 H. pylori 위 미생물군에 대한 연구는 H. pylori 감염 상황에서의 연구보다 훨씬 제한적이지만, 이러한 연구들은 정상 위에 비해 어느 정도 위 미생물 불균형(gastric dysbiosis)이 존재함을 보여준다 [58, 59].
그러나 AAG에서 발생한 위암의 맥락에서 이러한 미생물 변화가 어떤 역할을 하는지에 대한 연구는 아직 없으며, H. pylori 감염 상황에서 비 H. pylori 위 미생물군 변화의 잠재적 역할에 대한 연구 결과를 AAG 상황에 그대로 적용하기는 어려울 수 있다.
한 연구에서는 H. pylori에 의해 발생한 만성 위축성 위염(CAG), 자가면역 위축성 위염(AAG), 그리고 proton pump inhibitor(PPI) 사용으로 인해 발생한 저산증 상태에서 위 미생물군을 비교하였다. 정상 위와 PPI 치료 환자의 샘플에서는 유사하게 높은 미생물 다양성이 관찰되었다. AAG 환자에서도 비교적 높은 미생물 다양성이 관찰되었지만 Streptococcus가 우세한 양상을 보였다. H. pylori에 의해 발생한 CAG에서는 세균 수와 다양성이 감소한 반면, AAG에서는 정상 위와 비교하여 세균 수가 더 많고 다양성도 유사하게 높은 것으로 나타났다 [60].
주목할 점은 Streptococcus 종의 증가가 H. pylori 관련 위암 환자에서도 관찰되었다는 것이다 [60]. 이러한 연관성은 위 미생물 변화와 AAG에서의 종양 발생 사이의 가능한 연관성을 시사하지만, 인과관계를 확립하기 위해서는 추가 연구가 필요하다.
AAG에서의 암 발생 위험은 여러 연구에서 정량적으로 평가되었다. 최근 체계적 문헌고찰에서는 위선암의 연간 발생률이 person-year당 0.27%로 보고되었으며, 이는 일반 인구에 비해 전체 상대 위험(relative risk)이 6.8에 해당한다 [61]. 또한 종양의 해부학적 위치는 기저 병리와 관련되어 있었는데, AAG 환자에서는 자가면역 위축의 분포와 일치하게 병변이 주로 위 체부와 위저부에 위치하였다. 반면 AAG가 없는 환자에서는 종양이 전정부와 유문부에 더 흔하게 위치하였다.
Menetrier’s Disease
메네트리에병(Ménétrier’s disease, MD)은 드문 후천성 비대성 위병증(hypertrophic gastropathy)으로, 심한 위오목상피(foveolar) 과형성, 단백소실성 위병증(protein-losing gastropathy)에 의한 저단백혈증(hypoproteinemia), 그리고 주로 위 체부와 위저부를 침범하는 거대한 위 주름(enlarged gastric folds)을 특징으로 한다 [62].
이 질환의 병인은 transforming growth factor-α(TGF-α)의 과발현으로 인해 epidermal growth factor receptor(EGFR) 경로가 활성화되면서 표면 점액세포의 증식과 산 분비 벽세포(parietal cell)의 감소가 발생하는 것으로 알려져 있다 [63].
MD는 명백한 악성 종양이라기보다는 전암성 질환(premalignant condition)이지만, 여러 보고에서 이 질환 환자에서 위암(GC) 위험이 증가한다고 제시하고 있다. 종양 발생 가능성은 장기간 지속되는 점막 과형성과 만성 염증 환경에서 비롯되며, 이는 이형성(dysplasia)과 암(carcinoma)으로 진행할 수 있다. 후향적 연구와 증례 보고에 따르면 MD 환자의 약 10–15%에서 결국 위암이 발생할 수 있다고 보고되었으나, 질환 자체가 드물고 진단 기준이 다양하기 때문에 정확한 발생률은 확실하지 않다 [64].
Oxyntic Gland Adenoma / Fundic Gland Type Gastric Adenocarcinoma 및 Foveolar-Type Gastric Adenoma
H. pylori 감염과 관련되지 않은 다른 독특한 조직학적 유형의 위 종양 또는 위암도 존재한다 [65]. 예를 들어 oxyntic gland adenoma / fundic gland type gastric adenocarcinoma [66], 그리고 foveolar-type gastric adenoma [67] 등이 있다.
WHO 소화기계 종양 분류(2019)에서는 oxyntic gland adenoma를 oxyntic(즉, fundic) 선 분화를 보이는 고분화 상피성 종양으로 정의하였으며, 주세포(chief cell)와 다양한 정도로 혼합된 벽세포(parietal cell)로 구성된다. 이러한 종양은 점막층에 국한되어 있으며 침윤이 없다.
반면 fundic gland type gastric adenocarcinoma는 oxyntic 선 분화를 보이는 세포(주세포와 벽세포)로 구성된 매우 고분화된 선암으로 정의된다. 세포학적으로는 저등급(low-grade) 소견을 보이는 경우가 많다. 이 종양의 주요 진단 기준은 종양성 선(neoplastic glands)이 점막하층 또는 그보다 깊은 층으로 침윤하는 것이다 [68].
임상적 특징으로는 진단 연령이 주로 60대이며 남성에서 더 흔하다. 이러한 병변은 대부분 10 mm 이하의 작은 크기이며, 위 상부 1/3의 비위축성 fundic gland 점막에서 주로 발생하며 H. pylori 감염 상태와는 관련이 없다. 조직학적으로는 주세포와 벽세포로 분화된 종양성 원주세포(neoplastic columnar cells)로 구성된다. GNAS 유전자 돌연변이의 유병률은 11.8–42.9% 범위로 보고되었다 [65].
Foveolar-type gastric adenoma는 종양성 foveolar 상피로 구성된 상피성 용종(epithelial polyp)으로 정의되며, 산발적으로 발생할 수도 있고 증후군과 연관되어 발생할 수도 있다. 증후군형은 가족성 선종성 용종증(familial adenomatous polyposis) 및 gastric adenocarcinoma and proximal polyposis of the stomach과 관련되어 있다. 진단은 주로 50대에 이루어지며, 형태학적으로 평평한 형태(flat type)와 raspberry 형태로 나뉜다. 크기가 큰 경우도 있지만 침윤성은 아니다 [68].
GC Post-Successful H. pylori Eradication
헬리코박터 파일로리(H. pylori) 제균은 위암(GC)을 예방하지만, 성공적으로 H. pylori 제균이 이루어진 이후에도 위암은 여전히 발생할 수 있다 [69, 70]. H. pylori 감염은 만성 위축성 위염(CAG)과 위 장상피화생(GIM)과 같은 장기간 지속되며 종종 비가역적인 위 점막 변화를 유발하며, 이러한 변화는 H. pylori 제균 이후에도 지속된다. 이는 위 줄기세포가 악성 전환(malignant transformation)에 취약해지는 field effect를 반영한다. 위암 발생 위험은 제균 시점에서 존재하는 CAG와 GIM의 범위와 중증도에 직접적으로 의존한다 [39].
분자적 수준에서 보면, 감염 기간 동안 유전적 및 후성유전적 변화가 축적되며, 이러한 변화는 제균 이후에도 되돌려지지 않을 수 있다. 그 결과 지속적인 유전체 불안정성(genomic instability)이 형성되어 감염이 더 이상 존재하지 않더라도 발암 과정이 진행될 수 있다.
또한 비(非) H. pylori 위 미생물군이 위암 발생을 추가적으로 촉진하는 역할을 할 수 있다는 근거도 있다. 앞서 비 H. pylori 위 미생물군에 대해 논의한 바와 같이, Niikura 등 [31]은 H. pylori 제균 이후 Fusobacterium과 Neisseria 종이 증가된 미생물 불균형(dysbiotic) 군에서 위암 발생률이 유의하게 높았다고 보고하였다. 특히 이러한 세균들은 마우스 모델에서 종양 촉진 신호 경로(prooncogenic pathways)를 활성화하였으며 유전독성을 가지는 대사산물을 생성하는 것으로 나타났다.
