Pala D, Lenti MV, Santacroce G, Bergomi L, Curgu C, Buonocore T, Sirtoli C, Parimbelli E, Lanzola G, Sabatino AD.
Int J Med Inform. 2026 May 26;217:106511. doi: 10.1016/j.ijmedinf.2026.106511.
Introduction
자가면역 위염(autoimmune gastritis, AIG)은 위산을 분비하는 산분비선(oxyntic mucosa)이 면역 매개 기전에 의해 점진적으로 파괴되는 만성 질환으로, 결국 위축성 변화와 기능 저하를 초래한다 [1]. 보고된 유병률은 연구 대상 집단의 특성에 따라 0.5%에서 4.5%까지 다양하지만 [2], 임상 양상이 매우 이질적이고 비특이적인 경우가 많아 실제로는 진단되지 않거나 간과되는 경우가 흔하다. 질환이 진행되면 미량영양소 결핍, 빈혈, 신경학적 이상, 그리고 위 종양 발생 위험 증가와 같은 다양한 합병증이 나타날 수 있다 [3–7].
진단은 벽세포항체(parietal cell antibody) 양성 여부, 체부 우세 위축(corpus-predominant atrophy)과 같은 혈청학적·내시경적·조직학적 소견을 종합하여 이루어진다 [8–10]. 그러나 환자들은 서로 다른 질병 단계와 다양한 임상 양상으로 진단되며, 질병 표현형을 체계적으로 분류하거나 장기적인 위험도를 평가할 수 있는 도구는 아직 제한적이다. 그 결과 임상에서는 질병의 향후 경과를 예측하기보다는 이미 발생한 합병증을 치료하는 데 초점이 맞추어지는 경우가 많다.
임상정보학(clinical informatics)의 관점에서 볼 때, AIG는 전자의무기록(EHR)에 구조화된 변수(structured variables)와 서술형 임상 기록(narrative clinical reports)이 함께 저장되는 대표적인 이질적 만성질환이다. 이러한 다중 양식(multimodal) 데이터를 활용하여 환자 하위군을 식별하고 질병 진행 양상을 모델링하기 위해서는 서로 다른 형태의 데이터를 통합할 수 있고, 불규칙한 추적관찰 간격도 처리할 수 있는 분석 방법이 필요하다.
본 연구에서는 합의 군집화(consensus clustering), 내시경 판독 보고서에 대한 트랜스포머(transformer) 기반 자연어처리(natural language processing, NLP), 그리고 시간 정규화 진행 지수(time-normalized progression index)를 결합한 다중 양식 EHR 기반 표현형 분석 파이프라인 (multimodal EHR-based phenotyping pipeline) 을 개발하였다. 실제 사례로 AIG를 적용하여, 일상 진료 환경에서 축적된 임상 데이터를 이용해 데이터 기반의 환자 하위군을 발견하고 질병 경과를 특성화할 수 있는 확장 가능한 접근법을 제시하고자 하였다.
2. Methods
2.1. Description of the datasets
이 논문은 이전에 발표된 연구의 하위 분석(sub-analysis)으로, 이탈리아 9개 전문센터에서 진단된 자가면역위염(AIG) 환자 1,598명을 포함한 코호트의 두 개의 상호보완적 데이터셋을 활용하였다. 원 연구 프로토콜은 지역 윤리위원회(Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, 승인번호 P3599/2017)의 승인을 받았다.
본 연구에서 사용된 데이터는 다음 두 가지로 구성되었다.
첫 번째 데이터셋: 진단 시점에 수집된 단면(cross-sectional) 자료로, 환자의 인구학적 정보와 임상적 특성을 포함하였다.
두 번째 데이터셋: 추적관찰 기간 동안 수집된 종단(longitudinal) 자료로, 내시경 소견과 조직학적 위축도(atrophy score)를 포함하였다.
2.1.1. 단면 데이터셋 (Cross-sectional dataset)
단면 데이터셋에는 다음과 같은 변수가 포함되었다.
1) 인구학적 변수
2) 위험 관련 행동
3) 임상 변수
혈액검사 결과 (blood count), 호모시스테인 (homocysteine), 과거 Helicobacter pylori 감염력, 가스트린 (Gastrin), 크로모그라닌 A (Chromogranin A), 벽세포항체 (Parietal Cell Antibodies, PCA)
4) 증상 및 합병증
5) 자가면역 동반질환
다음 질환 중 하나 이상 존재 여부:
백반증 (vitiligo), 갑상선질환 (thyroid disease), 애디슨병 (Addison disease), 셀리악병 (celiac disease), 건선 (psoriasis), 제1형 당뇨병 (type 1 diabetes), 기타 자가면역질환
6) 가족력 및 진단 계기
2.1.2. 종단 데이터셋 (Longitudinal dataset)
종단 데이터셋은 상부위장관내시경(oesophagogastroduodenoscopy, OGD) 시행 시 수집된 자료로 구성되었다.
각 검사에서 환자는 다음 평가를 받았다.
각 환자는 최대 4회의 내시경 검사를 받을 수 있었으며, 검사 간 추적 간격은 일정하지 않았다.
각 내시경 검사에서 다음 정보가 기록되었다.
1) 자유기술형 임상 기록
2) 조직학적 위축 점수
즉, 이 연구는 진단 시점의 구조화된 임상 데이터(단면 데이터)와 추적 내시경 과정에서 생성된 자유기술형 내시경 기록 및 조직학 데이터(종단 데이터)를 결합하여 AIG 환자의 특성과 질병 경과를 분석한 연구입니다. 특히 자유기술형 내시경 기록을 활용했다는 점에서 전형적인 전자의무기록(EHR) 기반 임상정보학 연구의 성격을 갖고 있습니다.
2.2. 변수 선택 및 결측치 대체 (Variable Selection and Missing Data Imputation)
단면 데이터셋의 여러 변수에서 결측치가 확인되었으며, 일부 변수는 결측률이 60%를 초과하였다. 특히 사회경제적 지표와 혈액검사 변수들은 결측률이 50% 이상으로 높았기 때문에, 표본 크기를 최대한 유지하면서 편향을 최소화하기 위해 주요 분석에서 제외하였다.
나머지 변수들에 대해서는 완전 사례 분석(complete-case approach)을 적용하였다. 다만, 위장관 증상(gastrointestinal symptoms)과 벽세포항체(PCA)에 대해서는 임상적 판단에 근거한 결측치 대체(imputation)를 시행하였다.
1) 위장관 증상 (Gastrointestinal symptoms)
결측된 항목은 증상이 없는 것으로 간주하였다. 이는 진료기록 작성 관행에 근거한 것으로, 담당 의사들과의 논의를 통해 증상이 있을 경우에만 기록되고 증상이 없으면 별도로 기재되지 않는다는 점을 확인하였다.
2) 벽세포항체 (Parietal Cell Antibodies, PCA)
PCA 결과는 전체 환자의 9.19%에서 결측되어 있었다. PCA는 AIG 진단에 핵심적인 검사이므로, 해당 값을 대체함으로써 더 많은 환자를 분석에 포함할 수 있었다. 연구진은 결측된 PCA 결과가 실제로는 음성 결과를 반영할 가능성이 높다고 가정하였다. 이 가정을 검증하기 위해 PCA 결과가 결측된 환자군과 PCA 음성으로 기록된 환자군을 비교하였다.
비교 변수는 다음과 같았다.
통계 분석은 다음과 같이 수행되었다.
분석 결과,
따라서 연구진은 결측된 PCA 결과가 PCA 음성 결과와 일치한다고 판단하였으며, 결측값을 음성으로 대체하였다.
3) 연령, 성별, 자가면역질환, 가족력, 합병증, Helicobacter pylori 감염
다음 변수들 역시 상당한 결측치를 포함하고 있었다.
연령 (Age), 성별 (Sex), 자가면역질환 (Autoimmune diseases), 가족력 (Family history), 합병증 (Complications), Helicobacter pylori 감염 여부
그러나 이들 결측치가 발생한 원인에 대한 정보는 확보할 수 없었다. 연구진은 인위적인 대체 과정이 새로운 편향을 초래할 수 있다고 판단하여, 결측값이 존재하는 환자 기록 자체를 분석에서 제외하였다. 이로 인해 상당수의 환자가 제외되었지만, 남아 있는 데이터의 신뢰성과 정보량(informativeness)을 최대한 유지할 수 있었다.
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<요약>
이 연구의 결측치 처리 전략은 다음과 같습니다.
변수처리 방법
사회경제적 지표, 혈액검사 변수 | 결측률이 높아 분석에서 제외 |
위장관 증상 | 결측 = 증상 없음으로 간주 |
PCA | 결측 = 음성으로 대체 |
연령, 성별, 자가면역질환, 가족력, 합병증, H. pylori | 결측이 있는 환자 자체를 제외(complete-case analysis) |
통계학적으로 보면, PCA에 대해서만 제한적 단일 대체(single imputation)를 시행하였고, 나머지 주요 변수는 결측 사례를 제거하는 listwise deletion(complete-case analysis) 방식을 적용한 연구라고 볼 수 있습니다.
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2.3. 일반적 연구 방법론 (General Methodology)
현재 AIG에 대한 표준화된 질병 분류 체계가 존재하지 않기 때문에, 본 연구의 주요 목적은 데이터 기반 접근법(data-driven approach)을 이용하여 임상적으로 의미 있는 질병 아형(subtype)을 규명하는 것이었다.
연구 분석은 크게 두 단계로 구성되었다(Fig. 1).
