Jayasekara H, Bassett JK, Tang HH, Peng Y, Tsimiklis H, O'Reilly RL, Lynch BM, MacInnis RJ, Giles GG, Southey MC, Milne RL, Camargo MC.
Helicobacter. 2025 Nov-Dec;30(6):e70093.
1. Introduction
위암(또는 위암종; 주로 선암 [1])은 전 세계적으로 매년 약 100만 명에서 진단된다 [2]. 이러한 암의 대부분은 질병의 진행된 단계에서 진단되어 심각한 이환율과 낮은 생존율을 초래한다 [3, 4]. 위암은 여전히 암 관련 사망 원인 중 다섯 번째를 차지하며, 전 세계적으로 매년 약 65만 명의 사망을 유발한다 [2]. Helicobacter pylori에 의한 만성 감염은 여전히 위암의 가장 중요한 위험 인자이지만, 이 감염의 유병률은 시간이 지나면서 감소해 왔다 [5]. 흡연과 특정 직업적 노출 역시 위암과 인과적으로 연관되어 있다 [6].
자가면역 위염은 위의 기저부와 체부를 중심으로 위의 벽세포를 위축성 및 화생성 점막으로 대체하는 만성 진행성 염증성 질환이다 [7, 8]. 자가면역 위염은 non-cardia stomach cancer의 최근 증가, 특히 Helicobacter pylori 감염 유병률이 낮은 젊은 여성에서의 증가와 관련이 있을 수 있다 [9]. 벽세포의 파괴는 위산 및 내인자(intrinsic factor) 생성의 감소 또는 소실을 초래하여 흡수 장애와 비타민 B12 결핍을 유발한다. 이는 임상적으로 악성 빈혈로 나타나며, 이는 위암의 알려진 위험 인자이다 [10]. 핀란드 산모 코호트(Finnish Maternity Cohort)의 가임기 여성과 Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene Cancer Prevention Study의 고령 남성을 대상으로 한 nested case–control 자료를 이용한 연구에서는, anti-parietal cell antibody(APCA) 양성이 Helicobacter pylori 음성 여성에서 위암 위험 증가와 관련이 있으며, 특히 위저부와 체부에서 두드러졌으나 남성에서는 이러한 연관성이 관찰되지 않았다 [11]. 미국의 Surveillance Epidemiology and End Results와 영국의 Clinical Practice Research Datalink 자료를 이용한 인구 기반 환자-대조군 연구에서는 악성 빈혈과 위암 위험 간의 양의 연관성이 확인되었으나, 두 연구 모두 Helicobacter pylori 감염에 대한 정보는 포함하지 않았다 [12, 13].
우리는 위암 발생률이 낮은 지역인 호주 Melbourne에서 수행된 코호트 연구 참가자들을 대상으로 anti-parietal cell antibody(APCA) 혈청 양성과 위암 위험 간의 연관성을 평가하였다 [14]. 또한 Helicobacter pylori 감염이 이러한 연관성에 대해 수정 효과(modification)를 가지는지, 혹은 교란 변수(confounding)로 작용하는지를 함께 분석하였다.
2. Materials & Methods
2.1 Study Sample
Melbourne Collaborative Cohort Study(MCCS)는 총 41,513명(여성 58.9%; 등록 시 연령 40–69세가 99.2%)으로 구성된 코호트로, 모두 백인 유럽계이며 1990년부터 1994년 사이 호주 Melbourne에서 모집되었다 [15]. 식이 등 생활습관 노출 범위를 확대하기 위해 호주 내 남유럽 이주민(이탈리아인 5,429명, 그리스인 4,526명)을 과대표집하였다. 연구 시작 시 구조화된 설문지를 통해 연령, 성별, 출생 국가, 교육 수준, 과거 병력, 그리고 흡연, 신체활동, 음주를 포함한 생활습관 관련 요인 및 행동에 대한 정보를 수집하였다. 121개 항목으로 구성된 식품섭취빈도 설문지(food frequency questionnaire)를 사용하여 식이 정보를 수집하였고 [16], 신장과 체중도 측정하였다. 연구 프로토콜은 Cancer Council Victoria Human Research Ethics Committee의 승인을 받았으며, 모든 참여자는 연구 참여와 연구자가 의료 기록에 접근하는 것에 대해 서면 동의를 제공하였다. 본 nested case–control 연구에서는 새롭게 발생한 위암 환자 244명과 이에 매칭된 대조군 448명을 선정하였다.
2.2 Cases
참여자들은 기저 혈장 수집 시점부터 암 진단일(비흑색종 피부암 제외), 호주 출국, 사망, 또는 2022년 6월 30일(암 등록자료와의 연계를 통해 위암 진단이 완전하게 파악되었다고 간주된 시점) 중 가장 이른 시점까지 추적 관찰되었다. 주요 분석의 통계적 검정력을 극대화하기 위해, 최초 원발암으로 위암이 아닌 다른 암이 진단된 31건의 사례도 포함하였다.
국제질병분류 제10판(International Classification of Diseases 10th revision)에서 C16으로 분류되는 침윤성 위 선암은 추적 기간 동안 Victorian Cancer Registry와 Australian Cancer Database를 통해 확인되었다 [17]. 위암의 아형은 해부학적 위치에 따라 정의하였으며(분문부: C16.0, 비분문부: C16.1–C16.6 및 C16.8–C16.9 [중복/미상 병변]), 후자의 두 그룹(C16.8, C16.9)은 대부분 비분문부 암일 가능성이 높기 때문에 통합하였다 [18–20].
보다 세분화된 분석에서는 위저부(C16.1), 체부(C16.2), 대만곡(C16.6)을 근위부 비분문부로, 소만곡(C16.5), 전정부(C16.3), 유문부(C16.4)를 원위부 비분문부로 추가 정의하였으며, 중복 및 미상 부위의 종양은 별도로 분류하였다 [21]. 종양의 조직병리학적 특성과 해부학적 위치 정보는 Victorian Cancer Registry에서 확보하였다.