Impact on Current Management Strategies
헬리코박터 파일로리(H. pylori) 감염 유병률은 감소하고 있지만, H. pylori 감염이 완전히 사라졌거나 기존 감염이 모두 성공적으로 제균된 진정한 의미의 H. pylori 음성 시대에 아직 들어선 것은 아니다. 따라서 위암(GC)의 1차 예방 전략은 여전히 H. pylori 감염을 보다 효과적으로 제균하는 방법을 다루어야 한다. 이러한 노력은 인구 집단 수준에서 이 문제를 해결해야 한다는 점과 항생제 내성 가능성을 고려해야 하며, 이를 위해 지역 항생제 내성 패턴에 대한 지속적인 감시가 필요할 수 있다.
식이 및 생활습관 교정도 중요하다. 이러한 개입은 조절 가능한 위험 요인을 대상으로 하기 때문이다. 문제는 실제 실행에 있으며, 이를 위해 공중보건 캠페인이 중요하다. 비(非) H. pylori 세균이 위암 발생에 관여할 가능성과 이러한 세균들이 구강 병원균과 밀접하게 관련되어 있다는 점을 고려할 때 [34, 71, 72], 치주 건강을 유지하는 것이 1차 예방 전략으로 의미가 있을 수 있다.
위 미생물군(gastric microbiome)은 예측 또는 예후 바이오마커로 활용하거나 치료 결과에 영향을 주는 요소로 활용될 가능성이 있어 임상 적용(translational application)의 잠재력이 크다. 그러나 현재 연구 결과는 아직 초기 단계에 있기 때문에 추가 연구가 필요하다.
H. pylori 관련 위암은 여전히 중요한 질병 부담으로 남아 있겠지만, 비 H. pylori 관련 위암의 진단 비율은 상대적으로 증가할 수밖에 없다. 이러한 위암은 H. pylori 관련 위암과 인구학적 특성이 다르고, 이러한 가능성을 인지하지 못하면 진단을 놓칠 수 있으며 치료 전략도 다를 수 있기 때문에 이러한 진단 가능성에 대한 인식이 필요하다.
가족성 위암은 가족력이나 암 증후군과 관련이 있을 수 있으며 발병 연령이 더 젊은 특징이 있다. 조직학적으로 미분화 림프상피선암(undifferentiated lymphoepithelial adenocarcinoma)이 보이면 EBV 연관 위암(EBVaGC)을 의심하고 확인해야 한다. 자가면역 위축성 위염(AAG)이나 메네트리에병(MD)이 진단된 경우에는 내시경 추적검사가 필요하다. 또한 광범위한 만성 위축성 위염(CAG) 또는 위 장상피화생(GIM)이 있는 경우에는 H. pylori 제균이 성공적으로 이루어진 이후에도 내시경 감시가 필요하다 [70].
위암은 초기에는 증상이 없는 경우가 많다. 진행된 경우에는 흔한 증상과 징후로 연하곤란(dysphagia), 소화불량(indigestion), 구토(vomiting), 체중 감소(weight loss), 조기 포만감(early satiety), 그리고/또는 철결핍성 빈혈이 있다. 위암은 늦은 단계에서 진단되는 경우가 많기 때문에 사망률이 여전히 높다. 유럽에서는 위암의 20% 미만만이 조기에 진단되지만, 일본과 한국에서 시행된 대규모 검진 프로그램에서는 조기 위암 발견율이 높았으며 사망률을 21–67% 감소시킨 것으로 보고되었다 [73–75].
그럼에도 불구하고 위암 발생률이 낮은 국가에서는 무증상 일반인을 대상으로 한 인구 기반 내시경 검진은 권고되지 않는다 [76]. 검진 및 감시 전략은 고위험군을 대상으로 시행된다 [70, 76].
Conclusion
위암(GC)의 1차 예방을 위해 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 제균을 위한 노력이 계속되고 있으며 그 결과 위암 발생률이 감소하고 있지만, H. pylori 감염은 여전히 위암의 임상적으로 중요한 원인 인자이다. H. pylori 유병률이 감소함에 따라 진정한 의미의 비 H. pylori 관련 위암의 비율은 증가할 것으로 예상되며, 이러한 위암의 임상병리학적 특징 차이에 대한 인식은 적절한 시기에 진단하고 효과적으로 치료하는 데 중요하다.
또한 H. pylori 제균 치료를 받은 병력이 있으면서 광범위한 만성 위축성 위염(CAG)과 위 장상피화생(GIM)이 존재하는 환자들은 추적 관찰(surveillance)이 필요하다. 위암 예방에 관한 현재의 근거 기반 자료를 임상 현장에 적용하기 위한 지속적인 노력이 필요하며, 동시에 비 H. pylori 관련 위암에 대한 이해를 향상시키기 위한 연구가 계속 진행되어 향후 관리 전략 수립에 도움이 되어야 한다.
<Abstract>
Background: Helicobacter pylori-negative gastric cancer (GC) occurs in individuals with specific risk factors. This narrative review will evaluate the role of non-H. pylori gastric microbiota in gastric carcinogenesis and summarize the clinical aspects of non-H. pylori-related GC.
Summary: Epstein-Barr virus is the only other infection conclusively proven to be causative of GC. Case-control studies have reported a dysbiotic GC-associated gastric microbiome, with greater abundance of Fusobacterium nucleatum, Streptococcus anginosus, Prevotella, and Veillonella. Mice model mechanistic studies have demonstrated the role of non-H. pylori microbiota in gastric carcinogenesis. Current data support their role as promotive factors, with H. pylori infection being the initiating event. In hereditary GC, inherited germline mutations initiate a genetically programmed pathway to gastric carcinogenesis. Autoimmune atrophic gastritis and Ménétrier's disease are associated with increased GC risk. Oxyntic gland adenoma/gastric adenocarcinoma of fundic gland type and foveolar-type gastric adenoma are distinct histological subtypes of gastric neoplasia. Chronic atrophic gastritis (CAG) and gastric intestinal metaplasia (GIM) persist even after H. pylori eradication, increasing GC risk.
Key messages: There must be greater awareness of H pylori-negative GC as a diagnostic possibility due to the impact on management. There is significant potential for translational application of gastric microbiome as predictive or prognostic biomarkers or even to shape treatment outcomes. Endoscopic surveillance is indicated in the case of extensive CAG or GIM, even after successful H. pylori eradication.
Keywords: Gastric cancer; Gastric microbiome; Helicobacter pylori; Hereditary gastric cancer syndromes.
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Introduction
국제암연구소(International Agency for Research on Cancer, IARC)가 발표한 최신 GLOBOCAN 추정에 따르면, 2022년 기준 위암(gastric cancer, GC)은 전 세계에서 폐암, 여성 유방암, 대장암(colorectal cancer, CRC), 전립선암에 이어 다섯 번째로 흔하게 진단되는 암으로 보고되었다. 신규 환자는 968,350명이었으며, 연령표준화 발생률(age-standardized incidence rates)은 남성에서 12.8%, 여성에서 6%였다. 위암은 암 관련 사망에서도 폐암, 대장암, 간암, 여성 유방암에 이어 다섯 번째를 차지하였으며, 사망자는 659,853명이었고 연령표준화 사망률(age-standard mortality rates)은 남성에서 8.6%, 여성에서 3.9%였다 [1].
원발성 위암의 주요 조직학적 형태는 위선암(gastric adenocarcinoma, GA)이며, 위장관 간질종양(gastrointestinal tumor), 림프종, 신경내분비종양(neuroendocrine tumor, NET) 등의 다른 조직형은 훨씬 드물다. 이러한 이유로 위암(GC)이라는 용어가 종종 위선암(GA)과 동의어처럼 사용되기도 한다 [2, 3].