Fig. 1. Pipeline of the study, based on the combination of consensus clustering for the static dataset containing data at the moment of diagnosis, and NLP and atrophy scores accounting for temporal dynamics in the dynamic EGDS dataset.
1단계: 질병 하위군(subgroup) 규명
비지도학습(unsupervised learning) 기법을 이용하여 인구학적 및 임상 변수들로부터 잠재적 환자군(latent patient subgroups)을 탐색하였다.
알고리즘에 따른 편향을 최소화하고 결과의 강건성(robustness)을 높이기 위해, 서로 다른 두 가지 군집화 방법을 결합한 합의 군집화(consensus clustering) 전략을 적용하였다.
2단계: 종단 분석을 통한 임상적 검증
확인된 군집들이 실제 임상적으로 의미가 있는지 평가하기 위해 추적 내시경 자료(longitudinal OGD data)를 분석하였다.
이를 위해 자유기술형 내시경 기록(free-text endoscopic reports)에서 구조화된 정보를 추출하는 NLP 파이프라인을 개발하였으며, 이를 이용하여 군집별 질병 진행 양상을 정량적으로 평가하였다.
2.3.1. 합의 군집화 (Consensus Clustering)
환자 하위군을 보다 안정적으로 도출하기 위해 단일 군집화 알고리즘 대신 합의 군집화 기법을 사용하였다. 적절한 군집 수(K)에 대한 사전 정보가 없었기 때문에 다단계 비지도학습 프레임워크를 구축하였다.
1단계: K-Medoids 군집화
데이터는 연속형 변수와 범주형 변수가 혼합되어 있었으므로, 환자 간 거리 계산에는 Gower 거리(Gower's distance)를 사용하였다. 최적 군집 수(K)는 평균 실루엣 폭(average silhouette width)을 기준으로 결정하였다.
2단계: 계층적 군집화
보완적 관점에서 데이터 구조를 탐색하기 위해 분할형 계층적 군집화(divisive hierarchical clustering)를 수행하였다. 역시 Gower 거리를 사용하였으며,
군집 분할 기준(cutoff)은 덴드로그램(dendrogram)을 시각적으로 검토하여 결정하였다.
3단계: 메타 군집화(Meta-clustering)
앞선 두 군집화 결과를 통합하기 위해 K-Modes 알고리즘을 이용한 메타 군집화를 수행하였다. 여기서도 실루엣 지수를 활용하여 최적 군집 수를 선택하였으며, 최종 합의 군집(consensus clusters)을 생성하였다.
왜 이런 방법을 사용했는가?
K-Medoids
이상치(outlier)에 강함
혼합형 임상 변수 처리에 적합
계층적 군집화
사전에 군집 수를 지정할 필요 없음
데이터 구조 자체를 탐색 가능
K-Modes 메타 군집화
결과적으로 이러한 다중 알고리즘 전략은 군집의 안정성을 높이고 임상적으로 의미 있는 AIG 아형을 발견할 가능성을 향상시킨다.
2.3.2. NLP 접근법 (Natural Language Processing)
자유기술형 내시경 기록을 분석하기 위해 감독학습(supervised learning) 기반 NLP 파이프라인을 구축하였다.
① 데이터 주석(Annotation)
파비아(Pavia)의 San Matteo 병원 소속 숙련된 의사(MVL)가 수작업으로 13개 변수를 라벨링하였다.
12개의 이진 변수
다음 소견의 존재 여부를 기록하였다.
전정부(atrum) 위축, 전정부 저형성(hypotrophy), 전정부 충혈(hyperemia), 체부(corpus) 위축, 체부 저형성, 체부 충혈, 기저부(fundus) 위축, 기저부 저형성, 기저부 충혈, 식도열공탈장(hiatal hernia), 신경내분비종양(NET), 암(carcinoma)
1개의 다범주 변수
용종(polyp) 상태
없음, 작은 단일 용종, 큰 단일 용종, 다발성 용종, 작은 다발성 용종
② 모델 구조
내시경 기록은 모두 512 토큰 이하의 짧은 문장이었기 때문에 이탈리아어 특화 Transformer 모델인 IT5 (it5-base-question-answering)를 사용하였다. 사전 정의된 질문과 답변 형식을 이용하는 Question Answering 구조로 미세조정(fine-tuning)하였다.
③ 학습·검증·시험
데이터 분할
드문 사건인 식도열공탈장, NET, 위암은 클래스 불균형(class imbalance) 때문에 모델 학습에서 제외하였다.
또한 용종은 <없음, 단일, 다발성> 3개 범주로 단순화하였다.
평가 지표
정확도(Strict Accuracy), 정밀도(Precision), 재현율(Recall), 특이도(Specificity), F1-score, Balanced Accuracy
Strict Accuracy를 제외한 모든 지표는
존재함(present), 단일(isolated), 다발성(multiple)을 양성으로,
없음(absent)을 음성으로 간주하여 계산하였다.
2.3.3. 종단 분석 (Longitudinal Analysis)
추적 내시경 자료를 이용하여 질병 진행을 평가하였다. 사용된 정보는 다음과 같다.
조직학적 정보
체부 위축 점수(corpus atrophy score)
내시경 정보
위축(atrophy), 저형성(hypotrophy), 충혈(hyperemia), 용종(polyps), 암성 병변(cancerous lesions)
조직학적 진행 속도 점수
환자별 검사 횟수와 추적 기간이 매우 다양했기 때문에 일반적인 시계열 분석은 불가능하였다.
대신 진행 속도를 나타내는 지표를 새롭게 정의하였다.
의미:
위축 정도 증가폭이 클수록 점수 증가
짧은 기간 내 악화될수록 점수 증가
즉, "얼마나 빨리 위축이 진행되었는가"를 나타낸다.
예외 규칙
이미 처음부터 중증 위축(3점) 최소 위축값이 3이면 → 점수를 강제로 3으로 설정
같은 해에 최소·최대 위축이 기록된 경우 분모를 1로 설정 → 0으로 나누는 오류 방지
내시경 소견 진행 점수
위축, 저형성, 충혈, 용종 등에 대해서도 유사한 점수를 계산하였다.
이 경우 각 검사 결과는
으로 기록되어 있었다.
점수는
로 정의하였다.
의미
첫 내시경부터 이미 병변 존재 → 점수 1
병변이 늦게 발생 → 점수 감소
추적 중 끝까지 발생하지 않음 → 점수 0
즉, 병변이 얼마나 빨리 출현했는가를 반영하는 지표이다.
Cox 비례위험모형
추가적으로 Cox proportional hazards model도 수행하였다. 그러나 추적 간격과 관찰 시점의 불균형이 매우 심했기 때문에 데이터를 정규화하기 위해 LOCF (Last Observation Carried Forward) 방법을 적용하였다. 해당 결과는 보충자료(Supplementary Material)에 제시되었다.
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이 방법론의 핵심 (방법론에 대한 부언)
이 논문은 단순히 AIG 환자를 군집화한 것이 아니라,
① 합의 군집화(consensus clustering)로 AIG 아형을 정의하고 → ② NLP로 내시경 기록을 구조화한 뒤 → ③ 종단 내시경·병리 데이터를 이용하여 각 아형의 질병 진행 속도를 비교하는 연구 설계를 사용했습니다.
즉, 최근 임상정보학(clinical informatics)에서 흔히 사용하는 "Unsupervised phenotyping + NLP + longitudinal validation" 프레임워크를 AIG에 적용한 연구라고 볼 수 있습니다.
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3. Results
결측치 처리와 전처리 과정을 거친 후, 원래 코호트의 1,598명 중 607명의 환자가 최종 분석에 포함되었다. 이들의 주요 특성은 Table 1에 제시되어 있다. 분석에서 제외된 환자들은 군집 분석(clustering) 및 종단 분석(longitudinal analysis)에 필요한 정보가 충분하지 않은 경우였다.
제외된 환자의 비율이 비교적 높았기 때문에, 연구진은 선택 편향(selection bias)이 발생하지 않았음을 확인하기 위한 통계 분석을 수행하였다. 그 결과는 보충자료 Table S1에 제시되어 있다.
3.1. 군집 분석 결과 (Clustering results)
합의 군집화(consensus clustering) 파이프라인은 최종 선정된 코호트에 적용되었으며, 다음의 9개 임상적으로 중요한 변수를 이용하였다.
연령(age), 성별(sex), 벽세포항체(PCA), 위장관 증상 유무, 자가면역 동반질환 유무, 가족력(family history), 질병 합병증(complications), 과거 Helicobacter pylori 감염력
결측치가 많은 일부 변수들
흡연(smoking), 음주(alcohol consumption), 혈액검사 변수들(blood count parameters), 신경내분비종양(NET),위암(carcinoma)
은 군집 생성(cluster derivation)에는 사용되지 않았지만, 이후 군집의 타당성(validation)을 평가하는 데 활용되었다.
Gower 거리를 이용한 K-Medoids 군집 분석 결과, 실루엣 계수(silhouette coefficient)는 2개의 군집(cluster) 이 가장 적절한 분할임을 보여주었다.
Fig. 2. Silhouette score plot for the K-Medoids clustering.
이후 대안적인 데이터 구조를 탐색하기 위해 분할형 계층적 군집 분석(divisive hierarchical clustering)을 시행하였다. 덴드로그램(dendrogram)을 검토한 결과, 0.38의 절단 거리(cutoff distance) 가 선택되었으며, 이에 따라 총 5개의 군집이 형성되었다.