2.3 Nested Case–Control Selection
Melbourne Collaborative Cohort Study(MCCS) 내에서 nested case–control 연구가 수행되었으며, 기저 시점에서 수집된 혈장 샘플을 이용하여 벽세포 및 Helicobacter pylori에 대한 IgG 항체의 혈청학적 검사가 시행되었다. 기저 혈액 채취 이전에 암(비흑색종 피부암 제외)이 확진된 경우나, 기저 혈장 샘플이 충분하지 않은 경우는 연구에서 제외되었다.
각 증례(case)에 대해 incidence density sampling 방법을 사용하여 대조군 2명을 무작위로 선정하였으며, 이때 연령을 시간 척도로 사용하였다(즉, 대조군은 해당 증례가 위암으로 진단된 시점의 연령까지 암[비흑색종 피부암 제외]이 발생하지 않은 상태여야 함). 또한 성별, 출생 연도, 출생 국가(호주/뉴질랜드/기타; 영국/몰타; 이탈리아; 그리스)를 기준으로 매칭하였으며, 1건의 증례에서는 출생 연도 기준을 완화하여 매칭하였다.
최종적으로 총 244명의 증례가 확인되었으며, 이 중 31명은 최초 원발암으로 위암이 아닌 다른 암이 진단된 경우였다.
2.4 Laboratory Methods
벽세포 및 Helicobacter pylori에 대한 IgG 항체는 상용 효소결합면역흡착검사(ELISA) 키트(IBL International GmbH)를 사용하여 분석하였다. 두 검사 모두 비교적 높은 민감도와 특이도를 가진다 [22].
기저 시점에서 수집된 혈장으로부터 정량적 자가항체 수준은 알려진 농도의 표준 보정 샘플(anti-parietal cell antibody의 경우 0, 3, 10, 30, 100, 300 U/mL; Helicobacter pylori의 경우 0, 15, 75, 150 NTU/mL)을 이용하여 log-linear 좌표계와 4-parameter curve fitting을 통해 구축된 표준곡선을 기반으로 산출하였다. 이후 각 검사별 기준값에 따라 정성적 결과를 판정하였다. APCA의 경우 <12 U/mL는 음성, 12–18 U/mL는 경계, >18 U/mL는 양성으로 분류하였으며, H. pylori의 경우 <15 NTU/mL는 음성, 15–20 NTU/mL는 경계, >20 NTU/mL는 양성으로 분류하였다. 경계 범위의 샘플은 분석에서 제외하였다.
측정의 재현성을 평가하기 위해 일부 샘플을 무작위로 선택하여 중복 측정을 시행하였다. APCA 검사의 경우 플레이트당 2개(총 16개), H. pylori 검사의 경우 플레이트당 6개(총 36개)의 샘플을 선택하였으며, 중복 샘플은 동일 플레이트에 배치하였다. 이들 중 대부분의 정성 결과는 재현되었으며(APCA 16개 중 15개, H. pylori 36개 중 36개), APCA 1개 샘플은 한 번의 측정에서는 정상(11.4 U/mL), 다른 측정에서는 경계(12.6 U/mL)로 나타났으나 분석에서는 정상으로 분류하였다.
모든 실험실 분석은 호주 Melbourne의 Monash University Precision Medicine Laboratory에서 수행되었으며, case–control 상태에 대해 눈가림(blinding)된 상태에서 진행되었다.
2.5 Statistical Analysis
Anti-parietal cell antibody(APCA) 혈청 상태와 Helicobacter pylori 감염 상태가 위암 및 그 아형의 위험과 갖는 연관성을 평가하기 위해 조건부 로지스틱 회귀분석을 사용하여 오즈비(odds ratio, OR)와 95% 신뢰구간(confidence interval, CI)을 산출하였다.
APCA 혈청 상태 분석에서는 H. pylori 감염 상태를 보정하지 않은 모델과 보정한 다변량 모델을 모두 사용하였다. 모든 모델은 교육 수준(초등학교, 기술학교, 중등학교, 대학교), 흡연 상태(비흡연, 과거 흡연, 현재 흡연), 평생 알코올 섭취량(g/일, 연속 변수), 체질량지수(BMI, kg/m², 연속 변수)를 보정하였다.
H. pylori 감염 상태에 의한 효과 수정(effect modification) 가능성은 APCA 혈청 상태와의 상호작용항(interaction term)을 포함하고 우도비 검정(likelihood ratio test)을 적용하여 평가하였다.
민감도 분석(sensitivity analysis)으로는 최초 원발암이 위암이 아닌 다른 암이었던 사례를 제외한 분석과, 비분문부 위암 정의에서 중복 및 미상 병변을 제외한 분석을 추가로 수행하였다. 모든 분석은 Stata version 16.1(StataCorp, College Station, TX)을 사용하여 수행하였다.
3. Results
위암 환자군과 대조군의 특성은 Table 1에 요약되어 있다.
TABLE 1. Characteristics of the study sample, the Melbourne Collaborative Cohort Study.
모집 시점의 중앙 연령은 58세였고, 57%가 남성이었다. 혈액 샘플 채취부터 위암 진단까지의 중앙 추적 기간(사분위 범위, IQR)은 18.2년(IQR = 12.2–23.8)이었다. 현재 흡연자의 비율은 대조군보다 환자군에서 더 높았으며(19% vs. 14%), 교육 수준은 환자군에서 더 낮았다(최종 학력이 초등학교인 비율: 43% vs. 35%). Helicobacter pylori 혈청 양성률은 환자군에서 대조군보다 높았으며(244명 중 185명, 76% vs. 448명 중 278명, 62%), anti-parietal cell antibody(APCA) 혈청 양성률도 환자군에서 약간 더 높았다(244명 중 59명, 24% vs. 448명 중 94명, 21%). 성별에 따라 보면, H. pylori 혈청 양성률은 남성(396명 중 284명, 72%)이 여성(296명 중 179명, 60%)보다 높았으며, APCA 혈청 양성률은 남녀 모두에서 22%(남성 396명 중 87명, 여성 296명 중 66명)로 동일하였다.
