Liu X, Xu J, Wu Y, Zhao X, Wang S, Su L, Cao S, Chen N, Liu Y.
BMC Gastroenterol. 2026 Apr 11. doi: 10.1186/s12876-026-04796-4.
Background
자가면역 위염(autoimmune gastritis, AIG)은 위의 체부(corpus)와 저부(fundus)를 중심으로 위벽세포(parietal cell)에 대한 면역계의 공격이 특징인 만성 진행성 질환으로, 점막 위축(mucosal atrophy)을 초래한다.[1, 2] AIG의 임상 양상은 종종 미묘하며, 소화불량(dyspepsia), 철결핍성 빈혈, 또는 악성빈혈(pernicious anemia, PA)의 증상으로 나타날 수 있다. 시간이 지남에 따라 위벽세포의 점진적인 파괴는 비타민 B12와 철을 포함한 필수 영양소의 흡수 장애를 초래할 수 있다.[2-4] AIG는 심각한 합병증으로 이어질 수 있음에도 불구하고, 초기 단계에서 무증상인 경우가 많고 적극적인 선별검사가 부족하기 때문에 종종 과소진단된다.[5-7]
AIG는 오랫동안 위암(gastric cancer)의 전구 질환으로 간주되어 왔으며, 이는 위암 발생의 고전적 경로인 Correa cascade에서 전구 병변으로 널리 인정되는 위축성 위염과의 연관성에 기인한다.[2, 8] 이 경로에서 만성 위염은 점막 위축, 장상피화생(intestinal metaplasia), 이형성(dysplasia)을 거쳐 최종적으로 암(carcinoma)으로 진행한다.[8] AIG에서의 위축은 주로 산분비 점막(oxyntic mucosa)에 영향을 미치며, 이 부위에서 위벽세포가 자가면역 기전에 의해 표적이 된다. 이는 장상피화생과 같은 위 점막의 중요한 변화를 초래할 수 있으며, 이는 잘 알려진 전암성 변화이다.[2, 9] AIG 환자에서 위암 발생 가능성은 조기 진단과 정기적인 감시의 중요성을 강조한다.
여러 연구에서 AIG와 위암 발생 위험 증가 간의 연관성이 제시되었으며, 특히 악성빈혈 및 장상피화생을 동반한 진행된 AIG 단계에서 이러한 경향이 두드러진다.[10, 11] 그러나 최근의 근거들은 이러한 연관성에 대해 이의를 제기하고 있다. 일부 연구에서는 AIG 환자에서의 장상피화생, 특히 완전형(complete type) 또는 유문선화생(pseudo-pyloric type)이 헬리코박터 파일로리 관련 위축성 위염에서 흔히 관찰되는 불완전형(incomplete type)에 비해 더 낮은 암 발생 위험과 연관될 수 있다고 주장한다.[12-15] 최근 한 연구에서는 AIG 환자, 특히 초기 위축 단계와 enterochromaffin-like (ECL) 세포 과형성을 보이는 환자에서 다발성 위축성 위염 환자에 비해 8-OHdG와 같은 유전체 손상 지표가 낮게 나타났으며, 이는 AIG에서 상대적으로 낮은 암 발생 위험을 시사한다.[16]
이러한 결과에도 불구하고 AIG와 위암 간의 관계는 여전히 논쟁의 여지가 있다. 일부 연구에서는 특정 하위군에서 위험 증가를 보고하는 반면, 다른 연구에서는 헬리코박터 파일로리 관련 질환에 비해 더 낮거나 제한적인 위험을 제시하고 있다. 또한 일부 연구에서는 AIG와 위암 간에 유의한 연관성이 없다고 보고하였다. 반면, 헬리코박터 파일로리 감염은 위암 발생과 강한 양의 상관관계를 가지는 것으로 일관되게 보고되어 왔다.[17-19] 그러나 AIG와 위암 간의 관계를 탐구한 기존 연구들은 종종 헬리코박터 파일로리 감염 상태에 대한 적절한 층화 분석이 부족하여, AIG의 독립적인 암 발생 기여도를 명확히 구분하기 어렵다는 한계를 가진다.
본 연구의 목적은 기존 문헌을 체계적으로 고찰하고 메타분석을 수행하여 AIG와 위암 발생 위험 간의 관계를 평가하는 것이다. 본 분석은 이용 가능한 데이터를 종합함으로써, AIG가 위암의 중요한 위험인자로 간주되어야 하는지 여부와, 그러한 경우 어떤 조건에서 그러한지에 대해 보다 명확한 근거를 제시하고자 한다.
SUBJECTS AND METHODS
Search strategy and selection criteria
본 메타분석은 체계적 문헌고찰 및 메타분석 보고 지침인 PRISMA(Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) Statement에 따라 수행되었다. 관련 연구는 PubMed, Embase, Cochrane, China National Knowledge Infrastructure(CNKI) 데이터베이스를 검색하여 선정하였으며, “risk” 및 “Stomach Neoplasms”를 포함한 MeSH 용어를 사용하였다.
PubMed의 구체적인 검색 전략은 다음과 같다:
(Risk [Mesh] OR Risks OR Relative Risk OR Relative Risks OR Risk, Relative OR Risks, Relative) AND (AIG OR Gastritis, Atrophic) AND (Autoimmune Diseases) AND (Stomach Neoplasm OR stomach cancer OR Neoplasm, Stomach OR Gastric Neoplasms OR Gastric Neoplasm OR Neoplasm, Gastric OR Neoplasms, Gastric OR Neoplasms, Stomach OR Cancer of Stomach OR Stomach Cancers OR Cancer of the Stomach OR Gastric Cancer OR Cancer, Gastric OR Cancers, Gastric OR Gastric Cancers OR Stomach Cancer OR Cancers, Stomach OR Cancer, Stomach OR Gastric Cancer, Familial Diffuse).
모든 검색어는 제목/초록(Title/Abstract) 필드에서 검색되었으며, 주요 결과(primary outcome)나 언어에 관계없이 잠재적으로 적합한 모든 연구를 포함하였다. 또한 영어로 출판된 주요 논문의 참고문헌을 활용하여 수기 검색(manual search)도 수행하였다.
Inclusion and Exclusion Criteria
본 메타분석에 포함된 연구는 다음의 기준을 충족하는 경우에 적합한 것으로 간주하였다:
연구 설계: 원저 코호트 연구 또는 환자-대조군 연구.
결과 변수: AIG 환자에서 위암 발생 위험을 평가한 연구로, 위험 추정치를 Hazard Ratio(HR), Standardized Incidence Ratio(SIR), 또는 Relative Risk(RR)로 제시하고, 해당 95% 신뢰구간(95% confidence intervals, CIs)을 함께 보고한 경우.
AIG 진단 (핵심 질 평가 기준): 엄격한 진단 기준에 따라 AIG를 정의한 연구로, 다음과 같은 근거를 조합하여 진단한 경우
조직학적 소견(위 체부/저부에 우세한 산분비 점막의 위축 및/또는 장상피화생)
및/또는 혈청학적 근거(벽세포 항체, 내인자 항체 양성, 그리고/또는 혈청 펩시노겐 I/II 비율 감소)
다음의 경우 연구에서 제외하였다:
종설(review), 증례보고(case report), 사설(editorial), 서신(letter), 동물실험, 또는 시험관(in vitro) 연구인 경우.
AIG의 명확한 정의가 없거나, 조직학적 또는 혈청학적 확인 없이 악성빈혈(pernicious anemia, PA)만을 기준으로 AIG를 진단한 경우. 이러한 연구는 PA가 질병의 후기 단계에서 나타나는 임상적 표현형이라는 점에서, 이를 단독 기준으로 사용할 경우 위험도를 과대평가하는 편향을 유발하는 것으로 알려져 있기 때문에 제외하였다.
통합 위험 추정치를 계산하기에 충분한 데이터를 제공하지 않은 경우.
Data extraction
데이터베이스 검색 전략으로 확인되지 않은 추가 연구를 찾기 위해, 검색된 논문들의 참고문헌 목록도 검토하였다. 두 명의 연구자(X.Y.L.와 J.X.)가 독립적으로 논문의 관련성과 기본 정보의 제공 여부를 평가하였으며, 의견 불일치는 제3의 연구자(Y.W.)에 의해 조정되었다. 제목과 초록을 선별한 후, 선정된 논문의 전문(full text)을 확보하여 자료 추출을 수행하였다.
최종 분석에 포함된 연구는 증례 수(case counts) 또는 SIR, HR, RR, odds ratio와 같은 위험 추정치를 보고한 연구였다. 각 연구로부터 다음의 자료를 추출하였다:
제1저자, 출판 연도, 연구 설계(코호트, 환자-대조군, 단면 연구, 또는 레지스트리 연계 연구), 국가, 효과 지표 유형(SIR, HR, RR, OR, 발생률), 효과값, 95% 신뢰구간(하한 CI, 상한 CI), 보정 변수, 사용된 통계 모델, 추적 기간(연 단위), 기저 연령(평균 및 표준편차), 여성 비율, 동반 자가면역 질환(예: 갑상선염, 제1형 당뇨병, 백반증 등), 결과 정의(위선암 발생 여부), AIG 진단 후 암 발생까지의 중앙값 시간, 암 발생 부위(분문부, 비분문부, 또는 미상), 그리고 위암으로 인한 사망자 수.
Statistical analysis
요약 추정치는 개별 하위군이 아닌 연구 전체 모집단에 대한 연관성을 우선적으로 포함하였다(예: 남성과 여성을 각각 분석하기보다 통합하여 분석하고, 해부학적 아형이 아닌 전체 위암을 포함). 전체 값이 제시되지 않은 경우에는, 하위군(예: 남성, 여성)에 대한 연관성을 각각 독립된 연구로 간주하였다.
가능한 경우 표준화 비율(standardized ratios) 또는 보정된 발생률(adjusted rates)을 사용하였으며, 관찰된 사례 수와 기대 사례 수만 제공된 경우에는 연구 설계에 기반하여 연관성을 산출하였다.
요약 위험 추정치를 메타분석하기 위해 random-effects 회귀모형을 사용하였으며, 결과는 RR(relative risk)과 해당 95% 신뢰구간으로 제시하였다.
연구 간 이질성은 Cochran의 Q 검정과 Higgins의 I² 통계를 사용하여 평가하였다. 출판 편향(publication bias)은 Begg의 funnel plot과 Egger 검정을 통해 평가하였다. Funnel plot의 비대칭성은 Duval과 Tweedie의 trim and fill 방법을 사용하여 검토하였다.
이질성의 원인을 탐색하기 위해 연구 설계(환자-대조군, 후향적 코호트, 전향적 코호트), 지역(유럽, 비유럽), 성별(남성 또는 여성)에 따라 메타회귀(meta-regression)를 수행하였다.
통계 분석은 RevMan 소프트웨어(Cochrane, version 5.4)를 사용하여 수행하였다. 모든 통계 검정은 양측 검정(two-sided)으로 시행하였으며, p값이 0.05 미만인 경우 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다.
Results
본 체계적 문헌고찰 및 메타분석에서 관련 연구를 식별하는 과정은 데이터베이스로부터 총 258개의 기록을 초기 검색하는 것으로 시작되었다. 중복을 제거한 후, 242개의 기록이 적합성 평가를 위해 선별되었다. 제목 및 초록 검토 이후, 총 157개의 기록이 다양한 이유로 제외되었으며, 여기에는 체계적 문헌고찰로 분류된 경우(n = 43), 증례보고(n = 16), 또는 제목 및 초록 수준에서 연구 주제와 관련성이 낮다고 판단된 경우(n = 97)가 포함되었다.
이후 85편의 논문에 대해 전문(full-text) 검토를 통해 적합성을 평가하였다. 이 중 77편은 다음과 같은 이유로 제외되었다: 연구 질문과 관련성이 없는 경우(n = 37), 이용 가능한 데이터가 없는 경우(n = 14), 또는 부적절한 결과 지표를 사용한 경우(n = 26).
