Moreu L, Luzko I, Llach J, Moreira L.
J Clin Med. 2026 Mar 24;15(7):2486.
1. Introduction
자가면역 위염(AIG)은 위 체부의 산분비선(oxyntic mucosa)을 침범하는 만성적인 면역 매개 질환으로, 비타민 B12 흡수와 염산(hydrochloric acid) 생성 모두를 저하시킨다. 이 질환은 벽세포에 대한 자가항체(parietal cell antibodies, PCAs)가 H⁺/K⁺-ATPase를 표적으로 하며, 내인자(intrinsic factor)에 대한 항체(IFAs), 그리고 CD4⁺ T세포 매개에 의한 산분비선 점막 파괴를 특징으로 하고, 그 결과 체부 우세 위축(corpus-predominant atrophy)이 발생한다 [1].
AIG의 유병률은 연구 대상 인구, 연령, 성별 및 인종에 따라 다르며 약 0.5%에서 4.5%로 추정된다 [2]. AIG는 여성에서 더 흔하게 나타나며(여성:남성 비율 2–3:1), 60세 이상에서 증가하는 경향이 있다. 또한 자가면역 질환을 동반한 경우 유병률이 약 3–5배 더 높다. 자가면역 갑상선염과 AIG의 연관성은 thyrogastric syndrome으로 알려진 특정 증후군으로 간주된다. 갑상선염 외에도 흔히 동반되는 자가면역 질환으로는 제1형 당뇨병, 애디슨병(Addison disease), 백반증(vitiligo) 등이 있다 [3–5].
AIG는 위장관 내시경의 광범위한 사용과 1960년대 자가항체의 발견 이후에야 하나의 독립된 질환으로 인식되었다 [6]. 그러나 임상 양상의 다양성과 진단 검사의 복잡성으로 인해 여전히 진단이 어려운 질환이다. 임상 증상은 무증상부터 중증 합병증까지 다양하게 나타나며, 이에 따라 보편적으로 적용 가능한 진단 기준을 설정하기 어렵다 [7]. PCAs 및 IFAs의 존재, 혈청 펩시노겐 수치, 가스트린 수치와 같은 지표들이 알려져 있음에도 불구하고, 국제적으로 합의된 진단 기준의 부재는 진단을 더욱 어렵게 만든다. 또한 AIG를 다른 위 질환과 감별하기 위해서는 혈청학적 지표, 상부위장관내시경(EGD), 조직병리학적 검사, 임상적 연관성을 통합적으로 평가해야 하므로 진단 과정이 더욱 복잡해진다. 무증상 환자의 경우 PCAs의 존재가 조기 진단 지표로 활용될 수 있다. 악성 빈혈(pernicious anaemia)의 경우, PCAs 및/또는 IFAs의 존재, 거대적혈구성 빈혈, 낮은 혈청 비타민 B12 수치를 충족할 때 진단을 시사할 수 있다 [8].
조직학적으로 AIG는 서서히 진행되는 과정으로, 임상적으로 오랜 기간 무증상 상태를 유지하다가 수년에 걸친 염증 후 벽세포와 주세포(zymogenic cells)의 점진적인 파괴를 초래한다 [9]. 이로 인해 점막 위축이 발생하고, 이는 Correa cascade에 따라 장상피화생(intestinal metaplasia, IM)과 이형성(dysplasia)으로 진행될 수 있으며, 이는 전암성 병변의 진행과 관련된다 [10]. 이러한 조직학적 진행은 생화학적 변화와도 연관되며, 무산증(achlorhydria)에 따른 고가스트린혈증(hypergastrinemia)과 펩시노겐 감소가 동반된다 [1]. 비타민 B12 결핍으로 인한 거대적혈구성 빈혈은 가장 흔한 임상 소견으로, 이를 악성 빈혈이라고 한다. 이는 설염(glossitis)과 거대적아구증(megaloblastosis)을 유발할 수 있으며, 소화기 증상(소화불량, 설사, 속쓰림)을 초래할 수 있다. 신경학적 합병증은 드물지만 말초신경병증 및 아급성 연합변성(subacute combined degeneration)이 포함된다 [1].
AIG는 위선암(gastric adenocarcinoma, GC)의 위험을 약 3배 증가시키며, 무산증으로 인한 고가스트린혈증과 관련된 위 카르시노이드 종양의 위험은 약 13배 증가시킨다. 만성적인 고가스트린혈증이 ECL 세포 증식을 촉진하여 신경내분비종양(NET)의 발생을 유도한다는 점은 잘 알려져 있다. Kamada 등은 AIG 환자에서 신경내분비종양 발생률이 2.4%에서 15.4% 범위이며, GC 발생률은 0.7%에서 12.2% 범위라고 보고하였다 [11]. 또한 Digeli 등은 AIG 환자에서 GC 또는 고등급 이형성(HGD)의 발생률이 연간 0.5% (person–year 기준)라고 보고하였다 [12].
위 악성 종양 발생 위험이 높기 때문에 EGD를 통한 감시(surveillance)는 매우 중요하다. 위 상피 전암성 병변 및 초기 종양 관리(MAPS III) 가이드라인에 따르면, 전암성 병변, 위 용종, 신경내분비종양 및 위암을 조기에 발견하기 위해 3–5년 간격으로 생검을 포함한 EGD를 시행할 것을 권고하고 있다 [13]. 또한 감시에는 비타민 B12, 엽산, 철 결핍 상태에 대한 모니터링도 포함된다 [14]. 본 연구는 AIG에서 내시경 선별검사의 효용성을 평가하기 위해 GC 및 전암성 병변의 유병률을 분석하고, 역학적 위험 인자를 규명하며, 불량한 내시경 결과와 관련된 주요 증상 및 특징을 규명하는 것을 목적으로 한다.
또한 AIG는 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 감염과 관련된 위축성 위염과 구별되어야 한다. 두 질환 모두 위축성 변화(GA)와 장상피화생(IM)을 초래할 수 있지만, AIG는 산분비선 점막에 대한 면역 매개 파괴와 체부 우세 위축을 특징으로 하는 반면, H. pylori 관련 위축성 위염은 서로 다른 염증 경로와 분포 양상을 따른다 [15].
2. Materials and Methods
2.1. Objectives, Study Population, and Inclusion Criteria
본 후향적 관찰 연구는 위 병변에 대한 내시경 감시를 받고 있는 자가면역 위염(AIG) 진단 환자들을 평가하기 위해 Hospital Clínic de Barcelona(HCB)에서 수행되었다. 환자들은 Hospital Clínic de Barcelona의 전자의무기록을 검색하여 확인되었으며, 여기에는 소화기내과 외래 기록과 내시경 보고서가 포함되었다. 검색 전략에는 “악성 빈혈(pernicious anaemia)”, “위축성 위염(atrophic gastritis)”, “자가면역 위염(autoimmune gastritis)”, “비타민 B12 결핍(vitamin B12 deficiency)” 등의 용어가 포함되었다. 이후 잠재적 대상군에 대해 사전에 정의된 포함 기준에 따라 적합성을 확인하기 위해 수기 검토가 이루어졌다.
본 연구에는 일상적인 임상 기준에 따라 AIG로 진단된 환자들이 포함되었으며, 구체적으로는 PCAs 및/또는 IFAs 양성 소견과 함께 상부위장관내시경(EGD)을 통한 추적 관찰이 이루어진 경우를 의미한다. 2006년 1월부터 2024년 6월 사이에 진단된 환자들이 이 후향적 분석에 포함되었다. 본 연구는 실제 임상(real-world clinical practice)을 반영한 관찰 연구이므로, 감시 간격, 최초 내시경 시행 시점, 생검 프로토콜에 관한 결정은 담당 의사의 판단에 따라 이루어졌다. 환자 선정 과정은 Figure 1에 요약되어 있다.
Figure 1. Patient Selection Process for Study Inclusion. Selection flowchart illustrating the inclusion and exclusion of patients based on antibody positivity and endoscopic surveillance. Exclusions were categorized into predefined medical conditions and cases with insufficient data. Created by authors. HCB, Hospital Clínic de Barcelona.
다음 기준 중 하나라도 해당하는 경우 환자는 제외되었다: PCAs 및/또는 IFAs 음성인 경우, 비타민 B12 결핍의 이차적 원인(영양 결핍, 알코올 관련, 위 수술 병력, 또는 혈액학적 질환), 그리고 불충분한 자료(항체 검사 또는 상부위장관내시경[EGD] 기록의 부재)가 있는 경우이다.
자료는 전자의무기록 검토를 통해 수집되었으며, 엄격한 기밀 유지와 개인정보 보호 규정을 준수하였다. 환자 정보는 익명화되어 처리되었고, 기관의 윤리 지침 및 법적 기준에 따라 관리되었으며, 식별 가능한 정보가 공개되거나 연구 범위를 넘어 사용되지 않도록 보장하였다.
2.2. Data Recording
포괄적인 분석을 위해, 자료는 일상적인 임상 기록에서 수집되었으며, 인구학적, 임상적, 내시경적, 그리고 조직병리학적 변수에 초점을 맞추었다. 이러한 변수들은 다음과 같이 분류되었다:
• AIG 기준 및 관련 변수: PCAs 및/또는 IFAs의 존재, 진단 시 연령, 질병 경과 기간, 진단 시 임상 양상(소화기 증상, 신경학적 증상, 빈혈 증후군, 우연 발견, 또는 검사상 이상 소견), 그리고 위 병변 감시를 위해 생검을 포함한 상부위장관내시경(EGD)을 최소 1회 이상 시행받은 환자.
• 진단 시 검사실 소견: 비타민 B12 수치, 철(Fe) 수치, 혈색소(hemoglobin, Hb), 평균 적혈구 용적(mean corpuscular volume, MCV).
• 인구학적 및 임상 자료: 진단 시 연령(EGD 및/또는 항체 기준), 성별, 인종, 동반 자가면역 질환, 흡연력(15 pack-year 초과), 음주량(주당 14 units 초과).
• 내시경 소견: 마지막 내시경 시행 날짜, 시행된 내시경 총 횟수, 그리고 2–3년 간격의 내시경 추적 관찰.
