Scalamonti S, Pivetta G, Schiavone FP, Magnante M, Pompili M, Vavallo M, Annibale B, Lahner E.
Nutrients. 2026 Jun 4;18(11):1807. doi: 10.3390/nu18111807.
1. Introduction
철 결핍(iron deficiency, ID)은 전 세계적으로 가장 흔한 영양 결핍 질환이며, 이것이 철 결핍성 빈혈(iron deficiency anemia, IDA)로 진행하는 것은 약 20억 명에 영향을 미치는 중요한 공중보건 문제이다 [1–3]. IDA는 단순한 혈액학적 이상이 아니라 환자의 건강 상태와 기능을 현저하게 저하시키는 전신 질환으로, 광범위한 임상적 영향을 초래한다 [4]. IDA 환자는 무증상일 수도 있으나, 피로감, 과민성, 우울감, 집중력 저하, 하지불안증후군(restless legs syndrome), 이식증(pica; 일반적으로 섭취하지 않는 물질을 강박적으로 갈망하거나 섭취하는 섭식장애), 호흡곤란, 어지러움, 운동 불내성, 심부전 등을 경험할 수 있다. 증상의 유병률은 연령, 동반질환(예: 만성 신질환 또는 심부전), 그리고 철 결핍의 중증도 및 발생 속도에 따라 달라진다 [5].
IDA가 삶의 질(QoL)에 중대한 영향을 미친다는 사실은 잘 알려져 있으며, 최근 연구들은 빈혈의 원인과 관계없이 IDA 치료가 삶의 질을 개선한다는 것을 보여주고 있다 [6–9]. 철 항상성(iron homeostasis)의 유지 과정은 매우 정교하게 조절되며, 철 흡수의 주요 부위는 십이지장과 근위 공장(proximal jejunum)이다. 식이 철은 두 가지 형태로 존재하는데, 하나는 헤모글로빈과 미오글로빈에서 유래한 헴철(heme iron)이고, 다른 하나는 식물성 식품에 존재하는 비헴철(non-heme iron, Fe3+)이다. 식이를 통해 섭취되는 철의 대부분을 차지하는 비헴철의 흡수는 위와 십이지장의 미세환경에 크게 의존하는 다단계 과정이다. 위산(HCl)은 ferric iron(Fe3+) 염을 용해시키고, 이를 보다 용해도가 높고 흡수가 용이한 ferrous iron(Fe2+) 형태로 환원시키는 데 핵심적인 역할을 한다. 이러한 전환은 장상피세포(enterocyte)의 첨단막(apical membrane)에 존재하는 duodenal cytochrome b에 의해 효소적으로 매개된다. 이후 divalent metal transporter 1(DMT1)이 Fe2+를 세포 내로 운반한다. 이처럼 정교한 흡수 경로에서 해부학적 이상, 염증, 또는 pH 변화에 의한 장애가 발생하면 철 흡수 장애가 초래되며, 결국 체내 철 저장고가 고갈되어 IDA로 이어질 수 있다 [10,11].
철 결핍의 가장 흔한 원인은 위장관 출혈 또는 월경에 의한 출혈, 철 흡수 장애, 식이 철 섭취 부족, 그리고 임신이다 [5]. 특히 여러 위장관 질환은 만성적인 철 흡수 장애를 유발할 수 있으며, 이러한 질환을 가진 환자에서는 IDA가 표준 치료에 잘 반응하지 않는 경우가 많다 [12]. 철 흡수 장애의 흔하지만 종종 간과되는 원인 중 하나는 체부 점막(corpus mucosa)에 위축이 발생한 단계의 자가면역 위염(autoimmune gastritis, AIG)이다 [13,14]. AIG는 전암성 질환(preneoplastic condition)으로, 체부 산분비 점막(oxyntic mucosa)의 벽세포(parietal cell)가 파괴되는 것이 특징이다. 이로 인해 저산증(hypochlorhydria)이 발생하며, 가장 심한 경우 무산증(achlorhydria)에 이르게 된다. 위산이 부족하면 식이성 Fe3+가 흡수 가능한 Fe2+ 형태로 환원되는 과정이 직접적으로 방해받게 되며, 소장이 구조적으로 정상이라 하더라도 철 흡수에 강력하고 지속적인 장벽이 형성된다 [11,13–15].
철 흡수 장애의 또 다른 흔한 원인은 셀리악병(celiac disease, CD)이다. 셀리악병은 유전적으로 감수성이 있는 사람에서 글루텐 섭취에 의해 유발되는 면역매개성 장병증(immune-mediated enteropathy)이다. 지속적인 염증은 점차적으로 융모 위축(villous atrophy), 음와 과형성(crypt hyperplasia), 그리고 소장 점막의 평탄화(flattening)를 초래한다. 이러한 구조적 손상은 철 흡수의 주요 부위인 십이지장과 공장에서 영양소 흡수를 담당하는 표면적을 심각하게 감소시킨다. 주목할 점은 IDA가 셀리악병의 가장 흔한 장외 증상(extra-intestinal manifestation) 중 하나이며, 많은 경우 유일한 초기 증상으로 나타날 수도 있다는 것이다 [16–18].
위절제술(gastric surgery, GS) 또한 흔히 의인성(iatrogenic) 철 흡수 장애를 유발한다. 여기에는 위암 치료를 위한 부분 또는 전 위절제술과, Roux-en-Y 위우회술(Roux-en-Y gastric bypass)과 같은 비만대사수술이 포함된다. 철 흡수 장애의 기전은 복합적이며, 위산 분비 감소, 빠른 위 배출(rapid gastric emptying), 그리고 무엇보다도 철 흡수의 주된 부위인 십이지장과 근위 공장이 수술적으로 우회되어 섭취된 영양소와 접촉하지 못하게 되는 것이 중요한 원인으로 작용한다 [19–21].
철 결핍성 빈혈(IDA)의 표준적인 1차 치료는 경구 철분 보충제이다. 그러나 앞서 언급한 흡수장애 증후군의 경우, 이 치료법은 임상적 유용성을 제한하는 여러 문제점을 안고 있다. 대표적으로 치료 효과 부족, 위장관 부작용, 그리고 낮은 순응도(adherence)가 있다 [22].
경구 철분 치료가 효과가 없거나, 환자가 이를 견디지 못하거나, 또는 임상적으로 적절하지 않은 경우에는 정맥 철분(intravenous, IV iron) 투여가 치료의 선택지가 된다. 정맥 철분 제제는 철을 직접 혈액순환계로 공급하기 때문에, 손상된 위장관을 완전히 우회하여 적혈구 생성(erythropoiesis)에 필요한 철을 100% 이용 가능하게 하며, 세망내피계(reticuloendothelial system)의 철 저장고를 효과적으로 보충할 수 있다. 현대의 정맥 철분 제제는 과거의 dextran 기반 제제에 비해 상당히 발전하였으며, 보다 향상된 안전성을 제공한다 [23].
Ferric carboxymaltose(FCM)는 안정적인 비덱스트란(non-dextran) 계열의 고분자 ferric hydroxide-carbohydrate 복합체로, 약 15분 정도의 짧은 시간 동안 단회 주입만으로도 대량의 철(예: 원소 철 1000 mg)을 투여할 수 있도록 설계되었다. FCM의 유효성과 안전성은 만성 신질환, 심부전, 염증성 장질환 등 다양한 임상 상황에서 입증되었으며, 빈혈을 신속하게 교정하고 체내 철 저장고를 회복시키며 삶의 질을 향상시키는 것으로 보고되었다 [24].
이전의 한 후향적 연구에서는 FCM이 체부 위축성 위염(corpus atrophic gastritis)과 연관된 IDA 치료에 안전하고 효과적이며, 빠르고 지속적인 회복을 유도한다는 결과를 제시하였다 [25]. 철 흡수 장애로 인해 발생한 IDA 환자에서 정맥 철분 치료를 사용하는 것에 대해서는 강력한 이론적 근거가 존재하지만 [26], 이러한 환경에서 FCM의 유효성과 안전성을 평가한 전향적 연구(prospective data)는 아직 부족한 실정이다. 따라서 이 분야의 전향적 자료 부족은 실제 임상 현장에서 치료 결정에 어려움을 초래하고 있다.
이러한 배경을 바탕으로, 본 연구의 목적은 철 흡수 장애를 유발하는 것으로 확립된 위장관 질환 환자에서 발생한 IDA를 대상으로 정맥 ferric carboxymaltose(FCM)를 투여하였을 때, 빈혈 회복에 대한 치료 효과, 내약성(tolerability), 그리고 삶의 질(QoL)에 미치는 영향을 평가하는 것이었다.
2. Materials and Methods
본 논문은 관찰연구 보고 지침인 STROBE(Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology) 가이드라인에 따라 작성되었다 [27].
2.1. 연구 설계 (Study Design)
본 연구는 위 자가면역 질환 및 미량영양소 흡수장애의 의뢰기관(referral center) 역할을 수행하는 대학병원에서 시행된 단일기관(single-center), 전향적 관찰연구(prospective observational study)이다.