Table 2는 Helicobacter pylori와 anti-parietal cell antibody 혈청 양성과 전체 위암 및 해부학적 위치에 따른 아형별 위암 위험 간의 연관성을 보여준다. H. pylori 항체 양성과 관련하여 전체 위암, 분문부 위암, 비분문부 위암의 OR은 각각 2.26 (95% CI: 1.48–3.45), 1.32 (95% CI: 0.59–2.98), 2.85 (95% CI: 1.70–4.75)로 나타났다.
반면 APCA 혈청 양성과 전체 위암 위험 간의 연관성은 전반적으로 약한 것으로 나타났으며, 다변량 보정 OR은 1.21 (95% CI: 0.84–1.76)이었고, 여기에 H. pylori 감염 상태를 추가로 보정하면 1.28 (95% CI: 0.88–1.87)로 변화하였다. 아형별 분석에서는 APCA 혈청 양성과 관련된 OR이 분문부 위암에서 1.99 (95% CI: 0.84–4.73), 비분문부 위암에서 1.09 (95% CI: 0.71–1.66)로 나타났다(Table 2). 근위부 비분문부 위암에서는 OR이 약 2배로 증가하는 경향을 보였으나 신뢰구간이 넓고 무효값(null)을 포함하고 있었으며(OR 1.97, 95% CI: 0.58–6.65), 원위부 비분문부 및 중복/미상 병변에서는 OR이 거의 무효값에 가까웠다.
Helicobacter pylori 감염 상태에 따라 층화 분석을 시행한 결과, APCA 혈청 양성과 위암 위험 간의 연관성은 감염 상태에 따라 차이를 보이는 경향이 있었다. 분문부 위암의 경우 H. pylori 양성군에서 더 강한 연관성을 보였으며(OR 3.60 [95% CI: 1.07–12.12] vs. 음성군 OR 0.93 [95% CI: 0.24–3.57]; p_interaction = 0.15), 비분문부 위암의 경우 H. pylori 음성군에서 더 강한 연관성이 관찰되었다(OR 2.56 [95% CI: 1.02–6.40] vs. 양성군 OR 0.93 [95% CI: 0.56–1.54]; p_interaction = 0.06) (Table 2).
TABLE 2. Associations between anti-parietal cell and Helicobacter pylori seropositivity and stomach cancer risk, the Melbourne Collaborative Cohort Study.
최초 원발암이 위암인 사례만을 포함한 민감도 분석(총 213명: 분문부 40명, 비분문부 173명)에서도 이러한 결과는 일관되게 나타났다(Figure 1).
FIGURE 1. Associations between anti-parietal cell serostatus and stomach cancer risk by Helicobacter pylori status in cases limited to first primary stomach cancer, the Melbourne Collaborative Cohort Study. Cases and controls matched on sex, year of birth, and country of birth (Australian/New Zealand/Other; UK/Malta; Italy; Greece), and adjusted for educational attainment (primary school, technical school, secondary school, univer sity), lifetime alcohol intake (g/day, continuous), body mass index (kg/m2, continuous), and smoking status (never, former, current). Gastric cardia: International Classification of Diseases (ICD) 10 code C16.0. Non- cardia: ICD 10 codes C16.1–C16; fundus of stomach: C16.1; body of stomach: C16.2; greater curvature of stomach: C16.6; lesser curvature of stomach: C16.5; pyloric antrum: C16.3; pylorus: C16.4; overlapping/unspecified tumors: C16.8/C16.9. p-interaction, test for interaction calculated using the likelihood ratio test for Helicobacter pylori status.
또한, 비분문부 위암 정의에서 중복 및 미상 병변(C16.8, C16.9)을 제외했을 때, H. pylori 음성군에서 APCA 혈청 양성과 비분문부 위암 간의 연관성은 약화되었으며(OR 1.72 [95% CI: 0.34–8.71] vs. H. pylori 양성군 OR 1.37 [95% CI: 0.61–3.06]; p_interaction = 0.81), 전반적으로 통계적 유의성은 감소하는 경향을 보였다.
4. Discussion
전향적 코호트 내에 nested된 환자-대조군 연구에서 anti-parietal cell antibody(APCA) 혈청 상태와 위암 위험 간의 연관성을 분석한 결과, Helicobacter pylori 혈청 상태에 따라 상이한 연관성이 관찰되었다. 즉, APCA 혈청 양성은 H. pylori 양성군에서는 위 분문부 암과 더 강한 연관성을 보였고, H. pylori 음성군에서는 비분문부 암과 더 강한 연관성을 보였다. 다만 H. pylori 음성군에서 비분문부 암과의 연관성은 본 연구에서 비교적 불안정하였으며, H. pylori 상태와 무관하게 위저부, 체부, 대만곡을 포함한 암에서 약한 위험 증가 신호가 관찰되었다. 전체 위암과 APCA 혈청 양성 간의 연관성은 전반적으로 약하였다.
자가면역 위염은 주로 위의 저부와 체부를 침범하는 질환이다 [8]. 이는 CD4+ T 림프구에 의해 위 벽세포막의 H+/K+-ATPase 효소가 공격받는 면역매개 질환으로 [23], 초기에는 무증상으로 진행되는 경우가 많아 진단이 지연되기 쉽다 [24]. 자가면역 위염의 기존 치료에는 H. pylori 제균 치료, 미량영양소 보충, 수술적 치료 등이 포함되며 [25], 현재는 다양한 면역조절 치료법도 연구 중이다 [26]. 또한 H. pylori 음성으로 확인된 자가면역 위염 환자의 소화불량 증상에 대해 proton pump inhibitor가 사용되기도 하나, 이러한 치료는 항상 임상적으로 타당한 것은 아닐 수 있다 [24].