그 결과, 최종적으로 8편의 연구가 정량적 합성(메타분석)에 포함되었으며, 이는 AIG 환자에서 위암 발생 위험에 대한 최종 분석에 기여하였다(Figure 1).
Figure 1. Flow chart of study selection.
그러나 이들 중 두 연구(Song 등, De Re 등)는 각각 두 개의 독립된 코호트를 포함하고 있어, 최종 합성에는 총 10개의 독립 코호트가 포함되었다. 이와 같은 체계적인 접근을 통해 최종 분석에는 가장 관련성이 높고 질적으로 우수한 연구들만 포함되었으며, 이를 통해 AIG와 위암 발생 위험 간의 관계에 대해 신뢰할 수 있는 통찰을 제공하고자 하였다. 포함된 연구들은 2019년 9월 23일부터 2025년 12월 4일 사이에 출판되었다(Table 1).
전체 pooled HR은 1.93 (95% CI: 1.59–2.33)으로 나타났으며, 이는 AIG군이 비-AIG군에 비해 위암 발생 위험이 중등도 수준으로 증가함을 의미한다(Figure 2).
Figure 2. Gastric cancer relative risk of the nine cohorts with active follow-up in AIG patients. ATBC, Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene Cancer Prevention Study; FMC, Finnish Maternity Cohort Study.
Risk of Bias Assessment
모든 9개의 연구 데이터셋에 대해 Cochrane 비뚤림 위험 영역을 사용하여 비뚤림 위험을 평가하였다. 전체적으로 방법론적 질은 중등도 수준이었다(Figure 3).
Figure 3. Risk of bias summary for included studies using the Cochrane riskof-bias tool. ATBC, Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene Cancer Prevention Study; FMC, Finnish Maternity Cohort Study.
대부분의 데이터셋은 무작위 순서 생성(random sequence generation)과 배정 은폐(allocation concealment)에서 낮은 비뚤림 위험으로 평가되었으며, 이는 코호트 또는 nested case–control 집단 내에서 참여자 선정이 전반적으로 적절하게 이루어졌음을 시사한다.
결과 평가의 눈가림(blinding of outcome assessment)과 결과 자료의 완전성(completeness of outcome data) 역시 주로 낮은 위험으로 평가되었으며, 이는 위암 발생 결과가 일관된 방식으로 확인되었고 추적 탈락이 제한적이거나 적절히 보정되었음을 의미한다.
반면, 참여자 및 연구자에 대한 눈가림(blinding of participants and personnel)은 대부분 불명확한 것으로 평가되었는데, 이는 해당 연구들이 관찰연구 설계를 기반으로 한다는 점에서 예상 가능한 결과이다. 선택적 보고(selective reporting)는 대체로 낮은 위험에서 불명확한 수준으로 평가되었으며, 이는 사전에 명시된 분석 계획이 항상 제공되지 않았음을 반영한다.
“기타 비뚤림(other bias)” 영역에서는 가장 큰 우려가 나타났으며, 일부 연구는 잔여 교란(residual confounding), 기저 특성의 불균형, 또는 AIG 및 H. pylori 상태의 오분류 가능성으로 인해 높은 비뚤림 위험으로 평가되었다.
종합적으로 볼 때, 포함된 연구들은 비교적 신뢰할 수 있는 추정치를 제공하지만, 관찰연구 설계가 대부분을 차지하고 있으며 측정되지 않은 교란 요인이 남아 있을 가능성이 있으므로, 통합 결과를 해석할 때 이러한 점을 고려해야 한다.
Funnel plot 분석에서는 log HR과 표준오차(SE) 간의 분포가 대체로 대칭적으로 나타났으며(Figure 4), 소규모 연구들도 통합 추정치 주변에 고르게 분포하여 주요한 출판 편향은 없는 것으로 판단된다. Egger 검정과 Begg 검정 역시 통계적으로 유의하지 않았다.
Figure 4. Funnel plot for assessing publication bias in the meta-analysis of hazard ratios.
Heterogeneity Analysis
전체 I² 값은 77%로 나타났으며, 이는 본 메타분석에 포함된 연구들 간에 상당한 이질성이 존재함을 의미한다. 이질성에 대한 카이제곱(Chi-squared) 검정 또한 유의하게 나타났으며(p < 0.0001), 이는 결과 간 변동성이 상당함을 추가적으로 확인해준다.
첫째, 연구 설계 유형 간에 상당한 차이가 존재한다. 전향적 코호트 연구(예: Esposito 2021, Miceli 2019)는 회상 편향(recall bias)을 최소화하지만 엄격한 포함 기준을 적용하는 반면, 후향적 코호트 연구(예: Kang 2023)는 과거 자료에 의존하기 때문에 선택 편향(selection bias)에 더 취약하다. 또한 nested case-control 연구(예: Song 2021, Butt 2022, Jayasekara 2025)는 OR(odds ratio)을 사용하며, 이는 코호트 연구에서 산출된 HR과 직접적으로 비교가 어려워 통합 효과 크기를 왜곡시킬 수 있다.
둘째, 추적 기간과 결과 확인 방법의 차이 역시 이질성에 기여한다. 추적 기간은 1.29년(De Re 2023)에서 25년(Jayasekara 2025)까지 다양하며, 짧은 추적 기간은 장기적인 종양 발생 위험을 과소평가할 가능성이 있다.
셋째, AIG의 진단 기준이 연구 간에 일관되지 않다. 일부 연구는 조직학적 기준만을 사용하고(Miceli 2019), 다른 연구는 항벽세포 항체와 같은 혈청학적 기준에 의존하며(예: Song 2021, Jayasekara 2025), 일부는 복합적인 진단 접근법을 사용한다(Guo 2023). 이러한 차이는 노출 오분류(exposure misclassification)를 초래할 수 있다.
또한 헬리코박터 파일로리(H. pylori)의 처리 방식—즉, 감염 환자를 제외하는지 포함하는지 여부—도 위험 추정치에 영향을 미친다.
이와 같은 연구 설계 및 방법론상의 차이들은 연구 간 효과 크기의 일관성을 저해하며, 설계 유형과 기저 특성에 따른 하위군 분석(subgroup analysis)의 필요성을 강조한다.
Sensitivity analysis
민감도 분석(sensitivity analysis)은 통합 결과의 견고성을 평가하고 잠재적으로 큰 영향을 미칠 수 있는 연구의 영향을 확인하기 위해 “leave-one-out” 전략을 사용하여 수행되었다. 8편의 연구(10개 코호트)를 순차적으로 하나씩 제외한 후에도 통합 위험 추정치는 1.59에서 2.33 범위로 안정적으로 유지되었으며, 모든 95% 신뢰구간은 1.0을 포함하지 않았다. 이는 개별 연구를 제외하더라도 전체 효과 크기와 통계적 유의성이 본질적으로 변화하지 않았음을 의미한다.
그러나 Song 2021 연구에서 ATBC 코호트를 제외했을 때, 통합 HR은 2.17 (95% CI: 1.77–2.68)로 현저히 증가하였으며, 이는 효과 크기가 12.4% 증가한 것을 의미한다. 주목할 점은 이 경우 95% 신뢰구간이 전체 데이터셋의 결과와 더 이상 겹치지 않았으며, 이는 ATBC 코호트가 통합 추정치에 상당한 희석 효과(dilution effect)를 미쳤음을 보여준다.
추가 분석에서 ATBC 코호트는 전적으로 남성으로만 구성되어 있어 성별에 따른 교란 요인이 존재함이 확인되었다. 남성은 위암의 확립된 위험인자이므로, 100% 남성으로 구성된 코호트가 포함될 경우 AIG와 위암 간의 연관성이 약화되어 관찰된 통합 효과 크기를 낮추었을 가능성이 있다.
이러한 결과는 성별 분포와 같은 인구학적 특성을 고려하는 것이 중요함을 강조하며, 전체 결론의 안정성을 검증하기 위해 층화 분석(stratified analysis)의 필요성을 시사한다.
Subgroup Analysis
메타분석에서 관찰된 높은 이질성(I²=77%)을 탐색하고 AIG와 위암 위험 간의 연관성의 견고성을 검증하기 위해, 주요 연구 특성에 따라 층화한 하위군 분석을 고정효과모형(fixed-effects model)을 사용하여 수행하였다.
포함된 6개의 코호트 연구(De Re 2023 Validation 1 & 2, Esposito 2020, Guo 2023, Kang 2023, Miceli 2024)에 대해 하위군 분석을 실시하였다. 개별 연구의 HR은 대부분 AIG군에서 높은 위험(HR > 1)을 나타냈으며, Kang 2023 연구가 가장 큰 가중치(44.4%)를 차지하였다. 고정효과모형을 적용한 결과, 해당 하위군의 통합 HR은 4.09 (95% CI: 2.46–6.78)로 산출되었다(Figure 5). 이 결과는 통계적으로 매우 유의하였으며(Z=5.44, P<0.00001), 코호트 연구에서 AIG와 위암 간의 강한 연관성을 지지한다. 또한 이 분석에서는 이질성이 관찰되지 않았으며(I²=0%, P=0.75), 모든 코호트에서 매우 일관된 효과가 나타남을 시사한다.
Figure 5. Hazard ratios for gastric cancer risk in a subgroup analysis of six cohort studies.
유럽 지역 연구(이탈리아, 네덜란드, 핀란드에서 수행된 총 8개 코호트)에 대한 분석에서는 통합 HR이 2.28 (95% CI: 1.77–2.93, P = 0.0001)로 나타났으며, 이는 AIG 환자에서 위암 위험이 유의하게 증가함을 의미한다(Figure 6). 이질성은 여전히 중등도에서 높은 수준으로 유지되었으며(I² = 76%, Chi² = 29.22, df = 7, P < 0.00001), 연구 간 변동성이 상당함을 시사한다. 하위군 분석에서는 남유럽과 북유럽 간에 의미 있는 차이가 관찰되지 않았으며, 이는 유럽 전반에서 AIG와 위암 간의 연관성이 대체로 일관됨을 보여준다. 관찰된 이질성은 주로 지역적 차이보다는 방법론적 차이—특히 인구 기반 데이터와 3차 의료기관 코호트 간의 차이—에 기인한 것으로 판단된다.
Figure 6. Hazard ratios for gastric cancer risk in European cohorts with AIG. ATBC, Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene Cancer Prevention Study; FMC, Finnish Maternity Cohort Study.
사전에 정의된 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 감염 상태에 따른 하위군 분석에서는 위암 위험에서 뚜렷한 차이가 관찰되었다. H. pylori 음성 AIG 코호트에서 통합 HR은 4.31로 높게 나타났으며(Figure 7a), 반면 H. pylori 양성 코호트에서는 상대적으로 낮은 HR 2.36이 관찰되었다(Figure 7b). 이는 감염 상태에 따라 AIG 관련 발암 위험의 크기가 상당히 달라질 수 있음을 보여준다.
Figure 7. Hazard ratios for gastric cancer risk in (a) Helicobacter pylori–negative and (b) Helicobacter pylori–positive cohorts with AIG. ATBC, AlphaTocopherol, Beta-Carotene Cancer Prevention Study; FMC, Finnish Maternity Cohort Study
조직학적 진단을 통해 AIG를 정의한 연구들에 대한 하위군 분석에서는 AIG와 위암 위험 간의 강한 연관성이 확인되었으며, 통합 HR은 4.82 (95% CI: 2.44–9.51; P < 0.00001)로 나타났다(Figure 8). 이는 조직학적으로 진단된 AIG가 위암 발생 위험 증가와 유의한 양의 상관관계를 가지는 것을 의미한다. 전체 효과에 대한 검정 역시 매우 유의하였으며(Z = 4.53, P < 0.00001), 이러한 연관성의 신뢰성을 뒷받침한다. 또한 해당 하위군 내 이질성은 낮았으며(I² = 0%, Chi² = 2.13, df = 4, P = 0.71), 포함된 연구들이 일관된 결과를 보였음을 시사한다. 이러한 낮은 이질성은 연구 대상 집단이나 환경의 차이에도 불구하고, AIG와 위암 간의 연관성의 강도에 대해 연구들 간 합의가 이루어져 있음을 반영한다.