2023년 12월부터 2024년 12월까지 정맥 ferric carboxymaltose(FCM) 치료를 받은 환자들 중 다음 조건을 만족하는 성인 환자(18세 초과)를 연속적으로 등록하였다.
자가면역 위염(autoimmune gastritis, AIG), 셀리악병(celiac disease, CD), 위수술(gastric surgery, GS) 병력
중 하나가 기존에 진단되어 있었으며,
이 진단된 환자를 연구에 포함하였다.
경구 철분 치료 불응성은 다음 중 하나에 해당하는 경우로 정의하였다.
사용된 경구 철분 제제의 종류와 관계없이, 부작용으로 인해 치료를 중단하거나 순응도가 저하될 정도의 불내성(intolerance)이 있었던 경우.
최소 3개월 이상 경구 철분 치료를 시행하였음에도 불구하고 혈색소(hemoglobin) 및 철 대사 지표가 증가하지 않은 경우.
반면 다음과 같은 원인으로 FCM 치료를 받은 환자는 연구에서 제외하였다.
급성 또는 만성 위장관 출혈, 심장질환, 호흡기질환, 신장질환, 부인과 질환, 신경계 질환, 응고장애(coagulation disease), 외상(trauma)
등에 의한 철 결핍성 빈혈 환자.
연구 시작 시 모든 환자에서 비타민 B12 및 엽산(folate) 상태를 평가하였으며, 결핍이 확인된 경우 보충 치료를 시행하여 교정하였다. 또한 만성질환빈혈(anemia of chronic disease)을 배제하기 위해 급성 염증을 반영하는 혈청 지표를 측정하였다.
셀리악병 환자에서는 Biagi 점수(Biagi score)를 이용하여 무글루텐 식이(gluten-free diet) 준수 여부를 정기적으로 평가하였다 [16,28].
여성 환자의 경우에는 검증된 그림 기반 월경 출혈 평가도구(pictorial bleeding chart)를 사용하여 월경량을 정밀하게 평가하였다.
월경 과다(menorrhagia)가 확인된 여성은 연구에서 제외하였다. 또한, 생화학적 검사 또는 임상 추적관찰 자료가 불완전한 경우에도 연구 대상에서 제외하였다.
본 연구의 평가 목표(endpoint)는 다음과 같았다.
정맥 FCM 치료의 안전성 및 내약성(safety and tolerability)
철 결핍성 빈혈 회복 효과(혈색소 정상화)
삶의 질(QoL)에 대한 영향
기저 시점(T0)에서 환자를 임상적으로 평가하였으며, 구조화된 설문지를 이용하여 철 결핍성 빈혈과 관련된 증상 및 그 중증도를 조사하였다 [29]. 또한 건강상태 및 웰빙에 대한 환자의 인식을 평가하기 위해, 기저 시점(T0)과 치료 12주 후(T12)에 검증된 SF-12 삶의 질 설문지(QoL-SF12)를 시행하였다.
이 설문지는 다음 두 가지 요약 지표인 신체 건강 요약 점수(Physical Component Summary, PCS), 정신 건강 요약 점수(Mental Component Summary, MCS)를 이용하여 산출하였으며, 삶의 질이 양호한 상태는 PCS > 44, MCS > 46 인 경우를 양호한 상태로 정의 하였다[30,31].
또한 다음 검사를 시행하였다.
전혈구검사(Complete Blood Count, CBC), Ferritin, Serum iron, Transferrin, Transferrin saturation (TS)
FCM 투여 용량은 각 환자별로 Ganzoni 공식을 이용하여 계산하였다 [32].
FCM 정맥주사 치료 후 다음 시점에 재평가를 시행하였다.
이 시점에서 CBC 및 철 대사 지표를 다시 측정하였다. 또한 SF-12 삶의 질 설문지도 12주 후(T12)에 반복 시행하였다.
모든 연구 대상자로부터 서면 동의서(written informed consent)를 취득하였으며, 연구는 지역 윤리위원회의 승인을 받았다.[승인번호: CE 7004_2020, 승인일: 2020년 7월 7일, 승인기관: Sapienza University Ethical Committee]
2.2. 철 결핍성 빈혈(IDA)의 진단 기준
철 결핍성 빈혈(IDA)은 다음의 기준을 모두 충족하는 경우로 진단하였다.[18]
TS는 혈청 철(serum iron)을 이용 가능한 transferrin의 총 철결합능(total iron-binding capacity)으로 나눈 비율로 계산하였다.
특히 빈혈의 중증도는 다음과 같이 정의하였다.[1,5,12]
또한 적혈구 크기 다양성(anisocytosis)의 지표인 (red cell distribution width, RDW, %)도 기록하였다.
정맥 ferric carboxymaltose(FCM) 치료의 효과는 추적관찰 시점(T4 및/또는 T12)에 혈색소가 정상화되었는지 여부로 평가하였다.
정상화의 기준은 다음과 같았다.
남성: Hb > 13 g/dL
여성: Hb > 12 g/dL
2.3. 자가면역 위염(AIG), 셀리악병(CD), 위수술(GS)의 진단 기준
자가면역 위염(AIG)
자가면역 위염(AIG)은 상부위장관 내시경 시 채취한 위 생검 조직의 병리학적 평가를 통해 진단하였으며, 평가는 개정 Sydney 분류(updated Sydney system)에 따라 시행하였다 [33].
다음 소견이 확인된 경우 AIG로 진단하였다.[13,14]
체부 점막(corpus mucosa)에서 위축성 변화(gastric mucosal atrophy)가 존재하며,
장상피화생(intestinal metaplasia)의 동반 여부와 관계없이,
전정부(antral mucosa)는 보존(spared)되어 있는 경우
또한 조직검사를 통해 Helicobacter pylori 감염 여부를 평가하였으며, 감염이 확인된 경우 제균치료를 시행하였다.
셀리악병(CD)
셀리악병(CD)은 상부위장관 내시경 시 시행한 십이지장 생검 조직검사를 바탕으로 진단하였으며, Oberhuber가 수정한 Marsh 분류 체계(Marsh classification modified by Oberhuber)에 따라 평가하였다 [28,34,35].
각 단계는 다음과 같이 정의하였다.
Marsh I
Marsh II
Marsh III
다음 소견이 모두 존재하는 경우
음와 과형성
장상피내 림프구 증가
융모 위축(villous atrophy)
Marsh III는 융모 위축의 정도에 따라 세분하였다.
Marsh IIIA: 경도 위축(mild atrophy)
Marsh IIIB: 중등도 위축(moderate atrophy)
Marsh IIIC: 중증 위축(severe atrophy)
또한 다음 혈청 자가항체 중 하나 이상이 양성인 경우를 셀리악병 진단 기준에 포함하였다.[36]
위수술(GS)
철 결핍성 빈혈의 원인으로서 위수술(gastric surgery, GS)은 다양한 형태의 위 수술을 포함하였다. 사실상 대부분의 위 수술은 시간이 경과함에 따라 철을 포함한 미량영양소 결핍을 유발할 수 있다. 여기에는 다음과 같은 수술이 포함된다.
위암 또는 소화성 궤양에 대한 수술
위암(gastric neoplasia)의 수술적 치료 또는 내시경 치료가 불가능한 복잡성 소화성 궤양(complicated, non-endoscopically treatable peptic ulcer)의 치료 목적으로 시행된 경우를 포함하였다.
비만대사수술(Bariatric surgery)
체중 감량을 목적으로 시행된 다음 수술들을 포함하였다.
Sleeve gastrectomy(위소매절제술)
Roux-en-Y gastric bypass(루와이 위우회술)
Biliopancreatic diversion(담췌우회술)
이러한 수술들은 위산 분비 감소, 음식물 통과 경로 변화, 그리고 철 흡수의 주요 부위인 십이지장 및 근위 공장의 우회로 인해 장기적으로 철 결핍을 포함한 다양한 미량영양소 결핍을 유발할 수 있다 [20,21,37].
2.4.FCM Dosage Calculation and IV Treatment
FCM 투여 용량은 Ganzoni 공식에 따라 총 철 결핍량(total iron deficit)을 계산하여 결정하였다. 계산식은 [총 철 결핍량(mg) = 체중(kg) × (목표 혈색소(g/dL) − 실제 혈색소(g/dL)) × 2.4 + 철 저장량(iron stores, mg)]으로, 각 환자의 철 요구량을 평가하는 데 사용되었다 [30]. 계산된 필요 용량이 1000 mg 이하인 경우에는 한 번의 정맥주사로 투여하였고, 1000 mg을 초과하는 경우에는 첫 번째 투여 후 1주일 뒤 두 번째 주입을 시행하도록 계획하였다.
이전에 보고된 바와 같이 [25], FCM 제제는 정맥주사용 멸균 0.9% 염화나트륨 용액(9 mg/mL) 250 mL에 희석하여 사용하였으며, 약 30분에 걸쳐 천천히 정맥주입하였다. 이러한 느린 주입 방식은 외래 환경에서 치료가 이루어지는 환자들에게서 이상반응 발생 위험을 최소화하기 위해 선택되었다. 주입 중과 주입 후에는 전문 교육을 받은 간호사가 최소 30분 이상 환자를 면밀히 관찰하였으며, 이상반응이 발생할 경우 정맥주입 중단 여부 또는 추가적인 의학적 처치의 필요성을 즉시 평가하였다.