• 조직병리학적 소견: 사용된 생검 프로토콜(Sydney, Cambridge 또는 기타), 위 위축(gastric atrophy, GA)과 그 위치(체부, 전정부/절흔, 또는 둘 다), 장상피화생(intestinal metaplasia, IM)의 위치(체부 또는 전정부/절흔) 및 아형(완전형 또는 불완전형), 고등급 이형성(high-grade dysplasia, HGD) 및 저등급 이형성(low-grade dysplasia, LGD)의 위치(체부, 전정부/절흔, 또는 둘 다), 위선암(gastric cancer, GC)의 존재(유형: 장형, 미분화형, 반지세포형 또는 기타 및 위치), 신경내분비종양(neuroendocrine tumours, NETs)의 존재(위치: 체부, 전정부/절흔, 또는 둘 다 및 등급: 1, 2, 3), 그리고 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 감염 여부. 여러 차례 내시경 검사를 받은 환자의 경우, 모든 EGD에서 확인된 조직병리학적 소견 중 가장 진행된 병변을 분석에 사용하였다. 따라서 각 환자는 병변이 발견된 시점과 관계없이 전체 추적 기간 동안 확인된 가장 진행된 병변을 기준으로 분류되었다.
연관성 분석을 수행하기 위해 환자들은 EGD 결과에 따라 다음과 같이 하위군으로 나누었다.
H. pylori 감염 여부는 위 생검 조직에서의 조직학적 확인 또는 임상 기록에 기재된 기존 감염 이력을 바탕으로 결정되었다.
• 비진행성 소견(Non-Advanced findings): 정상 EGD 소견 또는 비특이적 전암성 병변을 가진 환자들로, 국소적 또는 광범위한 위 위축(GA), 완전형 또는 불완전형 장상피화생(IM), 궤양, 용종, 식도염, 기타 비특이적 점막 또는 점막하 이상을 포함한다. 또한 NETs는 저등급, 고분화 위 신경내분비종양(G1–G2)이 예후가 양호한 비교적 완만한(indolent) 종양으로 간주되므로 이 하위군에 포함되었다. 이러한 병변들은 기술적(descriptive)으로 분석되었으며, 진행된 상피성 종양성 병변(composite outcome of advanced epithelial neoplastic findings)에는 포함되지 않았다.
• 진행된 종양성 소견(Advanced neoplastic findings): 진행된 전암성 병변(LGD 또는 HGD) 또는 위선암(GC)을 가진 환자들.
2.3. Statistical Methods for Data Analysis
통계 분석은 SPSS version 29.0.2.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA, 2023)을 사용하여 수행되었다. 연속형 변수는 중앙값과 사분위 범위(interquartile range, IQR)로 표현하였고, 범주형 변수는 빈도와 백분율(%)로 제시하였다.
연속형 변수의 경우, 정규분포를 따르는 자료에는 Student’s t-test를 사용하였으며, 비정규분포 자료에는 Mann–Whitney U 검정을 적용하였다. 범주형 변수 간 비교는 상황에 따라 Fisher의 정확 검정 또는 카이제곱 검정을 사용하여 수행하였다.
관련 전구 병변 또는 위선암(GC) 진단과 연관된 변수를 선별하기 위해 단변량 이분형 로지스틱 회귀분석(univariate binary logistic regression)을 시행하였다. 다변량 로지스틱 회귀분석에서는 임상적으로 중요한 제한된 수의 변수(연령, 성별, 추적 기간)와 함께 단변량 분석에서 통계적으로 유의한 변수(p < 0.05)를 포함하였다. 이러한 접근은 결과 사건 수가 상대적으로 적은 점을 고려하여 모델의 복잡도를 제한하기 위해 사용되었다.
연관성의 강도는 95% 신뢰구간(confidence intervals, CIs)을 포함한 오즈비(odds ratios, ORs)를 이용하여 평가하였다.
3. Results
3.1. Baseline Characteristics
기술적 분석에는 총 70명의 환자가 포함되었으며, 진단 시 중앙 연령은 60세(IQR 48–69), 진단 이후 추적 기간은 중앙값 11년(IQR 7–16)이었다. 연구 대상은 여성(60%)과 백인(92.9%)이 대부분을 차지하였다. PCAs는 98.6%에서 검출되어 매우 높은 유병률을 보였으며, IFAs는 31.4%에서 확인되었다.
대부분의 환자(91.4%)는 비타민 B12 결핍을 보였으며, 중앙 비타민 B12 수치는 150 pg/mL(IQR 88–212)이었다. 또한 77.1%에서 빈혈이 동반되었으며, 중앙 혈색소(Hb)는 108 g/L(IQR 89–119), 중앙 평균 적혈구 용적(MCV)은 102 fL(IQR 96–115)이었다.
AIG의 임상 양상 측면에서 가장 흔한 증상은 소화기 증상(45.7%)이었고, 그 다음으로 빈혈 증후군(31.4%), 신경학적 증상(4.3%) 순이었다. 한편, 31.4%는 우연한 검사상 발견(casual laboratory findings)으로 진단되었다.
자가면역 동반 질환으로는 자가면역 갑상선염(24.3%)이 가장 흔했으며, 그 다음으로 쇼그렌 증후군(7.1%)과 백반증(8.6%)이 뒤를 이었다. 추가적인 위험 인자로는 흡연(2.8%), 음주(10%), 그리고 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 감염(14.3%)이 포함되었다. 주요 특징은 Table 1에 요약되어 있다.
Table 1. Baseline characteristics of study population.
3.2.EndoscopicProcedureDetailsandFindings
70명의 환자 중 개인당 상부위장관내시경(EGD) 시행 횟수의 중앙값은 3회(IQR 2–6)였으며, 68.6%의 경우에서 2–3년 간격으로 감시가 이루어졌다. 생검은 98.6%의 환자에서 시행되었으며, 대부분의 경우 Sydney 프로토콜에 따라 시행되었다(63/69, 91.3%). 내시경적 특성과 조직학적 소견은 Table 2에 요약되어 있다.
Table 2. Endoscopic features, endoscopic and histological findings.
위 위축(gastric atrophy, GA)은 98.6%에서 관찰되어 매우 높은 유병률을 보였으며, 대부분의 경우에서 위의 근위부와 원위부를 모두 침범하였다(70%). 장상피화생(intestinal metaplasia, IM)은 74%의 환자에서 확인되었고, 이 중 9례(13%)에서는 근위부와 원위부를 모두 침범하였다. 완전형 IM(58.6%)이 불완전형 IM(17.1%)보다 더 흔하게 나타났다.
신경내분비종양(neuroendocrine tumours, NETs)은 15.7%의 환자에서 확인되었으며, 주로 위 체부(14.3%)에 발생하였다. 대부분은 grade 1(11.4%)로 분류되었고, 4.3%는 grade 2였으며, grade 3는 관찰되지 않았다.
진행된 전암성 및 악성 병변 측면에서, 이형성 병변은 15.7%에서 확인되었으며, 저등급 이형성(low-grade dysplasia, LGD)은 11.4%, 고등급 이형성(high-grade dysplasia, HGD)은 4.3%였고, HGD는 모두 위 근위부에서만 관찰되었다. 또한 위선암(gastric cancer, GC)은 5.7%에서 진단되었다.
위선암의 아형으로는 장형(intestinal type)이 가장 흔했으며(2.9%), 그 다음으로 반지세포형(signet-ring cell, 1.4%)과 미분화형(undifferentiated, 1.4%)이 뒤를 이었다. 이들 모두는 위 근위부에 위치하였으며, 남성 환자에서 더 높은 유병률을 보였다. Figure 2는 이러한 조직학적 소견의 분포를 요약하고 있다.
Figure 2. Endoscopic findings. (A). Distribution of endoscopic findings according to severity (ad vanced vs. non-advanced). (B). Distribution of endoscopic findings according to sex. (C). Spectrum of most advanced lesions. (D–F). Location of lesions. EGD, esophagogastroduodenoscopy; GA, gastric atrophy; IM, intestinal metaplasia; LGD, low grade dysplasia; HGD, high grade dysplasia; ADK, gastric adenocarcinoma
3.3. Risk Factors Associated with AIG
단변량 분석에서 특정 위험 인자와 종속 변수인 “진행된 종양성 소견(advanced neoplastic findings)” 간에 통계적으로 유의한 연관성이 관찰되었다. 여성은 보호 인자로 나타났으며(OR = 0.222; 95% CI: 0.062–0.79; p = 0.023), 그 외의 변수들은 단변량 분석에서 유의한 연관성을 보이지 않았다. 여기에는 질병 지속 기간(연 단위) (OR = 1.007; 95% CI: 0.93–1.08; p = 0.780), 자가면역 동반 질환 (OR = 0.6; 95% CI: 0.15–2.44; p = 0.742), 비타민 B12 결핍 (OR = 1.104; 95% CI: 0.12–10.2; p = 0.932), 빈혈 (OR = 1.79; 95% CI: 0.35–9.07; p = 0.718), 철 결핍 (OR = 0.8; 95% CI: 0.23–2.75; p = 0.767), 흡연(>15 pack-year) (OR = 2.75; 95% CI: 0.8–9.38; p = 0.117), 음주(>14 units/week) (OR = 0.71; 95% CI: 0.08–6.45; p = 1.00)가 포함된다.
다변량 분석에서 포함된 모든 변수를 보정한 후에도, 여성은 진행된 전암성 병변 및 위선암(GC)의 낮은 위험과 독립적으로 연관되어 있었다(OR = 0.241; 95% CI: 0.061–0.95; p = 0.044). 반면, 진단 시 연령이 높을수록 위험이 증가하는 것으로 나타났다(OR = 1.06; 95% CI: 1.00–1.11; p = 0.031) (Table 3).
Table 3. Factors associated with abnormal findings in surveillance.
4. Discussion
본 후향적 관찰 연구는 내시경 감시를 받고 있는 AIG 환자 70명의 코호트를 평가하였다. 연구의 목적은 위선암(GC) 및 진행된 전암성 병변의 유병률을 분석하고, 관련 위험 인자를 평가하는 것이었다. 전체 진행된 전암성 병변(LGD/HGD)의 유병률은 15.7%였으며, GC의 유병률은 5.7%였다. 흥미롭게도, 다변량 분석에서 여성은 AIG 환자에서 진행된 종양성 병변 발생에 대한 보호 인자로 확인되었으며 OR은 0.241이었다. 반면, 진단 시 연령이 높을수록 위험이 증가하는 독립적 예측 인자로 나타났다.