Figure 8. Hazard ratios for gastric cancer risk in studies diagnosing AIG histologically.
Discussion
본 연구의 주요 목적은 자가면역 위염(AIG)과 위암 발생 위험 간의 관계를 평가하는 것이었다. 본 연구의 핵심 결과는 AIG 환자에서 위암에 대한 통합 HR이 1.93 (95% CI: 1.59–2.33)으로 나타났으며, 이는 암 발생 위험이 중등도 수준으로 증가함을 의미한다는 것이다. 이러한 결과는 일부 기존 연구들과 일치하지만, 보다 정교한 해석을 제공한다. 예를 들어, Chen 등(2025)의 최근 메타분석에서는 AIG 환자에서 위암 발생에 대한 상대위험도가 11.05 (95% CI: 6.39–19.11)로 훨씬 높게 보고되었다.[20 - 레퍼런스 오류] 그러나 해당 연구에서 관찰된 높은 상대위험도는 2015년 이전에 출판된 연구들이 다수 포함된 데 기인할 수 있으며, 이들 연구는 주로 악성빈혈(PA)과 위암 간의 연관성에 초점을 맞추고 있었다.[21]
PA는 진행된 AIG의 임상적 표현형이지만, AIG 진단을 PA로 대체하는 것은 방법론적으로 타당하지 않다. 이는 AIG의 보다 넓은 병리적 스펙트럼을 반영하지 못하기 때문이다.[3, 22-24] 이러한 차이는 AIG와 PA를 구분하는 것이 AIG와 관련된 실제 암 발생 위험을 평가하는 데 중요함을 강조한다.
이를 뒷받침하듯, 최근 대규모 인구 기반 연구들은 PA로 진단된 환자에서 위암 위험 증가를 일관되게 보고하고 있다. 예를 들어, Murphy 등[25]의 영국 연구에서는 OR이 2.75 (95% CI: 2.19–3.44)로 나타났으며, Song 등[26]의 미국 SEER-Medicare 분석에서는 OR이 1.93 (95% CI: 1.80–2.06)로 보고되었다.
PA는 더 높은 종양 발생 잠재력을 가진 AIG의 진행 단계이므로, 이러한 결과는 PA만을 포함한 코호트를 제외하기로 한 본 연구의 방법론적 결정을 뒷받침한다. 이를 통해 본 연구에서 산출된 통합 HR 1.93은 보다 넓은 AIG 환자군에서의 위험을 보다 정확하게 반영한다고 할 수 있다.
그러나 본 연구에서 도출된 통합 HR 1.93은 오히려 보수적인 추정치일 가능성을 인식하는 것이 중요하다. 민감도 분석에서 전체 남성 흡연자로 구성된 ATBC 코호트를 제외하였을 때, 통합 HR은 2.17로 증가하였다. AIG는 여성에서 더 흔한 질환이라는 점을 고려할 때,[15, 27] 대규모의 전원 남성 코호트가 포함되면서 관찰된 연관성이 희석되었을 가능성이 있다. 따라서 전형적인 AIG 환자군에서의 ‘실제’ 암 발생 위험은 2.17에 더 근접할 가능성이 있으며, 이는 PA 코호트에서 도출된 과거의 과대추정치보다는 낮지만, 비층화된 데이터에서 제시되는 값보다는 높은 수준으로 해석될 수 있다.
AIG 환자에서 위암 발생 위험은 과소평가되어서는 안 된다. 최근 다기관 연구에서는 다발성 위축성 위염(MF-AG)과 체부 제한 위축성 위염(CR-AG) 환자 모두에서 위암이 발생하였으며, 두 군 간 전체 암 발생 위험에는 유의한 차이가 없었다.[28] 생물학적으로, AIG에 의해 유발되는 산분비선(oxyntic gland)의 장기적인 손상과 그로 인한 저산성 환경 및 고가스트린혈증은 ECL 세포 과형성과 신경내분비 변화(neuroendocrine changes)를 촉진할 수 있다.[29, 30] 또한 AIG에서 지속적인 점막 재형성은 장상피화생과 유전체 불안정성을 유도할 수 있으며, 이는 모두 암 발생의 전구 단계로 알려져 있다. 최근 연구에서는 AIG가 다양한 유형의 화생성 세포를 유도하며, 그 중 일부는 위암과 유사한 전사적 특성을 가지는 불완전형 장상피화생과 유사한 암 관련 아형을 포함하는 것으로 보고되었다. 이러한 암 유사 화생 아형은 암 관련 바이오마커인 ANPEP/CD13의 발현으로 특징지어지며, 이는 AIG가 염증 및 구조적 변화뿐 아니라 종양 형성을 촉진하는 세포 환경을 유도함으로써 위 발암 과정에 기여할 수 있음을 시사한다.[31]
비정상적인 p53 축적, E-cadherin 발현 소실, Ki-67 증식 지수 증가와 같은 면역조직화학적 표지자들은 자가면역에 의해 유도된 점막 재형성이 종양 발생을 허용하는 환경을 조성함을 추가적으로 뒷받침한다.[32, 33] 이러한 분자적 특성을 위험 평가에 포함시키는 것은 비교적 안정적인 병변과 공격적인 잠재력을 가진 병변을 구분하는 데 도움이 될 수 있다. 그러나 질환이 무증상인 경우가 많기 때문에 AIG 및 관련 위암의 유병률은 과소 인식되고 있을 가능성이 있다. 여러 연구에서 일부 AIG 환자들은 진단 시점에서 이미 위암을 동반하고 있는 것으로 보고되었다.[20, 34-44] 따라서 AIG 및 관련 위 병변의 조기 발견이 매우 중요하다.
또한 AIG와 관련된 조기 위암은 용종형(polypoid) 형태를 보이거나 위 상부에 위치하는 경향 등 독특한 임상병리학적 특징을 나타낼 수 있으므로, 추적 관찰 시 내시경 의사의 각별한 주의가 필요하다.[40, 45]
본 연구에서 H. pylori 음성 AIG 환자에서 위암 위험이 현저히 높게 나타났다는 결과(HR = 4.31)는, H. pylori 양성 AIG 환자에서의 비교적 낮은 위험(HR = 2.36)과 대비되며, 동반된 H. pylori 감염이 없는 경우 자가면역에 의해 유도되는 산분비선 파괴, 위산 감소, 고가스트린혈증, 점막 재형성의 연쇄 과정이 보다 두드러지고 독립적인 발암 효과를 나타낼 수 있음을 시사한다.[46-48]
최근 AIG와 동반된 위암 65례를 분석한 후향적 연구에서도 이러한 가설이 뒷받침되었다.[49] 이 연구에서는 H. pylori 감염이 없는 GC-AIG 환자에서 연령이 더 낮고, 종양이 위의 상부 및 중부에 더 흔히 위치하며, H. pylori 감염 환자에 비해 순수 미분화형 선암(pure undifferentiated-type adenocarcinoma)의 비율이 더 높게 나타났다. 이러한 결과는 H. pylori 감염의 부재가 GC-AIG 환자에서 독특한 임상병리학적 특징을 형성할 수 있으며, 더 공격적이고 조기에 발생하는 위암 형태와 관련될 수 있음을 시사한다.
생물학적으로, H. pylori 음성 AIG는 장기간 지속된 산분비선 파괴 상태를 반영하며, 이는 만성적인 위산 감소, 고가스트린혈증, 그에 따른 ECL 세포 과형성 또는 신경내분비 변화,[46] 그리고 장상피화생과 유전체 불안정성을 촉진할 수 있는 지속적인 점막 재형성과 함께 작용하여 종양 형성을 가속화할 가능성이 있다.
반면, H. pylori 감염이 동반된 AIG 환자에서는 보다 복잡하고 다요인적인 발암 환경이 형성된다. 세균에 의해 유도된 만성 염증, 면역 반응, 위축성 변화가 자가면역 손상과 상호작용하면서, 순수한 자가면역 효과를 희석시키거나 변형시킬 수 있다.[15, 18, 34, 50] 이 하위군에서 상대적으로 낮은 위험도는 H. pylori 관련 위축성 위염의 병리 기전이 독립적인 자가면역 과정보다 우세하게 작용하거나, 반대로 H. pylori에 의한 점막 변화가 AIG의 영향을 가리거나 조절하기 때문일 수 있다. 이러한 차이는 H. pylori 감염 상태에 따라 AIG 환자를 정밀하게 층화하는 것이 임상적으로 중요함을 강조한다.
본 연구에서 H. pylori 음성 환자에서 위험이 가장 높게 나타났다는 결과는 기존 권고를 더욱 정교화하고 강화한다. MAPS III 가이드라인에 따르면,[51] 특히 H. pylori 음성 AIG 환자는 3~5년 간격으로 내시경 추적 검사를 시행해야 한다. 이는 H. pylori 감염이 없는 경우 자가면역 기전이 위암 발생에 보다 직접적으로 기여할 수 있음을 고려할 때, 정기적인 감시의 중요성을 뒷받침하는 근거를 제공한다.
이러한 H. pylori 비의존적 위험의 생물학적 타당성은 최근 분자 수준의 연구에 의해 강하게 뒷받침되고 있다. 2025년 Hoft 등은 단일세포 RNA 시퀀싱(single-cell RNA sequencing)을 이용한 연구에서 AIG에서의 만성 염증이 특정 위 화생 세포 계통을 유도함을 입증하였다.[31] 특히 AIG 미세환경에서 직접 유래하는 암 관련 화생 세포를 규명함으로써, H. pylori 감염과 무관하게 작동하는 AIG의 발암 잠재력에 대한 강력한 세포 수준의 기전을 제시하였다. 이러한 분자적 근거는 H. pylori 감염 여부와 관계없이 AIG 환자에서 엄격한 내시경 감시가 필요함을 더욱 뒷받침한다.
조직학적으로 확진된 AIG 환자에서 관찰된 위암의 높은 위험도(HR = 4.82)는 암 위험 평가에서 조직병리학적 진단의 중요성을 강조한다. 이러한 강한 연관성은 벽세포 항체나 내인자 항체와 같은 혈청학적 표지자만으로는 AIG가 유발하는 암 위험을 충분히 반영하기 어렵다는 점을 시사한다. 혈청학적 검사는 자가항원 및 자가항체에 대한 노출을 확인할 수는 있으나, 위 점막의 구조적 및 형태학적 변화를 정확히 반영하지는 못한다.[6, 52, 53]
위 체부와 저부에서 체계적인 내시경 생검을 통해 수행되는 조직학적 평가는 AIG 진단의 표준(gold standard)으로 남아 있으며, 조직학적 검사만이 위축 과정, 위벽세포의 소실 또는 대체, 가성유문선화생(pseudopyloric metaplasia) 또는 장상피화생의 존재, 그리고 ECL 세포의 과형성 또는 이형성 등을 명확히 확인할 수 있다. 이러한 변화들은 종양 발생이 일어날 수 있는 구조적 및 세포학적 기반을 형성한다.[2]
최근 일본 연구자들이 제안한 AIG 진단 기준의 업데이트에서도 자가항체 양성과 함께 특징적인 내시경 또는 조직학적 소견을 동시에 요구하는 것이 강조되고 있다.[54] 이는 AIG가 흔히 무증상으로 진행된다는 점을 고려할 때, 혈청학적 검사에만 의존할 경우 과소진단 또는 오분류가 발생할 수 있다는 인식이 점차 확대되고 있음을 반영한다.
본 메타분석의 층화된 결과를 바탕으로, 우리는 AIG 환자의 임상 관리 패러다임이 기존의 일반적 감시 전략에서 두 가지 핵심 요소—H. pylori 감염 상태와 조직학적 확진—를 중심으로 한 위험도 기반 전략으로 전환되어야 함을 제안한다.
H. pylori 음성 AIG 환자에서 가장 높은 상대위험(HR 4.31)이 관찰된 본 연구 결과는, 이러한 환자들이 3~5년 간격으로 엄격한 내시경 감시에 포함되어야 한다는 기존 권고(MAPS III 등)를 강하게 지지하며, 동반 감염이 없다는 사실이 곧 양호한 예후를 의미하지 않음을 강조한다.