2.5. Statistical Analyses
통계 분석에서는 연속형 변수에 대하여 평균 ± 표준오차(SEM)와 중앙값(범위)을 제시하였으며, 범주형 변수는 전체 대상자 수에 대한 백분율로 표현하였다. 정맥 FCM 치료 전 기저 시점(T0)과 치료 후 4주(T4), 12주(T12)의 혈색소(Hb) 및 철 대사 지표를 비교하기 위하여 대응표본 Student t-검정(Student’s t-test for paired samples)을 사용하였다. 범주형(이분형) 변수의 비교에는 카이제곱 검정(chi-square test)을 이용하였다. p값이 0.05 미만인 경우를 통계적으로 유의한 것으로 판단하였다. 모든 통계 분석은 MedCalc Statistical Software version 22.009(MedCalc Software, Ostend, Belgium)를 이용하여 수행하였다 [2023]. [25,30]
3. Results
3.1.Study Population
총 37명의 철 결핍성 빈혈(IDA) 환자가 연구에 포함되었다. IDA의 원인은 자가면역 위염(AIG)이 19명(51.4%)으로 가장 많았으며, 셀리악병(CD)이 9명(24.3%), 위수술(GS)이 9명(24.3%)이었다. 여성 환자가 23명(62.2%)으로 다소 우세하였으며, 연구 대상자의 중앙 연령은 70세(범위 32~90세)였다. 연구 시작 시점에서 IDA와 관련된 증상은 37명 전원에서 관찰되었으며, 증상의 분포와 중증도(경증, 중등도, 중증)는 Table 1에 제시되어 있다.
19명의 자가면역 위염(AIG) 환자 중 여성은 9명(47.4%)이었다. 이들 가운데 5명(26.3%)은 Helicobacter pylori 감염에 대한 치료를 성공적으로 받은 상태였다. 체부 위축(corpus atrophy)은 12명(63.1%)에서 중증이었으며, 이 중 7명(36.8%)에서는 장상피화생(intestinal metaplasia)이 동반되어 있었다. 9명의 셀리악병(CD) 환자 중 여성은 8명(88.9%)이었으며, 모든 환자에서 십이지장 융모 위축(Marsh III)이 확인되었고 무글루텐 식이(gluten-free diet)를 시행하고 있었다. 9명의 위수술(GS) 환자 중 여성은 6명(66.7%)이었다. 이들 가운데 1명은 전위절제술, 8명은 부분 위절제술을 받았으며, 수술의 원인은 위 신생물(neoplasia)이 2명, 소화성 궤양(peptic ulcer)이 4명, 비만대사수술(bariatric surgery)이 3명이었다. 연구에 포함된 37명 전원은 12주 추적관찰을 완료하였다.
3.2. IV FCM Treatment
Ganzoni 공식에 따른 FCM 용량 계산 결과, 24명(64.9%)의 환자는 평균 ± 표준오차(SEM) 975 ± 12 mg의 FCM을 단회 정맥주입으로 투여받았다. 나머지 13명(35.1%)은 필요 철분량이 1000 mg을 초과하여 두 차례의 정맥주입이 필요하였으며, 이들의 누적 투여량은 평균 ± SEM 1400 ± 77 mg이었다. T4와 T12 사이에 추가적인 정맥 철분 투여가 필요했던 환자는 없었다.
3.3. Tolerability of IV FCM Treatment
정맥 FCM 치료의 내약성은 전반적으로 우수하였다. 37명 전원이 계산된 FCM 용량의 정맥주입을 모두 완료하였다. 이상반응은 단 1명(2.7%)에서만 발생하였으며, 가려움증(itching)과 피부 홍반(cutaneous erythema)이 나타났다. 그러나 정맥 hydrocortisone과 chlorpheniramine maleate 투여 후 증상이 호전되었고, FCM 투여를 중단하거나 입원이 필요하지는 않았다. 중등도 또는 중증의 이상반응, 지연성 이상반응(late-onset events), 사망 사례는 보고되지 않았다.
3.4. Efficacy of IV FCM Treatment on Anemia and Iron Status Recovery
빈혈 및 철 상태 회복에 대한 FCM의 효과를 평가한 결과, 기저 시점(T0)에서 중등도 빈혈은 7명(18.9%), 중증 빈혈은 1명(2.7%)이었으며, 나머지 29명(78.4%)은 경증 빈혈 상태였다. Table 2에 제시된 바와 같이,
T0에서 혈색소(Hb)는 10.8 ± 0.2 g/dL, ferritin은 28.5 ± 11.2 ng/mL, transferrin saturation(TS)은 6.7 ± 0.5%, 적혈구 분포 폭(RDW)은 15.4 ± 0.5%였다.
혈색소 수치의 정상화를 기준으로 정의한 IDA 회복은 T4에서 26명(70.3%), T12에서 29명(78.4%)에서 달성되었다.
정맥 FCM 투여 4주 후(T4), 혈색소는 12.7 ± 0.1 g/dL로 증가하였고, ferritin은 188.2 ± 25.7 ng/mL, TS는 23.7 ± 1.9%로 증가하였다. 이러한 변화는 모두 통계적으로 유의하였다(p ≤ 0.0001). 이는 혈색소가 약 2 g/dL 증가하고, ferritin이 100 ng/mL 이상 증가하며, TS가 약 17%포인트 증가한 것에 해당하였다.
정맥 FCM 투여 12주 후(T12)에는 혈색소가 13.1 ± 0.2 g/dL까지 추가적으로 증가하였으며(T4 대비 p < 0.05), ferritin은 125 ± 26.7 ng/mL로 다소 감소하였고, TS 역시 22.7 ± 2.8%로 소폭 감소하였다. 한편 RDW는 T4에서 18.6 ± 0.7%로 유의하게 증가하였다(T0의 15.4 ± 0.5% 대비, p = 0.0003). 이후 T12에서는 14.8 ± 0.4%로 유의하게 감소하였다(T4 대비 p < 0.0001).
전반적으로 혈색소는 시간 경과에 따라 지속적인 상승 추세를 보였으며 통계적 유의성을 유지하였다. 반면 ferritin과 TS는 T4에서 크게 증가한 이후 T12에서 약간 감소하였으나 통계적으로 유의하지는 않았다. RDW는 T4에서 일시적으로 증가한 후 T12에서 감소하여 기저 수준과 유사한 값으로 회복되었다(Table 2).
혈색소의 시간에 따른 변화 양상을 보면 T4에서 빠른 개선이 나타난 후 T12까지 보다 완만한 증가가 이어졌으며, 전체적으로 기저치 대비 약 3 g/dL의 상승을 보였다. Ferritin과 TS는 T4에서 현저하게 증가한 뒤 T12에서 소폭 감소하면서 안정화(plateau)에 도달하는 양상을 보였다. RDW 역시 T4에서 뚜렷하게 상승하였으나 T12에서는 유의하게 감소하는 양상을 나타냈다. [Table 2]
정맥 ferric carboxymaltose(FCM) 치료에 대한 반응은 철 결핍성 빈혈(IDA)의 세 가지 원인군인 자가면역 위염(autoimmune gastritis), 셀리악병(celiac disease), 위수술(gastric surgery) 환자들 사이에서 전반적으로 매우 유사하게 나타났으며, 전체 환자를 통합하여 분석한 결과와도 비교 가능한 수준이었다. Table 3에는 각 원인군에서의 혈액학적 지표 및 철 대사 지표가 기저 시점(T0), 그리고 정맥 FCM 주입 후 4주(T4) 및 12주(T12)에 측정된 결과가 제시되어 있다.
3.5. Impact of IV FCM Treatment on QoL
기저 시점(T0)에서 신체 건강 요약 점수(Physical Component Summary, PCS)의 평균 ± 표준오차(SEM)는 39.3 ± 1.5였으며, 중앙값은 39.6, 범위는 20.5~56.6이었다. 정신 건강 요약 점수(Mental Component Summary, MCS)의 평균 ± SEM은 42.0 ± 1.7이었고, 중앙값은 41.6, 범위는 25.3~58.6이었다.
정맥 ferric carboxymaltose(FCM) 치료 12주 후(T12)에는 두 점수 모두 소폭 증가하는 경향을 보였으나 통계적으로 유의한 차이는 없었다. PCS는 평균 ± SEM 39.5 ± 1.5, 중앙값 41.28, 범위 20.3~56.0이었으며, MCS는 평균 ± SEM 44.6 ± 1.3, 중앙값 45.75, 범위 26.7~58.6이었다.
삶의 질(QoL)이 양호한 상태를 의미하는 기준치(PCS > 44, MCS > 46)를 초과한 환자의 비율도 T12에서 다소 증가하였다. PCS가 44를 초과한 환자는 T0에서 11명(29.7%)이었으나 T12에서는 13명(35.1%)으로 증가하였다. 또한 MCS가 46을 초과한 환자는 T0에서 14명(37.8%)이었으나 T12에서는 18명(48.6%)으로 증가하였다. 그러나 이러한 증가 역시 통계적 유의성에는 도달하지 못하였다(p > 0.05).