이러한 결과는 기존 문헌과 일치한다. AIG는 GC 발생 위험 증가와 관련이 있으며, GC 발생 위험은 약 3–7배 증가하는 것으로 보고되었고, 발생률은 0.9–9% 범위로 제시된다 [16,17]. 악성 빈혈 환자 22,417명을 포함한 27개 연구의 메타분석에서는 모든 유형의 GC에 대해 연간 발생률이 0.27%/person–year로 보고되었다 [16]. 유사하게, 조직학적으로 확인된 AIG 환자 200명을 평균 7.5년간 추적한 전향적 코호트 연구에서는 GC 발생률이 연간 0.25%/person–year (95% CI 0.07–0.6%), 위 이형성은 0.43% (95% CI 0.2–0.9%)로 나타났다 [16]. 반면, 282명의 환자를 18년간 추적한 단일 기관 장기 전향적 연구에서는 AIG의 자연경과를 분석한 결과 GC 발생 사례는 없었다. 그러나 해당 연구에서는 중증 위 위축 환자에서 이형성과 종양 진행 위험이 증가하였으며, 위험비는 6.6(95% CI 1.5–29, p = 0.001)로 나타났다 [18].
가장 최근의 메타분석에서는 통합 발생률이 0.14%였으나, 상대위험은 11.05로 증가하였다. 이러한 상대위험 증가는 전 세계적으로 GC 발생률이 감소하는 추세와 관련이 있을 가능성이 있다 [19]. 흥미롭게도, 암 등록 자료에서는 최근 세대에서 예상치 못한 발생률 증가와 함께 남성 우세가 역전되고, H. pylori 감염률 감소가 관찰되어, 자가면역과 관련된 GC가 증가하고 있을 가능성을 시사한다 [20,21].
이러한 맥락에서, AIG뿐만 아니라 다른 자가면역 질환들도 GC 위험 증가와 연관되어 있음이 밝혀졌다. 본 연구에서는 통계적으로 유의한 연관성은 확인되지 않았지만, 자가면역 질환의 유병률은 전체 31.4%(여성 33.3%)로 높았으며, 비정상 EGD 소견 환자의 23.4%에서 확인되었다. 최근 대규모 메타분석(52개 관찰 연구 포함)에서는 자가면역 질환 환자에서 GC의 상대위험이 1.37(95% CI 1.24–1.52)로 보고되었다. 악성 빈혈은 가장 강한 연관성을 보이는 자가면역 질환 중 하나로, 상대위험 2.84(95% CI 2.30–3.50)로 보고되었다. 이 외에도 피부근염(dermatomyositis, RR 3.69), 애디슨병(RR 2.11), 그리고 덜 강한 연관성을 보이는 질환으로는 dermatitis herpetiformis, IgG4 관련 질환, 원발성 담즙성 간경변, 제1형 당뇨병, 전신홍반루푸스, 그레이브스병 등이 있다 [20].
병태생리학적으로, AIG는 위 점막의 만성적인 면역 매개 염증을 특징으로 하며, 벽세포 항체는 이러한 자가면역 과정의 대표적인 표지자이다. 이러한 염증 환경은 산분비선 손상, 점진적 위축, 그리고 이후의 화생성 변화(metaplastic changes)를 유도한다.
AIG는 대부분의 자가면역 질환과 마찬가지로 여성에서 더 흔하며, 여성 대 남성 비율은 2:1에서 3:1로 보고된다 [22]. 본 연구에서도 60%가 여성으로, 기존 역학 자료와 일치하였다. 그러나 흥미롭게도, 진행된 전암성 내시경 소견은 남성에서 더 흔하게 관찰되었으며(36% vs 여성 12%), 본 연구에서도 여성은 보호 인자로 나타났다(OR 0.24, p = 0.04). 이러한 결과는 기존 보고들과 일치하며, 생물학적, 호르몬적, 또는 진단상의 차이를 시사할 수 있으며, 추가 연구가 필요한 영역이다.
특히 여성에서는 AIG의 유병률이 높음에도 불구하고 진단 지연이 더 흔하게 보고되었다 [7]. 여성에서는 철 결핍성 빈혈, 소화불량, 정상 BMI로 나타나는 경우가 많으며, 이는 본 연구에서도 확인되었다(Table 1). 이러한 증상은 월경으로 인한 출혈이나 기능성 소화불량과 같은 양성 질환으로 오인되기 쉬워 진단이 지연될 수 있다 [3]. 본 연구의 한계로는 철 결핍 여부만 기록되어 있었고, 혈청 철 수치는 체계적으로 수집되지 않았다는 점이 있다.
반면 남성에서는 악성 빈혈, 흡연, 높은 BMI가 더 흔하며, 이는 조기 검사로 이어질 가능성이 있다. Lahner 등 [3]은 장상피화생보다 악성 진행 위험이 낮은 pseudopyloric metaplasia가 여성에서 더 흔하다고 보고하였다. 이는 여성에서 GC 위험이 낮은 이유를 설명할 수 있는 추가 근거가 될 수 있다. 이러한 결과들은 AIG의 진단 및 관리에서 성별을 고려하는 것이 중요함을 시사한다.
성별 외에도 연령은 잘 알려진 위험 인자이다. AIG는 무증상 시작부터 임상 증상까지의 잠복기가 길기 때문에 연령의 영향이 과대평가될 수 있다. 그러나 일반 인구에서 PCA 양성률은 2.5%에서 12%로 증가하는 등, 연령 증가와 함께 AIG 유병률도 증가한다 [23]. 본 연구에서도 진단 시 연령은 다변량 분석에서 독립적인 위험 인자로 확인되었으나, 효과 크기는 크지 않았다.
H. pylori 감염은 위암 발생의 잘 알려진 위험 인자이다. 그러나 본 연구에서는 H. pylori 감염과 진행된 종양성 병변 간의 연관성은 확인되지 않았다. H. pylori 양성 환자에서는 진행된 병변이 관찰되지 않았으며, 이에 따라 연속성 보정을 적용하여 OR을 산출하였으나 단변량 분석에서 유의하지 않았다. 최근 연구에서는 현재 또는 과거 H. pylori 감염을 엄격히 배제하지 않을 경우 AIG의 GC 위험이 과대평가될 수 있음을 시사한다. Rugge 등은 H. pylori 음성 AIG 환자 211명을 대상으로 한 전향적 연구에서 GC 위험 증가가 없었으며 NET 위험은 증가함을 보고하였다 [24]. 이들은 화생의 유형 차이가 중요한 요인이라고 제시하였으며, AIG에서는 암 진행 가능성이 낮은 완전형 IM이 주로 관찰된다고 설명하였다.
NETs, 특히 grade 1은 AIG와 흔히 연관되는 중요한 소견이다. 본 연구에서 NET 유병률은 15.7%였으며, 11.4%는 grade 1이었다. 이는 기존 문헌과 일치하는 결과이다. 예를 들어 SEER-Medicare 자료를 이용한 연구에서는 악성 빈혈 환자에서 type 1 NET 발생 OR이 11.43으로 보고되었다 [25]. 또한 AIG 또는 악성 빈혈 환자에서 정기적인 내시경 및 조직학적 추적 시 grade 1 NET 발생률은 4–12%로 보고되었다 [26]. 이러한 결과는 GC뿐만 아니라 NET의 조기 발견 및 치료를 위해서도 지속적인 내시경 감시가 필요함을 강조한다.
본 연구에는 몇 가지 한계가 있다. 첫째, 후향적 단일 기관 연구로 선택 편향의 가능성이 있다. 또한 자가항체 기반으로 포함되었기 때문에 seronegative AIG는 포함되지 않았을 가능성이 있다. 본 코호트는 주로 병원 기반 환자로 구성되어 무증상 환자(31.4%)가 과소 대표되었으며, 이는 보다 증상이 심하거나 동반 질환이 있는 환자 위주로 선택되었음을 의미한다. 따라서 진행된 병변의 유병률이 과대평가되었을 가능성이 있다. 실제로 일부 연구에서는 AIG 진단 시점에 이미 위 종양이 발견되는 경우가 많아 조기 감시의 필요성을 강조하고 있다 [26].
또한 본 연구는 이미 내시경 감시를 받고 있는 환자만 포함하였기 때문에, 일반 AIG 인구에서 GC 발생률이 과소평가되는 기존 문헌과 달리 더 높은 병변 발견률이 나타났을 가능성이 있다. 일부 환자에서 위선암이 발견되었으나 병기 정보가 부족하여 조기암 여부를 평가할 수 없었으며, 이는 감시 효과 평가에 중요한 제한점이다.
흡연 및 과체중과 같은 생활습관 요인은 남성에서 더 흔하게 관찰되었으며, 종양 진행에 영향을 미칠 수 있는 교란 변수로 작용했을 가능성이 있다. 본 연구에서는 흡연이 위험 증가 경향을 보였으나 통계적으로 유의하지 않았다. 또한 비타민 D 결핍과 같은 요인은 평가되지 않았으며, 향후 연구가 필요하다. H. pylori 감염 상태 역시 현재, 과거, 제균 여부를 명확히 구분할 수 없어 노출 분류 오류 가능성이 있다. 또한 AIG와 H. pylori 관련 위축성 변화 간의 일부 오분류 가능성도 완전히 배제할 수 없다.
추가적으로 본 연구에서는 시간-사건 분석(time-to-event)이 아닌, 추적 기간 동안 발견된 가장 진행된 병변을 기준으로 환자를 분류하였다. 따라서 추적 기간 차이나 병변 발생의 시간적 역동성을 충분히 반영하지 못하였다. 마지막으로 표본 수가 적어 외적 타당성과 통계적 검정력이 제한되며, 특히 다변량 분석에서 결과 사건 수가 적어 모델의 불안정성이 증가했을 가능성이 있다. 향후 보다 넓은 포함 기준을 적용한 다기관 전향적 연구가 필요하며, 이를 통해 AIG의 감시 전략을 보다 정교화할 필요가 있다.
5. Conclusions
Barcelona Hospital Clínic의 AIG 환자를 대상으로 한 본 후향적 연구는 위 전암성 병변과의 의미 있는 연관성 및 일부 경우에서 위선암과의 연관성을 시사한다. 진행된 전암성 병변은 15.7%의 환자에서 관찰되었고, 5.7%에서는 위선암이 확인되었다. 대부분의 사례에서 위 위축과 장상피화생이 관찰되었으며, 주로 완전형이었고 위 체부와 전정부 모두를 침범하는 양상이었다.
본 코호트에서 여성은 진행된 종양성 병변 발생 가능성이 낮은 것과 연관된 것으로 보였으나, 이 결과는 사건 수가 제한적이고 잔여 교란(residual confounding)의 가능성이 존재하므로 신중하게 해석되어야 하며, 탐색적(exploratory)이며 가설 생성적(hypothesis-generating) 결과로 간주되어야 한다. 반면, 진단 시 연령이 높을수록 진행된 병변의 위험이 증가하는 것으로 나타났다.