특히, 조직학적으로 확진된 AIG 환자에서 위암 위험이 거의 5배 증가한다는 발견은 장기적인 위험 평가에서 혈청학적 표지자에만 의존하는 접근이 불충분함을 명확히 보여준다. 따라서 임상 가이드라인은 감시 프로그램을 설정할 때 혈청 검사만이 아니라, 위 체부 및 저부에 대한 체계적인 생검을 통한 조직학적 확진을 우선적으로 고려하도록 개정되어야 한다.
혈청학적 검사는 초기 선별검사로서는 유용하지만, 최종 진단 및 암 예방을 위한 위험도 층화는 반드시 점막 손상(위축, 장상피화생, ECL 세포 과형성)의 객관적인 확인에 기반해야 한다. 이러한 이중 기준 접근법은 제한된 의료 자원을 가장 고위험군—즉, 조직학적 위축이 존재하고 H. pylori 음성인 AIG 환자—에 집중할 수 있도록 한다.
이러한 기본 기준 외에도, 최근 대규모 연구에서는 65세 이상, 장상피화생, 그리고 gastrin-17 상승이 추가적인 주요 위험 인자로 확인되었다.[55] 이러한 임상적 요소들을 본 연구에서 제안한 프레임워크와 통합함으로써, 비층화된 감시 전략에서 벗어나 개인 맞춤형의 종합적인 내시경 모니터링 프로토콜로 전환해야 할 필요성이 더욱 강조된다.
본 연구는 기존 리뷰들과 비교하여 몇 가지 뚜렷한 강점을 가진다. 그 중 가장 중요한 점은 PA를 대리 지표로 사용하는 대신 현대적인 AIG 정의에 초점을 맞추었다는 것이다. 기존 메타분석들은 종종 PA를 주요 포함 기준으로 한 과거 연구들을 포함하였는데, PA는 질환의 후기 임상 표현형이므로 이를 기준으로 할 경우 무증상 또는 초기 단계의 AIG 환자들이 배제되어 위험도가 왜곡될 수 있다.[1, 56, 57]
본 연구는 2015년부터 2025년까지의 데이터를 통합함으로써 보다 현대적인 진단 및 관리 패턴을 반영하고 있다. 또한, 본 연구는 H. pylori 감염 상태에 따라 위험도를 엄격히 층화한 드문 분석 중 하나이다. H. pylori 음성 AIG 환자에서 혼합군 또는 양성군에 비해 현저히 높은 위험(HR 4.31)을 보였다는 점은 위암 발생 기전에 대한 이해를 보다 정교하게 한다.
마지막으로, 본 연구 결과의 견고성은 민감도 분석을 통해 검증되었다. “leave-one-out” 방법을 적용한 결과, 개별 연구를 제외하더라도 전체적인 양의 연관성은 안정적으로 유지되었다.
이러한 강점에도 불구하고 몇 가지 한계점이 존재한다. 첫째, 주요 분석에서 연구 간 이질성(I² = 77%)이 상당하게 관찰되었다. 그러나 하위군 분석을 통해 이러한 변동성의 원인에 대한 중요한 통찰을 얻을 수 있었다. 조직학적으로 확진된 AIG 연구들로 분석을 제한했을 때,[39, 58-60] 이질성은 0%로 감소하였으며, 이는 진단 기준의 불일치(혈청 기반 vs 조직 기반 AIG)가 연구 간 차이를 유발하는 주요 요인임을 시사한다. 또한, 전원 남성 흡연자로 구성된 ATBC 코호트를 제외하였을 때,[61] I² 값이 크게 감소하였으며, 이는 특정 코호트에서의 극단적인 인구학적 불균형이 전체 효과 추정치를 약화시키거나 왜곡할 수 있음을 보여준다. 이러한 결과들을 종합하면, 관찰된 이질성은 주로 진단 방법의 차이와 코호트 구성의 불균형에 의해 발생한 것으로 판단된다. 비록 이러한 변동성은 관찰연구 기반 메타분석에서 불가피한 측면이 있지만, 다양한 민감도 분석(leave-one-out 분석 포함)에서 연관성이 안정적으로 유지된 점은 이러한 이질성이 AIG와 위암 위험 간의 전반적인 양의 연관성을 무효화하지는 않음을 시사한다.
둘째, 최종 정량적 합성에 포함된 연구 수가 비교적 적었다(N=8). 이러한 제한된 표본 수는 보다 세분화된 하위군 분석의 통계적 검정력을 제한하며, 일부 결과의 일반화 가능성에도 영향을 미칠 수 있다.
셋째, 특정 코호트에서의 인구학적 및 임상적 불균형이 편향을 초래했을 가능성이 있다. 특히, 전원 남성 흡연자로 구성된 ATBC 코호트는 민감도 분석에서 확인된 바와 같이 통합 효과 크기를 감소시키는 방향으로 작용한 것으로 보인다. AIG는 여성에서 더 흔한 반면 위암은 남성에서 더 흔하다는 점을 고려할 때, 이러한 성별 및 생활습관 관련 불균형은 연관성의 왜곡을 일부 초래했을 수 있다.
마지막으로, 잔여 교란(residual confounding)의 가능성이 여전히 존재한다. AIG 환자는 일반 인구에 비해 반복적인 내시경 검사를 받을 가능성이 높기 때문에 감시 편향(surveillance bias)이 관찰된 연관성을 일부 과대평가했을 수 있다. 그러나 HR의 크기와 민감도 분석에서의 일관성을 고려할 때, 이러한 편향만으로 증가된 위험을 완전히 설명하기는 어려울 것으로 보인다. 대부분의 연구에서 연령과 성별과 같은 주요 공변량에 대해 보정이 이루어졌지만, 흡연, 식이, 가족력과 같은 기타 생활습관 및 환경 요인에 대한 통제 수준의 차이와 H. pylori 감염 배제의 엄격성은 메타분석에서 완전히 조정하기 어렵다.
결론적으로, 본 체계적 문헌고찰 및 메타분석은 자가면역 위염(AIG)이 위암의 독립적이고 중요한 위험인자(HR 1.93)임을 뒷받침하는 강력한 근거를 제시한다. 본 연구 결과는 이러한 위험이 환자군의 층화에 크게 의존함을 보여주며, 특히 조직학적으로 확진된 AIG 환자와 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 음성 환자에서 가장 두드러지게 나타났다. 이러한 결과는 임상 진료에서 특히 최고위험군을 중심으로 보다 엄격한 위험도 기반 감시 전략으로의 전환이 필요함을 시사한다. 향후에는 표준화된 진단 기준과 장기 추적 관찰을 갖춘 전향적 연구가 필요하며, 이를 통해 최적의 감시 간격을 보다 정교하게 설정하고 AIG 하위군별 절대적인 암 발생 위험을 정량화할 필요가 있다.
<Abstract>
BACKGROUND Autoimmune gastritis (AIG) is a chronic, progressive condition characterized by immune-mediated attack on gastric parietal cells, predominantly in the corpus and fundus of the stomach. This process leads to mucosal atrophy, which is a key precursor lesion in the established Correa cascade of gastric carcinogenesis. While AIG has long been considered a precursor to gastric cancer (GC), the exact magnitude of this risk and the independent role of AIG remain debated. The primary purpose of this systematic review and meta-analysis was to evaluate the precise relationship between AIG and the risk of gastric cancer.
METHODS We performed a comprehensive search of relevant databases and included studies that assessed GC risk in patients diagnosed with AIG. The data were synthesized using random-effects models to calculate pooled hazard ratios (HRs). Studies were stratified based on H. pylori infection status and histological confirmation of AIG. Risk of bias was evaluated using the Cochrane risk-of-bias tool.
RESULTS The meta-analysis included 8 studies with a total of 10 cohorts. The pooled HR for GC risk in patients with AIG was 1.93 (95% CI: 1.59–2.33). H. pylori-negative AIG patients exhibited a significantly higher risk (HR = 4.31) compared to those with H. pyloripositive AIG (HR = 2.36). Histologically confirmed AIG was associated with an increased risk of GC, with a pooled HR of 4.82 (95% CI: 2.44–9.51). Subgroup analysis of studies diagnosing AIG histologically showed no heterogeneity (I² = 0%). The overall heterogeneity across all studies was substantial, with an I² of 77%.
CONCLUSION Our findings suggest that AIG may be a potential independent risk factor for GC particularly in H. pylori-negative patients and those with histologically confirmed AIG. These results highlight the importance of considering histological diagnosis and H. pylori status in clinical surveillance.
Key words: Autoimmune gastritis; gastric cancer; H. pylori; histological diagnosis; risk factors
Highlights
Autoimmune gastritis (AIG) is an independent risk factor for gastric cancer (GC), with a pooled HR of 1.93. Risk stratification is essential, as the risk is highest in H.pylorinegative AIG patients (HR = 4.31) and those with histologically confirmed AIG (HR = 4.82). The strong association in the H.pylori-negative subgroup necessitates rigorous endoscopic surveillance (every 3-5 years), as the absence of infection does not guarantee a low risk. Future clinical guidelines should prioritize systematic histological evaluation over serological markers alone for risk assessment in AIG patients.
Background (배경)
자가면역 위염(Autoimmune gastritis, AIG)은 위 체부(corpus)와 저부(fundus)를 중심으로 위벽세포(parietal cell)에 대한 면역매개 공격이 특징인 만성 진행성 질환이다. 이러한 과정은 점막 위축(mucosal atrophy)을 유발하며, 이는 위암 발생의 잘 알려진 단계적 경로인 Correa cascade에서 중요한 전구 병변으로 작용한다. AIG는 오랫동안 위암(gastric cancer, GC)의 전구 질환으로 간주되어 왔으나, 실제 위험도의 크기와 AIG 자체의 독립적 역할에 대해서는 여전히 논란이 있다. 본 체계적 문헌고찰 및 메타분석의 주요 목적은 AIG와 위암 발생 위험 간의 정확한 연관성을 평가하는 것이다.
Methods (방법)
관련 데이터베이스를 포괄적으로 검색하여 AIG 환자에서 위암 발생 위험을 평가한 연구들을 포함하였다. 데이터는 random-effects model을 사용하여 통합하였으며, pooled hazard ratio(HR)를 산출하였다. 연구들은 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 감염 여부와 AIG의 조직학적 진단 여부에 따라 층화 분석을 수행하였다. 비뚤림 위험 평가는 Cochrane risk-of-bias 도구를 사용하였다.
Results (결과)
총 8개의 연구(10개 코호트)가 메타분석에 포함되었다.
AIG 환자에서 위암 발생 위험의 pooled HR은 1.93 (95% CI: 1.59–2.33)이었다.
조직학적으로 확진된 AIG는 위암 위험 증가와 연관되었으며, pooled HR은 4.82 (95% CI: 2.44–9.51)이었다.
조직학적 진단 기반 연구들만의 subgroup 분석에서는 이질성이 관찰되지 않았다 (I² = 0%).
전체 연구를 포함한 분석에서는 상당한 이질성이 존재하였다 (I² = 77%).
Conclusion (결론)
본 연구 결과는 AIG가 특히 H. pylori 음성 환자 및 조직학적으로 확진된 경우에서 위암의 잠재적인 독립적 위험인자일 수 있음을 시사한다.
이러한 결과는 임상적 감시 전략에서 조직학적 진단과 H. pylori 상태를 함께 고려하는 것이 중요함을 강조한다.
Highlights (핵심 요약)
자가면역 위염(AIG)은 위암의 독립적 위험인자로 작용할 수 있으며, pooled HR은 1.93이다.
위험도는 H. pylori 음성 AIG 환자(HR = 4.31) 및 조직학적으로 확진된 AIG 환자(HR = 4.82)에서 가장 높다.
H. pylori 음성이라는 이유만으로 저위험군으로 간주해서는 안 되며, 해당 환자군에서는 3–5년 간격의 적극적인 내시경 감시가 필요하다.
향후 임상 가이드라인에서는 혈청학적 검사보다 조직학적 평가를 우선적으로 고려한 위험도 평가 전략이 필요하다.