위선암은 해부학적 위치에 따라 비분문부(non-cardia) 위선암과 분문부(cardia) 위선암의 두 가지 주요 아형으로 나눌 수 있으며, 이들은 서로 다른 역학적 특징과 위험 요인을 가진다. 비분문부 위선암은 분문부 위선암보다 더 흔하며, 비분문부 위선암의 거의 90%는 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 감염에 의해 발생하는 것으로 알려져 있다. 반면 분문부 위선암은 비만과 관련이 있다.
또한 위선암 외에도 헬리코박터 파일로리는 위 점막연관 림프조직 림프종(gastric mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma)의 원인이 되기도 한다. 위암의 다른 확립된 위험 요인으로는 연령, 성별, 흡연, 음주, 가공육 및 염분이 많은 식이 섭취, 그리고 유전적 소인이 포함된다 [2].
1군 발암물질(class I carcinogen)로 분류되는 헬리코박터 파일로리를 제균하는 것은 위암의 1차 예방과 2차 예방 모두에서 효과적인 것으로 입증되었다 [4–9]. 현재 가이드라인에서는 위암 예방을 위해 헬리코박터 파일로리 제균 치료를 권고하고 있다 [10, 11].
“H. pylori 음성(H. pylori negative)”이라는 용어는 “진정한 비감염(true non-infection)”을 의미할 수도 있고, “제균 치료 이후 상태(post-eradication)”를 의미할 수도 있으며, 또는 “심한 위축으로 인해 균이 검출되지 않는 상태(a state where the bacteria cannot be detected due to severe atrophy)”를 의미할 수도 있다.
헬리코박터 파일로리 관련 위암의 발생률이 감소하는 것이 관찰됨에 따라, 비(非) 헬리코박터 파일로리 관련 위암(non-H. pylori-related GC)에 대한 문제를 검토하는 것은 시의적절하다. 이러한 원인들은 앞으로 더욱 중요해질 것으로 예상되며, 예방부터 선별검사, 조기 발견, 그리고 헬리코박터 파일로리 이후 시대(post-H. pylori era)의 치료 전략에까지 임상적 관리 전략에 영향을 미칠 수 있다.
특히 최근 몇 년 사이, 헬리코박터 파일로리가 아닌 위 미생물총(non-H. pylori gastric microbiota)이 위암 발생(gastric carcinogenesis)에 관여한다는 근거가 점점 증가하고 있다 [12].
또한 유전적 소인이나 조직학적 특성과 관련된 특정 위암 아형 중에는 헬리코박터 파일로리와 관련되지 않은 경우도 있다. 헬리코박터 파일로리 감염을 성공적으로 제균하였다 하더라도, 이미 광범위하고 심한 만성 위축성 위염(chronic atrophic gastritis, CAG)이나 위 장상피화생(gastric intestinal metaplasia, GIM)이 형성되어 있다면 위암은 여전히 발생할 수 있다.
따라서 헬리코박터 파일로리 제균 이후에도 위암이 발생할 수 있다는 사실을 인지하는 것은 임상적으로 매우 중요하다.
이 서술적 종설(narrative review)에서는 헬리코박터 파일로리가 아닌 위 미생물총이 위암 발생에 미치는 역할과 그 임상적 영향 가능성을 평가하고, 비 헬리코박터 파일로리 관련 위암의 임상적 측면을 정리하며, 헬리코박터 파일로리 제균 이후 위암 발생의 기전에 대해 간략히 설명하고, 이에 따른 관리 전략의 변화에 대해 논의하고자 한다. 위암 발생 과정에 대한 개요는 Figure 1에 제시되어 있다.
Fig. 1. Overview of gastric carcinogenesis (created in BioRender. Ang, T. L. [2026], https://BioRender.com/gvy5o2v).
Non-H. Pylori Gastric Microbiota and Gastric Carcinogenesis
헬리코박터 파일로리(H. pylori)는 1994년 국제암연구소(IARC)에 의해 1군 발암물질(class I carcinogen)로 지정되었다. 현재는 H. pylori 감염 외에도 다른 미생물군(microbiota)이 위 점막 내에서 생존하고 정착할 수 있으며, 직접적으로 또는 H. pylori 및 기타 위험 요인과의 상호작용을 통해 위암 발생(gastric carcinogenesis)에 기여할 수 있다는 사실이 인식되고 있다.
EBV 감염
Epstein-Barr virus(EBV)는 다양한 악성 종양과 자가면역 질환과 관련되어 있으며, 1997년 IARC에 의해 1군 발암물질로 지정되었다. H. pylori 외에 위암의 원인으로 확실히 입증된 감염은 EBV가 유일하다. EBV는 EBV 연관 위암(EBV-associated gastric carcinoma, EBVaGC)으로 분류되는 특정 위암 아형을 유발한다 [13].
Burke [14]는 특징적인 미분화 림프상피선암(undifferentiated lymphoepithelial adenocarcinoma)의 조직학적 소견을 가진 위암의 파라핀 블록에서 polymerase chain reaction을 통해 EBV DNA가 검출된 것을 보고하면서 EBV와 위암의 관련성을 처음으로 입증하였다. 전 세계 성인의 약 90%가 EBV에 감염되어 있지만, 그중 극히 일부만 EBV 연관 위암을 발생시킨다. 이는 EBV가 주로 B세포를 감염시키는 바이러스이며, 위 상피세포 감염은 비전형적인 사건이기 때문이다.
위암 발생 과정에서 EBV 연관 위암이 발생하기 위해서는 먼저 위 상피에서 안정적인 잠복 감염(latency)과 면역 회피(immune evasion)가 확립되어야 한다. EBV는 숙주 유전체의 CpG island 메틸화를 광범위하게 유도하는데, 이를 CpG island methylator phenotype이라고 한다. 이로 인해 여러 종양억제유전자(tumor suppressor gene)의 발현이 억제되며, 동시에 EBV 잠복 단백질(EBNA1, LMP2A)은 종양유전자 신호 전달 경로를 지속적으로 활성화한다. 또한 EBV는 PD-L1 발현을 증가시키고 사이토카인을 조절하여 면역억제 미세환경(immunosuppressive niche)을 형성함으로써 면역세포가 침윤되어 있음에도 불구하고 전암성 클론이 증식하고 결국 침윤성 암으로 진행하게 한다 [13].
메타분석에 따르면 EBV 연관 위암은 전체 위암의 8.8%를 차지하였다. 남성 및 젊은 연령에서 더 흔하며, 아시아인보다 백인과 히스패닉에서 더 높은 유병률을 보였다. 주로 위 체부(corpus)와 분문(cardia)에서 발생하는 경향이 있으며, 조직학적으로는 diffuse lymphoepithelial carcinoma 형태를 보이는 경우가 많다 [15]. 주목할 점은 EBV 연관 위암은 EBV 음성 위암보다 예후가 더 좋고 면역관문억제제(immune checkpoint inhibitors)에 반응을 보인다는 것이다. 따라서 치료 결과와의 관련성을 고려할 때 H. pylori 음성 위암에서 EBV 검사를 시행하는 것이 필요할 가능성이 있다 [16].
비 H. pylori 세균
차세대 염기서열 분석(next-generation sequencing) 기술의 발전으로 배양에 의존하지 않는 방식으로 위 미생물군(gastric microbiome)을 포괄적으로 평가할 수 있게 되었으며, 연구의 초점이 H. pylori 단일 균에서 위 미생물 불균형(gastric dysbiosis)에 대한 전체적인 이해로 이동하게 되었다. 현재 H. pylori 외의 다른 세균들도 위암 발생에 관여한다는 명확한 근거가 있다. 그러나 H. pylori와 EBV의 경우와 달리 이러한 연관성은 인과관계를 확립하는 것은 아니며, 현재 자료는 이러한 미생물들이 연관 요인 또는 촉진 요인(associative or promotive factors)으로 작용할 수 있음을 보여줄 뿐이며, H. pylori 감염이 초기 촉발 요인(initial event)으로 작용한다고 볼 수 있다.