각 군집의 환자 수는 다음과 같았다.
군집 1: 23명, 군집 2: 24명, 군집 3: 9명, 군집 4: 267명, 군집 5: 294명
Fig. 3. Dendrogram resulting from the divisive hierarchical clustering.
이후 앞서 수행한 두 가지 군집화 알고리즘의 결과를 통합하기 위해 K-modes 알고리즘을 적용하였다. 이 과정에서도 최적 군집 수를 결정하기 위해 실루엣 계수(Silhouette coefficient)를 사용하였으며, 최종적으로 3개의 군집(cluster) 이 도출되었다.
Table 2에는 각 군집의 크기와 평균 연령이 제시되어 있다.
연령 변수에 대해서는 일원분산분석(one-way ANOVA)과 사후 다중비교(multiple comparison test)를 시행하였다. 그 결과, 군집 1과 군집 2 사이에서 통계적으로 유의한 연령 차이가 확인되었다(P < 0.001).
또한 Fisher의 정확 검정(Fisher’s exact test)을 시행한 결과, PCA 양성 여부, 자가면역 동반질환 유무,성별, 가족력이 군집 소속(cluster membership)과 가장 강하게 연관된 변수로 확인되었으며(모두 p < 0.001),
반면, 질병 합병증(complications), Helicobacter pylori 감염, 위장관 증상은 상대적으로 약한 연관성을 보이거나 통계적으로 유의하지 않았다(Table 3).
각 군집의 주요 특징은 다음과 같이 요약될 수 있다.
군집 1 (Cluster 1)
군집 2 (Cluster 2)
군집 3 (Cluster 3)
위장관 증상 유무에 대한 검정에서는 전체적으로 유의한 p값이 관찰되었다. 그러나 Bonferroni 보정을 적용한 군집 간 다중 비교에서는 유의한 차이가 확인되지 않았다.
이후 군집 생성에 사용되지 않은 외부 변수(external variables)에 대해서도 카이제곱 검정(Chi-squared test)을 시행하여, 새롭게 정의된 군집들과의 관련성을 평가하였다. 평가한 변수는 다음과 같다.
흡연(smoking), 음주(alcohol consumption), 빈혈(anaemia), 위암(gastric carcinoma), 신경내분비종양(NET)
분석 결과 모든 변수에서 통계적으로 유의한 차이는 관찰되지 않았다. 다만 연구진은 NET와 위암의 경우 양성 사례 수 자체가 매우 적었기 때문에, 통계적 검정력이 충분하지 않았을 가능성이 있음을 언급하였다.
3.2. NLP performance
IT5 모델은 데이터셋에 포함된 총 693개의 임상 자유기술 기록(free-text clinical notes) 중 무작위로 추출한 425개의 기록에 적용되었다. 이 중 297개(70%)는 학습(training) 데이터, 64개(15%)는 검증(validation) 데이터, 64개(15%)는 시험(test) 데이터로 사용되었다. 모델의 시험 데이터(test set) 성능 결과는 Table 4에 제시되어 있으며, 각 범주별(class-wise) 성능 지표는 보충자료 Table S3에 제시되어 있다.
이 결과를 통해 모델이 전반적으로 높은 성능을 보였음을 확인할 수 있었으며, 특히 정확도(accuracy) 와 재현율(recall) 측면에서 우수한 결과를 나타냈다.
Fig. 4에는 각 범주에 대한 모델 예측의 혼동행렬(confusion matrix)이 제시되어 있다.
Fig. 4. IT5 Confusion Matrices for each one of the tested variables. The rows represent the true labels, while the columns represent the labels predicted by the IT5 model.
해당 그림을 보면 모델이 대부분의 범주를 정확하게 예측하고 있음을 확인할 수 있으며, 이는 일부 범주에서 데이터 불균형(data imbalance)이 매우 심한 상황에서도 유지되었다.
특히 다음 범주들은 데이터 불균형이 뚜렷하였다.
그럼에도 불구하고 모델은 이들 범주에 대해서도 비교적 정확한 예측을 수행하였다.
보다 상세한 오류 분석(error analysis)을 수행한 결과, 모델이 범한 오류의 대부분은 다음과 같은 이유로 발생하였다.
1. 드물게 사용된 동의어 또는 관련 표현
일부 임상 기록에서는 일반적으로 사용되지 않는 표현이 사용되었다. 예를 들어, "inflammation(염증)" "hyperplasia(과형성)"라는 표현이 몇몇 기록에서 충혈(hyperaemia)의 존재를 의미하는 용어로 사용되었다. 이러한 비표준 표현은 모델의 오분류를 유발하였다.
2. 기준 주석(reference annotation)의 오류
일부 오류는 모델의 문제가 아니라, 정답 데이터로 사용된 의사의 수기 주석(annotation)에 포함된 실수 때문인 것으로 확인되었다.
3. 애매하게 작성된 임상 기록
일부 내시경 기록은 해석 자체가 모호하였다. 예를 들어, "some polyps" (일부 용종 존재)와 같이 기록되어 있으나, 단일 용종인지 다발성 용종인지 명시되어 있지 않은 경우가 있었다. 이러한 모호한 기술은 모델뿐 아니라 사람도 일관되게 분류하기 어려운 사례로 평가되었다.
3.3. Histological and endoscopic progression scores
Fig. 5는 첫 번째 군집과 두 번째 군집에서 위축 점수(atrophy score)의 분포를 보여준다. 세 번째 군집에 속한 모든 환자는 위축 점수가 0으로 나타났으며, 이는 다른 질병 관련 표지자들은 존재함에도 불구하고 진행성 위축이 관찰되지 않았음을 의미한다. 이러한 결과는 해당 군집이 잠재적 자가면역위염(potential AIG)의 표현형을 나타낼 가능성을 시사한다.
Fig. 5. Distribution of the scores for Cluster 1 and Cluster 2.
세 군집의 위축 점수 분포를 비교하기 위해 Kruskal–Wallis 검정을 시행한 결과, p값은 0.025였다. 그러나 Bonferroni 보정을 적용한 군집 간 쌍별 비교(pairwise comparison)에서는 통계적으로 유의한 차이가 확인되지 않았다.
내시경 점수(endoscopic score)에 대한 분석에서는 추적 내시경 자료가 존재하는 359명의 환자 중 세 번째 군집에 속한 환자가 단 4명에 불과하였기 때문에, 이후 분석에서는 세 번째 군집을 제외하였다.
첫 번째 군집과 두 번째 군집에 대해서는 Mann–Whitney 검정을 시행하였으며, 그 결과는 Table 5에 제시되어 있다. 분석된 모든 내시경 지표에서 점수가 두 번째 군집에서 더 높게 나타났으며, 이는 해당 소견들이 더 이른 시기에 나타나거나 더 빠르게 진행되었음을 시사한다.
또한 각 환자에 대해 누적 내시경 손상 점수(cumulative endoscopic damage score)를 계산하였다. 이 점수는 마지막 내시경 검사 시점까지 관찰된 지표들 중 값이 1인 항목의 개수를 합산하여 산출하였으며, 점수 범위는 0점에서 10점까지였다.
이 누적 내시경 손상 점수의 분포를 두 군집 간에 비교하기 위해 Mann–Whitney 검정을 시행한 결과, 두 군집 사이에 통계적으로 유의한 차이가 확인되었으며 p값은 0.0007이었다. 이 경우에도 더 높은 순위(rank)는 두 번째 군집에서 관찰되었다.
보충자료의 Table S2와 Fig. S1, Fig. S2에 제시된 Cox 회귀분석(Cox regression) 및 Kaplan–Meier 분석 결과 역시 두 번째 군집에서 질병 진행 위험이 유의하게 높음을 보여주었다. 특히 위저부 위축(fundus atrophy), 광범위 저형성(diffuse hypotrophy), 그리고 용종(polyps)의 발생 및 진행 위험이 두 번째 군집에서 더 높게 나타났다.
이러한 결과는 두 번째 군집이 상대적으로 더 빠른 질병 진행 속도를 보이는 환자군일 가능성을 뒷받침하며, 본 연구가 질병 진행이 빠른 AIG 아형을 식별하였을 가능성을 시사한다.
4. Discussion
전자건강기록(EHR)의 활용이 증가함에 따라 복잡한 질환에 대한 데이터 기반 표현형 분석(data-driven phenotyping)의 새로운 가능성이 열리고 있다. 그러나 실제 임상 데이터셋은 구조화된 데이터와 비구조화된 데이터가 혼재되어 있으며 [12,13], 의료진마다 기록 방식이 다르고 추적관찰 간격도 일정하지 않은 경우가 많기 때문에 [14], 환자 하위군을 규명하거나 질병의 장기 경과를 모델링하는 데 어려움이 있다.
본 연구에서는 구조화된 임상 변수, 종단적 내시경·조직병리 데이터, 그리고 Transformer 기반 자연어처리(NLP)를 통합한 다중양식(multimodal) 분석 프레임워크를 구축하여 자가면역위염(AIG)의 질병 아형(subphenotype)을 규명하고 각 아형의 질병 진행 양상을 분석하였다.