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Background
자가면역 위염(autoimmune gastritis, AIG)은 위의 체부(corpus)와 저부(fundus)를 중심으로 위벽세포(parietal cell)에 대한 면역계의 공격이 특징인 만성 진행성 질환으로, 점막 위축(mucosal atrophy)을 초래한다.[1, 2] AIG의 임상 양상은 종종 미묘하며, 소화불량(dyspepsia), 철결핍성 빈혈, 또는 악성빈혈(pernicious anemia, PA)의 증상으로 나타날 수 있다. 시간이 지남에 따라 위벽세포의 점진적인 파괴는 비타민 B12와 철을 포함한 필수 영양소의 흡수 장애를 초래할 수 있다.[2-4] AIG는 심각한 합병증으로 이어질 수 있음에도 불구하고, 초기 단계에서 무증상인 경우가 많고 적극적인 선별검사가 부족하기 때문에 종종 과소진단된다.[5-7]
AIG는 오랫동안 위암(gastric cancer)의 전구 질환으로 간주되어 왔으며, 이는 위암 발생의 고전적 경로인 Correa cascade에서 전구 병변으로 널리 인정되는 위축성 위염과의 연관성에 기인한다.[2, 8] 이 경로에서 만성 위염은 점막 위축, 장상피화생(intestinal metaplasia), 이형성(dysplasia)을 거쳐 최종적으로 암(carcinoma)으로 진행한다.[8] AIG에서의 위축은 주로 산분비 점막(oxyntic mucosa)에 영향을 미치며, 이 부위에서 위벽세포가 자가면역 기전에 의해 표적이 된다. 이는 장상피화생과 같은 위 점막의 중요한 변화를 초래할 수 있으며, 이는 잘 알려진 전암성 변화이다.[2, 9] AIG 환자에서 위암 발생 가능성은 조기 진단과 정기적인 감시의 중요성을 강조한다.
여러 연구에서 AIG와 위암 발생 위험 증가 간의 연관성이 제시되었으며, 특히 악성빈혈 및 장상피화생을 동반한 진행된 AIG 단계에서 이러한 경향이 두드러진다.[10, 11] 그러나 최근의 근거들은 이러한 연관성에 대해 이의를 제기하고 있다. 일부 연구에서는 AIG 환자에서의 장상피화생, 특히 완전형(complete type) 또는 유문선화생(pseudo-pyloric type)이 헬리코박터 파일로리 관련 위축성 위염에서 흔히 관찰되는 불완전형(incomplete type)에 비해 더 낮은 암 발생 위험과 연관될 수 있다고 주장한다.[12-15] 최근 한 연구에서는 AIG 환자, 특히 초기 위축 단계와 enterochromaffin-like (ECL) 세포 과형성을 보이는 환자에서 다발성 위축성 위염 환자에 비해 8-OHdG와 같은 유전체 손상 지표가 낮게 나타났으며, 이는 AIG에서 상대적으로 낮은 암 발생 위험을 시사한다.[16]
이러한 결과에도 불구하고 AIG와 위암 간의 관계는 여전히 논쟁의 여지가 있다. 일부 연구에서는 특정 하위군에서 위험 증가를 보고하는 반면, 다른 연구에서는 헬리코박터 파일로리 관련 질환에 비해 더 낮거나 제한적인 위험을 제시하고 있다. 또한 일부 연구에서는 AIG와 위암 간에 유의한 연관성이 없다고 보고하였다. 반면, 헬리코박터 파일로리 감염은 위암 발생과 강한 양의 상관관계를 가지는 것으로 일관되게 보고되어 왔다.[17-19] 그러나 AIG와 위암 간의 관계를 탐구한 기존 연구들은 종종 헬리코박터 파일로리 감염 상태에 대한 적절한 층화 분석이 부족하여, AIG의 독립적인 암 발생 기여도를 명확히 구분하기 어렵다는 한계를 가진다.
본 연구의 목적은 기존 문헌을 체계적으로 고찰하고 메타분석을 수행하여 AIG와 위암 발생 위험 간의 관계를 평가하는 것이다. 본 분석은 이용 가능한 데이터를 종합함으로써, AIG가 위암의 중요한 위험인자로 간주되어야 하는지 여부와, 그러한 경우 어떤 조건에서 그러한지에 대해 보다 명확한 근거를 제시하고자 한다.
SUBJECTS AND METHODS
Search strategy and selection criteria
본 메타분석은 체계적 문헌고찰 및 메타분석 보고 지침인 PRISMA(Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) Statement에 따라 수행되었다. 관련 연구는 PubMed, Embase, Cochrane, China National Knowledge Infrastructure(CNKI) 데이터베이스를 검색하여 선정하였으며, “risk” 및 “Stomach Neoplasms”를 포함한 MeSH 용어를 사용하였다.
PubMed의 구체적인 검색 전략은 다음과 같다:
(Risk [Mesh] OR Risks OR Relative Risk OR Relative Risks OR Risk, Relative OR Risks, Relative) AND (AIG OR Gastritis, Atrophic) AND (Autoimmune Diseases) AND (Stomach Neoplasm OR stomach cancer OR Neoplasm, Stomach OR Gastric Neoplasms OR Gastric Neoplasm OR Neoplasm, Gastric OR Neoplasms, Gastric OR Neoplasms, Stomach OR Cancer of Stomach OR Stomach Cancers OR Cancer of the Stomach OR Gastric Cancer OR Cancer, Gastric OR Cancers, Gastric OR Gastric Cancers OR Stomach Cancer OR Cancers, Stomach OR Cancer, Stomach OR Gastric Cancer, Familial Diffuse).
모든 검색어는 제목/초록(Title/Abstract) 필드에서 검색되었으며, 주요 결과(primary outcome)나 언어에 관계없이 잠재적으로 적합한 모든 연구를 포함하였다. 또한 영어로 출판된 주요 논문의 참고문헌을 활용하여 수기 검색(manual search)도 수행하였다.
Inclusion and Exclusion Criteria
본 메타분석에 포함된 연구는 다음의 기준을 충족하는 경우에 적합한 것으로 간주하였다:
연구 설계: 원저 코호트 연구 또는 환자-대조군 연구.
결과 변수: AIG 환자에서 위암 발생 위험을 평가한 연구로, 위험 추정치를 Hazard Ratio(HR), Standardized Incidence Ratio(SIR), 또는 Relative Risk(RR)로 제시하고, 해당 95% 신뢰구간(95% confidence intervals, CIs)을 함께 보고한 경우.
AIG 진단 (핵심 질 평가 기준): 엄격한 진단 기준에 따라 AIG를 정의한 연구로, 다음과 같은 근거를 조합하여 진단한 경우
조직학적 소견(위 체부/저부에 우세한 산분비 점막의 위축 및/또는 장상피화생)
및/또는 혈청학적 근거(벽세포 항체, 내인자 항체 양성, 그리고/또는 혈청 펩시노겐 I/II 비율 감소)
다음의 경우 연구에서 제외하였다:
종설(review), 증례보고(case report), 사설(editorial), 서신(letter), 동물실험, 또는 시험관(in vitro) 연구인 경우.
AIG의 명확한 정의가 없거나, 조직학적 또는 혈청학적 확인 없이 악성빈혈(pernicious anemia, PA)만을 기준으로 AIG를 진단한 경우. 이러한 연구는 PA가 질병의 후기 단계에서 나타나는 임상적 표현형이라는 점에서, 이를 단독 기준으로 사용할 경우 위험도를 과대평가하는 편향을 유발하는 것으로 알려져 있기 때문에 제외하였다.
통합 위험 추정치를 계산하기에 충분한 데이터를 제공하지 않은 경우.
Data extraction
데이터베이스 검색 전략으로 확인되지 않은 추가 연구를 찾기 위해, 검색된 논문들의 참고문헌 목록도 검토하였다. 두 명의 연구자(X.Y.L.와 J.X.)가 독립적으로 논문의 관련성과 기본 정보의 제공 여부를 평가하였으며, 의견 불일치는 제3의 연구자(Y.W.)에 의해 조정되었다. 제목과 초록을 선별한 후, 선정된 논문의 전문(full text)을 확보하여 자료 추출을 수행하였다.
최종 분석에 포함된 연구는 증례 수(case counts) 또는 SIR, HR, RR, odds ratio와 같은 위험 추정치를 보고한 연구였다. 각 연구로부터 다음의 자료를 추출하였다:
제1저자, 출판 연도, 연구 설계(코호트, 환자-대조군, 단면 연구, 또는 레지스트리 연계 연구), 국가, 효과 지표 유형(SIR, HR, RR, OR, 발생률), 효과값, 95% 신뢰구간(하한 CI, 상한 CI), 보정 변수, 사용된 통계 모델, 추적 기간(연 단위), 기저 연령(평균 및 표준편차), 여성 비율, 동반 자가면역 질환(예: 갑상선염, 제1형 당뇨병, 백반증 등), 결과 정의(위선암 발생 여부), AIG 진단 후 암 발생까지의 중앙값 시간, 암 발생 부위(분문부, 비분문부, 또는 미상), 그리고 위암으로 인한 사망자 수.
Statistical analysis
요약 추정치는 개별 하위군이 아닌 연구 전체 모집단에 대한 연관성을 우선적으로 포함하였다(예: 남성과 여성을 각각 분석하기보다 통합하여 분석하고, 해부학적 아형이 아닌 전체 위암을 포함). 전체 값이 제시되지 않은 경우에는, 하위군(예: 남성, 여성)에 대한 연관성을 각각 독립된 연구로 간주하였다.
가능한 경우 표준화 비율(standardized ratios) 또는 보정된 발생률(adjusted rates)을 사용하였으며, 관찰된 사례 수와 기대 사례 수만 제공된 경우에는 연구 설계에 기반하여 연관성을 산출하였다.
요약 위험 추정치를 메타분석하기 위해 random-effects 회귀모형을 사용하였으며, 결과는 RR(relative risk)과 해당 95% 신뢰구간으로 제시하였다.
연구 간 이질성은 Cochran의 Q 검정과 Higgins의 I² 통계를 사용하여 평가하였다. 출판 편향(publication bias)은 Begg의 funnel plot과 Egger 검정을 통해 평가하였다. Funnel plot의 비대칭성은 Duval과 Tweedie의 trim and fill 방법을 사용하여 검토하였다.
이질성의 원인을 탐색하기 위해 연구 설계(환자-대조군, 후향적 코호트, 전향적 코호트), 지역(유럽, 비유럽), 성별(남성 또는 여성)에 따라 메타회귀(meta-regression)를 수행하였다.
통계 분석은 RevMan 소프트웨어(Cochrane, version 5.4)를 사용하여 수행하였다. 모든 통계 검정은 양측 검정(two-sided)으로 시행하였으며, p값이 0.05 미만인 경우 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다.
Results
본 체계적 문헌고찰 및 메타분석에서 관련 연구를 식별하는 과정은 데이터베이스로부터 총 258개의 기록을 초기 검색하는 것으로 시작되었다. 중복을 제거한 후, 242개의 기록이 적합성 평가를 위해 선별되었다. 제목 및 초록 검토 이후, 총 157개의 기록이 다양한 이유로 제외되었으며, 여기에는 체계적 문헌고찰로 분류된 경우(n = 43), 증례보고(n = 16), 또는 제목 및 초록 수준에서 연구 주제와 관련성이 낮다고 판단된 경우(n = 97)가 포함되었다.
이후 85편의 논문에 대해 전문(full-text) 검토를 통해 적합성을 평가하였다. 이 중 77편은 다음과 같은 이유로 제외되었다: 연구 질문과 관련성이 없는 경우(n = 37), 이용 가능한 데이터가 없는 경우(n = 14), 또는 부적절한 결과 지표를 사용한 경우(n = 26).
그 결과, 최종적으로 8편의 연구가 정량적 합성(메타분석)에 포함되었으며, 이는 AIG 환자에서 위암 발생 위험에 대한 최종 분석에 기여하였다(Figure 1).
Figure 1. Flow chart of study selection.