다른 개별 위험 인자들은 통계적으로 유의한 연관성을 보이지 않았으며, 이는 연구의 한계 때문일 가능성이 크다. 그럼에도 불구하고 이러한 요소들을 고려하는 것은 특정 환자군에 맞춘 상부위장관내시경(EGD) 선별 검사 권고를 최적화하는 데 유용할 수 있다.
<Abstract>
Background and Aims: Autoimmune gastritis (AIG) is a chronic immune-mediated condition characterized by corpus-predominant atrophy, which can lead to vitamin B12 deficiency, achlorhydria, and an increased risk of gastric adenocarcinoma (GC) and neuroendocrine tumours. Diagnosis is often challenging due to a long asymptomatic phase and variable clinical presentation. This study aimed to assess the prevalence of gastric cancer and advanced premalignant lesions and to identify risk factors associated with a worse endoscopic outcome.
Methods: This retrospective observational study involving AIG patients undergoing endoscopic surveillance (2006-2024) at the Hospital Clínic de Barcelona. Patients with AIG were identified based on the presence of anti-parietal cell antibodies and/or intrinsic factor antibodies and underwent endoscopic surveillance with histological assessment. Clinical, serological, endoscopic, and histological data were evaluated to estimate the prevalence of gastric lesions. Potential risk factors were evaluated using logistic regression.
Results: A total of 70 patients met the inclusion criteria (median age 60 years; 60% female). Advanced premalignant findings (high- and low-grade dysplasia) were identified in 15.7% of the patients, while GC was found in 5.7%. Atrophy and intestinal metaplasia were present in 98.6% and 74.3% of patients, respectively. Female sex was independently associated with a lower risk of advanced neoplastic findings (OR = 0.24; 95% CI: 0.06-0.95; p = 0.044), whereas older age at diagnosis was associated with an increased risk (OR = 1.06; 95% CI: 1.00-1.11; p = 0.031).
Conclusions: Given the high prevalence of premalignant lesions in AIG, endoscopic surveillance appears essential for early detection. The observed associations with female sex and older age, toward lower and higher probabilities of advanced neoplastic findings, respectively, may contribute to future risk stratification models. However, the limited identification of significant predictors underlines the complexity of AIG progression and supports the development of individualized follow-up protocols.
Keywords: autoimmune gastritis; endoscopic surveillance; gastric adenocarcinoma; premalignant lesions.
References
1. Lenti, M.V.; Rugge, M.; Lahner, E.; Miceli, E.; Toh, B.-H.; Genta, R.M.; De Block, C.; Hershko, C.; Di Sabatino, A. Autoimmune gastritis. Nat. Rev. Dis. Primers 2020, 6, 56. [CrossRef] [PubMed]
2. Massironi, S.; Zilli, A.; Elvevi, A.; Invernizzi, P. The changing face of chronic autoimmune atrophic gastritis: An updated comprehensive perspective. Autoimmun. Rev. 2019, 18, 215–222. [CrossRef] [PubMed]
3. Lahner, E.; Dilaghi, E.; Cingolani, S.; Pivetta, G.; Dottori, L.; Esposito, G.; Marzinotto, I.; Lampasona, V.; Buzzetti, R.; Annibale, B. Gender-sex differences in autoimmune atrophic gastritis. Transl. Res. 2022, 248, 1–10. [CrossRef] [PubMed]
4. Miceli, E.; Lenti, M.V.; Padula, D.; Luinetti, O.; Vattiato, C.; Monti, C.M.; Di Stefano, M.; Corazza, G.R. Common Features of Patients With Autoimmune Atrophic Gastritis. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2012, 10, 812–814. [CrossRef]
5. Husebye, E.S.; Anderson, M.S.; Kämpe, O. Autoimmune Polyendocrine Syndromes. N. Engl. J. Med. 2018, 378, 1132–1141. [CrossRef]
6. Taylor, K. Inhibition of Intrinsic Factor by Pernicious Anæmia Sera. Lancet 1959, 274, 106–108. [CrossRef]
7. Lenti, M.V.; Miceli, E.; Corazza, G.R.; Di Sabatino, A. Editorial: Determinants of diagnostic delay in autoimmune atrophic gastritis–a salutary lesson. Authors’ reply. Aliment. Pharmacol. Ther. 2019, 50, 459–460. [CrossRef]
8. Castellana, C.; Eusebi, L.H.; Dajti, E.; Iascone, V.; Vestito, A.; Fusaroli, P.; Fuccio, L.; D’Errico, A.; Zagari, R.M. Autoimmune Atrophic Gastritis: A Clinical Review. Cancers 2024, 16, 1310. [CrossRef]
9. Singh, S.; Chakole, S.; Agrawal, S.; Shetty, N.; Prasad, R.; Lohakare, T.; Wanjari, M.; Yelne, S. A Comprehensive Review of Upper Gastrointestinal Symptom Management in Autoimmune Gastritis: Current Insights and Future Directions. Cureus 2023, 15, e43418. [CrossRef]
10. Correa, P.; Piazuelo, B.M.; Wilson, K.T. Pathology of Gastric Intestinal Metaplasia: Clinical Implications. Am. J. Gastroenterol. 2010, 105, 493–498. [CrossRef]
11. Kamada, T.; Watanabe, H.; Furuta, T.; Terao, S.; Maruyama, Y.; Kawachi, H.; Kushima, R.; Chiba, T.; Haruma, K. Diagnostic criteria and endoscopic and histological findings of autoimmune gastritis in Japan. J. Gastroenterol. 2023, 58, 185–195. [CrossRef]
12. Dilaghi, E.; Dottori, L.; Pivetta, G.; Dalla Bella, M.; Esposito, G.; Ligato, I.; Pilozzi, E.; Annibale, B.; Lahner, E. Incidence and Predictors of Gastric Neoplastic Lesions in Corpus-Restricted Atrophic Gastritis: A Single-Center Cohort Study. Am. J. Gastroenterol. 2023, 118, 2157–2165. [CrossRef]
13. Dinis-Ribeiro, M.; Libânio, D.; Uchima, H.; Spaander, M.C.W.; Bornschein, J.; Matysiak-Budnik, T.; Tziatzios, G.; Santos-Antunes, J.; Areia, M.; Chapelle, N.; et al. Management of epithelial precancerous conditions and early neoplasia of the stomach (MAPS III): European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE), European Helicobacter and Microbiota Study Group (EHMSG) and European Society of Pathology (ESP) Guideline update 2025. Endoscopy 2025, 57, 504–554. [CrossRef]
14. Shah, S.C.; Piazuelo, M.B.; Kuipers, E.J.; Li, D. AGA Clinical Practice Update on the Diagnosis and Management of Atrophic Gastritis: Expert Review. Gastroenterology 2021, 161, 1325–1332.e7. [CrossRef]
15. Liu, K.S.-H. Helicobacter pylori associated gastric intestinal metaplasia: Treatment and surveillance. World J. Gastroenterol. 2016, 22, 1311. [CrossRef] [PubMed]
16. Lahner, E.; Esposito, G.; Pilozzi, E.; Purchiaroni, F.; Corleto, V.D.; Di Giulio, E.; Annibale, B. Occurrence of gastric cancer and carcinoids in atrophic gastritis during prospective long-term follow up. Scand. J. Gastroenterol. 2015, 50, 856–865. [CrossRef] [PubMed]
17. Vannella, L.; Lahner, E.; Osborn, J.; Annibale, B. Systematic review: Gastric cancer incidence in pernicious anaemia. Aliment. Pharmacol. Ther. 2013, 37, 375–382. [CrossRef] [PubMed]
18. Miceli, E.; Vanoli, A.; Lenti, M.V.; Klersy, C.; Di Stefano, M.; Luinetti, O.; Caccia Dominioni, C.; Pisati, M.; Staiani, M.; Gentile, A.; et al. Natural history of autoimmune atrophic gastritis: A prospective, single centre, long-term experience. Aliment. Pharmacol. Ther. 2019, 50, 1172–1180. [CrossRef]
19. Bray, F.; Laversanne, M.; Sung, H.; Ferlay, J.; Siegel, R.L.; Soerjomataram, I.; Jemal, A. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J. Clin. 2024, 74, 229–263. [CrossRef]
20. Song, M.; Rabkin, C.S.; Camargo, M.C. Gastric Cancer: An Evolving Disease. Curr. Treat. Options Gastroenterol. 2018, 16, 561–569. [CrossRef]
21. Luo,G.; Zhang, Y.; Guo, P.; Wang, L.; Huang, Y.; Li, K. Global patterns and trends in stomach cancer incidence: Age, period and birth cohort analysis. Int. J. Cancer 2017, 141, 1333–1344. [CrossRef] [PubMed]
22. Terao, S.; Suzuki, S.; Yaita, H.; Kurahara, K.; Shunto, J.; Furuta, T.; Maruyama, Y.; Ito, M.; Kamada, T.; Aoki, R.; et al. Multicenter study of autoimmune gastritis in Japan: Clinical and endoscopic characteristics. Dig. Endosc. 2020, 32, 364–372. [CrossRef]
23. Murphy, G.; Dawsey, S.M.; Engels, E.A.; Ricker, W.; Parsons, R.; Etemadi, A.; Lin, S.-W.; Abnet, C.C.; Freedman, N.D. Cancer Risk After Pernicious Anemia in the US Elderly Population. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2015, 13, 2282–2289.e4. [CrossRef]
24. Rugge, M.; Bricca, L.; Guzzinati, S.; Sacchi, D.; Pizzi, M.; Savarino, E.; Farinati, F.; Zorzi, M.; Fassan, M.; Dei Tos, A.P.; et al. Autoimmune gastritis: Long-term natural history in naïve Helicobacter pylori-negative patients. Gut 2023, 72, 30–38. [CrossRef]
25. Grozinsky-Glasberg, S.; Alexandraki, K.I.; Angelousi, A.; Chatzellis, E.; Sougioultzis, S.; Kaltsas, G. Gastric Carcinoids. Endocrinol. Metab. Clin. N. Am. 2018, 47, 645–660. [CrossRef] [PubMed]
26. Hu,H.;Li, R.; Shao, L.; Zhang, Q.; Xu, R.; Zhang, S. Gastric lesions in patients with autoimmune metaplastic atrophic gastritis: Aretrospective study in a single center. Scand. J. Gastroenterol. 2022, 57, 1296–1303. [CrossRef] [PubMed]
Moreu L, Luzko I, Llach J, Moreira L.