이러한 연구들은 대부분 H. pylori 감염 환자 또는 H. pylori 제균 이후 환자를 대상으로 수행되었는데, 이는 대부분의 위암이 H. pylori 관련이기 때문에 이해 가능한 부분이다. 환자-대조군 연구에서는 위암과 관련된 미생물 불균형(dysbiotic GC-associated microbiome) 프로파일이 일관되게 관찰되었으며, 위암 환자에서는 alpha diversity가 낮고 위암과 비위암 환자 사이에 세균 분류학적 상대 풍부도에서 유의한 차이가 있었다. 그러나 위암 조직에서 증가하는 세균의 종류는 연구마다 다소 차이가 있었다. 특히 위암 미생물군에서 구강 병원균(oral pathogens)이 증가한 것이 매우 특징적인 소견이었다.
Coker 등 [17]은 중국 시안(Xi’an)에서 표재성 위염(superficial gastritis, SG), 만성 위축성 위염(CAG), 위 장상피화생(GIM), 위암 환자 총 81명의 위 점막 샘플을 대상으로 16S rRNA 유전자 분석을 시행하였다. Peptostreptococcus stomatis, Streptococcus anginosus, Parvimonas micra, Slackia exigua, Dialister pneumosintes가 위암 생태 네트워크에서 중심성이 높았으며(p < 0.05), 이를 이용하여 SG와 위암을 구분할 때 receiver operating curve 아래 면적(area under the ROC curve)이 0.82였다. 또한 SG와 IM에서 H. pylori 양성 샘플보다 H. pylori 음성 샘플에서 위 미생물 간 상호작용이 더 강하게 나타났다. 이러한 결과는 중국 내몽골 지역 126명의 점막 샘플에서도 검증되었다.
Ferreira 등 [18]은 위암 54명과 만성 위염 81명의 위 점막 샘플에서 16S rRNA 유전자 분석을 시행하였다. 위암 미생물군은 미생물 다양성 감소, Helicobacter 감소, 그리고 Phyllobacterium, Achromobacter, Citrobacter, Lactobacillus, Clostridium, Rhodococcus 속 세균의 증가가 특징이었다. 반면 Helicobacter, Neisseria, Prevotella, Streptococcus는 만성 위염에서 더 많았다. 위암에서 관찰된 미생물군은 nitrosating 기능이 증가되어 있었으며, 이는 유전독성(genotoxic potential)이 증가했음을 의미한다.
위암으로 진행하면서 H. pylori 집락(colonization)이 감소하는 현상은 잘 알려져 있으며, 이는 Correa cascade 과정에서 위 환경이 크게 변화하기 때문이다. Correa cascade에서는 만성 위염(CG) → 만성 위축성 위염(CAG) → 장상피화생(GIM) → 이형성(dysplasia) → 선암(adenocarcinoma)으로 단계적으로 진행한다. CAG가 발생하면 산을 분비하는 벽세포(parietal cell)가 소실되어 위 pH가 상승하게 되고, 이는 H. pylori 생존에 불리한 환경이 된다. 또한 장상피화생 상피세포에서는 특정 부착 수용체가 소실되어 H. pylori가 효과적으로 부착하지 못한다. 위 pH 상승은 다른 비 H. pylori 세균(구강 및 장내 공생균)이 위에 정착하고 과증식하는 것을 가능하게 하며, 이들이 H. pylori와 경쟁하게 된다. H. pylori가 초기 촉발 요인이지만, 일정 시점 이후에는 세균의 지속적인 존재와 무관하게 발암 과정이 자체적으로 진행된다 [12].
Liu 등 [19]은 16S rRNA sequencing을 기반으로 한 10개의 공개 데이터셋을 이용하여 미생물군 분석을 수행하였으며, 여기에는 정상 대조군 109명, SG 183명, CAG 135명, GIM 124명, 상피내 종양(intraepithelial neoplasia) 94명, 위암 344명, 인접 정상 조직 281명이 포함되었다. SG, AG, IM과 비교하여 위암에서는 세균 다양성이 유의하게 감소하였다. 종양 조직에서는 Fusobacterium, Peptostreptococcus, Streptococcus, Veillonella가 증가되어 있었다.
메타분석에서도 위암과 관련된 위 미생물 불균형 소견이 확인되었다. 여러 연구에서 Fusobacterium, Leptotrichia, Bifidobacterium, Lactobacillus, Streptococcus anginosus가 위염 환자에 비해 위암 환자에서 유의하게 증가하였으며, 위암 샘플과 위염 샘플을 구분하는 데 좋은 판별 능력을 보였다 [20]. 또 다른 메타분석에서는 Fusobacterium, Parvimonas, Veillonella, Prevotella, Peptostreptococcus는 위암에서 더 많았고, 공생균(commensals)인 Bifidobacterium, Bacillus, Blautia는 표재성 위염(SG)에 비해 위암에서 더 적었다고 보고하였다 [21].
단순한 연관성만으로는 인과관계를 확인하거나 위암 발생에서의 역할을 확립하기에 충분하지 않다. 중요한 점은, 마우스 모델 기전 연구를 통해 비(非) H. pylori 미생물군이 위암 발생에 관여한다는 사실이 입증되었다는 것이다. H. pylori 감염으로 인한 위산 분비 감소는 위 미생물군에서 비 H. pylori 미생물의 과증식을 초래했을 가능성이 높다. 또한 세균 생물막(biofilm)의 형성은 구강 병원균이 위 점막에 정착하는 것을 촉진하였다. 비 H. pylori 공생균(commensals)은 H. pylori 감염과 함께 또는 독립적으로 위암 발생에 기여할 수 있다. 이러한 중요한 통찰은 마우스 모델에서 수행된 기전 연구를 통해 얻을 수 있다.
장내 세균총(intestinal flora)이 위에 정착하면 H. pylori 관련 위암 발생이 촉진되는 것으로 나타났다. 고가스트린혈증 인슐린-가스트린(INS-GAS) 마우스 모델에서 H. pylori 감염이 있는 경우, 미생물이 제거된 무균(germ-free, GF) 마우스는 특정 병원체 제거 환경(specific pathogen-free) 마우스보다 위 병변이 더 느리게 발생하였다 [22]. 변형된 미생물군을 이식하면 수혜 GF INS-GAS 마우스에서 위 전암성 병변의 발생이 촉진되었다. Altered Schaedler’s flora(ASF)와 H. pylori가 함께 위에 정착한 경우, 병리 소견, 면역 반응, 염증 및 암 관련 유전자 mRNA 발현과 관련성이 있었다. 이는 GF, H. pylori 단독 감염, 제한된 ASF(3종), 특정 병원체 제거 환경(복잡한 장내 세균총)을 가진 고가스트린혈증 INS-GAS 마우스에서 비교되었다. rASFHp 정착은 수컷에서 위장관 상피내 종양 발생에 충분했으며, 암컷에서 상피내 종양 발생률이 낮았던 것은 염증 반응과 위 공생균 및 H. pylori 정착이 더 낮았기 때문으로 나타났다 [23].
또 다른 연구에서는 서로 다른 위 질환 상태를 가진 환자의 위 미생물군을 무균 마우스 위에 이식하고 그 미생물군과 조직학적 변화의 관계를 평가하였다. 위 체부와 전정부에서 이형성(dysplasia) 또는 위암 환자의 미생물 군집 구조는 서로 유사하였다. 장상피화생(GIM) 또는 위암 환자의 위 미생물군은 선택적으로 마우스 위에 정착하여 전암성 병변을 유발하였는데, 벽세포 소실, 염증 병소 증가, F4/80 및 Ki-67 발현 증가, CD44v9/GSII lectin 발현 증가가 관찰되었다. 접종 후 1년 시점에서 뚜렷한 이형성 변화가 관찰되었다. 이 연구는 장상피화생 또는 위암 환자의 위 미생물군을 이식한 무균 마우스에서 전암성 조직학적 변화의 주요 특징이 재현될 수 있음을 잘 보여주었다 [24].