그러나 이들 중 두 연구(Song 등, De Re 등)는 각각 두 개의 독립된 코호트를 포함하고 있어, 최종 합성에는 총 10개의 독립 코호트가 포함되었다. 이와 같은 체계적인 접근을 통해 최종 분석에는 가장 관련성이 높고 질적으로 우수한 연구들만 포함되었으며, 이를 통해 AIG와 위암 발생 위험 간의 관계에 대해 신뢰할 수 있는 통찰을 제공하고자 하였다. 포함된 연구들은 2019년 9월 23일부터 2025년 12월 4일 사이에 출판되었다(Table 1).
전체 pooled HR은 1.93 (95% CI: 1.59–2.33)으로 나타났으며, 이는 AIG군이 비-AIG군에 비해 위암 발생 위험이 중등도 수준으로 증가함을 의미한다(Figure 2).
Figure 2. Gastric cancer relative risk of the nine cohorts with active follow-up in AIG patients. ATBC, Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene Cancer Prevention Study; FMC, Finnish Maternity Cohort Study.
Risk of Bias Assessment
모든 9개의 연구 데이터셋에 대해 Cochrane 비뚤림 위험 영역을 사용하여 비뚤림 위험을 평가하였다. 전체적으로 방법론적 질은 중등도 수준이었다(Figure 3).
Figure 3. Risk of bias summary for included studies using the Cochrane riskof-bias tool. ATBC, Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene Cancer Prevention Study; FMC, Finnish Maternity Cohort Study.
대부분의 데이터셋은 무작위 순서 생성(random sequence generation)과 배정 은폐(allocation concealment)에서 낮은 비뚤림 위험으로 평가되었으며, 이는 코호트 또는 nested case–control 집단 내에서 참여자 선정이 전반적으로 적절하게 이루어졌음을 시사한다.
결과 평가의 눈가림(blinding of outcome assessment)과 결과 자료의 완전성(completeness of outcome data) 역시 주로 낮은 위험으로 평가되었으며, 이는 위암 발생 결과가 일관된 방식으로 확인되었고 추적 탈락이 제한적이거나 적절히 보정되었음을 의미한다.
반면, 참여자 및 연구자에 대한 눈가림(blinding of participants and personnel)은 대부분 불명확한 것으로 평가되었는데, 이는 해당 연구들이 관찰연구 설계를 기반으로 한다는 점에서 예상 가능한 결과이다. 선택적 보고(selective reporting)는 대체로 낮은 위험에서 불명확한 수준으로 평가되었으며, 이는 사전에 명시된 분석 계획이 항상 제공되지 않았음을 반영한다.
“기타 비뚤림(other bias)” 영역에서는 가장 큰 우려가 나타났으며, 일부 연구는 잔여 교란(residual confounding), 기저 특성의 불균형, 또는 AIG 및 H. pylori 상태의 오분류 가능성으로 인해 높은 비뚤림 위험으로 평가되었다.
종합적으로 볼 때, 포함된 연구들은 비교적 신뢰할 수 있는 추정치를 제공하지만, 관찰연구 설계가 대부분을 차지하고 있으며 측정되지 않은 교란 요인이 남아 있을 가능성이 있으므로, 통합 결과를 해석할 때 이러한 점을 고려해야 한다.
Funnel plot 분석에서는 log HR과 표준오차(SE) 간의 분포가 대체로 대칭적으로 나타났으며(Figure 4), 소규모 연구들도 통합 추정치 주변에 고르게 분포하여 주요한 출판 편향은 없는 것으로 판단된다. Egger 검정과 Begg 검정 역시 통계적으로 유의하지 않았다.
Figure 4. Funnel plot for assessing publication bias in the meta-analysis of hazard ratios.
Heterogeneity Analysis
전체 I² 값은 77%로 나타났으며, 이는 본 메타분석에 포함된 연구들 간에 상당한 이질성이 존재함을 의미한다. 이질성에 대한 카이제곱(Chi-squared) 검정 또한 유의하게 나타났으며(p < 0.0001), 이는 결과 간 변동성이 상당함을 추가적으로 확인해준다.
첫째, 연구 설계 유형 간에 상당한 차이가 존재한다. 전향적 코호트 연구(예: Esposito 2021, Miceli 2019)는 회상 편향(recall bias)을 최소화하지만 엄격한 포함 기준을 적용하는 반면, 후향적 코호트 연구(예: Kang 2023)는 과거 자료에 의존하기 때문에 선택 편향(selection bias)에 더 취약하다. 또한 nested case-control 연구(예: Song 2021, Butt 2022, Jayasekara 2025)는 OR(odds ratio)을 사용하며, 이는 코호트 연구에서 산출된 HR과 직접적으로 비교가 어려워 통합 효과 크기를 왜곡시킬 수 있다.
둘째, 추적 기간과 결과 확인 방법의 차이 역시 이질성에 기여한다. 추적 기간은 1.29년(De Re 2023)에서 25년(Jayasekara 2025)까지 다양하며, 짧은 추적 기간은 장기적인 종양 발생 위험을 과소평가할 가능성이 있다.
셋째, AIG의 진단 기준이 연구 간에 일관되지 않다. 일부 연구는 조직학적 기준만을 사용하고(Miceli 2019), 다른 연구는 항벽세포 항체와 같은 혈청학적 기준에 의존하며(예: Song 2021, Jayasekara 2025), 일부는 복합적인 진단 접근법을 사용한다(Guo 2023). 이러한 차이는 노출 오분류(exposure misclassification)를 초래할 수 있다.
또한 헬리코박터 파일로리(H. pylori)의 처리 방식—즉, 감염 환자를 제외하는지 포함하는지 여부—도 위험 추정치에 영향을 미친다.
이와 같은 연구 설계 및 방법론상의 차이들은 연구 간 효과 크기의 일관성을 저해하며, 설계 유형과 기저 특성에 따른 하위군 분석(subgroup analysis)의 필요성을 강조한다.
Sensitivity analysis
민감도 분석(sensitivity analysis)은 통합 결과의 견고성을 평가하고 잠재적으로 큰 영향을 미칠 수 있는 연구의 영향을 확인하기 위해 “leave-one-out” 전략을 사용하여 수행되었다. 8편의 연구(10개 코호트)를 순차적으로 하나씩 제외한 후에도 통합 위험 추정치는 1.59에서 2.33 범위로 안정적으로 유지되었으며, 모든 95% 신뢰구간은 1.0을 포함하지 않았다. 이는 개별 연구를 제외하더라도 전체 효과 크기와 통계적 유의성이 본질적으로 변화하지 않았음을 의미한다.
그러나 Song 2021 연구에서 ATBC 코호트를 제외했을 때, 통합 HR은 2.17 (95% CI: 1.77–2.68)로 현저히 증가하였으며, 이는 효과 크기가 12.4% 증가한 것을 의미한다. 주목할 점은 이 경우 95% 신뢰구간이 전체 데이터셋의 결과와 더 이상 겹치지 않았으며, 이는 ATBC 코호트가 통합 추정치에 상당한 희석 효과(dilution effect)를 미쳤음을 보여준다.
추가 분석에서 ATBC 코호트는 전적으로 남성으로만 구성되어 있어 성별에 따른 교란 요인이 존재함이 확인되었다. 남성은 위암의 확립된 위험인자이므로, 100% 남성으로 구성된 코호트가 포함될 경우 AIG와 위암 간의 연관성이 약화되어 관찰된 통합 효과 크기를 낮추었을 가능성이 있다.
이러한 결과는 성별 분포와 같은 인구학적 특성을 고려하는 것이 중요함을 강조하며, 전체 결론의 안정성을 검증하기 위해 층화 분석(stratified analysis)의 필요성을 시사한다.
Subgroup Analysis
메타분석에서 관찰된 높은 이질성(I²=77%)을 탐색하고 AIG와 위암 위험 간의 연관성의 견고성을 검증하기 위해, 주요 연구 특성에 따라 층화한 하위군 분석을 고정효과모형(fixed-effects model)을 사용하여 수행하였다.
포함된 6개의 코호트 연구(De Re 2023 Validation 1 & 2, Esposito 2020, Guo 2023, Kang 2023, Miceli 2024)에 대해 하위군 분석을 실시하였다. 개별 연구의 HR은 대부분 AIG군에서 높은 위험(HR > 1)을 나타냈으며, Kang 2023 연구가 가장 큰 가중치(44.4%)를 차지하였다. 고정효과모형을 적용한 결과, 해당 하위군의 통합 HR은 4.09 (95% CI: 2.46–6.78)로 산출되었다(Figure 5). 이 결과는 통계적으로 매우 유의하였으며(Z=5.44, P<0.00001), 코호트 연구에서 AIG와 위암 간의 강한 연관성을 지지한다. 또한 이 분석에서는 이질성이 관찰되지 않았으며(I²=0%, P=0.75), 모든 코호트에서 매우 일관된 효과가 나타남을 시사한다.
Figure 5. Hazard ratios for gastric cancer risk in a subgroup analysis of six cohort studies.
유럽 지역 연구(이탈리아, 네덜란드, 핀란드에서 수행된 총 8개 코호트)에 대한 분석에서는 통합 HR이 2.28 (95% CI: 1.77–2.93, P = 0.0001)로 나타났으며, 이는 AIG 환자에서 위암 위험이 유의하게 증가함을 의미한다(Figure 6). 이질성은 여전히 중등도에서 높은 수준으로 유지되었으며(I² = 76%, Chi² = 29.22, df = 7, P < 0.00001), 연구 간 변동성이 상당함을 시사한다. 하위군 분석에서는 남유럽과 북유럽 간에 의미 있는 차이가 관찰되지 않았으며, 이는 유럽 전반에서 AIG와 위암 간의 연관성이 대체로 일관됨을 보여준다. 관찰된 이질성은 주로 지역적 차이보다는 방법론적 차이—특히 인구 기반 데이터와 3차 의료기관 코호트 간의 차이—에 기인한 것으로 판단된다.
Figure 6. Hazard ratios for gastric cancer risk in European cohorts with AIG. ATBC, Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene Cancer Prevention Study; FMC, Finnish Maternity Cohort Study.
사전에 정의된 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 감염 상태에 따른 하위군 분석에서는 위암 위험에서 뚜렷한 차이가 관찰되었다. H. pylori 음성 AIG 코호트에서 통합 HR은 4.31로 높게 나타났으며(Figure 7a), 반면 H. pylori 양성 코호트에서는 상대적으로 낮은 HR 2.36이 관찰되었다(Figure 7b). 이는 감염 상태에 따라 AIG 관련 발암 위험의 크기가 상당히 달라질 수 있음을 보여준다.
Figure 7. Hazard ratios for gastric cancer risk in (a) Helicobacter pylori–negative and (b) Helicobacter pylori–positive cohorts with AIG. ATBC, AlphaTocopherol, Beta-Carotene Cancer Prevention Study; FMC, Finnish Maternity Cohort Study
조직학적 진단을 통해 AIG를 정의한 연구들에 대한 하위군 분석에서는 AIG와 위암 위험 간의 강한 연관성이 확인되었으며, 통합 HR은 4.82 (95% CI: 2.44–9.51; P < 0.00001)로 나타났다(Figure 8). 이는 조직학적으로 진단된 AIG가 위암 발생 위험 증가와 유의한 양의 상관관계를 가지는 것을 의미한다. 전체 효과에 대한 검정 역시 매우 유의하였으며(Z = 4.53, P < 0.00001), 이러한 연관성의 신뢰성을 뒷받침한다. 또한 해당 하위군 내 이질성은 낮았으며(I² = 0%, Chi² = 2.13, df = 4, P = 0.71), 포함된 연구들이 일관된 결과를 보였음을 시사한다. 이러한 낮은 이질성은 연구 대상 집단이나 환경의 차이에도 불구하고, AIG와 위암 간의 연관성의 강도에 대해 연구들 간 합의가 이루어져 있음을 반영한다.
Figure 8. Hazard ratios for gastric cancer risk in studies diagnosing AIG histologically.