J Clin Med. 2026 Mar 24;15(7):2486.
1. Introduction
자가면역 위염(AIG)은 위 체부의 산분비선(oxyntic mucosa)을 침범하는 만성적인 면역 매개 질환으로, 비타민 B12 흡수와 염산(hydrochloric acid) 생성 모두를 저하시킨다. 이 질환은 벽세포에 대한 자가항체(parietal cell antibodies, PCAs)가 H⁺/K⁺-ATPase를 표적으로 하며, 내인자(intrinsic factor)에 대한 항체(IFAs), 그리고 CD4⁺ T세포 매개에 의한 산분비선 점막 파괴를 특징으로 하고, 그 결과 체부 우세 위축(corpus-predominant atrophy)이 발생한다 [1].
AIG의 유병률은 연구 대상 인구, 연령, 성별 및 인종에 따라 다르며 약 0.5%에서 4.5%로 추정된다 [2]. AIG는 여성에서 더 흔하게 나타나며(여성:남성 비율 2–3:1), 60세 이상에서 증가하는 경향이 있다. 또한 자가면역 질환을 동반한 경우 유병률이 약 3–5배 더 높다. 자가면역 갑상선염과 AIG의 연관성은 thyrogastric syndrome으로 알려진 특정 증후군으로 간주된다. 갑상선염 외에도 흔히 동반되는 자가면역 질환으로는 제1형 당뇨병, 애디슨병(Addison disease), 백반증(vitiligo) 등이 있다 [3–5].
AIG는 위장관 내시경의 광범위한 사용과 1960년대 자가항체의 발견 이후에야 하나의 독립된 질환으로 인식되었다 [6]. 그러나 임상 양상의 다양성과 진단 검사의 복잡성으로 인해 여전히 진단이 어려운 질환이다. 임상 증상은 무증상부터 중증 합병증까지 다양하게 나타나며, 이에 따라 보편적으로 적용 가능한 진단 기준을 설정하기 어렵다 [7]. PCAs 및 IFAs의 존재, 혈청 펩시노겐 수치, 가스트린 수치와 같은 지표들이 알려져 있음에도 불구하고, 국제적으로 합의된 진단 기준의 부재는 진단을 더욱 어렵게 만든다. 또한 AIG를 다른 위 질환과 감별하기 위해서는 혈청학적 지표, 상부위장관내시경(EGD), 조직병리학적 검사, 임상적 연관성을 통합적으로 평가해야 하므로 진단 과정이 더욱 복잡해진다. 무증상 환자의 경우 PCAs의 존재가 조기 진단 지표로 활용될 수 있다. 악성 빈혈(pernicious anaemia)의 경우, PCAs 및/또는 IFAs의 존재, 거대적혈구성 빈혈, 낮은 혈청 비타민 B12 수치를 충족할 때 진단을 시사할 수 있다 [8].
조직학적으로 AIG는 서서히 진행되는 과정으로, 임상적으로 오랜 기간 무증상 상태를 유지하다가 수년에 걸친 염증 후 벽세포와 주세포(zymogenic cells)의 점진적인 파괴를 초래한다 [9]. 이로 인해 점막 위축이 발생하고, 이는 Correa cascade에 따라 장상피화생(intestinal metaplasia, IM)과 이형성(dysplasia)으로 진행될 수 있으며, 이는 전암성 병변의 진행과 관련된다 [10]. 이러한 조직학적 진행은 생화학적 변화와도 연관되며, 무산증(achlorhydria)에 따른 고가스트린혈증(hypergastrinemia)과 펩시노겐 감소가 동반된다 [1]. 비타민 B12 결핍으로 인한 거대적혈구성 빈혈은 가장 흔한 임상 소견으로, 이를 악성 빈혈이라고 한다. 이는 설염(glossitis)과 거대적아구증(megaloblastosis)을 유발할 수 있으며, 소화기 증상(소화불량, 설사, 속쓰림)을 초래할 수 있다. 신경학적 합병증은 드물지만 말초신경병증 및 아급성 연합변성(subacute combined degeneration)이 포함된다 [1].
AIG는 위선암(gastric adenocarcinoma, GC)의 위험을 약 3배 증가시키며, 무산증으로 인한 고가스트린혈증과 관련된 위 카르시노이드 종양의 위험은 약 13배 증가시킨다. 만성적인 고가스트린혈증이 ECL 세포 증식을 촉진하여 신경내분비종양(NET)의 발생을 유도한다는 점은 잘 알려져 있다. Kamada 등은 AIG 환자에서 신경내분비종양 발생률이 2.4%에서 15.4% 범위이며, GC 발생률은 0.7%에서 12.2% 범위라고 보고하였다 [11]. 또한 Digeli 등은 AIG 환자에서 GC 또는 고등급 이형성(HGD)의 발생률이 연간 0.5% (person–year 기준)라고 보고하였다 [12].
위 악성 종양 발생 위험이 높기 때문에 EGD를 통한 감시(surveillance)는 매우 중요하다. 위 상피 전암성 병변 및 초기 종양 관리(MAPS III) 가이드라인에 따르면, 전암성 병변, 위 용종, 신경내분비종양 및 위암을 조기에 발견하기 위해 3–5년 간격으로 생검을 포함한 EGD를 시행할 것을 권고하고 있다 [13]. 또한 감시에는 비타민 B12, 엽산, 철 결핍 상태에 대한 모니터링도 포함된다 [14]. 본 연구는 AIG에서 내시경 선별검사의 효용성을 평가하기 위해 GC 및 전암성 병변의 유병률을 분석하고, 역학적 위험 인자를 규명하며, 불량한 내시경 결과와 관련된 주요 증상 및 특징을 규명하는 것을 목적으로 한다.
또한 AIG는 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 감염과 관련된 위축성 위염과 구별되어야 한다. 두 질환 모두 위축성 변화(GA)와 장상피화생(IM)을 초래할 수 있지만, AIG는 산분비선 점막에 대한 면역 매개 파괴와 체부 우세 위축을 특징으로 하는 반면, H. pylori 관련 위축성 위염은 서로 다른 염증 경로와 분포 양상을 따른다 [15].
2. Materials and Methods
2.1. Objectives, Study Population, and Inclusion Criteria
본 후향적 관찰 연구는 위 병변에 대한 내시경 감시를 받고 있는 자가면역 위염(AIG) 진단 환자들을 평가하기 위해 Hospital Clínic de Barcelona(HCB)에서 수행되었다. 환자들은 Hospital Clínic de Barcelona의 전자의무기록을 검색하여 확인되었으며, 여기에는 소화기내과 외래 기록과 내시경 보고서가 포함되었다. 검색 전략에는 “악성 빈혈(pernicious anaemia)”, “위축성 위염(atrophic gastritis)”, “자가면역 위염(autoimmune gastritis)”, “비타민 B12 결핍(vitamin B12 deficiency)” 등의 용어가 포함되었다. 이후 잠재적 대상군에 대해 사전에 정의된 포함 기준에 따라 적합성을 확인하기 위해 수기 검토가 이루어졌다.
본 연구에는 일상적인 임상 기준에 따라 AIG로 진단된 환자들이 포함되었으며, 구체적으로는 PCAs 및/또는 IFAs 양성 소견과 함께 상부위장관내시경(EGD)을 통한 추적 관찰이 이루어진 경우를 의미한다. 2006년 1월부터 2024년 6월 사이에 진단된 환자들이 이 후향적 분석에 포함되었다. 본 연구는 실제 임상(real-world clinical practice)을 반영한 관찰 연구이므로, 감시 간격, 최초 내시경 시행 시점, 생검 프로토콜에 관한 결정은 담당 의사의 판단에 따라 이루어졌다. 환자 선정 과정은 Figure 1에 요약되어 있다.
Figure 1. Patient Selection Process for Study Inclusion. Selection flowchart illustrating the inclusion and exclusion of patients based on antibody positivity and endoscopic surveillance. Exclusions were categorized into predefined medical conditions and cases with insufficient data. Created by authors. HCB, Hospital Clínic de Barcelona.
다음 기준 중 하나라도 해당하는 경우 환자는 제외되었다: PCAs 및/또는 IFAs 음성인 경우, 비타민 B12 결핍의 이차적 원인(영양 결핍, 알코올 관련, 위 수술 병력, 또는 혈액학적 질환), 그리고 불충분한 자료(항체 검사 또는 상부위장관내시경[EGD] 기록의 부재)가 있는 경우이다.
자료는 전자의무기록 검토를 통해 수집되었으며, 엄격한 기밀 유지와 개인정보 보호 규정을 준수하였다. 환자 정보는 익명화되어 처리되었고, 기관의 윤리 지침 및 법적 기준에 따라 관리되었으며, 식별 가능한 정보가 공개되거나 연구 범위를 넘어 사용되지 않도록 보장하였다.
2.2. Data Recording
포괄적인 분석을 위해, 자료는 일상적인 임상 기록에서 수집되었으며, 인구학적, 임상적, 내시경적, 그리고 조직병리학적 변수에 초점을 맞추었다. 이러한 변수들은 다음과 같이 분류되었다:
• AIG 기준 및 관련 변수: PCAs 및/또는 IFAs의 존재, 진단 시 연령, 질병 경과 기간, 진단 시 임상 양상(소화기 증상, 신경학적 증상, 빈혈 증후군, 우연 발견, 또는 검사상 이상 소견), 그리고 위 병변 감시를 위해 생검을 포함한 상부위장관내시경(EGD)을 최소 1회 이상 시행받은 환자.
• 진단 시 검사실 소견: 비타민 B12 수치, 철(Fe) 수치, 혈색소(hemoglobin, Hb), 평균 적혈구 용적(mean corpuscular volume, MCV).
• 인구학적 및 임상 자료: 진단 시 연령(EGD 및/또는 항체 기준), 성별, 인종, 동반 자가면역 질환, 흡연력(15 pack-year 초과), 음주량(주당 14 units 초과).
• 내시경 소견: 마지막 내시경 시행 날짜, 시행된 내시경 총 횟수, 그리고 2–3년 간격의 내시경 추적 관찰.