4. Discussion
저자들이 아는 한, 본 연구는 자가면역 위염(AIG), 셀리악병(CD), 또는 철 흡수를 저해하는 위수술(GS) 병력과 같은 상부위장관의 만성 질환으로 인해 발생한 만성적인 철 흡수 장애를 원인으로 하며, 경구 철분 치료에 반응하지 않는 지속성 철 결핍성 빈혈(IDA) 환자에서 정맥 ferric carboxymaltose(FCM)의 안전성과 유효성을 평가한 최초의 전향적 관찰연구이다.
본 연구는 정맥 FCM이 유효한 치료 선택지임을 보여주었다. 특히 철 흡수 장애로 인해 발생한 IDA 환자 가운데 경구 철분 치료가 불가능하거나 실패한 환자에서 혈액학적 및 생화학적 지표를 신속하고 유의하게 개선하였다. 치료 후 12주 시점에서 혈색소(Hb)가 약 3 g/dL 증가하였고, ferritin 및 transferrin saturation(TS)으로 평가한 철 저장고가 정상화되었으며, 적혈구 분포 폭(RDW)도 정상화되었다. 이러한 결과는 정맥 FCM이 위장관 기능 손상으로 인한 철 흡수 장애 환자에서 IDA를 효과적으로 치료할 수 있음을 확인해준다. 특히 정맥 FCM 투여 후 4주 시점에는 치료받은 환자의 약 70%가 정상 혈색소 수치를 회복하였으며, 12주 시점에는 그 비율이 약 80%에 도달하였다.
Ferritin과 TS는 4주 시점에서 혈색소 증가와 함께 빠르게 상승하였으나, 이후에는 추가 상승 없이 안정적인 평형 상태(plateau)에 도달하였다. 이는 철 저장고가 먼저 빠르게 보충된 뒤, 치료 후 12주까지 그 상태가 유지된다는 것을 의미한다.
이러한 결과는 체부 위축성 위염(corpus atrophic gastritis) 환자만을 대상으로 시행된 이전의 후향적 연구와 유사하였다. 해당 연구에서는 치료 후 4주와 12주 시점에 각각 67%와 78%의 환자에서 빈혈 회복이 관찰되었다 [25]. 그러나 이전 연구에서는 12주 시점에 ferritin 수치가 다시 유의하게 감소하였으며, 이는 FCM 용량이 충분하지 않았음을 시사하였다. 실제로 그 연구에서는 Ganzoni 공식을 사용하지 않고 혈색소 수치만을 기준으로 용량을 결정하였다. Ganzoni 공식은 체중까지 고려하므로 보다 정확한 철 요구량 계산이 가능하다. 따라서 본 연구 결과는 정확한 용량 계산이 철 저장고 보충의 효과를 향상시키며, 치료 12주 후에도 ferritin 수치가 안정적으로 유지된다는 점을 보여준다.
흥미롭게도 적혈구 크기의 불균일성을 반영하는 대표적인 지표인 RDW 역시 치료 후 4주 시점에서 빠르게 증가하였다. 이는 골수가 활발하게 자극되어 미성숙 적혈구가 혈류로 대량 유입되면서 RDW가 증가한 것으로 해석된다. 그러나 이러한 현상은 치료 후 12주 시점에는 더 이상 관찰되지 않았으며, 골수의 적혈구 생성이 보다 규칙적이고 효율적으로 이루어지면서 RDW가 정상화되었다 [38].
IDA의 표준적인 1차 치료는 경구 철분 보충제이다. 그러나 앞서 언급한 철 흡수 장애 질환에서는 이러한 접근에 상당한 한계가 존재한다. 위산 분비 세포가 존재하는 산분비 점막(oxyntic mucosa)의 위축, 무산증(achlorhydria), 수술적 절제 또는 해부학적 우회와 같은 빈혈의 원인이 치료용 경구 철분의 흡수 자체를 방해하기 때문이다. 결과적으로 철 저장고를 회복시키는 데 실패하게 된다. 또한 경구 철분 제제는 오심, 상복부 통증, 변비, 설사 등의 위장관 부작용이 흔하게 발생하는 것으로 알려져 있다. 이러한 부작용은 장기간 치료에 대한 순응도를 크게 떨어뜨리며, 결국 치료 중단과 목표 혈색소 및 철 저장고 회복 실패로 이어진다. 따라서 비효율적인 치료, 지속적인 증상, 불량한 임상 결과가 반복되는 악순환이 형성된다 [23–25].
본 연구 결과는 철 흡수 장애 환자에서 발생한 IDA 치료에 있어 환자 맞춤형 철분 투여 전략의 중요성을 강조한다. 이러한 접근의 핵심은 Ganzoni 공식을 이용하여 각 환자의 철 요구량을 정확하게 계산하는 것이었다. 다만 이 접근법의 단점도 존재한다. 필요한 철 용량이 1000 mg을 초과하는 경우에는 단회 투여 가능한 최대 용량이 1000 mg이기 때문에 두 번째 정맥주사 치료가 필요하다 [7,25,39]. 이 경우 전문 간호사의 업무 부담이 증가하고, 추가 외래 방문 및 주사 공간 확보가 필요하다. 그럼에도 불구하고 치료 후 4주 및 특히 12주 시점에서 확인된 우수한 치료 성적은 이러한 단점을 충분히 상쇄한다고 볼 수 있다.
본 연구에서 흥미로운 점은 환자의 78.4%가 경증 빈혈이었음에도 불구하고 모든 환자가 IDA 관련 증상을 호소하였다는 것이다. 가장 흔한 증상은 발한, 어지럼증, 시야 흐림, 이명, 두통, 흉통, 심계항진 등이었으며, 최대 27%의 환자에서는 이러한 증상이 중증으로 분류되었다. 이러한 결과는 IDA가 단순한 혈액학적 이상이 아니라 환자의 삶의 질과 기능을 현저하게 저해하는 전신 질환이라는 견해를 뒷받침한다 [4].
삶의 질(QoL) 평가에서는 치료 후 12주 시점에 PCS 및 MCS 점수와 양호한 삶의 질을 보인 환자 수가 모두 소폭 증가하였으나 통계적 유의성에는 도달하지 못하였다. 이는 PCS 또는 MCS에 대한 직접적인 효과를 평가하기에는 추적관찰 기간이 비교적 짧았기 때문일 수 있으며, 연구 시작 시점에서 이미 약 3분의 1의 환자가 정상 PCS 및 MCS 점수를 가지고 있었기 때문일 수도 있다. 또한 이러한 환자들은 철 흡수 장애를 유발하는 만성 위장관 질환을 오랫동안 앓고 있었기 때문에 IDA가 삶의 질에 미치는 영향을 어느 정도 익숙하게 받아들이고 있었을 가능성도 있다. 따라서 실제 영향에 대한 주관적 인식 수준이 낮았을 수 있다. 더불어 향후 철 저장고가 다시 감소하여 추가적인 철분 보충이 필요할 수 있다는 사실에 대한 인식이 건강 및 웰빙 평가 점수에 영향을 미쳤을 가능성도 있다. 그럼에도 불구하고 적어도 일부 환자에서는 단순한 생화학적 수치의 교정을 넘어 실제로 삶의 질 향상을 체감한 것으로 보인다.
본 연구는 또한 정맥 FCM의 높은 안전성을 확인하였다. 전체 37명 중 단 1명만이 경미한 이상반응을 경험하였으며, 치료 중단 없이 빠르게 회복되었다. 이는 현대의 정맥 철분 제제가 과거 dextran 기반 제제의 안전성 문제를 상당 부분 극복하였음을 보여주는 결과이다 [40]. 다만 본 연구에서 평가한 내약성은 주로 임상적으로 관찰된 주입 반응과 단기 이상반응에 초점을 맞춘 것이며, 완전한 생화학적 안전성 평가를 의미하는 것은 아니다.
본 연구 결과를 해석할 때 고려해야 할 몇 가지 제한점도 존재한다. 첫째, 단일기관에서 수행된 전향적 관찰연구이며 표본 수가 비교적 적어 결과의 일반화 가능성이 제한될 수 있고, 하위군 분석의 통계적 검정력이 충분하지 않을 수 있다. 특히 AIG, CD, GS와 같이 서로 다른 원인의 철 흡수 장애 환자를 포함하였기 때문에 임상적 이질성이 존재할 수 있으며, 이는 혈액학적 반응과 치료 결과에 영향을 줄 수 있다. 다만 본 연구에서는 원인군 간 치료 반응에 뚜렷한 차이가 관찰되지는 않았다.
둘째, 경구 철분 치료군, 위약군, 또는 다른 정맥 철분 제제를 투여받은 대조군이 존재하지 않았다. 따라서 유효성, 내약성 및 삶의 질 개선 정도를 직접 비교할 수 없었다.
셋째, 추적관찰 기간이 12주로 제한되어 있어 철 저장고의 장기 유지 여부, 빈혈 재발률, 재치료 필요성, 장기적인 임상적 이득을 평가할 수 없었다.