본 연구에서는 자가면역 위염이 위암의 특정 아형과 연관되어 있으며, 특히 위 분문부 암과의 연관성이 더 강하게 나타난다는 근거를 확인하였다. 이는 기존 연구에서 흔히 보고되지 않았던 결과로, 향후 분자생물학적 기전에 대한 추가 연구가 필요하다. 한편 중국에서 수행된 nested case–control 연구에서는 APCA 혈청 양성이 오히려 위 분문부 암 위험 감소와 연관되었으며(OR 0.42 [95% CI: 0.24–0.75]), 비분문부 암과는 연관성이 없었다(OR 0.82 [95% CI: 0.50–1.36]) [27].
위 내 큰 종양이나 분문부의 해부학적 경계가 불명확한 경우 종양의 기원을 정확히 구분하기 어려운 점은 잘 알려져 있다. 본 연구에서도 일부 식도 선암이 위 분문부 암으로 오분류되었을 가능성이 있다 [28]. 또한 병인학적으로 일부 분문부 암은 위 선암보다 오히려 하부 식도에서 흔히 발생하는 식도 선암과 유사할 수 있다 [29]. 예를 들어, 2017년 American Joint Committee on Cancer는 식도위접합부에서 2 cm 이내의 근위부 위에 중심을 둔 분문부 암의 병기 설정에 대해 식도암 기준을 적용할 것을 권고하였다 [28].
본 연구 결과는 비교적 적은 표본 수와 일부 추정치에서 넓은 신뢰구간으로 인해 신중한 해석이 필요하다. 또한 H. pylori 감염 여부를 혈청 검사만으로 분류하였다는 점도 제한점으로, modified Giemsa 염색, 면역조직화학 염색, 분자생물학적 기법 등을 포함한 조직학적 진단이 보다 신뢰할 수 있는 표준이 될 수 있다.
또한 APCA 혈청 양성과 위암 아형 간의 연관성에서 H. pylori 혈청 상태에 따른 상호작용 가능성도 관찰되었다. 이러한 결과는 고령자를 대상으로 한 독일의 대규모 인구 기반 연구와 일치하는데, 이 연구에서는 만성 위축성 위염(위암의 전구 병변)과 APCA 혈청 양성 간의 연관성이 H. pylori 음성군에서 훨씬 강하게 나타났다(OR 11.3; 95% CI 7.5–17.1 vs. 양성군 OR 2.6; 95% CI 2.1–3.3; p_interaction < 0.0001) [30].
자가면역 위염, 악성 빈혈, 암 위험에 대한 기존 연구는 제한적이지만, 만성 위축성 위염 환자의 관리에 대한 임상 가이드라인은 최근 발전하여 내시경 감시를 권고하는 방향으로 점차 일관성을 보이고 있다. 예를 들어 British Society of Gastroenterology는 악성 빈혈을 전암성 상태로 간주하며, 50세 이상에서 비타민 B12 결핍과 위 벽세포 또는 내인자 항체 양성을 동반하고 위 선암 위험 인자를 가진 경우 내시경 추적관찰을 권고한다 [31]. European Society of Gastrointestinal Endoscopy 가이드라인에서는 자가면역 위염 환자에서 3년 간격의 내시경 추적을 권고하고 있으며 [32], American Society for Gastrointestinal Endoscopy는 전암성 질환으로 간주하지만 악성 빈혈 진단 후 1년 이내 암 발생 위험이 가장 높다는 점을 고려하여 초기 1회의 내시경 검사를 권장한다 [33].
기전적으로는 자가면역 위염 및 악성 빈혈로 인한 만성 위축과 저산증이 위 내 nitrosamine 생성 세균의 과증식을 유도하여 발암을 촉진할 수 있다 [34].
5. Conclusion
APCA 혈청 양성을 보이는 개인에서 위암 위험이 증가하는 경향이 관찰되었으며, 이 연관성은 Helicobacter pylori 혈청 상태 및 종양의 해부학적 위치에 따라 차이를 보였다. 특히 위 분문부를 포함한 근위부 아형에서 가장 강한 연관성이 관찰되었다. 자가면역 위염과 악성 빈혈의 조기 진단은 위암 예방 전략에서 중요한 요소가 될 수 있다.
<Abstract>
Background: Autoimmune gastritis poses a risk for stomach cancer. However, its role relative to Helicobacter pylori-associated gastritis is uncertain. We assessed whether the associations between anti-parietal cell antibody (APCA) seropositivity and the risk of stomach cancer and its anatomical subtypes were modified by H. pylori infection.
Materials and methods: A total of 244 incident gastric adenocarcinoma cases were identified from the Melbourne Collaborative Cohort Study (N = 41,513) and matched with 448 cancer-free controls using incidence density sampling with age as the time scale, matching on sex, year of birth, and country of birth. IgG antibodies against parietal cells and H. pylori were analyzed using commercially available ELISA kits. Adjusted odds ratios (ORs) and 95% confidence intervals (CIs) were estimated using conditional logistic regression.
Results: Seropositivity for APCA was 21% for controls and 24% for cases (28% cardia, 23% non-cardia), while seropositivity for H. pylori was 62% for controls and 76% for cases (55% cardia, 81% non-cardia). The following ORs were observed for total, cardia, and non-cardia cancers in relation to APCA seropositivity: 1.21 (95% CI: 0.84-1.76), 1.99 (0.84-4.73), and 1.09 (0.71-1.66), respectively. Stronger associations were observed for cardia cancer in H. pylori-seropositive individuals (ORs, 3.60 [95% CI: 1.07-12.12] vs. 0.93 [0.24-3.57] for H. pylori-seronegative individuals; pinteraction = 0.15) and for non-cardia cancer in H. pylori-seronegative individuals (ORs, 2.56 [1.02-6.40] vs. 0.93 [0.56-1.54] for H. pylori-seropositive individuals; pinteraction = 0.06).
Conclusions: Our findings suggest a more complex association between autoimmune gastritis and the risk of stomach cancer. They also highlight the importance of early detection of autoimmune gastritis in stomach cancer prevention.