대규모 다기관 코호트를 대상으로 합의 군집화(consensus clustering)를 시행한 결과, 세 가지 표현형(phenotype)이 확인되었으며, 이는 기존 연구 결과와 일부 일치하였다 [8]. 한 군집은 여성 비율이 높고 PCA 양성률이 높으며 자가면역 특성이 두드러지는 군집으로 나타났다. 이에 반해 또 다른 군집은 상대적으로 고령이며 남성 비율이 높고 자가면역 동반질환이 적었지만 내시경 및 조직학적 손상의 진행 속도는 더 빠르게 나타났다. 세 번째 소규모 군집은 질병 진행이 거의 관찰되지 않았으며, 초기 단계 또는 불완전한 형태(incomplete phenotype)의 AIG를 반영할 가능성이 제시되었다 [15]. 이러한 결과는 AIG의 임상 양상과 질병 경과가 매우 이질적이라는 기존 보고들과 일치하지만 [7,9,16], 본 연구는 초기 임상 특성과 장기 추적 결과를 체계적으로 연결하는 구조화된 분석 틀을 제시했다는 점에서 의미가 있다.
자가면역 특성이 적음에도 불구하고 더 빠른 질병 진행을 보인 군집의 존재는 여러 가능성을 시사한다. 예를 들어 면역 조절 기전의 차이, 환경적 노출 요인, 혹은 진단 시기의 차이가 이러한 현상에 영향을 미쳤을 수 있다. 기존 연구들에서도 질병 경과와 종양 발생 위험의 차이가 보고된 바 있으나 이를 설명할 명확한 표현형 체계는 제시되지 못하였다 [7,9,16]. 본 연구 결과는 데이터 기반 군집화가 이러한 이질성을 보다 체계적으로 설명할 수 있으며, 환자별 위험도에 따른 맞춤형 추적관찰 전략 수립에 도움을 줄 수 있음을 보여준다. 이는 최근 만성 소화기질환의 개인맞춤형 관리(personalized management)를 지향하는 연구 흐름과도 일치한다 [17–22].
또한 본 연구는 질병의 기저 병태생리가 서로 다를 수 있음을 시사한다. 이러한 차이는 면역반응의 강도, 환경적 조절인자, 또는 진단 시기의 차이 등을 반영할 수 있으며, 결국 위점막 손상의 진행 경로에도 영향을 미칠 수 있다. 이러한 질병 진행 경로를 조기에 인식할 수 있다면 내시경 추적검사 간격을 보다 정교하게 조정하고, 미량영양소 결핍에 대한 조기 모니터링을 시행하며, 종양 발생 위험을 보다 신중하게 평가할 수 있을 것이다. 현재 AIG의 임상 관리는 주로 합병증이 발생한 이후 이를 추적하는 방식에 의존하고 있는데, 본 연구 결과는 질병 진행 자체를 예측하는 보다 개인맞춤형 치료 전략 개발의 가능성을 제시한다.
임상적 결과 외에도 본 연구의 가장 중요한 기여는 정보학적(informatics) 분석 프레임워크 자체에 있다. 첫째, 분할형(partitioning) 군집화와 계층적(hierarchical) 군집화를 결합한 합의 군집화 전략을 사용함으로써 군집의 안정성을 높이고 특정 알고리즘에 의존하는 편향을 줄일 수 있었다. 둘째, Transformer 기반 NLP(natural language processing)를 이용하여 자유기술형 내시경 기록에서 구조화된 정보를 자동으로 추출하였으며, 임상 언어 표현의 다양성에도 불구하고 높은 균형 정확도(balanced accuracy)를 달성하였다. 이는 실제 임상 업무 흐름을 변경하지 않고도 비구조화된 기록을 활용하여 질병 표현형 분석의 정밀도를 높일 수 있음을 보여준다. 셋째, 추적 간격이 일정하지 않은 상황에서도 질병 진행을 평가할 수 있도록 시간 정규화(time-normalized) 진행 지표를 새롭게 제안하였다. 이는 후향적 EHR 연구에서 흔히 발생하는 문제를 해결하기 위한 실용적인 접근법으로 볼 수 있다. 이러한 요소들을 결합함으로써 단일 데이터 유형만으로는 얻을 수 없는 통찰을 도출할 수 있었다.
연구의 한계점도 존재한다. 우선 후향적 연구 설계와 긴 연구 기간으로 인해 기록 방식과 진단 기준에 이질성이 존재했을 가능성이 있다. 또한 상당수 환자가 결측치 때문에 제외되었으며, 이는 분석의 통계적 검정력을 감소시키고 선택 편향(selection bias)의 위험을 초래할 수 있다. 추적관찰 간격이 불규칙했기 때문에 전통적인 시간-사건 분석(time-to-event analysis)을 적용하기 어려웠고, 따라서 본 연구에서 사용한 진행 지표는 질병의 시간적 변화를 단순화하여 표현한 것이다.
Cox 회귀분석도 수행되었으나, 이를 위해 LOCF(Last Observation Carried Forward) 기법을 사용하여 데이터를 상당히 단순화하는 전처리 과정이 필요하였다. LOCF는 잘 알려진 여러 한계를 가지고 있기 때문에 [23], 향후에는 보다 빈번한 추적관찰과 발전된 종단 분석 기법을 적용한다면 더 정확한 결과를 얻을 수 있을 것이다.
NLP 모델은 전반적으로 우수한 성능을 보였지만, 특히 드문 소견(rare findings)에 대해서는 일부 오분류 가능성이 남아 있다. 전반적인 분류 성능은 양호하였으나, 모델 구조 자체에서 데이터 불균형 문제를 직접 해결하는 방법을 도입한다면 소수 클래스(minority class)의 식별 성능을 더욱 향상시킬 수 있을 것이다 [24–26].
또한 군집 검증(clustering validation)을 추가적으로 수행한다면 보다 명확하고 임상적으로 의미 있는 군집을 정의할 수 있을 것이다. 임상적 관점에서 또 하나의 중요한 한계는 NET와 위암(carcinoma)과 같은 드문 결과 변수가 분석에서 사실상 제외되었다는 점이다. AIG에서는 이러한 종양성 결과를 예측하는 것이 매우 중요하지만, 본 연구에서는 위암이 2예, NET가 13예에 불과하여 신뢰할 수 있는 분석을 수행하기 어려웠다. 이는 향후 보다 완전한 데이터셋 구축이 필요함을 시사한다.
마지막으로 본 연구에서 확인된 표현형들은 모두 이탈리아 단일 국가 코호트에서 도출된 결과이므로, 재현성과 임상적 유용성을 평가하기 위해서는 외부 코호트에서의 검증이 반드시 필요하다.
본 연구에서는 계산 비용(computational cost)이 큰 문제가 되지 않았지만, 향후 더 큰 규모의 EHR 데이터셋을 다루게 될 경우 병렬처리(parallelization) 기법을 활용하는 것이 도움이 될 수 있다.
이러한 한계에도 불구하고 본 연구는 합의 군집화, 임상 NLP, 그리고 시간 정규화를 하나의 EHR 기반 표현형 분석 파이프라인으로 통합하는 것이 가능함을 보여주었다. 이를 AIG에 적용한 결과 서로 다른 질병 진행 양상을 보이는 환자 하위군을 확인할 수 있었으며, 본 접근법은 이질성이 큰 만성질환에서 데이터 기반 하위군 탐색(subgroup discovery)과 질병 진행 경로 모델링(trajectory modeling)을 수행하기 위한 확장 가능한 전략이 될 수 있음을 제시하였다.
<Abstract>
Objective: To develop and evaluate a multimodal electronic health record (EHR)-based phenotyping pipeline integrating structured and unstructured clinical data to identify disease subgroups and characterize longitudinal trajectories in a real-world setting.
Materials and methods: We conducted a retrospective multicenter study including 1,598 patients with autoimmune gastritis. Structured demographic and clinical variables were combined with longitudinal endoscopic and histological data extracted from routine care. A consensus clustering strategy integrating partitioning (K-medoids) and hierarchical approaches was applied to identify robust patient subgroups. Free-text endoscopic reports were processed using a fine-tuned transformer-based natural language processing (NLP) model to automatically extract structured phenotypic features. To address irregular follow-up intervals, time-normalized progression indices were developed to capture both severity and temporal dynamics of disease evolution.
Results: After preprocessing, 607 patients were included in the analysis. The consensus clustering approach identified three clinically distinct subgroups. The NLP model demonstrated high performance in extracting endoscopic features (accuracy 90.2%, balanced accuracy 89.3%). Application of the proposed progression indices revealed significant differences in longitudinal patterns of mucosal damage across clusters (p < 0.01).
Conclusion: This study demonstrates the feasibility of integrating clustering techniques and transformer-based clinical NLP within a unified EHR phenotyping pipeline. The proposed approach supports scalable secondary use of structured and narrative clinical data for subgroup discovery and trajectory modeling in chronic diseases.
Keywords: Atrophy; Consensus clustering; Disease progression; Endoscopy; Multimodal analysis; Natural language processing; Precision medicine.
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Pala D, Lenti MV, Santacroce G, Bergomi L, Curgu C, Buonocore T, Sirtoli C, Parimbelli E, Lanzola G, Sabatino AD.
Int J Med Inform. 2026 May 26;217:106511. doi: 10.1016/j.ijmedinf.2026.106511.
Introduction
자가면역 위염(autoimmune gastritis, AIG)은 위산을 분비하는 산분비선(oxyntic mucosa)이 면역 매개 기전에 의해 점진적으로 파괴되는 만성 질환으로, 결국 위축성 변화와 기능 저하를 초래한다 [1]. 보고된 유병률은 연구 대상 집단의 특성에 따라 0.5%에서 4.5%까지 다양하지만 [2], 임상 양상이 매우 이질적이고 비특이적인 경우가 많아 실제로는 진단되지 않거나 간과되는 경우가 흔하다. 질환이 진행되면 미량영양소 결핍, 빈혈, 신경학적 이상, 그리고 위 종양 발생 위험 증가와 같은 다양한 합병증이 나타날 수 있다 [3–7].