넷째, 혈액학적 및 생화학적 지표는 유의하게 개선되었으나 IDA 관련 임상 증상은 추적관찰 기간 동안 재평가되지 않았다. 따라서 실험실 수치의 개선이 실제 증상 감소나 기능적 상태 향상으로 어느 정도 이어졌는지를 객관적으로 확인할 수는 없었다. 삶의 질 평가에서도 통계적으로 유의한 변화가 관찰되지 않았는데, 이는 짧은 추적관찰 기간, 기저 위장관 질환의 만성적 특성, 그리고 제한된 표본 수 때문일 가능성이 있다.
또 다른 중요한 제한점은 혈청 인(phosphate) 수치를 측정하지 않았다는 점이다. FCM은 저인산혈증(hypophosphatemia)과 연관될 수 있으며 [41,42], 특히 반복 투여 시 그 위험이 증가하는 것으로 알려져 있다. 따라서 본 연구는 위장관 철 흡수 장애 환자에서 이러한 이상반응의 발생 빈도나 임상적 중요성에 대한 정보를 제공할 수 없다. 다만 환자들은 임상적으로 지속적인 관찰을 받았으며, 골통(bone pain)이나 근력 저하(muscle weakness)와 같이 저인산혈증을 시사하는 새로운 증상을 호소한 환자는 없었다.
마지막으로 본 연구의 통계 분석은 주로 단변량 비교(univariate comparison)에 기반하였으며, 반복 측정 자료와 잠재적 교란인자를 보다 적절하게 보정할 수 있는 다변량 분석(multivariate analysis)이나 종단 분석(longitudinal modeling)은 수행되지 않았다. 따라서 향후에는 더 많은 환자를 포함한 다기관 대조연구와 장기 추적관찰 연구가 필요하며, 이를 통해 철 흡수 장애 환자에서 정맥 FCM의 유효성, 안전성, 그리고 장기적인 치료적 역할을 보다 확실하게 검증할 필요가 있다 [41,42].
5. Conclusions
결론적으로, 정맥 ferric carboxymaltose(FCM)는 효과적이고 안전한 치료법으로 나타났으며, 치료 후 12주 시점에서 약 80%의 환자에서 철 결핍성 빈혈(IDA)의 회복을 유도하였고, 보충된 철 저장고 역시 유지되었다. 따라서 경구 철분 치료가 불가능하거나 실패한 경우, 위장관 철 흡수 장애로 인해 발생한 IDA 환자에서 정맥 FCM은 1차 치료 옵션으로 고려될 수 있다.
6. Future Perspectives
1) 향후 연구에서는 이러한 결과를 보다 큰 규모의 다기관 코호트에서 장기간 추적관찰을 통해 검증할 필요가 있다. 이를 통해 위장관 철 흡수 장애 환자에서 정맥 FCM 치료의 장기적인 유효성, 안전성, 그리고 치료 효과의 지속성을 보다 명확하게 평가할 수 있을 것이다.
2) 또한 AIG, 셀리악병(CD), 그리고 위수술 후 환자를 대상으로 FCM과 경구 철분 치료 또는 다른 정맥 철분 제제를 비교하는 무작위 대조 연구(randomized controlled trial)가 필요하다. 이러한 연구를 통해 각 질환군에 가장 적합한 치료 전략을 확립할 수 있을 것으로 기대된다.
3) 추가 연구에서는 재치료 시점(retreatment schedule), 빈혈 재발률(recurrence rate), 증상 개선 정도, 피로감(fatigue), 그리고 삶의 질(QoL)에 대한 영향을 평가해야 한다. 특히 FCM 투여와 관련된 치료 부작용에 대한 면밀한 관찰이 필요하며, 그중에서도 FCM 사용과 연관된 저인산혈증(hypophosphatemia)에 특별한 관심을 기울여야 한다.
4) 마지막으로, 질환의 원인, 철 결핍의 정도, 그리고 환자의 개별적 특성을 반영한 맞춤형 철 보충 프로토콜(personalized iron replacement protocol)을 개발하는 중개연구(translational research)가 필요하다. 이러한 접근은 위장관 철 흡수 장애 환자의 임상적 관리와 장기 예후를 더욱 향상시키는 데 기여할 수 있을 것으로 기대된다.
<Abstract>
Background/Objectives: Autoimmune gastritis (AIG), celiac disease (CD), and gastric surgery (GS) often cause iron deficiency anemia (IDA) due to iron malabsorption. In this clinical context, IDA treatment is often challenging. The first-line IDA treatment is oral iron supplementation followed by intravenous (IV) iron administration when ineffective or not tolerated. Ferric carboxymaltose (FCM) showed efficacy in various clinical settings. Prospective data evaluating the efficacy of IV FCM in IDA patients secondary to iron malabsorption are scant. The aim of the current study was to assess the tolerability, efficacy, and QoL impact of IV FCM for the treatment of IDA patients with iron malabsorption.
Methods: Study design: single-center, prospective observational study: n = 37 adults with AIG, CD, or GS with IDA receiving IV FCM were consecutively included. Endpoints were (i) safety tolerability, (ii) efficacy on IDA recovery (Hb normalization), and (iii) QoL impact. At baseline (T0) and 12 weeks after treatment (T12), a QoL-SF12 questionnaire was assessed. Complete blood count (CBC) and iron status (ferritin, iron, transferrin, transferrin saturation (TS)) were assessed at T0, 4 weeks (T4), and T12 after treatment.
Results: Of the 37 IDA patients, 19 (51.4%) had AIG, 9 (24.3%) CD, and 9 (24.3%) GS; Based on Ganzoni's formula, 24 (64.9%) patients received a single IV FCM infusion (mean ± SEM dosage of 975 ± 12 mg); 13 (35.1%) required two IV infusion sessions with a mean ± SEM cumulative dose of 1400 ± 77 mg. One patient (2.7%) experienced mild adverse events without need for treatment interruption or hospitalization. At T0, anemia was moderate in 7 (18.9%) patients and severe in 1 (2.7%). IDA recovery was achieved in 26 (70.3%) patients at T4 and in 29 (78.4%) at T12. At T4, mean ± SEM Hb increased from 10.8 ± 0.2 g/dL to 12.7 ± 0.1 g/dL, ferritin from 28.5 ± 11.2 ng/mL to 188.2 ± 25.7 ng/mL, and TS from 6.7 ± 0.5% to 23.7 ± 1.9% (p < 0.0001). At T12, mean ± SEM Hb further increased to 13.1 ± 0.2 g/dL (p < 0.05 vs. T4), ferritin slightly decreased to 125 ± 26.7 ng/mL, and TS to 22.7 ± 2.8%. At T12, nonsignificant increases in QoL scores relative to baseline were observed.
Conclusions: IV FCM is a safe and effective treatment leading to IDA recovery in nearly 80% of patients at T12. Thus, when oral iron treatment is not feasible or has failed, IV FCM treatment might be considered a first-line therapeutic option for IDA consequent to iron malabsorption.
Keywords: autoimmune gastritis; celiac disease; ferric carboxymaltose; gastrointestinal iron malabsorption; intravenous iron therapy; iron deficiency anemia.
References
1. World Health Organization. Haemoglobin Concentrations for the Diagnosis of Anaemia and Assessment of Severity; Vitamin and Mineral Nutrition Information System; World Health Organization: Geneva, Switzerland, 2011.
2. Latimer, K.; Baci, G.; Layne, M. Iron Deficiency Anemia: Evaluation and Management. Am. Fam. Physician 2025, 112, 538–545. [PubMed]
3. Safiri, S.; Kolahi, A.A.; Noori, M.; Nejadghaderi, S.A.; Karamzad, N.; Bragazzi, N.L.; Sullman, M.J.M.; Abdollahi, M.; Collins, G.S.; Kaufman, J.S.; et al. Burden of anemia and its underlying causes in 204 countries and territories, 1990–2019: Results from the Global Burden of Disease Study 2019. J. Hematol. Oncol. 2021, 14, 185. [CrossRef] [PubMed]
4. Wawer, A.A.; Jennings, A.; Fairweather-Tait, S.J. Iron status in the elderly: A review of recent evidence. Mech. Ageing Dev. 2018, 175, 55–73. [CrossRef] [PubMed]
5. Auerbach, M.; DeLoughery, T.G.; Tirnauer, J.S. Iron Deficiency in Adults: A Review. JAMA 2025, 333, 1813–1823. [CrossRef]
6. Kung, W.M.; Yuan, S.P.; Lin, M.S.; Wu, C.C.; Islam, M.M.; Atique, S.; Touray, M.; Huang, C.Y.; Wang, Y.C. Anemia and the Risk of Cognitive Impairment: An Updated Systematic Review and Meta-Analysis. Brain Sci. 2021, 11, 777. [CrossRef] [PubMed] [PubMed Central]
7. García-López, S.; Bocos, J.M.; Gisbert, J.P.; Bajador, E.; Chaparro, M.; Castaño, C.; A García-Erce, J.; Gomollón, F. High-Dose intravenous treatment in iron deficiency anaemia in inflammatory bowel disease: Early efficacy and impact on quality of life. Blood Transfus. 2016, 14, 199–205.