Keywords: Helicobacter pylori infection; anti‐parietal cell antibodies; autoimmune gastritis; nested case–control study; stomach cancer.
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Helicobacter. 2025 Nov-Dec;30(6):e70093.
1. Introduction
위암(또는 위암종; 주로 선암 [1])은 전 세계적으로 매년 약 100만 명에서 진단된다 [2]. 이러한 암의 대부분은 질병의 진행된 단계에서 진단되어 심각한 이환율과 낮은 생존율을 초래한다 [3, 4]. 위암은 여전히 암 관련 사망 원인 중 다섯 번째를 차지하며, 전 세계적으로 매년 약 65만 명의 사망을 유발한다 [2]. Helicobacter pylori에 의한 만성 감염은 여전히 위암의 가장 중요한 위험 인자이지만, 이 감염의 유병률은 시간이 지나면서 감소해 왔다 [5]. 흡연과 특정 직업적 노출 역시 위암과 인과적으로 연관되어 있다 [6].
자가면역 위염은 위의 기저부와 체부를 중심으로 위의 벽세포를 위축성 및 화생성 점막으로 대체하는 만성 진행성 염증성 질환이다 [7, 8]. 자가면역 위염은 non-cardia stomach cancer의 최근 증가, 특히 Helicobacter pylori 감염 유병률이 낮은 젊은 여성에서의 증가와 관련이 있을 수 있다 [9]. 벽세포의 파괴는 위산 및 내인자(intrinsic factor) 생성의 감소 또는 소실을 초래하여 흡수 장애와 비타민 B12 결핍을 유발한다. 이는 임상적으로 악성 빈혈로 나타나며, 이는 위암의 알려진 위험 인자이다 [10]. 핀란드 산모 코호트(Finnish Maternity Cohort)의 가임기 여성과 Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene Cancer Prevention Study의 고령 남성을 대상으로 한 nested case–control 자료를 이용한 연구에서는, anti-parietal cell antibody(APCA) 양성이 Helicobacter pylori 음성 여성에서 위암 위험 증가와 관련이 있으며, 특히 위저부와 체부에서 두드러졌으나 남성에서는 이러한 연관성이 관찰되지 않았다 [11]. 미국의 Surveillance Epidemiology and End Results와 영국의 Clinical Practice Research Datalink 자료를 이용한 인구 기반 환자-대조군 연구에서는 악성 빈혈과 위암 위험 간의 양의 연관성이 확인되었으나, 두 연구 모두 Helicobacter pylori 감염에 대한 정보는 포함하지 않았다 [12, 13].
우리는 위암 발생률이 낮은 지역인 호주 Melbourne에서 수행된 코호트 연구 참가자들을 대상으로 anti-parietal cell antibody(APCA) 혈청 양성과 위암 위험 간의 연관성을 평가하였다 [14]. 또한 Helicobacter pylori 감염이 이러한 연관성에 대해 수정 효과(modification)를 가지는지, 혹은 교란 변수(confounding)로 작용하는지를 함께 분석하였다.
2. Materials & Methods
2.1 Study Sample
Melbourne Collaborative Cohort Study(MCCS)는 총 41,513명(여성 58.9%; 등록 시 연령 40–69세가 99.2%)으로 구성된 코호트로, 모두 백인 유럽계이며 1990년부터 1994년 사이 호주 Melbourne에서 모집되었다 [15]. 식이 등 생활습관 노출 범위를 확대하기 위해 호주 내 남유럽 이주민(이탈리아인 5,429명, 그리스인 4,526명)을 과대표집하였다. 연구 시작 시 구조화된 설문지를 통해 연령, 성별, 출생 국가, 교육 수준, 과거 병력, 그리고 흡연, 신체활동, 음주를 포함한 생활습관 관련 요인 및 행동에 대한 정보를 수집하였다. 121개 항목으로 구성된 식품섭취빈도 설문지(food frequency questionnaire)를 사용하여 식이 정보를 수집하였고 [16], 신장과 체중도 측정하였다. 연구 프로토콜은 Cancer Council Victoria Human Research Ethics Committee의 승인을 받았으며, 모든 참여자는 연구 참여와 연구자가 의료 기록에 접근하는 것에 대해 서면 동의를 제공하였다. 본 nested case–control 연구에서는 새롭게 발생한 위암 환자 244명과 이에 매칭된 대조군 448명을 선정하였다.
2.2 Cases
참여자들은 기저 혈장 수집 시점부터 암 진단일(비흑색종 피부암 제외), 호주 출국, 사망, 또는 2022년 6월 30일(암 등록자료와의 연계를 통해 위암 진단이 완전하게 파악되었다고 간주된 시점) 중 가장 이른 시점까지 추적 관찰되었다. 주요 분석의 통계적 검정력을 극대화하기 위해, 최초 원발암으로 위암이 아닌 다른 암이 진단된 31건의 사례도 포함하였다.
국제질병분류 제10판(International Classification of Diseases 10th revision)에서 C16으로 분류되는 침윤성 위 선암은 추적 기간 동안 Victorian Cancer Registry와 Australian Cancer Database를 통해 확인되었다 [17]. 위암의 아형은 해부학적 위치에 따라 정의하였으며(분문부: C16.0, 비분문부: C16.1–C16.6 및 C16.8–C16.9 [중복/미상 병변]), 후자의 두 그룹(C16.8, C16.9)은 대부분 비분문부 암일 가능성이 높기 때문에 통합하였다 [18–20].
보다 세분화된 분석에서는 위저부(C16.1), 체부(C16.2), 대만곡(C16.6)을 근위부 비분문부로, 소만곡(C16.5), 전정부(C16.3), 유문부(C16.4)를 원위부 비분문부로 추가 정의하였으며, 중복 및 미상 부위의 종양은 별도로 분류하였다 [21]. 종양의 조직병리학적 특성과 해부학적 위치 정보는 Victorian Cancer Registry에서 확보하였다.