• 조직병리학적 소견: 사용된 생검 프로토콜(Sydney, Cambridge 또는 기타), 위 위축(gastric atrophy, GA)과 그 위치(체부, 전정부/절흔, 또는 둘 다), 장상피화생(intestinal metaplasia, IM)의 위치(체부 또는 전정부/절흔) 및 아형(완전형 또는 불완전형), 고등급 이형성(high-grade dysplasia, HGD) 및 저등급 이형성(low-grade dysplasia, LGD)의 위치(체부, 전정부/절흔, 또는 둘 다), 위선암(gastric cancer, GC)의 존재(유형: 장형, 미분화형, 반지세포형 또는 기타 및 위치), 신경내분비종양(neuroendocrine tumours, NETs)의 존재(위치: 체부, 전정부/절흔, 또는 둘 다 및 등급: 1, 2, 3), 그리고 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 감염 여부. 여러 차례 내시경 검사를 받은 환자의 경우, 모든 EGD에서 확인된 조직병리학적 소견 중 가장 진행된 병변을 분석에 사용하였다. 따라서 각 환자는 병변이 발견된 시점과 관계없이 전체 추적 기간 동안 확인된 가장 진행된 병변을 기준으로 분류되었다.
연관성 분석을 수행하기 위해 환자들은 EGD 결과에 따라 다음과 같이 하위군으로 나누었다.
H. pylori 감염 여부는 위 생검 조직에서의 조직학적 확인 또는 임상 기록에 기재된 기존 감염 이력을 바탕으로 결정되었다.
• 비진행성 소견(Non-Advanced findings): 정상 EGD 소견 또는 비특이적 전암성 병변을 가진 환자들로, 국소적 또는 광범위한 위 위축(GA), 완전형 또는 불완전형 장상피화생(IM), 궤양, 용종, 식도염, 기타 비특이적 점막 또는 점막하 이상을 포함한다. 또한 NETs는 저등급, 고분화 위 신경내분비종양(G1–G2)이 예후가 양호한 비교적 완만한(indolent) 종양으로 간주되므로 이 하위군에 포함되었다. 이러한 병변들은 기술적(descriptive)으로 분석되었으며, 진행된 상피성 종양성 병변(composite outcome of advanced epithelial neoplastic findings)에는 포함되지 않았다.
• 진행된 종양성 소견(Advanced neoplastic findings): 진행된 전암성 병변(LGD 또는 HGD) 또는 위선암(GC)을 가진 환자들.
2.3. Statistical Methods for Data Analysis
통계 분석은 SPSS version 29.0.2.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA, 2023)을 사용하여 수행되었다. 연속형 변수는 중앙값과 사분위 범위(interquartile range, IQR)로 표현하였고, 범주형 변수는 빈도와 백분율(%)로 제시하였다.
연속형 변수의 경우, 정규분포를 따르는 자료에는 Student’s t-test를 사용하였으며, 비정규분포 자료에는 Mann–Whitney U 검정을 적용하였다. 범주형 변수 간 비교는 상황에 따라 Fisher의 정확 검정 또는 카이제곱 검정을 사용하여 수행하였다.
관련 전구 병변 또는 위선암(GC) 진단과 연관된 변수를 선별하기 위해 단변량 이분형 로지스틱 회귀분석(univariate binary logistic regression)을 시행하였다. 다변량 로지스틱 회귀분석에서는 임상적으로 중요한 제한된 수의 변수(연령, 성별, 추적 기간)와 함께 단변량 분석에서 통계적으로 유의한 변수(p < 0.05)를 포함하였다. 이러한 접근은 결과 사건 수가 상대적으로 적은 점을 고려하여 모델의 복잡도를 제한하기 위해 사용되었다.
연관성의 강도는 95% 신뢰구간(confidence intervals, CIs)을 포함한 오즈비(odds ratios, ORs)를 이용하여 평가하였다.
3. Results
3.1. Baseline Characteristics
기술적 분석에는 총 70명의 환자가 포함되었으며, 진단 시 중앙 연령은 60세(IQR 48–69), 진단 이후 추적 기간은 중앙값 11년(IQR 7–16)이었다. 연구 대상은 여성(60%)과 백인(92.9%)이 대부분을 차지하였다. PCAs는 98.6%에서 검출되어 매우 높은 유병률을 보였으며, IFAs는 31.4%에서 확인되었다.
대부분의 환자(91.4%)는 비타민 B12 결핍을 보였으며, 중앙 비타민 B12 수치는 150 pg/mL(IQR 88–212)이었다. 또한 77.1%에서 빈혈이 동반되었으며, 중앙 혈색소(Hb)는 108 g/L(IQR 89–119), 중앙 평균 적혈구 용적(MCV)은 102 fL(IQR 96–115)이었다.
AIG의 임상 양상 측면에서 가장 흔한 증상은 소화기 증상(45.7%)이었고, 그 다음으로 빈혈 증후군(31.4%), 신경학적 증상(4.3%) 순이었다. 한편, 31.4%는 우연한 검사상 발견(casual laboratory findings)으로 진단되었다.
자가면역 동반 질환으로는 자가면역 갑상선염(24.3%)이 가장 흔했으며, 그 다음으로 쇼그렌 증후군(7.1%)과 백반증(8.6%)이 뒤를 이었다. 추가적인 위험 인자로는 흡연(2.8%), 음주(10%), 그리고 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 감염(14.3%)이 포함되었다. 주요 특징은 Table 1에 요약되어 있다.
Table 1. Baseline characteristics of study population.
3.2.EndoscopicProcedureDetailsandFindings
70명의 환자 중 개인당 상부위장관내시경(EGD) 시행 횟수의 중앙값은 3회(IQR 2–6)였으며, 68.6%의 경우에서 2–3년 간격으로 감시가 이루어졌다. 생검은 98.6%의 환자에서 시행되었으며, 대부분의 경우 Sydney 프로토콜에 따라 시행되었다(63/69, 91.3%). 내시경적 특성과 조직학적 소견은 Table 2에 요약되어 있다.
Table 2. Endoscopic features, endoscopic and histological findings.
위 위축(gastric atrophy, GA)은 98.6%에서 관찰되어 매우 높은 유병률을 보였으며, 대부분의 경우에서 위의 근위부와 원위부를 모두 침범하였다(70%). 장상피화생(intestinal metaplasia, IM)은 74%의 환자에서 확인되었고, 이 중 9례(13%)에서는 근위부와 원위부를 모두 침범하였다. 완전형 IM(58.6%)이 불완전형 IM(17.1%)보다 더 흔하게 나타났다.
신경내분비종양(neuroendocrine tumours, NETs)은 15.7%의 환자에서 확인되었으며, 주로 위 체부(14.3%)에 발생하였다. 대부분은 grade 1(11.4%)로 분류되었고, 4.3%는 grade 2였으며, grade 3는 관찰되지 않았다.
진행된 전암성 및 악성 병변 측면에서, 이형성 병변은 15.7%에서 확인되었으며, 저등급 이형성(low-grade dysplasia, LGD)은 11.4%, 고등급 이형성(high-grade dysplasia, HGD)은 4.3%였고, HGD는 모두 위 근위부에서만 관찰되었다. 또한 위선암(gastric cancer, GC)은 5.7%에서 진단되었다.
위선암의 아형으로는 장형(intestinal type)이 가장 흔했으며(2.9%), 그 다음으로 반지세포형(signet-ring cell, 1.4%)과 미분화형(undifferentiated, 1.4%)이 뒤를 이었다. 이들 모두는 위 근위부에 위치하였으며, 남성 환자에서 더 높은 유병률을 보였다. Figure 2는 이러한 조직학적 소견의 분포를 요약하고 있다.
Figure 2. Endoscopic findings. (A). Distribution of endoscopic findings according to severity (ad vanced vs. non-advanced). (B). Distribution of endoscopic findings according to sex. (C). Spectrum of most advanced lesions. (D–F). Location of lesions. EGD, esophagogastroduodenoscopy; GA, gastric atrophy; IM, intestinal metaplasia; LGD, low grade dysplasia; HGD, high grade dysplasia; ADK, gastric adenocarcinoma
3.3. Risk Factors Associated with AIG
단변량 분석에서 특정 위험 인자와 종속 변수인 “진행된 종양성 소견(advanced neoplastic findings)” 간에 통계적으로 유의한 연관성이 관찰되었다. 여성은 보호 인자로 나타났으며(OR = 0.222; 95% CI: 0.062–0.79; p = 0.023), 그 외의 변수들은 단변량 분석에서 유의한 연관성을 보이지 않았다. 여기에는 질병 지속 기간(연 단위) (OR = 1.007; 95% CI: 0.93–1.08; p = 0.780), 자가면역 동반 질환 (OR = 0.6; 95% CI: 0.15–2.44; p = 0.742), 비타민 B12 결핍 (OR = 1.104; 95% CI: 0.12–10.2; p = 0.932), 빈혈 (OR = 1.79; 95% CI: 0.35–9.07; p = 0.718), 철 결핍 (OR = 0.8; 95% CI: 0.23–2.75; p = 0.767), 흡연(>15 pack-year) (OR = 2.75; 95% CI: 0.8–9.38; p = 0.117), 음주(>14 units/week) (OR = 0.71; 95% CI: 0.08–6.45; p = 1.00)가 포함된다.
다변량 분석에서 포함된 모든 변수를 보정한 후에도, 여성은 진행된 전암성 병변 및 위선암(GC)의 낮은 위험과 독립적으로 연관되어 있었다(OR = 0.241; 95% CI: 0.061–0.95; p = 0.044). 반면, 진단 시 연령이 높을수록 위험이 증가하는 것으로 나타났다(OR = 1.06; 95% CI: 1.00–1.11; p = 0.031) (Table 3).
Table 3. Factors associated with abnormal findings in surveillance.
4. Discussion
본 후향적 관찰 연구는 내시경 감시를 받고 있는 AIG 환자 70명의 코호트를 평가하였다. 연구의 목적은 위선암(GC) 및 진행된 전암성 병변의 유병률을 분석하고, 관련 위험 인자를 평가하는 것이었다. 전체 진행된 전암성 병변(LGD/HGD)의 유병률은 15.7%였으며, GC의 유병률은 5.7%였다. 흥미롭게도, 다변량 분석에서 여성은 AIG 환자에서 진행된 종양성 병변 발생에 대한 보호 인자로 확인되었으며 OR은 0.241이었다. 반면, 진단 시 연령이 높을수록 위험이 증가하는 독립적 예측 인자로 나타났다.