8. Andro, M.; Le Squere, P.; Estivin, S.; Gentric, A. Anaemia and cognitive performances in the elderly: A systematic review. Eur. J. Neurol. 2013, 20, 1234–1240. [CrossRef]
9. Gisbert, J.P.; Bermejo, F.; Pajares, R.; Pérez-Calle, J.-L.; Rodríguez, M.; Algaba, A.; Mancenido, N.; de la Morena, F.; Carneros, J.A.; McNicholl, A.G.; et al. Oral and intravenous iron treatment in inflammatory bowel disease: Hematological response and quality of life improvement. Inflamm. Bowel Dis. 2009, 15, 1485–1491. [CrossRef]
10. Sharp, P.; Srai, S.K. Molecular mechanisms involved in intestinal iron absorption. World J. Gastroenterol. 2007, 13, 4716–4724. [CrossRef] [PubMed] [PubMed Central]
11. Nishito, Y.; Kambe, T. Absorption Mechanisms of Iron, Copper, and Zinc: An Overview. J. Nutr. Sci. Vitaminol. 2018, 64, 1–7. [CrossRef]
12. Snook, J.; Bhala, N.; Beales, I.L.P.; Cannings, D.; Kightley, C.; Logan, R.P.; Pritchard, D.M.; Sidhu, R.; Surgenor, S.; Thomas, W.; et al. British Society of Gastroenterology guidelines for the management of iron deficiency anaemia in adults. Gut 2021, 70, 2030–2051. [CrossRef]
13. Lahner, E.; Lenti, M.V.; Massironi, S.; Zingone, F.; Miceli, E.; Della Bella, C.; Facciotti, F.; Pelizzaro, F.; Annibale, B.; D’eLios, M.M.; et al. Autoimmune gastritis: Diagnosis, clinical management and natural history. A position paper by the Autoimmune gastRitis Italian netwOrk Study grOup (ARIOSO). Dig. Liver Dis. 2026, 58, 38–50. [CrossRef]
14. Lahner, E.; Zagari, R.M.; Zullo, A.; Di Sabatino, A.; Meggio, A.; Cesaro, P.; Lenti, M.V.; Annibale, B.; Corazza, G.R. Chronic atrophic gastritis: Natural history, diagnosis and therapeutic management. A position paper by the Italian Society of Hospital Gastroenterologists and Digestive Endoscopists [AIGO], the Italian Society of Digestive Endoscopy [SIED], the Italian Society of Gastroenterology [SIGE], and the Italian Society of Internal Medicine [SIMI]. Dig. Liver Dis. 2019, 51, 1621–1632. [CrossRef] [PubMed]
15. Annibale, B.; Capurso, G.; Delle Fave, G. The stomach and iron deficiency anemia: A forgotten link. Dig. Liver Dis. 2011, 43, 263–269. [CrossRef]
16. Annibale, B.; Severi, C.; Chistolini, A.; Antonelli, G.; Lahner, E.; Marcheggiano, A.; Iannoni, C.; Monarca, B.; Fave, G.D. Efficacy of gluten-free diet alone on recovery from iron deficiency anemia in adult celiac patients. Am. J. Gastroenterol. 2001, 96, 132–137. [CrossRef]
17. Okabayashi, T.; Sun, Z.-L.; A Montgomery, R.; Hanazaki, K. Surgical outcome of carcinosarcoma of the gall bladder: A review. World J. Gastroenterol. 2009, 15, 4877–4882. [CrossRef] [PubMed]
18. Ko, C.W.; Siddique, S.M.; Patel, A.; Harris, H.; Sultan, S.; Altayar, O.; Falck-Ytter, Y. AGA Clinical Practice Guidelines on the Gastrointestinal Evaluation of Iron Deficiency Anemia. Gastroenterology 2020, 159, 1085–1094. [CrossRef]
19. Mechanick, J.I.; Youdim, A.; Jones, D.B.; Garvey, W.T.; Hurley, D.L.; McMahon, M.M.; Heinberg, L.J.; Kushner, R.; Adams, T.D.; Shikora, S.; et al. Clinical practice guidelines for the perioperative nutritional, metabolic, and nonsurgical support of the bariatric surgery patient. Surg. Obes. Relat. Dis. 2013, 9, 159–191. [CrossRef]
20. Carabotti, M.; Annibale, B.; Lahner, E. Common Pitfalls in the Management of Patients with Micronutrient Deficiency: Keep in Mind the Stomach. Nutrients 2021, 13, 208. [CrossRef]
21. Celander, J.; Engström, M.; Höskuldsdóttir, G.; Lenér, F.; Simons, K.; Wallenius, V.; Eliasson, B.; Hedberg, S.; Mossberg, K. Anaemia and weight outcomes 5 years after metabolic and bariatric surgery—A prospective cohort study. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2026, 36, 104521. [CrossRef] [PubMed]
22. Tolkien, Z.; Stecher, L.; Mander, A.P.; Pereira, D.I.; Powell, J.J. Ferrous sulfate supplementation causes significant gastrointestinal side-effects in adults: A systematic review and meta-analysis. PLoS ONE 2015, 10, e0117383. [CrossRef] [PubMed] [PubMed Central]
23. Anker, S.D.; Comin Colet, J.; Filippatos, G.; Willenheimer, R.; Dickstein, K.; Drexler, H.; Lüscher, T.F.; Bart, B.; Banasiak, W.; Niegowska, J.; et al. Ferric carboxymaltose in patients with heart failure and iron deficiency. N. Engl. J. Med. 2009, 361, 2436–2448. [CrossRef] [PubMed]
24. Gesualdo, M.; Rizzi, F.; Bonetto, S.; Rizza, S.; Cravero, F.; Saracco, G.M.; De Angelis, C.G. Pancreatic Diseases and Microbiota: A Literature Review and Future Perspectives. J. Clin. Med. 2020, 9, 3535. [CrossRef]
25. Dottori, L.; Corleone Tsar’kov, D.; Dilaghi, E.; Pivetta, G.; Scalamonti, S.; Ligato, I.; Esposito, G.; Annibale, B.; Lahner, E. Efficacy and Safety of Intravenous Ferric Carboxymaltose Treatment of Iron Deficiency Anaemia in Patients with Corpus Atrophic Gastritis: A Retrospective Study. Nutrients 2023, 15, 4199. [CrossRef]
26. Goddard, A.F.; James, M.W.; McIntyre, A.S.; Scott, B.B.; British Society of Gastroenterology. Guidelines for the management of iron deficiency anaemia. Gut 2021, 60, 1309–1316. [CrossRef]
27. von Elm, E.; Altman, D.G.; Egger, M.; Pocock, S.J.; Gøtzsche, P.C.; Vandenbroucke, J.P.; Initiative, S. The Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE) statement: Guidelines for reporting observational studies. Lancet 2007, 370, 1453–1457. [CrossRef]
28. Galli, G.; Carabotti, M.; Conti, L.; Scalamonti, S.; Annibale, B.; Lahner, E. Comparison of Clinical, Biochemical and Histological Features between Adult Celiac Patients with High and Low Anti-Transglutaminase IgA Titer at Diagnosis and Follow-Up. Nutrients 2023, 15, 2151. [CrossRef] [PubMed]
29. Månsson, J.; Johansson, G.; Wiklund, M.; Baigi, A.; Marklund, B. Symptom panorama in upper secondary school students and symptoms related to iron deficiency Screening with laboratory tests, questionnaire and interventional treatment with iron. Scand. J. Prim. Health Care 2005, 23, 28–33. [CrossRef]
30. Ware, J., Jr.; Kosinski, M.; Keller, S.D. A 12-Item Short-Form Health Survey:construction of scales and preliminary tests of reliability and validity. Med. Care 1996, 34, 220–233. [CrossRef] [PubMed]
31. Kodraliu, G.; Mosconi, P.; Groth, N.; Carmosino, G.; Perilli, A.; Gianicolo, E.A.; Rossi, C.; Apolone, G. Subjective health status assessment: Evaluation of the Italian version of the SF-12 Health Survey. Results from the MiOS Project. J. Epidemiol. Biostat. 2001, 6, 305–316. [CrossRef] [PubMed]
32. Ganzoni, A.M. Eisen-Dextran intravenös: Therapeutische und experimentelle Möglichkeiten [Intravenous iron-dextran: Thera peutic and experimental possibilities]. Schweiz. Med. Wochenschr. 1970, 100, 301–303.