2.3 Nested Case–Control Selection
Melbourne Collaborative Cohort Study(MCCS) 내에서 nested case–control 연구가 수행되었으며, 기저 시점에서 수집된 혈장 샘플을 이용하여 벽세포 및 Helicobacter pylori에 대한 IgG 항체의 혈청학적 검사가 시행되었다. 기저 혈액 채취 이전에 암(비흑색종 피부암 제외)이 확진된 경우나, 기저 혈장 샘플이 충분하지 않은 경우는 연구에서 제외되었다.
각 증례(case)에 대해 incidence density sampling 방법을 사용하여 대조군 2명을 무작위로 선정하였으며, 이때 연령을 시간 척도로 사용하였다(즉, 대조군은 해당 증례가 위암으로 진단된 시점의 연령까지 암[비흑색종 피부암 제외]이 발생하지 않은 상태여야 함). 또한 성별, 출생 연도, 출생 국가(호주/뉴질랜드/기타; 영국/몰타; 이탈리아; 그리스)를 기준으로 매칭하였으며, 1건의 증례에서는 출생 연도 기준을 완화하여 매칭하였다.
최종적으로 총 244명의 증례가 확인되었으며, 이 중 31명은 최초 원발암으로 위암이 아닌 다른 암이 진단된 경우였다.
2.4 Laboratory Methods
벽세포 및 Helicobacter pylori에 대한 IgG 항체는 상용 효소결합면역흡착검사(ELISA) 키트(IBL International GmbH)를 사용하여 분석하였다. 두 검사 모두 비교적 높은 민감도와 특이도를 가진다 [22].
기저 시점에서 수집된 혈장으로부터 정량적 자가항체 수준은 알려진 농도의 표준 보정 샘플(anti-parietal cell antibody의 경우 0, 3, 10, 30, 100, 300 U/mL; Helicobacter pylori의 경우 0, 15, 75, 150 NTU/mL)을 이용하여 log-linear 좌표계와 4-parameter curve fitting을 통해 구축된 표준곡선을 기반으로 산출하였다. 이후 각 검사별 기준값에 따라 정성적 결과를 판정하였다. APCA의 경우 <12 U/mL는 음성, 12–18 U/mL는 경계, >18 U/mL는 양성으로 분류하였으며, H. pylori의 경우 <15 NTU/mL는 음성, 15–20 NTU/mL는 경계, >20 NTU/mL는 양성으로 분류하였다. 경계 범위의 샘플은 분석에서 제외하였다.
측정의 재현성을 평가하기 위해 일부 샘플을 무작위로 선택하여 중복 측정을 시행하였다. APCA 검사의 경우 플레이트당 2개(총 16개), H. pylori 검사의 경우 플레이트당 6개(총 36개)의 샘플을 선택하였으며, 중복 샘플은 동일 플레이트에 배치하였다. 이들 중 대부분의 정성 결과는 재현되었으며(APCA 16개 중 15개, H. pylori 36개 중 36개), APCA 1개 샘플은 한 번의 측정에서는 정상(11.4 U/mL), 다른 측정에서는 경계(12.6 U/mL)로 나타났으나 분석에서는 정상으로 분류하였다.
모든 실험실 분석은 호주 Melbourne의 Monash University Precision Medicine Laboratory에서 수행되었으며, case–control 상태에 대해 눈가림(blinding)된 상태에서 진행되었다.
2.5 Statistical Analysis
Anti-parietal cell antibody(APCA) 혈청 상태와 Helicobacter pylori 감염 상태가 위암 및 그 아형의 위험과 갖는 연관성을 평가하기 위해 조건부 로지스틱 회귀분석을 사용하여 오즈비(odds ratio, OR)와 95% 신뢰구간(confidence interval, CI)을 산출하였다.
APCA 혈청 상태 분석에서는 H. pylori 감염 상태를 보정하지 않은 모델과 보정한 다변량 모델을 모두 사용하였다. 모든 모델은 교육 수준(초등학교, 기술학교, 중등학교, 대학교), 흡연 상태(비흡연, 과거 흡연, 현재 흡연), 평생 알코올 섭취량(g/일, 연속 변수), 체질량지수(BMI, kg/m², 연속 변수)를 보정하였다.
H. pylori 감염 상태에 의한 효과 수정(effect modification) 가능성은 APCA 혈청 상태와의 상호작용항(interaction term)을 포함하고 우도비 검정(likelihood ratio test)을 적용하여 평가하였다.
민감도 분석(sensitivity analysis)으로는 최초 원발암이 위암이 아닌 다른 암이었던 사례를 제외한 분석과, 비분문부 위암 정의에서 중복 및 미상 병변을 제외한 분석을 추가로 수행하였다. 모든 분석은 Stata version 16.1(StataCorp, College Station, TX)을 사용하여 수행하였다.
3. Results
위암 환자군과 대조군의 특성은 Table 1에 요약되어 있다.
TABLE 1. Characteristics of the study sample, the Melbourne Collaborative Cohort Study.
모집 시점의 중앙 연령은 58세였고, 57%가 남성이었다. 혈액 샘플 채취부터 위암 진단까지의 중앙 추적 기간(사분위 범위, IQR)은 18.2년(IQR = 12.2–23.8)이었다. 현재 흡연자의 비율은 대조군보다 환자군에서 더 높았으며(19% vs. 14%), 교육 수준은 환자군에서 더 낮았다(최종 학력이 초등학교인 비율: 43% vs. 35%). Helicobacter pylori 혈청 양성률은 환자군에서 대조군보다 높았으며(244명 중 185명, 76% vs. 448명 중 278명, 62%), anti-parietal cell antibody(APCA) 혈청 양성률도 환자군에서 약간 더 높았다(244명 중 59명, 24% vs. 448명 중 94명, 21%). 성별에 따라 보면, H. pylori 혈청 양성률은 남성(396명 중 284명, 72%)이 여성(296명 중 179명, 60%)보다 높았으며, APCA 혈청 양성률은 남녀 모두에서 22%(남성 396명 중 87명, 여성 296명 중 66명)로 동일하였다.