최근 연구에서는 처음으로 H. pylori 감염과 독립적으로 위암을 유발할 수 있는 세균의 능력이 보고되었다. Fu는 Streptococcus anginosus가 마우스 위에 정착하여 급성 위염을 유발하였으며, 이후 만성 위염, 벽세포 위축, 점액성 화생(mucinous metaplasia), 이형성(dysplasia)이 점진적으로 발생하는 것을 보고하였다. 이러한 결과는 일반 마우스뿐 아니라 무균 마우스에서도 확인되었다. 또한 Streptococcus anginosus는 발암물질로 유도된 위 종양 발생 모델에서 위암 진행을 가속화하였다. Streptococcus anginosus는 위 상피세포와 직접 상호작용하여 TMPC-ANXA2-MAPK 경로를 통해 위 장벽 기능을 손상시키고 세포 증식을 촉진하며 세포자멸사(apoptosis)를 억제하였다 [25].
그럼에도 불구하고 Streptococcus anginosus와 같은 마우스 실험 결과가 인간 위암에서의 직접적인 인과관계를 입증하는 것은 아니라는 점을 인정해야 한다. 위암에서 증가되어 있는 세균들에 대한 현재의 주요 가설은, H. pylori가 위암 발생의 초기 촉발 요인(initial trigger)으로 작용하고 이후 다른 세균들이 생태학적 틈(ecological niche)에 정착하여 여러 기전을 통해 발암 과정에 기여한다는 것이다. 이러한 기전에는 세균 독성 인자(bacterial virulence factors) 생성, 세균 대사산물 생성, 숙주 세포 내 신호전달 경로 활성화, 숙주 세포 표면 수용체에 부착하여 유전적 또는 후성유전적 변화를 유도하고 세포 내 신호 전달을 변화시키는 과정 등이 포함된다 [4, 26–30].
흥미롭게도 H. pylori 제균 이후에도 위 미생물군은 여전히 위암 발생에 영향을 미칠 수 있다. Niikura 등 [31]은 16S rRNA sequencing을 이용하여 인간 위 점막 샘플에서 미생물군 구성을 분석하고 위암 위험과의 관련성을 조사하였다. 확인된 세균들은 이후 위 상피세포와 공동 배양하거나 마우스에 접종하여 전사체 변화, DNA 손상, 염증 반응을 분석하였다. 연구 결과, H. pylori 제균 이후 환자들은 16S rRNA sequencing에서 나타난 미생물 구성에 따라 세 가지 아군으로 나뉘었다. Fusobacterium과 Neisseria 종이 증가된 미생물 불균형(dysbiotic) 군에서는 위암 발생률이 유의하게 높았다. 이 세균들은 위 상피세포에서 종양 촉진 신호 경로(prooncogenic pathways)를 활성화하고 마우스 위에서 염증을 촉진하였다. Fusobacterium에서 생성된 대사산물은 유전독성을 가지며, 이 세균의 존재는 염증 관련 유전자 발현 증가 및 높은 종양 돌연변이 부담(tumor mutation burden)과 관련이 있었다. 결론적으로, 미생물 불균형 상태의 위 미생물군은 H. pylori 제균 이후에도 위암 발생과 관련이 있으며, 숙주와 세균 간 직접적인 상호작용을 통해 병인적 역할을 한다고 결론지었다.
위암(GC) 미생물군에서 구강 병원균이 확인되었다. 따라서 위암의 병태생리를 이해하기 위해 구강 미생물군과 위암의 연관성을 규명하는 것은 중요하며, 위암 선별검사를 위한 바이오마커로서의 잠재적 의미와 위암 예방에서 치주 건강(periodontal health)의 중요성 측면에서도 관련성이 있다.
인구 기반 연구에서 성인 388명이 상부위장관 내시경과 조직 생검을 시행받았으며, 조직학적 분석과 함께 16S rRNA 유전자 분석을 통해 미생물군을 분석하였다. 내시경 시행 중 채취된 380개의 타액(saliva), 200개의 치은연하(subgingival), 267개의 협점막(buccal mucosa) 샘플에서 미생물군이 분석되었다. 타액에서 확인된 세균 속(genus) 중 Prevotella와 Fusobacterium은 만성 위축성 위염(CAG)과 위 장상피화생(GIM)과의 연관성이 두드러졌다. 치은연하 샘플에서도 Fusobacterium이 CAG와 GIM과 연관되어 있었다 [32].
세 개의 코호트 내에서 수행된 전향적 환자-대조군 연구에서는 구강 미생물군과 위암 위험의 관계를 조사하였다. 진단 이전에 채취된 협점막 샘플에서 shotgun metagenomic sequencing을 이용하여 미생물군을 분석하였으며, 165명의 위암 환자와 323명의 대조군이 포함되었다. 16S rRNA sequencing은 속(genus) 수준까지만 신뢰할 수 있는 분류학적 분석이 가능한 반면, shotgun metagenomics sequencing은 종(species) 및 균주(strain) 수준까지 분류학적 분석이 가능하며, 유전체 정보를 통해 세균의 기능적 대사 경로를 예측할 수 있다.
연구 결과 전체 미생물 풍부도(microbial richness)가 높을수록 위암 위험이 낮은 것으로 나타났다. 9개의 세균 분류군, 38개의 유전자 계열, 6개의 대사 경로가 위암 위험과 유의한 연관성을 보였다. 특히 Neisseria mucosa와 Prevotella pleuritidis는 위암 환자에서 증가되어 있었고, Mycoplasma orale와 Eubacterium yurii는 감소되어 있었다. 이 연구는 구강 미생물군이 위암 발생 기전에 관여할 수 있다는 가설을 지지하였다 [33].
구강 병원균이 위 내강을 통해 위 상피로 이동하여 정착하는 것 외에도, 구강 미생물군은 치주염(periodontitis)을 유발할 수 있으며, 치주염은 위암을 포함한 여러 장기의 암 발생 및 진행과 연관되어 있다. 이러한 관계는 치주 병원균과 그 독소에 의해 국소적인 미생물 불균형(dysbiosis), 만성 염증, 면역 회피, 상피세포에 대한 직접적인 (후성)유전적 손상이 촉진되는 것으로 설명된다. 기전적으로는 만성 전신 염증 상태의 유도, 그리고 일시적인 혈행성 노출(transient hematogenous exposure) 또는 미세 흡인/삼킴(micro-aspiration/swallowing)을 통한 구강 병원균의 전파 등이 관여하는 것으로 알려져 있다. 특정 구강 병원균 균주인 Porphyromonas gingivalis와 Fusobacterium nucleatum은 위암뿐 아니라 식도암, 췌장암, 대장암과도 관련이 있는 것으로 알려져 있다.
현재의 자료로는 H. pylori의 경우처럼 단일 병원균을 제거함으로써 비 H. pylori 관련 위 미생물군 환경에서 위암을 예방할 수 있다고 말할 수는 없지만, 분명한 임상적 적용 가능성이 존재한다. 가장 흥미로운 가능성은 치주 건강과 구강 위생을 잘 유지하는 것이 실제로 위암 예방에 도움이 될 수 있다는 점이다. 구강 위생이 나쁜 경우 위암 위험이 더 높다는 보고가 있다. Fusobacterium nucleatum과 Streptococcus anginosus와 같은 구강 미생물은 위암과 연관되어 있으며 위에 정착하여 위 염증과 발암 과정을 유발하는 것으로 알려져 있다 [34].
또한 구강 미생물의 특정 패턴(oral microbial signatures)을 위암 위험을 예측하는 잠재적 바이오마커로 활용하려는 연구가 진행 중이다 [35–37]. 특히 Kin 등의 연구 [38]에서는 H. pylori 음성 위암에 초점을 맞추어 특정 세균의 상대적 풍부도(relative abundance)와 TWIST1 유전자 DNA 메틸화를 결합한 위암 미생물 지수(Gastric Cancer Microbiome Index, GCMI)를 이용하여 H. pylori 음성 위암을 예측할 수 있는 가능성을 보여주었다 [37].