진단은 벽세포항체(parietal cell antibody) 양성 여부, 체부 우세 위축(corpus-predominant atrophy)과 같은 혈청학적·내시경적·조직학적 소견을 종합하여 이루어진다 [8–10]. 그러나 환자들은 서로 다른 질병 단계와 다양한 임상 양상으로 진단되며, 질병 표현형을 체계적으로 분류하거나 장기적인 위험도를 평가할 수 있는 도구는 아직 제한적이다. 그 결과 임상에서는 질병의 향후 경과를 예측하기보다는 이미 발생한 합병증을 치료하는 데 초점이 맞추어지는 경우가 많다.
임상정보학(clinical informatics)의 관점에서 볼 때, AIG는 전자의무기록(EHR)에 구조화된 변수(structured variables)와 서술형 임상 기록(narrative clinical reports)이 함께 저장되는 대표적인 이질적 만성질환이다. 이러한 다중 양식(multimodal) 데이터를 활용하여 환자 하위군을 식별하고 질병 진행 양상을 모델링하기 위해서는 서로 다른 형태의 데이터를 통합할 수 있고, 불규칙한 추적관찰 간격도 처리할 수 있는 분석 방법이 필요하다.
본 연구에서는 합의 군집화(consensus clustering), 내시경 판독 보고서에 대한 트랜스포머(transformer) 기반 자연어처리(natural language processing, NLP), 그리고 시간 정규화 진행 지수(time-normalized progression index)를 결합한 다중 양식 EHR 기반 표현형 분석 파이프라인 (multimodal EHR-based phenotyping pipeline) 을 개발하였다. 실제 사례로 AIG를 적용하여, 일상 진료 환경에서 축적된 임상 데이터를 이용해 데이터 기반의 환자 하위군을 발견하고 질병 경과를 특성화할 수 있는 확장 가능한 접근법을 제시하고자 하였다.
2. Methods
2.1. Description of the datasets
이 논문은 이전에 발표된 연구의 하위 분석(sub-analysis)으로, 이탈리아 9개 전문센터에서 진단된 자가면역위염(AIG) 환자 1,598명을 포함한 코호트의 두 개의 상호보완적 데이터셋을 활용하였다. 원 연구 프로토콜은 지역 윤리위원회(Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, 승인번호 P3599/2017)의 승인을 받았다.
본 연구에서 사용된 데이터는 다음 두 가지로 구성되었다.
첫 번째 데이터셋: 진단 시점에 수집된 단면(cross-sectional) 자료로, 환자의 인구학적 정보와 임상적 특성을 포함하였다.
두 번째 데이터셋: 추적관찰 기간 동안 수집된 종단(longitudinal) 자료로, 내시경 소견과 조직학적 위축도(atrophy score)를 포함하였다.
2.1.1. 단면 데이터셋 (Cross-sectional dataset)
단면 데이터셋에는 다음과 같은 변수가 포함되었다.
1) 인구학적 변수
연령 (Age), 성별 (Sex), 결혼 상태 (Marital Status), 사회경제적 수준 (Socioeconomic Status)
2) 위험 관련 행동
흡연 (Smoking), 음주 (Alcohol use), 위장관 보호약제 사용 (gastroprotectors)
3) 임상 변수
혈액검사 결과 (blood count), 호모시스테인 (homocysteine), 과거 Helicobacter pylori 감염력, 가스트린 (Gastrin), 크로모그라닌 A (Chromogranin A), 벽세포항체 (Parietal Cell Antibodies, PCA)
4) 증상 및 합병증
위장관 증상의 유무 및 유형, 신경학적 증상의 유무 및 유형, 합병증의 존재 여부
5) 자가면역 동반질환
다음 질환 중 하나 이상 존재 여부:
백반증 (vitiligo), 갑상선질환 (thyroid disease), 애디슨병 (Addison disease), 셀리악병 (celiac disease), 건선 (psoriasis), 제1형 당뇨병 (type 1 diabetes), 기타 자가면역질환
6) 가족력 및 진단 계기
가족력 (family history), 진단을 시행하게 된 이유 (reason for diagnostic work-up)
2.1.2. 종단 데이터셋 (Longitudinal dataset)
종단 데이터셋은 상부위장관내시경(oesophagogastroduodenoscopy, OGD) 시행 시 수집된 자료로 구성되었다.
각 검사에서 환자는 다음 평가를 받았다.
위 점막의 육안적(macroscopic) 평가
위 체부(corpus)의 조직학적 위축(histological atrophy) 평가
각 환자는 최대 4회의 내시경 검사를 받을 수 있었으며, 검사 간 추적 간격은 일정하지 않았다.
각 내시경 검사에서 다음 정보가 기록되었다.
1) 자유기술형 임상 기록
주요 내시경 소견을 기술한 이탈리아어 자유 서술형(free-text) 임상 기록
2) 조직학적 위축 점수
위 체부의 조직학적 위축 정도를 0~3점으로 평가
0점: 위축 없음, 1점: 경도 위축, 2점: 중등도 위축, 3점: 중증 위축
즉, 이 연구는 진단 시점의 구조화된 임상 데이터(단면 데이터)와 추적 내시경 과정에서 생성된 자유기술형 내시경 기록 및 조직학 데이터(종단 데이터)를 결합하여 AIG 환자의 특성과 질병 경과를 분석한 연구입니다. 특히 자유기술형 내시경 기록을 활용했다는 점에서 전형적인 전자의무기록(EHR) 기반 임상정보학 연구의 성격을 갖고 있습니다.
2.2. 변수 선택 및 결측치 대체 (Variable Selection and Missing Data Imputation)
단면 데이터셋의 여러 변수에서 결측치가 확인되었으며, 일부 변수는 결측률이 60%를 초과하였다. 특히 사회경제적 지표와 혈액검사 변수들은 결측률이 50% 이상으로 높았기 때문에, 표본 크기를 최대한 유지하면서 편향을 최소화하기 위해 주요 분석에서 제외하였다.
나머지 변수들에 대해서는 완전 사례 분석(complete-case approach)을 적용하였다. 다만, 위장관 증상(gastrointestinal symptoms)과 벽세포항체(PCA)에 대해서는 임상적 판단에 근거한 결측치 대체(imputation)를 시행하였다.
1) 위장관 증상 (Gastrointestinal symptoms)
결측된 항목은 증상이 없는 것으로 간주하였다. 이는 진료기록 작성 관행에 근거한 것으로, 담당 의사들과의 논의를 통해 증상이 있을 경우에만 기록되고 증상이 없으면 별도로 기재되지 않는다는 점을 확인하였다.
2) 벽세포항체 (Parietal Cell Antibodies, PCA)
PCA 결과는 전체 환자의 9.19%에서 결측되어 있었다. PCA는 AIG 진단에 핵심적인 검사이므로, 해당 값을 대체함으로써 더 많은 환자를 분석에 포함할 수 있었다. 연구진은 결측된 PCA 결과가 실제로는 음성 결과를 반영할 가능성이 높다고 가정하였다. 이 가정을 검증하기 위해 PCA 결과가 결측된 환자군과 PCA 음성으로 기록된 환자군을 비교하였다.
비교 변수는 다음과 같았다.
연령(Age), 자가면역 동반질환의 유병률
통계 분석은 다음과 같이 수행되었다.
연령 비교: Mann–Whitney U 검정, 비율 비교: χ² 검정
분석 결과,
PCA 양성군은 PCA 음성군과 유의한 차이를 보였다.
반면 PCA 결측군과 PCA 음성군 사이에는 유의한 차이가 관찰되지 않았다.
따라서 연구진은 결측된 PCA 결과가 PCA 음성 결과와 일치한다고 판단하였으며, 결측값을 음성으로 대체하였다.
3) 연령, 성별, 자가면역질환, 가족력, 합병증, Helicobacter pylori 감염
다음 변수들 역시 상당한 결측치를 포함하고 있었다.
연령 (Age), 성별 (Sex), 자가면역질환 (Autoimmune diseases), 가족력 (Family history), 합병증 (Complications), Helicobacter pylori 감염 여부
그러나 이들 결측치가 발생한 원인에 대한 정보는 확보할 수 없었다. 연구진은 인위적인 대체 과정이 새로운 편향을 초래할 수 있다고 판단하여, 결측값이 존재하는 환자 기록 자체를 분석에서 제외하였다. 이로 인해 상당수의 환자가 제외되었지만, 남아 있는 데이터의 신뢰성과 정보량(informativeness)을 최대한 유지할 수 있었다.
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<요약>
이 연구의 결측치 처리 전략은 다음과 같습니다.
변수처리 방법
통계학적으로 보면, PCA에 대해서만 제한적 단일 대체(single imputation)를 시행하였고, 나머지 주요 변수는 결측 사례를 제거하는 listwise deletion(complete-case analysis) 방식을 적용한 연구라고 볼 수 있습니다.
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2.3. 일반적 연구 방법론 (General Methodology)
현재 AIG에 대한 표준화된 질병 분류 체계가 존재하지 않기 때문에, 본 연구의 주요 목적은 데이터 기반 접근법(data-driven approach)을 이용하여 임상적으로 의미 있는 질병 아형(subtype)을 규명하는 것이었다.