Table 2는 Helicobacter pylori와 anti-parietal cell antibody 혈청 양성과 전체 위암 및 해부학적 위치에 따른 아형별 위암 위험 간의 연관성을 보여준다. H. pylori 항체 양성과 관련하여 전체 위암, 분문부 위암, 비분문부 위암의 OR은 각각 2.26 (95% CI: 1.48–3.45), 1.32 (95% CI: 0.59–2.98), 2.85 (95% CI: 1.70–4.75)로 나타났다.
반면 APCA 혈청 양성과 전체 위암 위험 간의 연관성은 전반적으로 약한 것으로 나타났으며, 다변량 보정 OR은 1.21 (95% CI: 0.84–1.76)이었고, 여기에 H. pylori 감염 상태를 추가로 보정하면 1.28 (95% CI: 0.88–1.87)로 변화하였다. 아형별 분석에서는 APCA 혈청 양성과 관련된 OR이 분문부 위암에서 1.99 (95% CI: 0.84–4.73), 비분문부 위암에서 1.09 (95% CI: 0.71–1.66)로 나타났다(Table 2). 근위부 비분문부 위암에서는 OR이 약 2배로 증가하는 경향을 보였으나 신뢰구간이 넓고 무효값(null)을 포함하고 있었으며(OR 1.97, 95% CI: 0.58–6.65), 원위부 비분문부 및 중복/미상 병변에서는 OR이 거의 무효값에 가까웠다.
Helicobacter pylori 감염 상태에 따라 층화 분석을 시행한 결과, APCA 혈청 양성과 위암 위험 간의 연관성은 감염 상태에 따라 차이를 보이는 경향이 있었다. 분문부 위암의 경우 H. pylori 양성군에서 더 강한 연관성을 보였으며(OR 3.60 [95% CI: 1.07–12.12] vs. 음성군 OR 0.93 [95% CI: 0.24–3.57]; p_interaction = 0.15), 비분문부 위암의 경우 H. pylori 음성군에서 더 강한 연관성이 관찰되었다(OR 2.56 [95% CI: 1.02–6.40] vs. 양성군 OR 0.93 [95% CI: 0.56–1.54]; p_interaction = 0.06) (Table 2).
TABLE 2. Associations between anti-parietal cell and Helicobacter pylori seropositivity and stomach cancer risk, the Melbourne Collaborative Cohort Study.
최초 원발암이 위암인 사례만을 포함한 민감도 분석(총 213명: 분문부 40명, 비분문부 173명)에서도 이러한 결과는 일관되게 나타났다(Figure 1).
FIGURE 1. Associations between anti-parietal cell serostatus and stomach cancer risk by Helicobacter pylori status in cases limited to first primary stomach cancer, the Melbourne Collaborative Cohort Study. Cases and controls matched on sex, year of birth, and country of birth (Australian/New Zealand/Other; UK/Malta; Italy; Greece), and adjusted for educational attainment (primary school, technical school, secondary school, univer sity), lifetime alcohol intake (g/day, continuous), body mass index (kg/m2, continuous), and smoking status (never, former, current). Gastric cardia: International Classification of Diseases (ICD) 10 code C16.0. Non- cardia: ICD 10 codes C16.1–C16; fundus of stomach: C16.1; body of stomach: C16.2; greater curvature of stomach: C16.6; lesser curvature of stomach: C16.5; pyloric antrum: C16.3; pylorus: C16.4; overlapping/unspecified tumors: C16.8/C16.9. p-interaction, test for interaction calculated using the likelihood ratio test for Helicobacter pylori status.
또한, 비분문부 위암 정의에서 중복 및 미상 병변(C16.8, C16.9)을 제외했을 때, H. pylori 음성군에서 APCA 혈청 양성과 비분문부 위암 간의 연관성은 약화되었으며(OR 1.72 [95% CI: 0.34–8.71] vs. H. pylori 양성군 OR 1.37 [95% CI: 0.61–3.06]; p_interaction = 0.81), 전반적으로 통계적 유의성은 감소하는 경향을 보였다.
4. Discussion
전향적 코호트 내에 nested된 환자-대조군 연구에서 anti-parietal cell antibody(APCA) 혈청 상태와 위암 위험 간의 연관성을 분석한 결과, Helicobacter pylori 혈청 상태에 따라 상이한 연관성이 관찰되었다. 즉, APCA 혈청 양성은 H. pylori 양성군에서는 위 분문부 암과 더 강한 연관성을 보였고, H. pylori 음성군에서는 비분문부 암과 더 강한 연관성을 보였다. 다만 H. pylori 음성군에서 비분문부 암과의 연관성은 본 연구에서 비교적 불안정하였으며, H. pylori 상태와 무관하게 위저부, 체부, 대만곡을 포함한 암에서 약한 위험 증가 신호가 관찰되었다. 전체 위암과 APCA 혈청 양성 간의 연관성은 전반적으로 약하였다.
자가면역 위염은 주로 위의 저부와 체부를 침범하는 질환이다 [8]. 이는 CD4+ T 림프구에 의해 위 벽세포막의 H+/K+-ATPase 효소가 공격받는 면역매개 질환으로 [23], 초기에는 무증상으로 진행되는 경우가 많아 진단이 지연되기 쉽다 [24]. 자가면역 위염의 기존 치료에는 H. pylori 제균 치료, 미량영양소 보충, 수술적 치료 등이 포함되며 [25], 현재는 다양한 면역조절 치료법도 연구 중이다 [26]. 또한 H. pylori 음성으로 확인된 자가면역 위염 환자의 소화불량 증상에 대해 proton pump inhibitor가 사용되기도 하나, 이러한 치료는 항상 임상적으로 타당한 것은 아닐 수 있다 [24].