이러한 결과는 기존 문헌과 일치한다. AIG는 GC 발생 위험 증가와 관련이 있으며, GC 발생 위험은 약 3–7배 증가하는 것으로 보고되었고, 발생률은 0.9–9% 범위로 제시된다 [16,17]. 악성 빈혈 환자 22,417명을 포함한 27개 연구의 메타분석에서는 모든 유형의 GC에 대해 연간 발생률이 0.27%/person–year로 보고되었다 [16]. 유사하게, 조직학적으로 확인된 AIG 환자 200명을 평균 7.5년간 추적한 전향적 코호트 연구에서는 GC 발생률이 연간 0.25%/person–year (95% CI 0.07–0.6%), 위 이형성은 0.43% (95% CI 0.2–0.9%)로 나타났다 [16]. 반면, 282명의 환자를 18년간 추적한 단일 기관 장기 전향적 연구에서는 AIG의 자연경과를 분석한 결과 GC 발생 사례는 없었다. 그러나 해당 연구에서는 중증 위 위축 환자에서 이형성과 종양 진행 위험이 증가하였으며, 위험비는 6.6(95% CI 1.5–29, p = 0.001)로 나타났다 [18].
가장 최근의 메타분석에서는 통합 발생률이 0.14%였으나, 상대위험은 11.05로 증가하였다. 이러한 상대위험 증가는 전 세계적으로 GC 발생률이 감소하는 추세와 관련이 있을 가능성이 있다 [19]. 흥미롭게도, 암 등록 자료에서는 최근 세대에서 예상치 못한 발생률 증가와 함께 남성 우세가 역전되고, H. pylori 감염률 감소가 관찰되어, 자가면역과 관련된 GC가 증가하고 있을 가능성을 시사한다 [20,21].
이러한 맥락에서, AIG뿐만 아니라 다른 자가면역 질환들도 GC 위험 증가와 연관되어 있음이 밝혀졌다. 본 연구에서는 통계적으로 유의한 연관성은 확인되지 않았지만, 자가면역 질환의 유병률은 전체 31.4%(여성 33.3%)로 높았으며, 비정상 EGD 소견 환자의 23.4%에서 확인되었다. 최근 대규모 메타분석(52개 관찰 연구 포함)에서는 자가면역 질환 환자에서 GC의 상대위험이 1.37(95% CI 1.24–1.52)로 보고되었다. 악성 빈혈은 가장 강한 연관성을 보이는 자가면역 질환 중 하나로, 상대위험 2.84(95% CI 2.30–3.50)로 보고되었다. 이 외에도 피부근염(dermatomyositis, RR 3.69), 애디슨병(RR 2.11), 그리고 덜 강한 연관성을 보이는 질환으로는 dermatitis herpetiformis, IgG4 관련 질환, 원발성 담즙성 간경변, 제1형 당뇨병, 전신홍반루푸스, 그레이브스병 등이 있다 [20].
병태생리학적으로, AIG는 위 점막의 만성적인 면역 매개 염증을 특징으로 하며, 벽세포 항체는 이러한 자가면역 과정의 대표적인 표지자이다. 이러한 염증 환경은 산분비선 손상, 점진적 위축, 그리고 이후의 화생성 변화(metaplastic changes)를 유도한다.
AIG는 대부분의 자가면역 질환과 마찬가지로 여성에서 더 흔하며, 여성 대 남성 비율은 2:1에서 3:1로 보고된다 [22]. 본 연구에서도 60%가 여성으로, 기존 역학 자료와 일치하였다. 그러나 흥미롭게도, 진행된 전암성 내시경 소견은 남성에서 더 흔하게 관찰되었으며(36% vs 여성 12%), 본 연구에서도 여성은 보호 인자로 나타났다(OR 0.24, p = 0.04). 이러한 결과는 기존 보고들과 일치하며, 생물학적, 호르몬적, 또는 진단상의 차이를 시사할 수 있으며, 추가 연구가 필요한 영역이다.
특히 여성에서는 AIG의 유병률이 높음에도 불구하고 진단 지연이 더 흔하게 보고되었다 [7]. 여성에서는 철 결핍성 빈혈, 소화불량, 정상 BMI로 나타나는 경우가 많으며, 이는 본 연구에서도 확인되었다(Table 1). 이러한 증상은 월경으로 인한 출혈이나 기능성 소화불량과 같은 양성 질환으로 오인되기 쉬워 진단이 지연될 수 있다 [3]. 본 연구의 한계로는 철 결핍 여부만 기록되어 있었고, 혈청 철 수치는 체계적으로 수집되지 않았다는 점이 있다.
반면 남성에서는 악성 빈혈, 흡연, 높은 BMI가 더 흔하며, 이는 조기 검사로 이어질 가능성이 있다. Lahner 등 [3]은 장상피화생보다 악성 진행 위험이 낮은 pseudopyloric metaplasia가 여성에서 더 흔하다고 보고하였다. 이는 여성에서 GC 위험이 낮은 이유를 설명할 수 있는 추가 근거가 될 수 있다. 이러한 결과들은 AIG의 진단 및 관리에서 성별을 고려하는 것이 중요함을 시사한다.
성별 외에도 연령은 잘 알려진 위험 인자이다. AIG는 무증상 시작부터 임상 증상까지의 잠복기가 길기 때문에 연령의 영향이 과대평가될 수 있다. 그러나 일반 인구에서 PCA 양성률은 2.5%에서 12%로 증가하는 등, 연령 증가와 함께 AIG 유병률도 증가한다 [23]. 본 연구에서도 진단 시 연령은 다변량 분석에서 독립적인 위험 인자로 확인되었으나, 효과 크기는 크지 않았다.
H. pylori 감염은 위암 발생의 잘 알려진 위험 인자이다. 그러나 본 연구에서는 H. pylori 감염과 진행된 종양성 병변 간의 연관성은 확인되지 않았다. H. pylori 양성 환자에서는 진행된 병변이 관찰되지 않았으며, 이에 따라 연속성 보정을 적용하여 OR을 산출하였으나 단변량 분석에서 유의하지 않았다. 최근 연구에서는 현재 또는 과거 H. pylori 감염을 엄격히 배제하지 않을 경우 AIG의 GC 위험이 과대평가될 수 있음을 시사한다. Rugge 등은 H. pylori 음성 AIG 환자 211명을 대상으로 한 전향적 연구에서 GC 위험 증가가 없었으며 NET 위험은 증가함을 보고하였다 [24]. 이들은 화생의 유형 차이가 중요한 요인이라고 제시하였으며, AIG에서는 암 진행 가능성이 낮은 완전형 IM이 주로 관찰된다고 설명하였다.
NETs, 특히 grade 1은 AIG와 흔히 연관되는 중요한 소견이다. 본 연구에서 NET 유병률은 15.7%였으며, 11.4%는 grade 1이었다. 이는 기존 문헌과 일치하는 결과이다. 예를 들어 SEER-Medicare 자료를 이용한 연구에서는 악성 빈혈 환자에서 type 1 NET 발생 OR이 11.43으로 보고되었다 [25]. 또한 AIG 또는 악성 빈혈 환자에서 정기적인 내시경 및 조직학적 추적 시 grade 1 NET 발생률은 4–12%로 보고되었다 [26]. 이러한 결과는 GC뿐만 아니라 NET의 조기 발견 및 치료를 위해서도 지속적인 내시경 감시가 필요함을 강조한다.
본 연구에는 몇 가지 한계가 있다. 첫째, 후향적 단일 기관 연구로 선택 편향의 가능성이 있다. 또한 자가항체 기반으로 포함되었기 때문에 seronegative AIG는 포함되지 않았을 가능성이 있다. 본 코호트는 주로 병원 기반 환자로 구성되어 무증상 환자(31.4%)가 과소 대표되었으며, 이는 보다 증상이 심하거나 동반 질환이 있는 환자 위주로 선택되었음을 의미한다. 따라서 진행된 병변의 유병률이 과대평가되었을 가능성이 있다. 실제로 일부 연구에서는 AIG 진단 시점에 이미 위 종양이 발견되는 경우가 많아 조기 감시의 필요성을 강조하고 있다 [26].
또한 본 연구는 이미 내시경 감시를 받고 있는 환자만 포함하였기 때문에, 일반 AIG 인구에서 GC 발생률이 과소평가되는 기존 문헌과 달리 더 높은 병변 발견률이 나타났을 가능성이 있다. 일부 환자에서 위선암이 발견되었으나 병기 정보가 부족하여 조기암 여부를 평가할 수 없었으며, 이는 감시 효과 평가에 중요한 제한점이다.
흡연 및 과체중과 같은 생활습관 요인은 남성에서 더 흔하게 관찰되었으며, 종양 진행에 영향을 미칠 수 있는 교란 변수로 작용했을 가능성이 있다. 본 연구에서는 흡연이 위험 증가 경향을 보였으나 통계적으로 유의하지 않았다. 또한 비타민 D 결핍과 같은 요인은 평가되지 않았으며, 향후 연구가 필요하다. H. pylori 감염 상태 역시 현재, 과거, 제균 여부를 명확히 구분할 수 없어 노출 분류 오류 가능성이 있다. 또한 AIG와 H. pylori 관련 위축성 변화 간의 일부 오분류 가능성도 완전히 배제할 수 없다.
추가적으로 본 연구에서는 시간-사건 분석(time-to-event)이 아닌, 추적 기간 동안 발견된 가장 진행된 병변을 기준으로 환자를 분류하였다. 따라서 추적 기간 차이나 병변 발생의 시간적 역동성을 충분히 반영하지 못하였다. 마지막으로 표본 수가 적어 외적 타당성과 통계적 검정력이 제한되며, 특히 다변량 분석에서 결과 사건 수가 적어 모델의 불안정성이 증가했을 가능성이 있다. 향후 보다 넓은 포함 기준을 적용한 다기관 전향적 연구가 필요하며, 이를 통해 AIG의 감시 전략을 보다 정교화할 필요가 있다.
5. Conclusions
Barcelona Hospital Clínic의 AIG 환자를 대상으로 한 본 후향적 연구는 위 전암성 병변과의 의미 있는 연관성 및 일부 경우에서 위선암과의 연관성을 시사한다. 진행된 전암성 병변은 15.7%의 환자에서 관찰되었고, 5.7%에서는 위선암이 확인되었다. 대부분의 사례에서 위 위축과 장상피화생이 관찰되었으며, 주로 완전형이었고 위 체부와 전정부 모두를 침범하는 양상이었다.
본 코호트에서 여성은 진행된 종양성 병변 발생 가능성이 낮은 것과 연관된 것으로 보였으나, 이 결과는 사건 수가 제한적이고 잔여 교란(residual confounding)의 가능성이 존재하므로 신중하게 해석되어야 하며, 탐색적(exploratory)이며 가설 생성적(hypothesis-generating) 결과로 간주되어야 한다. 반면, 진단 시 연령이 높을수록 진행된 병변의 위험이 증가하는 것으로 나타났다.