Discussion
본 연구의 주요 목적은 자가면역 위염(AIG)과 위암 발생 위험 간의 관계를 평가하는 것이었다. 본 연구의 핵심 결과는 AIG 환자에서 위암에 대한 통합 HR이 1.93 (95% CI: 1.59–2.33)으로 나타났으며, 이는 암 발생 위험이 중등도 수준으로 증가함을 의미한다는 것이다. 이러한 결과는 일부 기존 연구들과 일치하지만, 보다 정교한 해석을 제공한다. 예를 들어, Chen 등(2025)의 최근 메타분석에서는 AIG 환자에서 위암 발생에 대한 상대위험도가 11.05 (95% CI: 6.39–19.11)로 훨씬 높게 보고되었다.[20 - 레퍼런스 오류] 그러나 해당 연구에서 관찰된 높은 상대위험도는 2015년 이전에 출판된 연구들이 다수 포함된 데 기인할 수 있으며, 이들 연구는 주로 악성빈혈(PA)과 위암 간의 연관성에 초점을 맞추고 있었다.[21]
PA는 진행된 AIG의 임상적 표현형이지만, AIG 진단을 PA로 대체하는 것은 방법론적으로 타당하지 않다. 이는 AIG의 보다 넓은 병리적 스펙트럼을 반영하지 못하기 때문이다.[3, 22-24] 이러한 차이는 AIG와 PA를 구분하는 것이 AIG와 관련된 실제 암 발생 위험을 평가하는 데 중요함을 강조한다.
이를 뒷받침하듯, 최근 대규모 인구 기반 연구들은 PA로 진단된 환자에서 위암 위험 증가를 일관되게 보고하고 있다. 예를 들어, Murphy 등[25]의 영국 연구에서는 OR이 2.75 (95% CI: 2.19–3.44)로 나타났으며, Song 등[26]의 미국 SEER-Medicare 분석에서는 OR이 1.93 (95% CI: 1.80–2.06)로 보고되었다.
PA는 더 높은 종양 발생 잠재력을 가진 AIG의 진행 단계이므로, 이러한 결과는 PA만을 포함한 코호트를 제외하기로 한 본 연구의 방법론적 결정을 뒷받침한다. 이를 통해 본 연구에서 산출된 통합 HR 1.93은 보다 넓은 AIG 환자군에서의 위험을 보다 정확하게 반영한다고 할 수 있다.
그러나 본 연구에서 도출된 통합 HR 1.93은 오히려 보수적인 추정치일 가능성을 인식하는 것이 중요하다. 민감도 분석에서 전체 남성 흡연자로 구성된 ATBC 코호트를 제외하였을 때, 통합 HR은 2.17로 증가하였다. AIG는 여성에서 더 흔한 질환이라는 점을 고려할 때,[15, 27] 대규모의 전원 남성 코호트가 포함되면서 관찰된 연관성이 희석되었을 가능성이 있다. 따라서 전형적인 AIG 환자군에서의 ‘실제’ 암 발생 위험은 2.17에 더 근접할 가능성이 있으며, 이는 PA 코호트에서 도출된 과거의 과대추정치보다는 낮지만, 비층화된 데이터에서 제시되는 값보다는 높은 수준으로 해석될 수 있다.
AIG 환자에서 위암 발생 위험은 과소평가되어서는 안 된다. 최근 다기관 연구에서는 다발성 위축성 위염(MF-AG)과 체부 제한 위축성 위염(CR-AG) 환자 모두에서 위암이 발생하였으며, 두 군 간 전체 암 발생 위험에는 유의한 차이가 없었다.[28] 생물학적으로, AIG에 의해 유발되는 산분비선(oxyntic gland)의 장기적인 손상과 그로 인한 저산성 환경 및 고가스트린혈증은 ECL 세포 과형성과 신경내분비 변화(neuroendocrine changes)를 촉진할 수 있다.[29, 30] 또한 AIG에서 지속적인 점막 재형성은 장상피화생과 유전체 불안정성을 유도할 수 있으며, 이는 모두 암 발생의 전구 단계로 알려져 있다. 최근 연구에서는 AIG가 다양한 유형의 화생성 세포를 유도하며, 그 중 일부는 위암과 유사한 전사적 특성을 가지는 불완전형 장상피화생과 유사한 암 관련 아형을 포함하는 것으로 보고되었다. 이러한 암 유사 화생 아형은 암 관련 바이오마커인 ANPEP/CD13의 발현으로 특징지어지며, 이는 AIG가 염증 및 구조적 변화뿐 아니라 종양 형성을 촉진하는 세포 환경을 유도함으로써 위 발암 과정에 기여할 수 있음을 시사한다.[31]
비정상적인 p53 축적, E-cadherin 발현 소실, Ki-67 증식 지수 증가와 같은 면역조직화학적 표지자들은 자가면역에 의해 유도된 점막 재형성이 종양 발생을 허용하는 환경을 조성함을 추가적으로 뒷받침한다.[32, 33] 이러한 분자적 특성을 위험 평가에 포함시키는 것은 비교적 안정적인 병변과 공격적인 잠재력을 가진 병변을 구분하는 데 도움이 될 수 있다. 그러나 질환이 무증상인 경우가 많기 때문에 AIG 및 관련 위암의 유병률은 과소 인식되고 있을 가능성이 있다. 여러 연구에서 일부 AIG 환자들은 진단 시점에서 이미 위암을 동반하고 있는 것으로 보고되었다.[20, 34-44] 따라서 AIG 및 관련 위 병변의 조기 발견이 매우 중요하다.
또한 AIG와 관련된 조기 위암은 용종형(polypoid) 형태를 보이거나 위 상부에 위치하는 경향 등 독특한 임상병리학적 특징을 나타낼 수 있으므로, 추적 관찰 시 내시경 의사의 각별한 주의가 필요하다.[40, 45]
본 연구에서 H. pylori 음성 AIG 환자에서 위암 위험이 현저히 높게 나타났다는 결과(HR = 4.31)는, H. pylori 양성 AIG 환자에서의 비교적 낮은 위험(HR = 2.36)과 대비되며, 동반된 H. pylori 감염이 없는 경우 자가면역에 의해 유도되는 산분비선 파괴, 위산 감소, 고가스트린혈증, 점막 재형성의 연쇄 과정이 보다 두드러지고 독립적인 발암 효과를 나타낼 수 있음을 시사한다.[46-48]
최근 AIG와 동반된 위암 65례를 분석한 후향적 연구에서도 이러한 가설이 뒷받침되었다.[49] 이 연구에서는 H. pylori 감염이 없는 GC-AIG 환자에서 연령이 더 낮고, 종양이 위의 상부 및 중부에 더 흔히 위치하며, H. pylori 감염 환자에 비해 순수 미분화형 선암(pure undifferentiated-type adenocarcinoma)의 비율이 더 높게 나타났다. 이러한 결과는 H. pylori 감염의 부재가 GC-AIG 환자에서 독특한 임상병리학적 특징을 형성할 수 있으며, 더 공격적이고 조기에 발생하는 위암 형태와 관련될 수 있음을 시사한다.
생물학적으로, H. pylori 음성 AIG는 장기간 지속된 산분비선 파괴 상태를 반영하며, 이는 만성적인 위산 감소, 고가스트린혈증, 그에 따른 ECL 세포 과형성 또는 신경내분비 변화,[46] 그리고 장상피화생과 유전체 불안정성을 촉진할 수 있는 지속적인 점막 재형성과 함께 작용하여 종양 형성을 가속화할 가능성이 있다.
반면, H. pylori 감염이 동반된 AIG 환자에서는 보다 복잡하고 다요인적인 발암 환경이 형성된다. 세균에 의해 유도된 만성 염증, 면역 반응, 위축성 변화가 자가면역 손상과 상호작용하면서, 순수한 자가면역 효과를 희석시키거나 변형시킬 수 있다.[15, 18, 34, 50] 이 하위군에서 상대적으로 낮은 위험도는 H. pylori 관련 위축성 위염의 병리 기전이 독립적인 자가면역 과정보다 우세하게 작용하거나, 반대로 H. pylori에 의한 점막 변화가 AIG의 영향을 가리거나 조절하기 때문일 수 있다. 이러한 차이는 H. pylori 감염 상태에 따라 AIG 환자를 정밀하게 층화하는 것이 임상적으로 중요함을 강조한다.
본 연구에서 H. pylori 음성 환자에서 위험이 가장 높게 나타났다는 결과는 기존 권고를 더욱 정교화하고 강화한다. MAPS III 가이드라인에 따르면,[51] 특히 H. pylori 음성 AIG 환자는 3~5년 간격으로 내시경 추적 검사를 시행해야 한다. 이는 H. pylori 감염이 없는 경우 자가면역 기전이 위암 발생에 보다 직접적으로 기여할 수 있음을 고려할 때, 정기적인 감시의 중요성을 뒷받침하는 근거를 제공한다.
이러한 H. pylori 비의존적 위험의 생물학적 타당성은 최근 분자 수준의 연구에 의해 강하게 뒷받침되고 있다. 2025년 Hoft 등은 단일세포 RNA 시퀀싱(single-cell RNA sequencing)을 이용한 연구에서 AIG에서의 만성 염증이 특정 위 화생 세포 계통을 유도함을 입증하였다.[31] 특히 AIG 미세환경에서 직접 유래하는 암 관련 화생 세포를 규명함으로써, H. pylori 감염과 무관하게 작동하는 AIG의 발암 잠재력에 대한 강력한 세포 수준의 기전을 제시하였다. 이러한 분자적 근거는 H. pylori 감염 여부와 관계없이 AIG 환자에서 엄격한 내시경 감시가 필요함을 더욱 뒷받침한다.
조직학적으로 확진된 AIG 환자에서 관찰된 위암의 높은 위험도(HR = 4.82)는 암 위험 평가에서 조직병리학적 진단의 중요성을 강조한다. 이러한 강한 연관성은 벽세포 항체나 내인자 항체와 같은 혈청학적 표지자만으로는 AIG가 유발하는 암 위험을 충분히 반영하기 어렵다는 점을 시사한다. 혈청학적 검사는 자가항원 및 자가항체에 대한 노출을 확인할 수는 있으나, 위 점막의 구조적 및 형태학적 변화를 정확히 반영하지는 못한다.[6, 52, 53]
위 체부와 저부에서 체계적인 내시경 생검을 통해 수행되는 조직학적 평가는 AIG 진단의 표준(gold standard)으로 남아 있으며, 조직학적 검사만이 위축 과정, 위벽세포의 소실 또는 대체, 가성유문선화생(pseudopyloric metaplasia) 또는 장상피화생의 존재, 그리고 ECL 세포의 과형성 또는 이형성 등을 명확히 확인할 수 있다. 이러한 변화들은 종양 발생이 일어날 수 있는 구조적 및 세포학적 기반을 형성한다.[2]
최근 일본 연구자들이 제안한 AIG 진단 기준의 업데이트에서도 자가항체 양성과 함께 특징적인 내시경 또는 조직학적 소견을 동시에 요구하는 것이 강조되고 있다.[54] 이는 AIG가 흔히 무증상으로 진행된다는 점을 고려할 때, 혈청학적 검사에만 의존할 경우 과소진단 또는 오분류가 발생할 수 있다는 인식이 점차 확대되고 있음을 반영한다.
본 메타분석의 층화된 결과를 바탕으로, 우리는 AIG 환자의 임상 관리 패러다임이 기존의 일반적 감시 전략에서 두 가지 핵심 요소—H. pylori 감염 상태와 조직학적 확진—를 중심으로 한 위험도 기반 전략으로 전환되어야 함을 제안한다.
H. pylori 음성 AIG 환자에서 가장 높은 상대위험(HR 4.31)이 관찰된 본 연구 결과는, 이러한 환자들이 3~5년 간격으로 엄격한 내시경 감시에 포함되어야 한다는 기존 권고(MAPS III 등)를 강하게 지지하며, 동반 감염이 없다는 사실이 곧 양호한 예후를 의미하지 않음을 강조한다.