OLGA(Operative Link on Gastritis Assessment)와 OLGIM(Operative Link on Gastritis Intestinal Metaplasia Assessment) 시스템은 각각 만성 위축성 위염(CAG)과 위 장상피화생(GIM) 환자에서 위암 발생 위험을 예측하기 위해 사용되는 조직학적 등급 분류 시스템이다 [39].
Zaramella 등 [40]은 H. pylori 음성 만성 위축성 위염 환자에서 위암 위험을 예측하기 위한 미생물군 기반 위험 예측 모델을 개발하였다. 이 연구는 감시 내시경을 시행 중인 CAG 환자의 전정부와 체부에서 채취한 위 생검 조직의 16S rRNA sequencing을 기반으로 하였다. 고도 이형성(high-grade dysplasia, HGD)/위암 환자와 CAG 환자 간의 통계적으로 유의한 차이를 다변량 분석에 포함하였다. HGD/위암 환자에서는 전정부에서 Bacillus 비율이 더 높았고, 체부에서는 Rhizobiales, Weeksellaceae, Veillonella의 풍부도가 낮았다. 이러한 데이터를 이용하여 다변수 점수(multiparametric score)인 Resident Gastric Microbiota Dysbiosis Test(RGM-DT)를 계산하여 HGD/위암으로 진행할 위험을 예측하였다. 초기 결과는 매우 고무적이었으며, RGM-DT는 HGD/위암 환자를 구별하는 데 특이도 88.9%를 보였다.
마지막으로 위 미생물군은 예후 바이오마커(prognostic biomarker)로서의 잠재적 역할도 있을 수 있으며, 질병의 불량한 자연 경과를 예측하거나 치료 반응을 예측하는 데 활용될 수 있다. 종양 주변 미세환경(peritumoral microhabitat)에서 Fusobacterium [41], Prevotella [41], Halomonas [42], Shewanella [42]의 풍부도가 높은 경우 예후가 더 나쁜 것으로 보고되었다. 반면 Lactobacillus의 상대적 풍부도가 높은 위암 환자는 미생물 다양성이 더 높았고 anti-PD-1/PD-L1 면역치료에 대한 반응이 더 좋았으며 무진행 생존기간(progression-free survival)도 더 길어지는 경향을 보였다 [43]. PD-1 억제제로 치료받은 위암 환자에서 이전 항생제 사용은 장내 미생물 다양성 감소, Lactobacillus gasseri 감소, 순환하는 소진된 CD8+ T 세포 증가와 관련이 있었으며, 이는 모두 불량한 예후와 관련되어 있었다 [44]. 이러한 관찰 결과는 미생물군 구성을 조절하는 전략을 통해 치료 결과를 개선할 수 있는 가능성을 제시한다.
Gastric Mycobiome
위암(GC) 발생에서 위 진균군(gastric mycobiome)의 역할에 대한 자료는 다소 제한적이다. 그럼에도 불구하고 ITS rDNA 유전자 분석을 이용한 환자-대조군 연구에서 위암에서 진균 미생물 불균형(fungal dysbiosis)이 존재하며, 진균 다양성 감소와 분류학적 구성 변화가 나타난다는 사실이 확인되었다.
한 연구에서는 위암에서 Candida albicans, Fusicolla acetilerea, Arcopilus aureus, Fusicolla aquaeductuum의 풍부도가 증가한 반면, Candida glabrata, Aspergillus montevidensis, Saitozyma podzolica, Penicillium arenicola는 감소하였다고 보고하였다 [45].
또 다른 연구에서는 Solicoccozyma 속(genus)이 위암에서 유의하게 증가하였으며, 기능 예측 분석에서 위암에서 Solicoccozyma의 증가가 아미노산 및 탄수화물 관련 대사 경로와 연관되어 있는 것으로 나타났다. 또한 Pezizomycetes, Sordariales, Chaetomiaceae, Rozellomycota의 풍부도는 위암군에서 더 낮았다 [46].
또한 진균 미생물 불균형은 Basidiomycota 대 Ascomycota 비율 증가, Cutaneotrichosporon과 Malassezia와 같은 기회감염성 진균(opportunistic fungi)의 증가, 그리고 암 진행 과정에서 Rhizopus와 Rhodotorula의 소실로 나타난다고 보고되었다 [47].
다시 강조해야 할 점은 이러한 관찰 결과들은 현재까지는 연관성을 보여주는 것이며, 위암 발생에 대한 인과관계를 입증하는 것은 아니라는 것이다.
Hereditary GC
유전성 위암(Hereditary GC, HGC)은 가족 내에서 발생하는 위암의 한 아형으로, 전체 위암의 약 10%를 차지한다. 이러한 환자들은 진정한 의미에서 H. pylori 음성이며 과거 감염력도 없음에도 불구하고 위암이 발생한다. 유전성 위암에서의 위암 발생 기전은 고전적인 H. pylori에 의해 유발되는 Correa cascade와 근본적으로 다르다. 특정 암 감수성 유전자에서 유전된 생식세포(germline) 돌연변이가 직접적인 유전적 프로그램에 의해 위암 발생 경로를 시작하게 된다.
또한 이러한 맥락에서 비 H. pylori 관련 위 미생물군이 위암 발생에 어떤 연관성이나 잠재적 역할을 하는지에 대한 자료는 아직 없다. 그러나 이러한 위암 중 실제로 특정 생식세포 돌연변이에 의해 발생하는 진정한 의미의 유전성 위암은 전체 위암의 약 1–3%에 불과하다.
유전성 위암은 최소 세 가지 주요 증후군으로 구성된다.
유전성 미만형 위암(hereditary diffuse gastric cancer)
위 선암 및 위 근위부 용종증(gastric adenocarcinoma and proximal polyposis of the stomach)
가족성 장형 위암(familial intestinal gastric cancer)
또한 여러 유전성 암 증후군들이 위암 발생 위험 증가와 관련되어 있다. 여기에는 다음이 포함된다.
고전형 및 약화형 가족성 선종성 용종증(classic and attenuated familial adenomatous polyposis)
Peutz-Jeghers 증후군
소아 용종증 증후군(juvenile polyposis syndrome)
Lynch 증후군
Li-Fraumeni 증후군
MUTYH 연관 용종증(MUTYH-associated polyposis)
이러한 각각의 질환들은 서로 다른 유전자 돌연변이와 임상적 특징을 가지지만, 공통적으로 위암에 대한 소인을 가지고 있다는 점에서 영향을 받는 환자에서 조기 진단과 감시(surveillance)의 중요성을 강조한다. 주요 임상 자료는 Table 1에 요약되어 있으며 [48], 이 주제에 대해 발표된 훌륭한 종설들을 참고할 것을 권장한다 [48–51].
Other Non-H. Pylori Cause of GC
이는 과거 감염력조차 없이 진정한 의미에서 H. pylori 음성인 개인에서 발생하는 위암 사례들이다.
Autoimmune Atrophic Gastritis (자가면역 위축성 위염)
자가면역 위축성 위염(autoimmune atrophic gastritis, AAG)은 type 1 신경내분비종양(NET)과 위암(GC) 발생을 모두 증가시키는 전암성 질환(preneoplastic condition)으로 널리 인식되고 있다 [52]. 이러한 악성 종양의 발생 기전은 만성 자가면역 손상으로 인해 위 점막에 발생하는 심각한 구조적 및 기능적 변화와 관련이 있다.
Type 1 NET 또는 carcinoid는 장크롬친화유사세포(enterochromaffin-like cell, ECL cell)에서 기원한다. AAG에서는 벽세포(parietal cell)의 파괴로 인해 무산증(achlorhydria)이 발생하며, 이로 인해 전정부 G 세포에서 가스트린 분비가 억제되지 않고 지속적으로 분비되어 보상성 고가스트린혈증(hypergastrinemia)이 발생한다 [53]. 과도한 가스트린은 ECL 세포를 자극하여 히스타민 분비를 유도하고, 영양 효과(trophic effect)를 통해 세포 변화의 연속적인 과정을 유도한다. 이 과정은 선형 과형성(linear hyperplasia)으로 시작하여 결절성 과형성(nodular hyperplasia), 이후 이형성(dysplasia)을 거쳐 결국 NET 형성으로 진행할 수 있다 [54].