다른 개별 위험 인자들은 통계적으로 유의한 연관성을 보이지 않았으며, 이는 연구의 한계 때문일 가능성이 크다. 그럼에도 불구하고 이러한 요소들을 고려하는 것은 특정 환자군에 맞춘 상부위장관내시경(EGD) 선별 검사 권고를 최적화하는 데 유용할 수 있다.
<Abstract>
Background and Aims: Autoimmune gastritis (AIG) is a chronic immune-mediated condition characterized by corpus-predominant atrophy, which can lead to vitamin B12 deficiency, achlorhydria, and an increased risk of gastric adenocarcinoma (GC) and neuroendocrine tumours. Diagnosis is often challenging due to a long asymptomatic phase and variable clinical presentation. This study aimed to assess the prevalence of gastric cancer and advanced premalignant lesions and to identify risk factors associated with a worse endoscopic outcome.
Methods: This retrospective observational study involving AIG patients undergoing endoscopic surveillance (2006-2024) at the Hospital Clínic de Barcelona. Patients with AIG were identified based on the presence of anti-parietal cell antibodies and/or intrinsic factor antibodies and underwent endoscopic surveillance with histological assessment. Clinical, serological, endoscopic, and histological data were evaluated to estimate the prevalence of gastric lesions. Potential risk factors were evaluated using logistic regression.
Results: A total of 70 patients met the inclusion criteria (median age 60 years; 60% female). Advanced premalignant findings (high- and low-grade dysplasia) were identified in 15.7% of the patients, while GC was found in 5.7%. Atrophy and intestinal metaplasia were present in 98.6% and 74.3% of patients, respectively. Female sex was independently associated with a lower risk of advanced neoplastic findings (OR = 0.24; 95% CI: 0.06-0.95; p = 0.044), whereas older age at diagnosis was associated with an increased risk (OR = 1.06; 95% CI: 1.00-1.11; p = 0.031).
Conclusions: Given the high prevalence of premalignant lesions in AIG, endoscopic surveillance appears essential for early detection. The observed associations with female sex and older age, toward lower and higher probabilities of advanced neoplastic findings, respectively, may contribute to future risk stratification models. However, the limited identification of significant predictors underlines the complexity of AIG progression and supports the development of individualized follow-up protocols.
Keywords: autoimmune gastritis; endoscopic surveillance; gastric adenocarcinoma; premalignant lesions.
References
1. Lenti, M.V.; Rugge, M.; Lahner, E.; Miceli, E.; Toh, B.-H.; Genta, R.M.; De Block, C.; Hershko, C.; Di Sabatino, A. Autoimmune gastritis. Nat. Rev. Dis. Primers 2020, 6, 56. [CrossRef] [PubMed]
2. Massironi, S.; Zilli, A.; Elvevi, A.; Invernizzi, P. The changing face of chronic autoimmune atrophic gastritis: An updated comprehensive perspective. Autoimmun. Rev. 2019, 18, 215–222. [CrossRef] [PubMed]
3. Lahner, E.; Dilaghi, E.; Cingolani, S.; Pivetta, G.; Dottori, L.; Esposito, G.; Marzinotto, I.; Lampasona, V.; Buzzetti, R.; Annibale, B. Gender-sex differences in autoimmune atrophic gastritis. Transl. Res. 2022, 248, 1–10. [CrossRef] [PubMed]
4. Miceli, E.; Lenti, M.V.; Padula, D.; Luinetti, O.; Vattiato, C.; Monti, C.M.; Di Stefano, M.; Corazza, G.R. Common Features of Patients With Autoimmune Atrophic Gastritis. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2012, 10, 812–814. [CrossRef]
5. Husebye, E.S.; Anderson, M.S.; Kämpe, O. Autoimmune Polyendocrine Syndromes. N. Engl. J. Med. 2018, 378, 1132–1141. [CrossRef]
6. Taylor, K. Inhibition of Intrinsic Factor by Pernicious Anæmia Sera. Lancet 1959, 274, 106–108. [CrossRef]
7. Lenti, M.V.; Miceli, E.; Corazza, G.R.; Di Sabatino, A. Editorial: Determinants of diagnostic delay in autoimmune atrophic gastritis–a salutary lesson. Authors’ reply. Aliment. Pharmacol. Ther. 2019, 50, 459–460. [CrossRef]
8. Castellana, C.; Eusebi, L.H.; Dajti, E.; Iascone, V.; Vestito, A.; Fusaroli, P.; Fuccio, L.; D’Errico, A.; Zagari, R.M. Autoimmune Atrophic Gastritis: A Clinical Review. Cancers 2024, 16, 1310. [CrossRef]
9. Singh, S.; Chakole, S.; Agrawal, S.; Shetty, N.; Prasad, R.; Lohakare, T.; Wanjari, M.; Yelne, S. A Comprehensive Review of Upper Gastrointestinal Symptom Management in Autoimmune Gastritis: Current Insights and Future Directions. Cureus 2023, 15, e43418. [CrossRef]
10. Correa, P.; Piazuelo, B.M.; Wilson, K.T. Pathology of Gastric Intestinal Metaplasia: Clinical Implications. Am. J. Gastroenterol. 2010, 105, 493–498. [CrossRef]
11. Kamada, T.; Watanabe, H.; Furuta, T.; Terao, S.; Maruyama, Y.; Kawachi, H.; Kushima, R.; Chiba, T.; Haruma, K. Diagnostic criteria and endoscopic and histological findings of autoimmune gastritis in Japan. J. Gastroenterol. 2023, 58, 185–195. [CrossRef]
12. Dilaghi, E.; Dottori, L.; Pivetta, G.; Dalla Bella, M.; Esposito, G.; Ligato, I.; Pilozzi, E.; Annibale, B.; Lahner, E. Incidence and Predictors of Gastric Neoplastic Lesions in Corpus-Restricted Atrophic Gastritis: A Single-Center Cohort Study. Am. J. Gastroenterol. 2023, 118, 2157–2165. [CrossRef]
13. Dinis-Ribeiro, M.; Libânio, D.; Uchima, H.; Spaander, M.C.W.; Bornschein, J.; Matysiak-Budnik, T.; Tziatzios, G.; Santos-Antunes, J.; Areia, M.; Chapelle, N.; et al. Management of epithelial precancerous conditions and early neoplasia of the stomach (MAPS III): European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE), European Helicobacter and Microbiota Study Group (EHMSG) and European Society of Pathology (ESP) Guideline update 2025. Endoscopy 2025, 57, 504–554. [CrossRef]
14. Shah, S.C.; Piazuelo, M.B.; Kuipers, E.J.; Li, D. AGA Clinical Practice Update on the Diagnosis and Management of Atrophic Gastritis: Expert Review. Gastroenterology 2021, 161, 1325–1332.e7. [CrossRef]
15. Liu, K.S.-H. Helicobacter pylori associated gastric intestinal metaplasia: Treatment and surveillance. World J. Gastroenterol. 2016, 22, 1311. [CrossRef] [PubMed]
16. Lahner, E.; Esposito, G.; Pilozzi, E.; Purchiaroni, F.; Corleto, V.D.; Di Giulio, E.; Annibale, B. Occurrence of gastric cancer and carcinoids in atrophic gastritis during prospective long-term follow up. Scand. J. Gastroenterol. 2015, 50, 856–865. [CrossRef] [PubMed]
17. Vannella, L.; Lahner, E.; Osborn, J.; Annibale, B. Systematic review: Gastric cancer incidence in pernicious anaemia. Aliment. Pharmacol. Ther. 2013, 37, 375–382. [CrossRef] [PubMed]
18. Miceli, E.; Vanoli, A.; Lenti, M.V.; Klersy, C.; Di Stefano, M.; Luinetti, O.; Caccia Dominioni, C.; Pisati, M.; Staiani, M.; Gentile, A.; et al. Natural history of autoimmune atrophic gastritis: A prospective, single centre, long-term experience. Aliment. Pharmacol. Ther. 2019, 50, 1172–1180. [CrossRef]
19. Bray, F.; Laversanne, M.; Sung, H.; Ferlay, J.; Siegel, R.L.; Soerjomataram, I.; Jemal, A. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J. Clin. 2024, 74, 229–263. [CrossRef]
20. Song, M.; Rabkin, C.S.; Camargo, M.C. Gastric Cancer: An Evolving Disease. Curr. Treat. Options Gastroenterol. 2018, 16, 561–569. [CrossRef]
21. Luo,G.; Zhang, Y.; Guo, P.; Wang, L.; Huang, Y.; Li, K. Global patterns and trends in stomach cancer incidence: Age, period and birth cohort analysis. Int. J. Cancer 2017, 141, 1333–1344. [CrossRef] [PubMed]
22. Terao, S.; Suzuki, S.; Yaita, H.; Kurahara, K.; Shunto, J.; Furuta, T.; Maruyama, Y.; Ito, M.; Kamada, T.; Aoki, R.; et al. Multicenter study of autoimmune gastritis in Japan: Clinical and endoscopic characteristics. Dig. Endosc. 2020, 32, 364–372. [CrossRef]
23. Murphy, G.; Dawsey, S.M.; Engels, E.A.; Ricker, W.; Parsons, R.; Etemadi, A.; Lin, S.-W.; Abnet, C.C.; Freedman, N.D. Cancer Risk After Pernicious Anemia in the US Elderly Population. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2015, 13, 2282–2289.e4. [CrossRef]
24. Rugge, M.; Bricca, L.; Guzzinati, S.; Sacchi, D.; Pizzi, M.; Savarino, E.; Farinati, F.; Zorzi, M.; Fassan, M.; Dei Tos, A.P.; et al. Autoimmune gastritis: Long-term natural history in naïve Helicobacter pylori-negative patients. Gut 2023, 72, 30–38. [CrossRef]
25. Grozinsky-Glasberg, S.; Alexandraki, K.I.; Angelousi, A.; Chatzellis, E.; Sougioultzis, S.; Kaltsas, G. Gastric Carcinoids. Endocrinol. Metab. Clin. N. Am. 2018, 47, 645–660. [CrossRef] [PubMed]
26. Hu,H.;Li, R.; Shao, L.; Zhang, Q.; Xu, R.; Zhang, S. Gastric lesions in patients with autoimmune metaplastic atrophic gastritis: Aretrospective study in a single center. Scand. J. Gastroenterol. 2022, 57, 1296–1303. [CrossRef] [PubMed]