연구 분석은 크게 두 단계로 구성되었다(Fig. 1).
Fig. 1. Pipeline of the study, based on the combination of consensus clustering for the static dataset containing data at the moment of diagnosis, and NLP and atrophy scores accounting for temporal dynamics in the dynamic EGDS dataset.
1단계: 질병 하위군(subgroup) 규명
비지도학습(unsupervised learning) 기법을 이용하여 인구학적 및 임상 변수들로부터 잠재적 환자군(latent patient subgroups)을 탐색하였다.
알고리즘에 따른 편향을 최소화하고 결과의 강건성(robustness)을 높이기 위해, 서로 다른 두 가지 군집화 방법을 결합한 합의 군집화(consensus clustering) 전략을 적용하였다.
2단계: 종단 분석을 통한 임상적 검증
확인된 군집들이 실제 임상적으로 의미가 있는지 평가하기 위해 추적 내시경 자료(longitudinal OGD data)를 분석하였다.
이를 위해 자유기술형 내시경 기록(free-text endoscopic reports)에서 구조화된 정보를 추출하는 NLP 파이프라인을 개발하였으며, 이를 이용하여 군집별 질병 진행 양상을 정량적으로 평가하였다.
2.3.1. 합의 군집화 (Consensus Clustering)
환자 하위군을 보다 안정적으로 도출하기 위해 단일 군집화 알고리즘 대신 합의 군집화 기법을 사용하였다. 적절한 군집 수(K)에 대한 사전 정보가 없었기 때문에 다단계 비지도학습 프레임워크를 구축하였다.
1단계: K-Medoids 군집화
데이터는 연속형 변수와 범주형 변수가 혼합되어 있었으므로, 환자 간 거리 계산에는 Gower 거리(Gower's distance)를 사용하였다. 최적 군집 수(K)는 평균 실루엣 폭(average silhouette width)을 기준으로 결정하였다.
2단계: 계층적 군집화
보완적 관점에서 데이터 구조를 탐색하기 위해 분할형 계층적 군집화(divisive hierarchical clustering)를 수행하였다. 역시 Gower 거리를 사용하였으며,
군집 분할 기준(cutoff)은 덴드로그램(dendrogram)을 시각적으로 검토하여 결정하였다.
3단계: 메타 군집화(Meta-clustering)
앞선 두 군집화 결과를 통합하기 위해 K-Modes 알고리즘을 이용한 메타 군집화를 수행하였다. 여기서도 실루엣 지수를 활용하여 최적 군집 수를 선택하였으며, 최종 합의 군집(consensus clusters)을 생성하였다.
왜 이런 방법을 사용했는가?
K-Medoids
이상치(outlier)에 강함
혼합형 임상 변수 처리에 적합
계층적 군집화
사전에 군집 수를 지정할 필요 없음
데이터 구조 자체를 탐색 가능
K-Modes 메타 군집화
두 방법의 결과를 통합
알고리즘 의존성을 감소
결과적으로 이러한 다중 알고리즘 전략은 군집의 안정성을 높이고 임상적으로 의미 있는 AIG 아형을 발견할 가능성을 향상시킨다.
2.3.2. NLP 접근법 (Natural Language Processing)
자유기술형 내시경 기록을 분석하기 위해 감독학습(supervised learning) 기반 NLP 파이프라인을 구축하였다.
① 데이터 주석(Annotation)
파비아(Pavia)의 San Matteo 병원 소속 숙련된 의사(MVL)가 수작업으로 13개 변수를 라벨링하였다.
12개의 이진 변수
다음 소견의 존재 여부를 기록하였다.
전정부(atrum) 위축, 전정부 저형성(hypotrophy), 전정부 충혈(hyperemia), 체부(corpus) 위축, 체부 저형성, 체부 충혈, 기저부(fundus) 위축, 기저부 저형성, 기저부 충혈, 식도열공탈장(hiatal hernia), 신경내분비종양(NET), 암(carcinoma)
1개의 다범주 변수
용종(polyp) 상태
없음, 작은 단일 용종, 큰 단일 용종, 다발성 용종, 작은 다발성 용종
② 모델 구조
내시경 기록은 모두 512 토큰 이하의 짧은 문장이었기 때문에 이탈리아어 특화 Transformer 모델인 IT5 (it5-base-question-answering)를 사용하였다. 사전 정의된 질문과 답변 형식을 이용하는 Question Answering 구조로 미세조정(fine-tuning)하였다.
③ 학습·검증·시험
데이터 분할
학습 70%, 검증 15%, 시험 15%
드문 사건인 식도열공탈장, NET, 위암은 클래스 불균형(class imbalance) 때문에 모델 학습에서 제외하였다.
또한 용종은 <없음, 단일, 다발성> 3개 범주로 단순화하였다.
평가 지표
정확도(Strict Accuracy), 정밀도(Precision), 재현율(Recall), 특이도(Specificity), F1-score, Balanced Accuracy
Strict Accuracy를 제외한 모든 지표는
존재함(present), 단일(isolated), 다발성(multiple)을 양성으로,
없음(absent)을 음성으로 간주하여 계산하였다.
2.3.3. 종단 분석 (Longitudinal Analysis)
추적 내시경 자료를 이용하여 질병 진행을 평가하였다. 사용된 정보는 다음과 같다.
조직학적 정보
체부 위축 점수(corpus atrophy score)
0 = 없음, 1 = 경도, 2 = 중등도, 3 = 중증
내시경 정보
위축(atrophy), 저형성(hypotrophy), 충혈(hyperemia), 용종(polyps), 암성 병변(cancerous lesions)
조직학적 진행 속도 점수
환자별 검사 횟수와 추적 기간이 매우 다양했기 때문에 일반적인 시계열 분석은 불가능하였다.
대신 진행 속도를 나타내는 지표를 새롭게 정의하였다.
의미:
위축 정도 증가폭이 클수록 점수 증가
짧은 기간 내 악화될수록 점수 증가
즉, "얼마나 빨리 위축이 진행되었는가"를 나타낸다.
예외 규칙
이미 처음부터 중증 위축(3점) 최소 위축값이 3이면 → 점수를 강제로 3으로 설정
같은 해에 최소·최대 위축이 기록된 경우 분모를 1로 설정 → 0으로 나누는 오류 방지
내시경 소견 진행 점수
위축, 저형성, 충혈, 용종 등에 대해서도 유사한 점수를 계산하였다.
이 경우 각 검사 결과는
0 = 없음, 1 = 있음
으로 기록되어 있었다.
점수는
로 정의하였다.
의미
첫 내시경부터 이미 병변 존재 → 점수 1
병변이 늦게 발생 → 점수 감소
추적 중 끝까지 발생하지 않음 → 점수 0
즉, 병변이 얼마나 빨리 출현했는가를 반영하는 지표이다.
Cox 비례위험모형
추가적으로 Cox proportional hazards model도 수행하였다. 그러나 추적 간격과 관찰 시점의 불균형이 매우 심했기 때문에 데이터를 정규화하기 위해 LOCF (Last Observation Carried Forward) 방법을 적용하였다. 해당 결과는 보충자료(Supplementary Material)에 제시되었다.
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이 방법론의 핵심 (방법론에 대한 부언)
이 논문은 단순히 AIG 환자를 군집화한 것이 아니라,
① 합의 군집화(consensus clustering)로 AIG 아형을 정의하고 → ② NLP로 내시경 기록을 구조화한 뒤 → ③ 종단 내시경·병리 데이터를 이용하여 각 아형의 질병 진행 속도를 비교하는 연구 설계를 사용했습니다.
즉, 최근 임상정보학(clinical informatics)에서 흔히 사용하는 "Unsupervised phenotyping + NLP + longitudinal validation" 프레임워크를 AIG에 적용한 연구라고 볼 수 있습니다.
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3. Results
결측치 처리와 전처리 과정을 거친 후, 원래 코호트의 1,598명 중 607명의 환자가 최종 분석에 포함되었다. 이들의 주요 특성은 Table 1에 제시되어 있다. 분석에서 제외된 환자들은 군집 분석(clustering) 및 종단 분석(longitudinal analysis)에 필요한 정보가 충분하지 않은 경우였다.
제외된 환자의 비율이 비교적 높았기 때문에, 연구진은 선택 편향(selection bias)이 발생하지 않았음을 확인하기 위한 통계 분석을 수행하였다. 그 결과는 보충자료 Table S1에 제시되어 있다.
3.1. 군집 분석 결과 (Clustering results)
합의 군집화(consensus clustering) 파이프라인은 최종 선정된 코호트에 적용되었으며, 다음의 9개 임상적으로 중요한 변수를 이용하였다.
연령(age), 성별(sex), 벽세포항체(PCA), 위장관 증상 유무, 자가면역 동반질환 유무, 가족력(family history), 질병 합병증(complications), 과거 Helicobacter pylori 감염력
결측치가 많은 일부 변수들
흡연(smoking), 음주(alcohol consumption), 혈액검사 변수들(blood count parameters), 신경내분비종양(NET),위암(carcinoma)
은 군집 생성(cluster derivation)에는 사용되지 않았지만, 이후 군집의 타당성(validation)을 평가하는 데 활용되었다.
Gower 거리를 이용한 K-Medoids 군집 분석 결과, 실루엣 계수(silhouette coefficient)는 2개의 군집(cluster) 이 가장 적절한 분할임을 보여주었다.
Fig. 2. Silhouette score plot for the K-Medoids clustering.