자가면역 위염 환자에서 위 체부에 선종성 용종(glandular polyps)이 존재하는 경우 type 1 NET와 강한 연관성이 있으며, 역학 연구에 따르면 AAG 환자는 type 1 NET 발생 위험이 약 11배 증가하는 것으로 보고되었다 [52]. 이러한 상당한 위험 증가에도 불구하고, type I carcinoid는 일반적으로 예후가 좋은 편이며, 2 cm 이하 종양의 전이율은 10% 미만이다 [55].
NET 외에도 AAG는 위선암(gastric adenocarcinoma, GA) 위험도 증가시킨다. 메타분석에 따르면 AAG 환자, 특히 악성 빈혈(pernicious anemia)이 있는 환자는 일반 인구에 비해 위선암 발생 위험이 약 3배 높은 것으로 보고되었다 [55, 56]. 그러나 현재 이용 가능한 많은 근거는 AAG의 후기 단계에 해당하는 악성 빈혈이 이미 발생한 고령 환자를 대상으로 한 연구에서 나온 것이다.
H. pylori 관련 위암과 마찬가지로, 이 상황에서도 Correa cascade가 동일하게 적용된다 [57]. AAG 환자에서는 벽세포 소실로 인한 저산증(hypochlorhydria)이 비 H. pylori 위 미생물군의 구성을 변화시킬 수 있다. AAG에서 비 H. pylori 위 미생물군에 대한 연구는 H. pylori 감염 상황에서의 연구보다 훨씬 제한적이지만, 이러한 연구들은 정상 위에 비해 어느 정도 위 미생물 불균형(gastric dysbiosis)이 존재함을 보여준다 [58, 59].
그러나 AAG에서 발생한 위암의 맥락에서 이러한 미생물 변화가 어떤 역할을 하는지에 대한 연구는 아직 없으며, H. pylori 감염 상황에서 비 H. pylori 위 미생물군 변화의 잠재적 역할에 대한 연구 결과를 AAG 상황에 그대로 적용하기는 어려울 수 있다.
한 연구에서는 H. pylori에 의해 발생한 만성 위축성 위염(CAG), 자가면역 위축성 위염(AAG), 그리고 proton pump inhibitor(PPI) 사용으로 인해 발생한 저산증 상태에서 위 미생물군을 비교하였다. 정상 위와 PPI 치료 환자의 샘플에서는 유사하게 높은 미생물 다양성이 관찰되었다. AAG 환자에서도 비교적 높은 미생물 다양성이 관찰되었지만 Streptococcus가 우세한 양상을 보였다. H. pylori에 의해 발생한 CAG에서는 세균 수와 다양성이 감소한 반면, AAG에서는 정상 위와 비교하여 세균 수가 더 많고 다양성도 유사하게 높은 것으로 나타났다 [60].
주목할 점은 Streptococcus 종의 증가가 H. pylori 관련 위암 환자에서도 관찰되었다는 것이다 [60]. 이러한 연관성은 위 미생물 변화와 AAG에서의 종양 발생 사이의 가능한 연관성을 시사하지만, 인과관계를 확립하기 위해서는 추가 연구가 필요하다.
AAG에서의 암 발생 위험은 여러 연구에서 정량적으로 평가되었다. 최근 체계적 문헌고찰에서는 위선암의 연간 발생률이 person-year당 0.27%로 보고되었으며, 이는 일반 인구에 비해 전체 상대 위험(relative risk)이 6.8에 해당한다 [61]. 또한 종양의 해부학적 위치는 기저 병리와 관련되어 있었는데, AAG 환자에서는 자가면역 위축의 분포와 일치하게 병변이 주로 위 체부와 위저부에 위치하였다. 반면 AAG가 없는 환자에서는 종양이 전정부와 유문부에 더 흔하게 위치하였다.
Menetrier’s Disease
메네트리에병(Ménétrier’s disease, MD)은 드문 후천성 비대성 위병증(hypertrophic gastropathy)으로, 심한 위오목상피(foveolar) 과형성, 단백소실성 위병증(protein-losing gastropathy)에 의한 저단백혈증(hypoproteinemia), 그리고 주로 위 체부와 위저부를 침범하는 거대한 위 주름(enlarged gastric folds)을 특징으로 한다 [62].
이 질환의 병인은 transforming growth factor-α(TGF-α)의 과발현으로 인해 epidermal growth factor receptor(EGFR) 경로가 활성화되면서 표면 점액세포의 증식과 산 분비 벽세포(parietal cell)의 감소가 발생하는 것으로 알려져 있다 [63].
MD는 명백한 악성 종양이라기보다는 전암성 질환(premalignant condition)이지만, 여러 보고에서 이 질환 환자에서 위암(GC) 위험이 증가한다고 제시하고 있다. 종양 발생 가능성은 장기간 지속되는 점막 과형성과 만성 염증 환경에서 비롯되며, 이는 이형성(dysplasia)과 암(carcinoma)으로 진행할 수 있다. 후향적 연구와 증례 보고에 따르면 MD 환자의 약 10–15%에서 결국 위암이 발생할 수 있다고 보고되었으나, 질환 자체가 드물고 진단 기준이 다양하기 때문에 정확한 발생률은 확실하지 않다 [64].
Oxyntic Gland Adenoma / Fundic Gland Type Gastric Adenocarcinoma 및 Foveolar-Type Gastric Adenoma
H. pylori 감염과 관련되지 않은 다른 독특한 조직학적 유형의 위 종양 또는 위암도 존재한다 [65]. 예를 들어 oxyntic gland adenoma / fundic gland type gastric adenocarcinoma [66], 그리고 foveolar-type gastric adenoma [67] 등이 있다.
WHO 소화기계 종양 분류(2019)에서는 oxyntic gland adenoma를 oxyntic(즉, fundic) 선 분화를 보이는 고분화 상피성 종양으로 정의하였으며, 주세포(chief cell)와 다양한 정도로 혼합된 벽세포(parietal cell)로 구성된다. 이러한 종양은 점막층에 국한되어 있으며 침윤이 없다.
반면 fundic gland type gastric adenocarcinoma는 oxyntic 선 분화를 보이는 세포(주세포와 벽세포)로 구성된 매우 고분화된 선암으로 정의된다. 세포학적으로는 저등급(low-grade) 소견을 보이는 경우가 많다. 이 종양의 주요 진단 기준은 종양성 선(neoplastic glands)이 점막하층 또는 그보다 깊은 층으로 침윤하는 것이다 [68].
임상적 특징으로는 진단 연령이 주로 60대이며 남성에서 더 흔하다. 이러한 병변은 대부분 10 mm 이하의 작은 크기이며, 위 상부 1/3의 비위축성 fundic gland 점막에서 주로 발생하며 H. pylori 감염 상태와는 관련이 없다. 조직학적으로는 주세포와 벽세포로 분화된 종양성 원주세포(neoplastic columnar cells)로 구성된다. GNAS 유전자 돌연변이의 유병률은 11.8–42.9% 범위로 보고되었다 [65].
Foveolar-type gastric adenoma는 종양성 foveolar 상피로 구성된 상피성 용종(epithelial polyp)으로 정의되며, 산발적으로 발생할 수도 있고 증후군과 연관되어 발생할 수도 있다. 증후군형은 가족성 선종성 용종증(familial adenomatous polyposis) 및 gastric adenocarcinoma and proximal polyposis of the stomach과 관련되어 있다. 진단은 주로 50대에 이루어지며, 형태학적으로 평평한 형태(flat type)와 raspberry 형태로 나뉜다. 크기가 큰 경우도 있지만 침윤성은 아니다 [68].