본 연구에서는 자가면역 위염이 위암의 특정 아형과 연관되어 있으며, 특히 위 분문부 암과의 연관성이 더 강하게 나타난다는 근거를 확인하였다. 이는 기존 연구에서 흔히 보고되지 않았던 결과로, 향후 분자생물학적 기전에 대한 추가 연구가 필요하다. 한편 중국에서 수행된 nested case–control 연구에서는 APCA 혈청 양성이 오히려 위 분문부 암 위험 감소와 연관되었으며(OR 0.42 [95% CI: 0.24–0.75]), 비분문부 암과는 연관성이 없었다(OR 0.82 [95% CI: 0.50–1.36]) [27].
위 내 큰 종양이나 분문부의 해부학적 경계가 불명확한 경우 종양의 기원을 정확히 구분하기 어려운 점은 잘 알려져 있다. 본 연구에서도 일부 식도 선암이 위 분문부 암으로 오분류되었을 가능성이 있다 [28]. 또한 병인학적으로 일부 분문부 암은 위 선암보다 오히려 하부 식도에서 흔히 발생하는 식도 선암과 유사할 수 있다 [29]. 예를 들어, 2017년 American Joint Committee on Cancer는 식도위접합부에서 2 cm 이내의 근위부 위에 중심을 둔 분문부 암의 병기 설정에 대해 식도암 기준을 적용할 것을 권고하였다 [28].
본 연구 결과는 비교적 적은 표본 수와 일부 추정치에서 넓은 신뢰구간으로 인해 신중한 해석이 필요하다. 또한 H. pylori 감염 여부를 혈청 검사만으로 분류하였다는 점도 제한점으로, modified Giemsa 염색, 면역조직화학 염색, 분자생물학적 기법 등을 포함한 조직학적 진단이 보다 신뢰할 수 있는 표준이 될 수 있다.
또한 APCA 혈청 양성과 위암 아형 간의 연관성에서 H. pylori 혈청 상태에 따른 상호작용 가능성도 관찰되었다. 이러한 결과는 고령자를 대상으로 한 독일의 대규모 인구 기반 연구와 일치하는데, 이 연구에서는 만성 위축성 위염(위암의 전구 병변)과 APCA 혈청 양성 간의 연관성이 H. pylori 음성군에서 훨씬 강하게 나타났다(OR 11.3; 95% CI 7.5–17.1 vs. 양성군 OR 2.6; 95% CI 2.1–3.3; p_interaction < 0.0001) [30].
자가면역 위염, 악성 빈혈, 암 위험에 대한 기존 연구는 제한적이지만, 만성 위축성 위염 환자의 관리에 대한 임상 가이드라인은 최근 발전하여 내시경 감시를 권고하는 방향으로 점차 일관성을 보이고 있다. 예를 들어 British Society of Gastroenterology는 악성 빈혈을 전암성 상태로 간주하며, 50세 이상에서 비타민 B12 결핍과 위 벽세포 또는 내인자 항체 양성을 동반하고 위 선암 위험 인자를 가진 경우 내시경 추적관찰을 권고한다 [31]. European Society of Gastrointestinal Endoscopy 가이드라인에서는 자가면역 위염 환자에서 3년 간격의 내시경 추적을 권고하고 있으며 [32], American Society for Gastrointestinal Endoscopy는 전암성 질환으로 간주하지만 악성 빈혈 진단 후 1년 이내 암 발생 위험이 가장 높다는 점을 고려하여 초기 1회의 내시경 검사를 권장한다 [33].
기전적으로는 자가면역 위염 및 악성 빈혈로 인한 만성 위축과 저산증이 위 내 nitrosamine 생성 세균의 과증식을 유도하여 발암을 촉진할 수 있다 [34].
5. Conclusion
APCA 혈청 양성을 보이는 개인에서 위암 위험이 증가하는 경향이 관찰되었으며, 이 연관성은 Helicobacter pylori 혈청 상태 및 종양의 해부학적 위치에 따라 차이를 보였다. 특히 위 분문부를 포함한 근위부 아형에서 가장 강한 연관성이 관찰되었다. 자가면역 위염과 악성 빈혈의 조기 진단은 위암 예방 전략에서 중요한 요소가 될 수 있다.
<Abstract>
Background: Autoimmune gastritis poses a risk for stomach cancer. However, its role relative to Helicobacter pylori-associated gastritis is uncertain. We assessed whether the associations between anti-parietal cell antibody (APCA) seropositivity and the risk of stomach cancer and its anatomical subtypes were modified by H. pylori infection.
Materials and methods: A total of 244 incident gastric adenocarcinoma cases were identified from the Melbourne Collaborative Cohort Study (N = 41,513) and matched with 448 cancer-free controls using incidence density sampling with age as the time scale, matching on sex, year of birth, and country of birth. IgG antibodies against parietal cells and H. pylori were analyzed using commercially available ELISA kits. Adjusted odds ratios (ORs) and 95% confidence intervals (CIs) were estimated using conditional logistic regression.
Results: Seropositivity for APCA was 21% for controls and 24% for cases (28% cardia, 23% non-cardia), while seropositivity for H. pylori was 62% for controls and 76% for cases (55% cardia, 81% non-cardia). The following ORs were observed for total, cardia, and non-cardia cancers in relation to APCA seropositivity: 1.21 (95% CI: 0.84-1.76), 1.99 (0.84-4.73), and 1.09 (0.71-1.66), respectively. Stronger associations were observed for cardia cancer in H. pylori-seropositive individuals (ORs, 3.60 [95% CI: 1.07-12.12] vs. 0.93 [0.24-3.57] for H. pylori-seronegative individuals; pinteraction = 0.15) and for non-cardia cancer in H. pylori-seronegative individuals (ORs, 2.56 [1.02-6.40] vs. 0.93 [0.56-1.54] for H. pylori-seropositive individuals; pinteraction = 0.06).
Conclusions: Our findings suggest a more complex association between autoimmune gastritis and the risk of stomach cancer. They also highlight the importance of early detection of autoimmune gastritis in stomach cancer prevention.
Keywords: Helicobacter pylori infection; anti‐parietal cell antibodies; autoimmune gastritis; nested case–control study; stomach cancer.
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