33. Dixon, M.F.; Genta, R.M.; Yardley, J.H.; Correa, P. The Participants in the International Workshop on the Histopathology of Gastritis, Houston 1994. Classification and grading of gastritis. The updated Sydney System. Am. J. Surg. Pathol. 1996, 20, 1161–1181. [CrossRef] [PubMed]
34. Marsh, M.N. Gluten, major histocompatibility complex, and the small intestine. A molecular and immunobiologic approach to the spectrum of gluten sensitivity (‘celiac sprue’). Gastroenterology 1992, 102, 330–354. [CrossRef] [PubMed]
35. Oberhuber, G.; Granditsch, G.; Vogelsang, H. The histopathology of coeliac disease: Time for a standardized report scheme for pathologists. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 1999, 11, 1185–1194. [CrossRef]
36. Al-Toma, A.; Volta, U.; Auricchio, R.; Castillejo, G.; Sanders, D.S.; Cellier, C.; Mulder, C.J.; Lundin, K.E.A. European Society for the Study of Coeliac Disease (ESsCD) guideline for coeliac disease and other gluten-related disorders. United Eur. Gastroenterol. J. 2019, 7, 583–613. [CrossRef]
37. K˛edzierska, K.; Dymkowski, M.; Niegowska, W.; Humi˛ecka, M.; Sawicka, A.; Walczak, I.; J˛edral, Z.M.; W˛asowski, M.; Bogołowska Stieblich, A.; Binda, A.; et al. Iron Deficiency Anemia Following Bariatric Surgery: A 10-Year Prospective Observational Study. Nutrients 2025, 17, 339. [CrossRef]
38. Patel, K.V.; Ferrucci, L.; Ershler, W.B.; Longo, D.L.; Guralnik, J.M. Red blood cell distribution width and the risk of death in middle-aged and older adults. Arch. Intern. Med. 2009, 169, 515–523. [CrossRef] [PubMed] [PubMed Central]
39. PrFerinject®. Product Monograph Including Patient Medication Information. Ferric Carboxymaltose Injection. Available online: https://labeling.cslbehring.com/PRODUCT-DOCUMENT/CA/CSLBehring/Ferinject-HC-approved-PM-March-11 2024.PDF (accessed on 31 May 2026).
40. Tanrıverdi, L.H.; Sarıcı, A. Efficacy, Safety, and Tolerability of Ferric Carboxymaltose and Iron Sucrose in Iron-Deficiency Anemia: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Turk. J. Haematol. 2025, 42, 119–135. [CrossRef] [PubMed] [PubMed Central]
41. Malone, M.; Barish, C.; He, A.; Bregman, D. Comparative review of the safety and efficacy of ferric carboxymaltose versus standard medical care for the treatment of iron deficiency anemia in bariatric and gastric surgery patients. Obes. Surg. 2013, 23, 1413–1420. [CrossRef]
42. Chu,Z.; Cushway, T.; Wong, M.; Lim, K.; Peh, W.; Ng, C.; Lim, W.; Ong, S.G.K.; Tey, T.; Foo, F.; et al. Incidence and predictors of hypophosphataemia after ferric carboxymaltose use-A 3-year experience from a single institution in Singapore. Br. J. Haematol. 2023, 202, 1199–1204. [CrossRef]
Scalamonti S, Pivetta G, Schiavone FP, Magnante M, Pompili M, Vavallo M, Annibale B, Lahner E.
Nutrients. 2026 Jun 4;18(11):1807. doi: 10.3390/nu18111807.
1. Introduction
철 결핍(iron deficiency, ID)은 전 세계적으로 가장 흔한 영양 결핍 질환이며, 이것이 철 결핍성 빈혈(iron deficiency anemia, IDA)로 진행하는 것은 약 20억 명에 영향을 미치는 중요한 공중보건 문제이다 [1–3]. IDA는 단순한 혈액학적 이상이 아니라 환자의 건강 상태와 기능을 현저하게 저하시키는 전신 질환으로, 광범위한 임상적 영향을 초래한다 [4]. IDA 환자는 무증상일 수도 있으나, 피로감, 과민성, 우울감, 집중력 저하, 하지불안증후군(restless legs syndrome), 이식증(pica; 일반적으로 섭취하지 않는 물질을 강박적으로 갈망하거나 섭취하는 섭식장애), 호흡곤란, 어지러움, 운동 불내성, 심부전 등을 경험할 수 있다. 증상의 유병률은 연령, 동반질환(예: 만성 신질환 또는 심부전), 그리고 철 결핍의 중증도 및 발생 속도에 따라 달라진다 [5].
IDA가 삶의 질(QoL)에 중대한 영향을 미친다는 사실은 잘 알려져 있으며, 최근 연구들은 빈혈의 원인과 관계없이 IDA 치료가 삶의 질을 개선한다는 것을 보여주고 있다 [6–9]. 철 항상성(iron homeostasis)의 유지 과정은 매우 정교하게 조절되며, 철 흡수의 주요 부위는 십이지장과 근위 공장(proximal jejunum)이다. 식이 철은 두 가지 형태로 존재하는데, 하나는 헤모글로빈과 미오글로빈에서 유래한 헴철(heme iron)이고, 다른 하나는 식물성 식품에 존재하는 비헴철(non-heme iron, Fe3+)이다. 식이를 통해 섭취되는 철의 대부분을 차지하는 비헴철의 흡수는 위와 십이지장의 미세환경에 크게 의존하는 다단계 과정이다. 위산(HCl)은 ferric iron(Fe3+) 염을 용해시키고, 이를 보다 용해도가 높고 흡수가 용이한 ferrous iron(Fe2+) 형태로 환원시키는 데 핵심적인 역할을 한다. 이러한 전환은 장상피세포(enterocyte)의 첨단막(apical membrane)에 존재하는 duodenal cytochrome b에 의해 효소적으로 매개된다. 이후 divalent metal transporter 1(DMT1)이 Fe2+를 세포 내로 운반한다. 이처럼 정교한 흡수 경로에서 해부학적 이상, 염증, 또는 pH 변화에 의한 장애가 발생하면 철 흡수 장애가 초래되며, 결국 체내 철 저장고가 고갈되어 IDA로 이어질 수 있다 [10,11].
철 결핍의 가장 흔한 원인은 위장관 출혈 또는 월경에 의한 출혈, 철 흡수 장애, 식이 철 섭취 부족, 그리고 임신이다 [5]. 특히 여러 위장관 질환은 만성적인 철 흡수 장애를 유발할 수 있으며, 이러한 질환을 가진 환자에서는 IDA가 표준 치료에 잘 반응하지 않는 경우가 많다 [12]. 철 흡수 장애의 흔하지만 종종 간과되는 원인 중 하나는 체부 점막(corpus mucosa)에 위축이 발생한 단계의 자가면역 위염(autoimmune gastritis, AIG)이다 [13,14]. AIG는 전암성 질환(preneoplastic condition)으로, 체부 산분비 점막(oxyntic mucosa)의 벽세포(parietal cell)가 파괴되는 것이 특징이다. 이로 인해 저산증(hypochlorhydria)이 발생하며, 가장 심한 경우 무산증(achlorhydria)에 이르게 된다. 위산이 부족하면 식이성 Fe3+가 흡수 가능한 Fe2+ 형태로 환원되는 과정이 직접적으로 방해받게 되며, 소장이 구조적으로 정상이라 하더라도 철 흡수에 강력하고 지속적인 장벽이 형성된다 [11,13–15].
철 흡수 장애의 또 다른 흔한 원인은 셀리악병(celiac disease, CD)이다. 셀리악병은 유전적으로 감수성이 있는 사람에서 글루텐 섭취에 의해 유발되는 면역매개성 장병증(immune-mediated enteropathy)이다. 지속적인 염증은 점차적으로 융모 위축(villous atrophy), 음와 과형성(crypt hyperplasia), 그리고 소장 점막의 평탄화(flattening)를 초래한다. 이러한 구조적 손상은 철 흡수의 주요 부위인 십이지장과 공장에서 영양소 흡수를 담당하는 표면적을 심각하게 감소시킨다. 주목할 점은 IDA가 셀리악병의 가장 흔한 장외 증상(extra-intestinal manifestation) 중 하나이며, 많은 경우 유일한 초기 증상으로 나타날 수도 있다는 것이다 [16–18].
위절제술(gastric surgery, GS) 또한 흔히 의인성(iatrogenic) 철 흡수 장애를 유발한다. 여기에는 위암 치료를 위한 부분 또는 전 위절제술과, Roux-en-Y 위우회술(Roux-en-Y gastric bypass)과 같은 비만대사수술이 포함된다. 철 흡수 장애의 기전은 복합적이며, 위산 분비 감소, 빠른 위 배출(rapid gastric emptying), 그리고 무엇보다도 철 흡수의 주된 부위인 십이지장과 근위 공장이 수술적으로 우회되어 섭취된 영양소와 접촉하지 못하게 되는 것이 중요한 원인으로 작용한다 [19–21].
철 결핍성 빈혈(IDA)의 표준적인 1차 치료는 경구 철분 보충제이다. 그러나 앞서 언급한 흡수장애 증후군의 경우, 이 치료법은 임상적 유용성을 제한하는 여러 문제점을 안고 있다. 대표적으로 치료 효과 부족, 위장관 부작용, 그리고 낮은 순응도(adherence)가 있다 [22].
경구 철분 치료가 효과가 없거나, 환자가 이를 견디지 못하거나, 또는 임상적으로 적절하지 않은 경우에는 정맥 철분(intravenous, IV iron) 투여가 치료의 선택지가 된다. 정맥 철분 제제는 철을 직접 혈액순환계로 공급하기 때문에, 손상된 위장관을 완전히 우회하여 적혈구 생성(erythropoiesis)에 필요한 철을 100% 이용 가능하게 하며, 세망내피계(reticuloendothelial system)의 철 저장고를 효과적으로 보충할 수 있다. 현대의 정맥 철분 제제는 과거의 dextran 기반 제제에 비해 상당히 발전하였으며, 보다 향상된 안전성을 제공한다 [23].