이후 대안적인 데이터 구조를 탐색하기 위해 분할형 계층적 군집 분석(divisive hierarchical clustering)을 시행하였다. 덴드로그램(dendrogram)을 검토한 결과, 0.38의 절단 거리(cutoff distance) 가 선택되었으며, 이에 따라 총 5개의 군집이 형성되었다.
각 군집의 환자 수는 다음과 같았다.
군집 1: 23명, 군집 2: 24명, 군집 3: 9명, 군집 4: 267명, 군집 5: 294명
Fig. 3. Dendrogram resulting from the divisive hierarchical clustering.
이후 앞서 수행한 두 가지 군집화 알고리즘의 결과를 통합하기 위해 K-modes 알고리즘을 적용하였다. 이 과정에서도 최적 군집 수를 결정하기 위해 실루엣 계수(Silhouette coefficient)를 사용하였으며, 최종적으로 3개의 군집(cluster) 이 도출되었다.
Table 2에는 각 군집의 크기와 평균 연령이 제시되어 있다.
연령 변수에 대해서는 일원분산분석(one-way ANOVA)과 사후 다중비교(multiple comparison test)를 시행하였다. 그 결과, 군집 1과 군집 2 사이에서 통계적으로 유의한 연령 차이가 확인되었다(P < 0.001).
또한 Fisher의 정확 검정(Fisher’s exact test)을 시행한 결과, PCA 양성 여부, 자가면역 동반질환 유무,성별, 가족력이 군집 소속(cluster membership)과 가장 강하게 연관된 변수로 확인되었으며(모두 p < 0.001),
반면, 질병 합병증(complications), Helicobacter pylori 감염, 위장관 증상은 상대적으로 약한 연관성을 보이거나 통계적으로 유의하지 않았다(Table 3).
각 군집의 주요 특징은 다음과 같이 요약될 수 있다.
군집 1 (Cluster 1)
상대적으로 젊은 환자군, 여성 비율이 높음, PCA 양성률이 높음, 자가면역 동반질환 유병률이 높음
군집 2 (Cluster 2)
상대적으로 고령 환자군, 남성 비율이 높음, 자가면역 동반질환 유병률이 낮음
군집 3 (Cluster 3)
규모가 작은 하위군, PCA 양성률이 낮음, 가족력이 상대적으로 많음
위장관 증상 유무에 대한 검정에서는 전체적으로 유의한 p값이 관찰되었다. 그러나 Bonferroni 보정을 적용한 군집 간 다중 비교에서는 유의한 차이가 확인되지 않았다.
이후 군집 생성에 사용되지 않은 외부 변수(external variables)에 대해서도 카이제곱 검정(Chi-squared test)을 시행하여, 새롭게 정의된 군집들과의 관련성을 평가하였다. 평가한 변수는 다음과 같다.
흡연(smoking), 음주(alcohol consumption), 빈혈(anaemia), 위암(gastric carcinoma), 신경내분비종양(NET)
분석 결과 모든 변수에서 통계적으로 유의한 차이는 관찰되지 않았다. 다만 연구진은 NET와 위암의 경우 양성 사례 수 자체가 매우 적었기 때문에, 통계적 검정력이 충분하지 않았을 가능성이 있음을 언급하였다.
3.2. NLP performance
IT5 모델은 데이터셋에 포함된 총 693개의 임상 자유기술 기록(free-text clinical notes) 중 무작위로 추출한 425개의 기록에 적용되었다. 이 중 297개(70%)는 학습(training) 데이터, 64개(15%)는 검증(validation) 데이터, 64개(15%)는 시험(test) 데이터로 사용되었다. 모델의 시험 데이터(test set) 성능 결과는 Table 4에 제시되어 있으며, 각 범주별(class-wise) 성능 지표는 보충자료 Table S3에 제시되어 있다.
이 결과를 통해 모델이 전반적으로 높은 성능을 보였음을 확인할 수 있었으며, 특히 정확도(accuracy) 와 재현율(recall) 측면에서 우수한 결과를 나타냈다.
Fig. 4에는 각 범주에 대한 모델 예측의 혼동행렬(confusion matrix)이 제시되어 있다.
Fig. 4. IT5 Confusion Matrices for each one of the tested variables. The rows represent the true labels, while the columns represent the labels predicted by the IT5 model.
해당 그림을 보면 모델이 대부분의 범주를 정확하게 예측하고 있음을 확인할 수 있으며, 이는 일부 범주에서 데이터 불균형(data imbalance)이 매우 심한 상황에서도 유지되었다.
특히 다음 범주들은 데이터 불균형이 뚜렷하였다.
용종(polyps)
충혈(hyperaemia)
위축(atrophy)
전정부 저형성(antrum hypotrophy)
그럼에도 불구하고 모델은 이들 범주에 대해서도 비교적 정확한 예측을 수행하였다.
보다 상세한 오류 분석(error analysis)을 수행한 결과, 모델이 범한 오류의 대부분은 다음과 같은 이유로 발생하였다.
1. 드물게 사용된 동의어 또는 관련 표현
일부 임상 기록에서는 일반적으로 사용되지 않는 표현이 사용되었다. 예를 들어, "inflammation(염증)" "hyperplasia(과형성)"라는 표현이 몇몇 기록에서 충혈(hyperaemia)의 존재를 의미하는 용어로 사용되었다. 이러한 비표준 표현은 모델의 오분류를 유발하였다.
2. 기준 주석(reference annotation)의 오류
일부 오류는 모델의 문제가 아니라, 정답 데이터로 사용된 의사의 수기 주석(annotation)에 포함된 실수 때문인 것으로 확인되었다.
3. 애매하게 작성된 임상 기록
일부 내시경 기록은 해석 자체가 모호하였다. 예를 들어, "some polyps" (일부 용종 존재)와 같이 기록되어 있으나, 단일 용종인지 다발성 용종인지 명시되어 있지 않은 경우가 있었다. 이러한 모호한 기술은 모델뿐 아니라 사람도 일관되게 분류하기 어려운 사례로 평가되었다.
3.3. Histological and endoscopic progression scores
Fig. 5는 첫 번째 군집과 두 번째 군집에서 위축 점수(atrophy score)의 분포를 보여준다. 세 번째 군집에 속한 모든 환자는 위축 점수가 0으로 나타났으며, 이는 다른 질병 관련 표지자들은 존재함에도 불구하고 진행성 위축이 관찰되지 않았음을 의미한다. 이러한 결과는 해당 군집이 잠재적 자가면역위염(potential AIG)의 표현형을 나타낼 가능성을 시사한다.
Fig. 5. Distribution of the scores for Cluster 1 and Cluster 2.
세 군집의 위축 점수 분포를 비교하기 위해 Kruskal–Wallis 검정을 시행한 결과, p값은 0.025였다. 그러나 Bonferroni 보정을 적용한 군집 간 쌍별 비교(pairwise comparison)에서는 통계적으로 유의한 차이가 확인되지 않았다.
내시경 점수(endoscopic score)에 대한 분석에서는 추적 내시경 자료가 존재하는 359명의 환자 중 세 번째 군집에 속한 환자가 단 4명에 불과하였기 때문에, 이후 분석에서는 세 번째 군집을 제외하였다.
첫 번째 군집과 두 번째 군집에 대해서는 Mann–Whitney 검정을 시행하였으며, 그 결과는 Table 5에 제시되어 있다. 분석된 모든 내시경 지표에서 점수가 두 번째 군집에서 더 높게 나타났으며, 이는 해당 소견들이 더 이른 시기에 나타나거나 더 빠르게 진행되었음을 시사한다.
또한 각 환자에 대해 누적 내시경 손상 점수(cumulative endoscopic damage score)를 계산하였다. 이 점수는 마지막 내시경 검사 시점까지 관찰된 지표들 중 값이 1인 항목의 개수를 합산하여 산출하였으며, 점수 범위는 0점에서 10점까지였다.
이 누적 내시경 손상 점수의 분포를 두 군집 간에 비교하기 위해 Mann–Whitney 검정을 시행한 결과, 두 군집 사이에 통계적으로 유의한 차이가 확인되었으며 p값은 0.0007이었다. 이 경우에도 더 높은 순위(rank)는 두 번째 군집에서 관찰되었다.
보충자료의 Table S2와 Fig. S1, Fig. S2에 제시된 Cox 회귀분석(Cox regression) 및 Kaplan–Meier 분석 결과 역시 두 번째 군집에서 질병 진행 위험이 유의하게 높음을 보여주었다. 특히 위저부 위축(fundus atrophy), 광범위 저형성(diffuse hypotrophy), 그리고 용종(polyps)의 발생 및 진행 위험이 두 번째 군집에서 더 높게 나타났다.
이러한 결과는 두 번째 군집이 상대적으로 더 빠른 질병 진행 속도를 보이는 환자군일 가능성을 뒷받침하며, 본 연구가 질병 진행이 빠른 AIG 아형을 식별하였을 가능성을 시사한다.
4. Discussion
전자건강기록(EHR)의 활용이 증가함에 따라 복잡한 질환에 대한 데이터 기반 표현형 분석(data-driven phenotyping)의 새로운 가능성이 열리고 있다. 그러나 실제 임상 데이터셋은 구조화된 데이터와 비구조화된 데이터가 혼재되어 있으며 [12,13], 의료진마다 기록 방식이 다르고 추적관찰 간격도 일정하지 않은 경우가 많기 때문에 [14], 환자 하위군을 규명하거나 질병의 장기 경과를 모델링하는 데 어려움이 있다.