GC Post-Successful H. pylori Eradication
헬리코박터 파일로리(H. pylori) 제균은 위암(GC)을 예방하지만, 성공적으로 H. pylori 제균이 이루어진 이후에도 위암은 여전히 발생할 수 있다 [69, 70]. H. pylori 감염은 만성 위축성 위염(CAG)과 위 장상피화생(GIM)과 같은 장기간 지속되며 종종 비가역적인 위 점막 변화를 유발하며, 이러한 변화는 H. pylori 제균 이후에도 지속된다. 이는 위 줄기세포가 악성 전환(malignant transformation)에 취약해지는 field effect를 반영한다. 위암 발생 위험은 제균 시점에서 존재하는 CAG와 GIM의 범위와 중증도에 직접적으로 의존한다 [39].
분자적 수준에서 보면, 감염 기간 동안 유전적 및 후성유전적 변화가 축적되며, 이러한 변화는 제균 이후에도 되돌려지지 않을 수 있다. 그 결과 지속적인 유전체 불안정성(genomic instability)이 형성되어 감염이 더 이상 존재하지 않더라도 발암 과정이 진행될 수 있다.
또한 비(非) H. pylori 위 미생물군이 위암 발생을 추가적으로 촉진하는 역할을 할 수 있다는 근거도 있다. 앞서 비 H. pylori 위 미생물군에 대해 논의한 바와 같이, Niikura 등 [31]은 H. pylori 제균 이후 Fusobacterium과 Neisseria 종이 증가된 미생물 불균형(dysbiotic) 군에서 위암 발생률이 유의하게 높았다고 보고하였다. 특히 이러한 세균들은 마우스 모델에서 종양 촉진 신호 경로(prooncogenic pathways)를 활성화하였으며 유전독성을 가지는 대사산물을 생성하는 것으로 나타났다.
Impact on Current Management Strategies
헬리코박터 파일로리(H. pylori) 감염 유병률은 감소하고 있지만, H. pylori 감염이 완전히 사라졌거나 기존 감염이 모두 성공적으로 제균된 진정한 의미의 H. pylori 음성 시대에 아직 들어선 것은 아니다. 따라서 위암(GC)의 1차 예방 전략은 여전히 H. pylori 감염을 보다 효과적으로 제균하는 방법을 다루어야 한다. 이러한 노력은 인구 집단 수준에서 이 문제를 해결해야 한다는 점과 항생제 내성 가능성을 고려해야 하며, 이를 위해 지역 항생제 내성 패턴에 대한 지속적인 감시가 필요할 수 있다.
식이 및 생활습관 교정도 중요하다. 이러한 개입은 조절 가능한 위험 요인을 대상으로 하기 때문이다. 문제는 실제 실행에 있으며, 이를 위해 공중보건 캠페인이 중요하다. 비(非) H. pylori 세균이 위암 발생에 관여할 가능성과 이러한 세균들이 구강 병원균과 밀접하게 관련되어 있다는 점을 고려할 때 [34, 71, 72], 치주 건강을 유지하는 것이 1차 예방 전략으로 의미가 있을 수 있다.
위 미생물군(gastric microbiome)은 예측 또는 예후 바이오마커로 활용하거나 치료 결과에 영향을 주는 요소로 활용될 가능성이 있어 임상 적용(translational application)의 잠재력이 크다. 그러나 현재 연구 결과는 아직 초기 단계에 있기 때문에 추가 연구가 필요하다.
H. pylori 관련 위암은 여전히 중요한 질병 부담으로 남아 있겠지만, 비 H. pylori 관련 위암의 진단 비율은 상대적으로 증가할 수밖에 없다. 이러한 위암은 H. pylori 관련 위암과 인구학적 특성이 다르고, 이러한 가능성을 인지하지 못하면 진단을 놓칠 수 있으며 치료 전략도 다를 수 있기 때문에 이러한 진단 가능성에 대한 인식이 필요하다.
가족성 위암은 가족력이나 암 증후군과 관련이 있을 수 있으며 발병 연령이 더 젊은 특징이 있다. 조직학적으로 미분화 림프상피선암(undifferentiated lymphoepithelial adenocarcinoma)이 보이면 EBV 연관 위암(EBVaGC)을 의심하고 확인해야 한다. 자가면역 위축성 위염(AAG)이나 메네트리에병(MD)이 진단된 경우에는 내시경 추적검사가 필요하다. 또한 광범위한 만성 위축성 위염(CAG) 또는 위 장상피화생(GIM)이 있는 경우에는 H. pylori 제균이 성공적으로 이루어진 이후에도 내시경 감시가 필요하다 [70].
위암은 초기에는 증상이 없는 경우가 많다. 진행된 경우에는 흔한 증상과 징후로 연하곤란(dysphagia), 소화불량(indigestion), 구토(vomiting), 체중 감소(weight loss), 조기 포만감(early satiety), 그리고/또는 철결핍성 빈혈이 있다. 위암은 늦은 단계에서 진단되는 경우가 많기 때문에 사망률이 여전히 높다. 유럽에서는 위암의 20% 미만만이 조기에 진단되지만, 일본과 한국에서 시행된 대규모 검진 프로그램에서는 조기 위암 발견율이 높았으며 사망률을 21–67% 감소시킨 것으로 보고되었다 [73–75].
그럼에도 불구하고 위암 발생률이 낮은 국가에서는 무증상 일반인을 대상으로 한 인구 기반 내시경 검진은 권고되지 않는다 [76]. 검진 및 감시 전략은 고위험군을 대상으로 시행된다 [70, 76].
Conclusion
위암(GC)의 1차 예방을 위해 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 제균을 위한 노력이 계속되고 있으며 그 결과 위암 발생률이 감소하고 있지만, H. pylori 감염은 여전히 위암의 임상적으로 중요한 원인 인자이다. H. pylori 유병률이 감소함에 따라 진정한 의미의 비 H. pylori 관련 위암의 비율은 증가할 것으로 예상되며, 이러한 위암의 임상병리학적 특징 차이에 대한 인식은 적절한 시기에 진단하고 효과적으로 치료하는 데 중요하다.
또한 H. pylori 제균 치료를 받은 병력이 있으면서 광범위한 만성 위축성 위염(CAG)과 위 장상피화생(GIM)이 존재하는 환자들은 추적 관찰(surveillance)이 필요하다. 위암 예방에 관한 현재의 근거 기반 자료를 임상 현장에 적용하기 위한 지속적인 노력이 필요하며, 동시에 비 H. pylori 관련 위암에 대한 이해를 향상시키기 위한 연구가 계속 진행되어 향후 관리 전략 수립에 도움이 되어야 한다.
<Abstract>
Background: Helicobacter pylori-negative gastric cancer (GC) occurs in individuals with specific risk factors. This narrative review will evaluate the role of non-H. pylori gastric microbiota in gastric carcinogenesis and summarize the clinical aspects of non-H. pylori-related GC.
Summary: Epstein-Barr virus is the only other infection conclusively proven to be causative of GC. Case-control studies have reported a dysbiotic GC-associated gastric microbiome, with greater abundance of Fusobacterium nucleatum, Streptococcus anginosus, Prevotella, and Veillonella. Mice model mechanistic studies have demonstrated the role of non-H. pylori microbiota in gastric carcinogenesis. Current data support their role as promotive factors, with H. pylori infection being the initiating event. In hereditary GC, inherited germline mutations initiate a genetically programmed pathway to gastric carcinogenesis. Autoimmune atrophic gastritis and Ménétrier's disease are associated with increased GC risk. Oxyntic gland adenoma/gastric adenocarcinoma of fundic gland type and foveolar-type gastric adenoma are distinct histological subtypes of gastric neoplasia. Chronic atrophic gastritis (CAG) and gastric intestinal metaplasia (GIM) persist even after H. pylori eradication, increasing GC risk.
Key messages: There must be greater awareness of H pylori-negative GC as a diagnostic possibility due to the impact on management. There is significant potential for translational application of gastric microbiome as predictive or prognostic biomarkers or even to shape treatment outcomes. Endoscopic surveillance is indicated in the case of extensive CAG or GIM, even after successful H. pylori eradication.
Keywords: Gastric cancer; Gastric microbiome; Helicobacter pylori; Hereditary gastric cancer syndromes.
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