특히, 조직학적으로 확진된 AIG 환자에서 위암 위험이 거의 5배 증가한다는 발견은 장기적인 위험 평가에서 혈청학적 표지자에만 의존하는 접근이 불충분함을 명확히 보여준다. 따라서 임상 가이드라인은 감시 프로그램을 설정할 때 혈청 검사만이 아니라, 위 체부 및 저부에 대한 체계적인 생검을 통한 조직학적 확진을 우선적으로 고려하도록 개정되어야 한다.
혈청학적 검사는 초기 선별검사로서는 유용하지만, 최종 진단 및 암 예방을 위한 위험도 층화는 반드시 점막 손상(위축, 장상피화생, ECL 세포 과형성)의 객관적인 확인에 기반해야 한다. 이러한 이중 기준 접근법은 제한된 의료 자원을 가장 고위험군—즉, 조직학적 위축이 존재하고 H. pylori 음성인 AIG 환자—에 집중할 수 있도록 한다.
이러한 기본 기준 외에도, 최근 대규모 연구에서는 65세 이상, 장상피화생, 그리고 gastrin-17 상승이 추가적인 주요 위험 인자로 확인되었다.[55] 이러한 임상적 요소들을 본 연구에서 제안한 프레임워크와 통합함으로써, 비층화된 감시 전략에서 벗어나 개인 맞춤형의 종합적인 내시경 모니터링 프로토콜로 전환해야 할 필요성이 더욱 강조된다.
본 연구는 기존 리뷰들과 비교하여 몇 가지 뚜렷한 강점을 가진다. 그 중 가장 중요한 점은 PA를 대리 지표로 사용하는 대신 현대적인 AIG 정의에 초점을 맞추었다는 것이다. 기존 메타분석들은 종종 PA를 주요 포함 기준으로 한 과거 연구들을 포함하였는데, PA는 질환의 후기 임상 표현형이므로 이를 기준으로 할 경우 무증상 또는 초기 단계의 AIG 환자들이 배제되어 위험도가 왜곡될 수 있다.[1, 56, 57]
본 연구는 2015년부터 2025년까지의 데이터를 통합함으로써 보다 현대적인 진단 및 관리 패턴을 반영하고 있다. 또한, 본 연구는 H. pylori 감염 상태에 따라 위험도를 엄격히 층화한 드문 분석 중 하나이다. H. pylori 음성 AIG 환자에서 혼합군 또는 양성군에 비해 현저히 높은 위험(HR 4.31)을 보였다는 점은 위암 발생 기전에 대한 이해를 보다 정교하게 한다.
마지막으로, 본 연구 결과의 견고성은 민감도 분석을 통해 검증되었다. “leave-one-out” 방법을 적용한 결과, 개별 연구를 제외하더라도 전체적인 양의 연관성은 안정적으로 유지되었다.
이러한 강점에도 불구하고 몇 가지 한계점이 존재한다. 첫째, 주요 분석에서 연구 간 이질성(I² = 77%)이 상당하게 관찰되었다. 그러나 하위군 분석을 통해 이러한 변동성의 원인에 대한 중요한 통찰을 얻을 수 있었다. 조직학적으로 확진된 AIG 연구들로 분석을 제한했을 때,[39, 58-60] 이질성은 0%로 감소하였으며, 이는 진단 기준의 불일치(혈청 기반 vs 조직 기반 AIG)가 연구 간 차이를 유발하는 주요 요인임을 시사한다. 또한, 전원 남성 흡연자로 구성된 ATBC 코호트를 제외하였을 때,[61] I² 값이 크게 감소하였으며, 이는 특정 코호트에서의 극단적인 인구학적 불균형이 전체 효과 추정치를 약화시키거나 왜곡할 수 있음을 보여준다. 이러한 결과들을 종합하면, 관찰된 이질성은 주로 진단 방법의 차이와 코호트 구성의 불균형에 의해 발생한 것으로 판단된다. 비록 이러한 변동성은 관찰연구 기반 메타분석에서 불가피한 측면이 있지만, 다양한 민감도 분석(leave-one-out 분석 포함)에서 연관성이 안정적으로 유지된 점은 이러한 이질성이 AIG와 위암 위험 간의 전반적인 양의 연관성을 무효화하지는 않음을 시사한다.
둘째, 최종 정량적 합성에 포함된 연구 수가 비교적 적었다(N=8). 이러한 제한된 표본 수는 보다 세분화된 하위군 분석의 통계적 검정력을 제한하며, 일부 결과의 일반화 가능성에도 영향을 미칠 수 있다.
셋째, 특정 코호트에서의 인구학적 및 임상적 불균형이 편향을 초래했을 가능성이 있다. 특히, 전원 남성 흡연자로 구성된 ATBC 코호트는 민감도 분석에서 확인된 바와 같이 통합 효과 크기를 감소시키는 방향으로 작용한 것으로 보인다. AIG는 여성에서 더 흔한 반면 위암은 남성에서 더 흔하다는 점을 고려할 때, 이러한 성별 및 생활습관 관련 불균형은 연관성의 왜곡을 일부 초래했을 수 있다.
마지막으로, 잔여 교란(residual confounding)의 가능성이 여전히 존재한다. AIG 환자는 일반 인구에 비해 반복적인 내시경 검사를 받을 가능성이 높기 때문에 감시 편향(surveillance bias)이 관찰된 연관성을 일부 과대평가했을 수 있다. 그러나 HR의 크기와 민감도 분석에서의 일관성을 고려할 때, 이러한 편향만으로 증가된 위험을 완전히 설명하기는 어려울 것으로 보인다. 대부분의 연구에서 연령과 성별과 같은 주요 공변량에 대해 보정이 이루어졌지만, 흡연, 식이, 가족력과 같은 기타 생활습관 및 환경 요인에 대한 통제 수준의 차이와 H. pylori 감염 배제의 엄격성은 메타분석에서 완전히 조정하기 어렵다.
결론적으로, 본 체계적 문헌고찰 및 메타분석은 자가면역 위염(AIG)이 위암의 독립적이고 중요한 위험인자(HR 1.93)임을 뒷받침하는 강력한 근거를 제시한다. 본 연구 결과는 이러한 위험이 환자군의 층화에 크게 의존함을 보여주며, 특히 조직학적으로 확진된 AIG 환자와 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 음성 환자에서 가장 두드러지게 나타났다. 이러한 결과는 임상 진료에서 특히 최고위험군을 중심으로 보다 엄격한 위험도 기반 감시 전략으로의 전환이 필요함을 시사한다. 향후에는 표준화된 진단 기준과 장기 추적 관찰을 갖춘 전향적 연구가 필요하며, 이를 통해 최적의 감시 간격을 보다 정교하게 설정하고 AIG 하위군별 절대적인 암 발생 위험을 정량화할 필요가 있다.
<Abstract>
BACKGROUND Autoimmune gastritis (AIG) is a chronic, progressive condition characterized by immune-mediated attack on gastric parietal cells, predominantly in the corpus and fundus of the stomach. This process leads to mucosal atrophy, which is a key precursor lesion in the established Correa cascade of gastric carcinogenesis. While AIG has long been considered a precursor to gastric cancer (GC), the exact magnitude of this risk and the independent role of AIG remain debated. The primary purpose of this systematic review and meta-analysis was to evaluate the precise relationship between AIG and the risk of gastric cancer.
METHODS We performed a comprehensive search of relevant databases and included studies that assessed GC risk in patients diagnosed with AIG. The data were synthesized using random-effects models to calculate pooled hazard ratios (HRs). Studies were stratified based on H. pylori infection status and histological confirmation of AIG. Risk of bias was evaluated using the Cochrane risk-of-bias tool.
RESULTS The meta-analysis included 8 studies with a total of 10 cohorts. The pooled HR for GC risk in patients with AIG was 1.93 (95% CI: 1.59–2.33). H. pylori-negative AIG patients exhibited a significantly higher risk (HR = 4.31) compared to those with H. pyloripositive AIG (HR = 2.36). Histologically confirmed AIG was associated with an increased risk of GC, with a pooled HR of 4.82 (95% CI: 2.44–9.51). Subgroup analysis of studies diagnosing AIG histologically showed no heterogeneity (I² = 0%). The overall heterogeneity across all studies was substantial, with an I² of 77%.
CONCLUSION Our findings suggest that AIG may be a potential independent risk factor for GC particularly in H. pylori-negative patients and those with histologically confirmed AIG. These results highlight the importance of considering histological diagnosis and H. pylori status in clinical surveillance.
Key words: Autoimmune gastritis; gastric cancer; H. pylori; histological diagnosis; risk factors
Highlights
Autoimmune gastritis (AIG) is an independent risk factor for gastric cancer (GC), with a pooled HR of 1.93. Risk stratification is essential, as the risk is highest in H.pylorinegative AIG patients (HR = 4.31) and those with histologically confirmed AIG (HR = 4.82). The strong association in the H.pylori-negative subgroup necessitates rigorous endoscopic surveillance (every 3-5 years), as the absence of infection does not guarantee a low risk. Future clinical guidelines should prioritize systematic histological evaluation over serological markers alone for risk assessment in AIG patients.
Background (배경)
자가면역 위염(Autoimmune gastritis, AIG)은 위 체부(corpus)와 저부(fundus)를 중심으로 위벽세포(parietal cell)에 대한 면역매개 공격이 특징인 만성 진행성 질환이다. 이러한 과정은 점막 위축(mucosal atrophy)을 유발하며, 이는 위암 발생의 잘 알려진 단계적 경로인 Correa cascade에서 중요한 전구 병변으로 작용한다. AIG는 오랫동안 위암(gastric cancer, GC)의 전구 질환으로 간주되어 왔으나, 실제 위험도의 크기와 AIG 자체의 독립적 역할에 대해서는 여전히 논란이 있다. 본 체계적 문헌고찰 및 메타분석의 주요 목적은 AIG와 위암 발생 위험 간의 정확한 연관성을 평가하는 것이다.
Methods (방법)
관련 데이터베이스를 포괄적으로 검색하여 AIG 환자에서 위암 발생 위험을 평가한 연구들을 포함하였다. 데이터는 random-effects model을 사용하여 통합하였으며, pooled hazard ratio(HR)를 산출하였다. 연구들은 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 감염 여부와 AIG의 조직학적 진단 여부에 따라 층화 분석을 수행하였다. 비뚤림 위험 평가는 Cochrane risk-of-bias 도구를 사용하였다.
Results (결과)
총 8개의 연구(10개 코호트)가 메타분석에 포함되었다.
AIG 환자에서 위암 발생 위험의 pooled HR은 1.93 (95% CI: 1.59–2.33)이었다.
H. pylori 음성 AIG 환자에서 위험이 더 높았으며 (HR = 4.31)
H. pylori 양성 AIG 환자에서는 상대적으로 낮았다 (HR = 2.36)
조직학적으로 확진된 AIG는 위암 위험 증가와 연관되었으며, pooled HR은 4.82 (95% CI: 2.44–9.51)이었다.
조직학적 진단 기반 연구들만의 subgroup 분석에서는 이질성이 관찰되지 않았다 (I² = 0%).
전체 연구를 포함한 분석에서는 상당한 이질성이 존재하였다 (I² = 77%).
Conclusion (결론)
본 연구 결과는 AIG가 특히 H. pylori 음성 환자 및 조직학적으로 확진된 경우에서 위암의 잠재적인 독립적 위험인자일 수 있음을 시사한다.
이러한 결과는 임상적 감시 전략에서 조직학적 진단과 H. pylori 상태를 함께 고려하는 것이 중요함을 강조한다.
Highlights (핵심 요약)
자가면역 위염(AIG)은 위암의 독립적 위험인자로 작용할 수 있으며, pooled HR은 1.93이다.
위험도는 H. pylori 음성 AIG 환자(HR = 4.31) 및 조직학적으로 확진된 AIG 환자(HR = 4.82)에서 가장 높다.
H. pylori 음성이라는 이유만으로 저위험군으로 간주해서는 안 되며, 해당 환자군에서는 3–5년 간격의 적극적인 내시경 감시가 필요하다.
향후 임상 가이드라인에서는 혈청학적 검사보다 조직학적 평가를 우선적으로 고려한 위험도 평가 전략이 필요하다.
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