본 연구에서는 구조화된 임상 변수, 종단적 내시경·조직병리 데이터, 그리고 Transformer 기반 자연어처리(NLP)를 통합한 다중양식(multimodal) 분석 프레임워크를 구축하여 자가면역위염(AIG)의 질병 아형(subphenotype)을 규명하고 각 아형의 질병 진행 양상을 분석하였다.
대규모 다기관 코호트를 대상으로 합의 군집화(consensus clustering)를 시행한 결과, 세 가지 표현형(phenotype)이 확인되었으며, 이는 기존 연구 결과와 일부 일치하였다 [8]. 한 군집은 여성 비율이 높고 PCA 양성률이 높으며 자가면역 특성이 두드러지는 군집으로 나타났다. 이에 반해 또 다른 군집은 상대적으로 고령이며 남성 비율이 높고 자가면역 동반질환이 적었지만 내시경 및 조직학적 손상의 진행 속도는 더 빠르게 나타났다. 세 번째 소규모 군집은 질병 진행이 거의 관찰되지 않았으며, 초기 단계 또는 불완전한 형태(incomplete phenotype)의 AIG를 반영할 가능성이 제시되었다 [15]. 이러한 결과는 AIG의 임상 양상과 질병 경과가 매우 이질적이라는 기존 보고들과 일치하지만 [7,9,16], 본 연구는 초기 임상 특성과 장기 추적 결과를 체계적으로 연결하는 구조화된 분석 틀을 제시했다는 점에서 의미가 있다.
자가면역 특성이 적음에도 불구하고 더 빠른 질병 진행을 보인 군집의 존재는 여러 가능성을 시사한다. 예를 들어 면역 조절 기전의 차이, 환경적 노출 요인, 혹은 진단 시기의 차이가 이러한 현상에 영향을 미쳤을 수 있다. 기존 연구들에서도 질병 경과와 종양 발생 위험의 차이가 보고된 바 있으나 이를 설명할 명확한 표현형 체계는 제시되지 못하였다 [7,9,16]. 본 연구 결과는 데이터 기반 군집화가 이러한 이질성을 보다 체계적으로 설명할 수 있으며, 환자별 위험도에 따른 맞춤형 추적관찰 전략 수립에 도움을 줄 수 있음을 보여준다. 이는 최근 만성 소화기질환의 개인맞춤형 관리(personalized management)를 지향하는 연구 흐름과도 일치한다 [17–22].
또한 본 연구는 질병의 기저 병태생리가 서로 다를 수 있음을 시사한다. 이러한 차이는 면역반응의 강도, 환경적 조절인자, 또는 진단 시기의 차이 등을 반영할 수 있으며, 결국 위점막 손상의 진행 경로에도 영향을 미칠 수 있다. 이러한 질병 진행 경로를 조기에 인식할 수 있다면 내시경 추적검사 간격을 보다 정교하게 조정하고, 미량영양소 결핍에 대한 조기 모니터링을 시행하며, 종양 발생 위험을 보다 신중하게 평가할 수 있을 것이다. 현재 AIG의 임상 관리는 주로 합병증이 발생한 이후 이를 추적하는 방식에 의존하고 있는데, 본 연구 결과는 질병 진행 자체를 예측하는 보다 개인맞춤형 치료 전략 개발의 가능성을 제시한다.
임상적 결과 외에도 본 연구의 가장 중요한 기여는 정보학적(informatics) 분석 프레임워크 자체에 있다. 첫째, 분할형(partitioning) 군집화와 계층적(hierarchical) 군집화를 결합한 합의 군집화 전략을 사용함으로써 군집의 안정성을 높이고 특정 알고리즘에 의존하는 편향을 줄일 수 있었다. 둘째, Transformer 기반 NLP(natural language processing)를 이용하여 자유기술형 내시경 기록에서 구조화된 정보를 자동으로 추출하였으며, 임상 언어 표현의 다양성에도 불구하고 높은 균형 정확도(balanced accuracy)를 달성하였다. 이는 실제 임상 업무 흐름을 변경하지 않고도 비구조화된 기록을 활용하여 질병 표현형 분석의 정밀도를 높일 수 있음을 보여준다. 셋째, 추적 간격이 일정하지 않은 상황에서도 질병 진행을 평가할 수 있도록 시간 정규화(time-normalized) 진행 지표를 새롭게 제안하였다. 이는 후향적 EHR 연구에서 흔히 발생하는 문제를 해결하기 위한 실용적인 접근법으로 볼 수 있다. 이러한 요소들을 결합함으로써 단일 데이터 유형만으로는 얻을 수 없는 통찰을 도출할 수 있었다.
연구의 한계점도 존재한다. 우선 후향적 연구 설계와 긴 연구 기간으로 인해 기록 방식과 진단 기준에 이질성이 존재했을 가능성이 있다. 또한 상당수 환자가 결측치 때문에 제외되었으며, 이는 분석의 통계적 검정력을 감소시키고 선택 편향(selection bias)의 위험을 초래할 수 있다. 추적관찰 간격이 불규칙했기 때문에 전통적인 시간-사건 분석(time-to-event analysis)을 적용하기 어려웠고, 따라서 본 연구에서 사용한 진행 지표는 질병의 시간적 변화를 단순화하여 표현한 것이다.
Cox 회귀분석도 수행되었으나, 이를 위해 LOCF(Last Observation Carried Forward) 기법을 사용하여 데이터를 상당히 단순화하는 전처리 과정이 필요하였다. LOCF는 잘 알려진 여러 한계를 가지고 있기 때문에 [23], 향후에는 보다 빈번한 추적관찰과 발전된 종단 분석 기법을 적용한다면 더 정확한 결과를 얻을 수 있을 것이다.
NLP 모델은 전반적으로 우수한 성능을 보였지만, 특히 드문 소견(rare findings)에 대해서는 일부 오분류 가능성이 남아 있다. 전반적인 분류 성능은 양호하였으나, 모델 구조 자체에서 데이터 불균형 문제를 직접 해결하는 방법을 도입한다면 소수 클래스(minority class)의 식별 성능을 더욱 향상시킬 수 있을 것이다 [24–26].
또한 군집 검증(clustering validation)을 추가적으로 수행한다면 보다 명확하고 임상적으로 의미 있는 군집을 정의할 수 있을 것이다. 임상적 관점에서 또 하나의 중요한 한계는 NET와 위암(carcinoma)과 같은 드문 결과 변수가 분석에서 사실상 제외되었다는 점이다. AIG에서는 이러한 종양성 결과를 예측하는 것이 매우 중요하지만, 본 연구에서는 위암이 2예, NET가 13예에 불과하여 신뢰할 수 있는 분석을 수행하기 어려웠다. 이는 향후 보다 완전한 데이터셋 구축이 필요함을 시사한다.
마지막으로 본 연구에서 확인된 표현형들은 모두 이탈리아 단일 국가 코호트에서 도출된 결과이므로, 재현성과 임상적 유용성을 평가하기 위해서는 외부 코호트에서의 검증이 반드시 필요하다.
본 연구에서는 계산 비용(computational cost)이 큰 문제가 되지 않았지만, 향후 더 큰 규모의 EHR 데이터셋을 다루게 될 경우 병렬처리(parallelization) 기법을 활용하는 것이 도움이 될 수 있다.
이러한 한계에도 불구하고 본 연구는 합의 군집화, 임상 NLP, 그리고 시간 정규화를 하나의 EHR 기반 표현형 분석 파이프라인으로 통합하는 것이 가능함을 보여주었다. 이를 AIG에 적용한 결과 서로 다른 질병 진행 양상을 보이는 환자 하위군을 확인할 수 있었으며, 본 접근법은 이질성이 큰 만성질환에서 데이터 기반 하위군 탐색(subgroup discovery)과 질병 진행 경로 모델링(trajectory modeling)을 수행하기 위한 확장 가능한 전략이 될 수 있음을 제시하였다.
<Abstract>
Objective: To develop and evaluate a multimodal electronic health record (EHR)-based phenotyping pipeline integrating structured and unstructured clinical data to identify disease subgroups and characterize longitudinal trajectories in a real-world setting.
Materials and methods: We conducted a retrospective multicenter study including 1,598 patients with autoimmune gastritis. Structured demographic and clinical variables were combined with longitudinal endoscopic and histological data extracted from routine care. A consensus clustering strategy integrating partitioning (K-medoids) and hierarchical approaches was applied to identify robust patient subgroups. Free-text endoscopic reports were processed using a fine-tuned transformer-based natural language processing (NLP) model to automatically extract structured phenotypic features. To address irregular follow-up intervals, time-normalized progression indices were developed to capture both severity and temporal dynamics of disease evolution.
Results: After preprocessing, 607 patients were included in the analysis. The consensus clustering approach identified three clinically distinct subgroups. The NLP model demonstrated high performance in extracting endoscopic features (accuracy 90.2%, balanced accuracy 89.3%). Application of the proposed progression indices revealed significant differences in longitudinal patterns of mucosal damage across clusters (p < 0.01).
Conclusion: This study demonstrates the feasibility of integrating clustering techniques and transformer-based clinical NLP within a unified EHR phenotyping pipeline. The proposed approach supports scalable secondary use of structured and narrative clinical data for subgroup discovery and trajectory modeling in chronic diseases.
Keywords: Atrophy; Consensus clustering; Disease progression; Endoscopy; Multimodal analysis; Natural language processing; Precision medicine.
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