Ferric carboxymaltose(FCM)는 안정적인 비덱스트란(non-dextran) 계열의 고분자 ferric hydroxide-carbohydrate 복합체로, 약 15분 정도의 짧은 시간 동안 단회 주입만으로도 대량의 철(예: 원소 철 1000 mg)을 투여할 수 있도록 설계되었다. FCM의 유효성과 안전성은 만성 신질환, 심부전, 염증성 장질환 등 다양한 임상 상황에서 입증되었으며, 빈혈을 신속하게 교정하고 체내 철 저장고를 회복시키며 삶의 질을 향상시키는 것으로 보고되었다 [24].
이전의 한 후향적 연구에서는 FCM이 체부 위축성 위염(corpus atrophic gastritis)과 연관된 IDA 치료에 안전하고 효과적이며, 빠르고 지속적인 회복을 유도한다는 결과를 제시하였다 [25]. 철 흡수 장애로 인해 발생한 IDA 환자에서 정맥 철분 치료를 사용하는 것에 대해서는 강력한 이론적 근거가 존재하지만 [26], 이러한 환경에서 FCM의 유효성과 안전성을 평가한 전향적 연구(prospective data)는 아직 부족한 실정이다. 따라서 이 분야의 전향적 자료 부족은 실제 임상 현장에서 치료 결정에 어려움을 초래하고 있다.
이러한 배경을 바탕으로, 본 연구의 목적은 철 흡수 장애를 유발하는 것으로 확립된 위장관 질환 환자에서 발생한 IDA를 대상으로 정맥 ferric carboxymaltose(FCM)를 투여하였을 때, 빈혈 회복에 대한 치료 효과, 내약성(tolerability), 그리고 삶의 질(QoL)에 미치는 영향을 평가하는 것이었다.
2. Materials and Methods
본 논문은 관찰연구 보고 지침인 STROBE(Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology) 가이드라인에 따라 작성되었다 [27].
2.1. 연구 설계 (Study Design)
본 연구는 위 자가면역 질환 및 미량영양소 흡수장애의 의뢰기관(referral center) 역할을 수행하는 대학병원에서 시행된 단일기관(single-center), 전향적 관찰연구(prospective observational study)이다.
2023년 12월부터 2024년 12월까지 정맥 ferric carboxymaltose(FCM) 치료를 받은 환자들 중 다음 조건을 만족하는 성인 환자(18세 초과)를 연속적으로 등록하였다.
자가면역 위염(autoimmune gastritis, AIG), 셀리악병(celiac disease, CD), 위수술(gastric surgery, GS) 병력
중 하나가 기존에 진단되어 있었으며,
경구 철분 치료에 반응하지 않는(refractory) 철 결핍성 빈혈(IDA)
이 진단된 환자를 연구에 포함하였다.
경구 철분 치료 불응성은 다음 중 하나에 해당하는 경우로 정의하였다.
사용된 경구 철분 제제의 종류와 관계없이, 부작용으로 인해 치료를 중단하거나 순응도가 저하될 정도의 불내성(intolerance)이 있었던 경우.
최소 3개월 이상 경구 철분 치료를 시행하였음에도 불구하고 혈색소(hemoglobin) 및 철 대사 지표가 증가하지 않은 경우.
반면 다음과 같은 원인으로 FCM 치료를 받은 환자는 연구에서 제외하였다.
급성 또는 만성 위장관 출혈, 심장질환, 호흡기질환, 신장질환, 부인과 질환, 신경계 질환, 응고장애(coagulation disease), 외상(trauma)
등에 의한 철 결핍성 빈혈 환자.
연구 시작 시 모든 환자에서 비타민 B12 및 엽산(folate) 상태를 평가하였으며, 결핍이 확인된 경우 보충 치료를 시행하여 교정하였다. 또한 만성질환빈혈(anemia of chronic disease)을 배제하기 위해 급성 염증을 반영하는 혈청 지표를 측정하였다.
셀리악병 환자에서는 Biagi 점수(Biagi score)를 이용하여 무글루텐 식이(gluten-free diet) 준수 여부를 정기적으로 평가하였다 [16,28].
여성 환자의 경우에는 검증된 그림 기반 월경 출혈 평가도구(pictorial bleeding chart)를 사용하여 월경량을 정밀하게 평가하였다.
Higham score 정상 기준: <160
월경 과다(menorrhagia)가 확인된 여성은 연구에서 제외하였다. 또한, 생화학적 검사 또는 임상 추적관찰 자료가 불완전한 경우에도 연구 대상에서 제외하였다.
본 연구의 평가 목표(endpoint)는 다음과 같았다.
정맥 FCM 치료의 안전성 및 내약성(safety and tolerability)
철 결핍성 빈혈 회복 효과(혈색소 정상화)
삶의 질(QoL)에 대한 영향
기저 시점(T0)에서 환자를 임상적으로 평가하였으며, 구조화된 설문지를 이용하여 철 결핍성 빈혈과 관련된 증상 및 그 중증도를 조사하였다 [29]. 또한 건강상태 및 웰빙에 대한 환자의 인식을 평가하기 위해, 기저 시점(T0)과 치료 12주 후(T12)에 검증된 SF-12 삶의 질 설문지(QoL-SF12)를 시행하였다.
이 설문지는 다음 두 가지 요약 지표인 신체 건강 요약 점수(Physical Component Summary, PCS), 정신 건강 요약 점수(Mental Component Summary, MCS)를 이용하여 산출하였으며, 삶의 질이 양호한 상태는 PCS > 44, MCS > 46 인 경우를 양호한 상태로 정의 하였다[30,31].
또한 다음 검사를 시행하였다.
전혈구검사(Complete Blood Count, CBC), Ferritin, Serum iron, Transferrin, Transferrin saturation (TS)
FCM 투여 용량은 각 환자별로 Ganzoni 공식을 이용하여 계산하였다 [32].
FCM 정맥주사 치료 후 다음 시점에 재평가를 시행하였다.
치료 4주 후(T4) / 치료 12주 후(T12)
이 시점에서 CBC 및 철 대사 지표를 다시 측정하였다. 또한 SF-12 삶의 질 설문지도 12주 후(T12)에 반복 시행하였다.
모든 연구 대상자로부터 서면 동의서(written informed consent)를 취득하였으며, 연구는 지역 윤리위원회의 승인을 받았다.[승인번호: CE 7004_2020, 승인일: 2020년 7월 7일, 승인기관: Sapienza University Ethical Committee]
2.2. 철 결핍성 빈혈(IDA)의 진단 기준
철 결핍성 빈혈(IDA)은 다음의 기준을 모두 충족하는 경우로 진단하였다.[18]
남성: 혈색소(Hb) < 13 g/dL
여성: 혈색소(Hb) < 12 g/dL
Ferritin < 45 ng/mL
Transferrin saturation(TS) < 15%
TS는 혈청 철(serum iron)을 이용 가능한 transferrin의 총 철결합능(total iron-binding capacity)으로 나눈 비율로 계산하였다.
특히 빈혈의 중증도는 다음과 같이 정의하였다.[1,5,12]
중등도 빈혈(moderate anemia): Hb 8–10 g/dL
중증 빈혈(severe anemia): Hb < 8 g/dL
또한 적혈구 크기 다양성(anisocytosis)의 지표인 (red cell distribution width, RDW, %)도 기록하였다.
정상치: <14.6%
정맥 ferric carboxymaltose(FCM) 치료의 효과는 추적관찰 시점(T4 및/또는 T12)에 혈색소가 정상화되었는지 여부로 평가하였다.
정상화의 기준은 다음과 같았다.
남성: Hb > 13 g/dL
여성: Hb > 12 g/dL
2.3. 자가면역 위염(AIG), 셀리악병(CD), 위수술(GS)의 진단 기준
자가면역 위염(AIG)
자가면역 위염(AIG)은 상부위장관 내시경 시 채취한 위 생검 조직의 병리학적 평가를 통해 진단하였으며, 평가는 개정 Sydney 분류(updated Sydney system)에 따라 시행하였다 [33].
다음 소견이 확인된 경우 AIG로 진단하였다.[13,14]
체부 점막(corpus mucosa)에서 위축성 변화(gastric mucosal atrophy)가 존재하며,
장상피화생(intestinal metaplasia)의 동반 여부와 관계없이,
전정부(antral mucosa)는 보존(spared)되어 있는 경우
또한 조직검사를 통해 Helicobacter pylori 감염 여부를 평가하였으며, 감염이 확인된 경우 제균치료를 시행하였다.
셀리악병(CD)
셀리악병(CD)은 상부위장관 내시경 시 시행한 십이지장 생검 조직검사를 바탕으로 진단하였으며, Oberhuber가 수정한 Marsh 분류 체계(Marsh classification modified by Oberhuber)에 따라 평가하였다 [28,34,35].
각 단계는 다음과 같이 정의하였다.
Marsh I
융모 구조(villous architecture)는 정상
장상피내 림프구(intraepithelial lymphocyte)가 100개의 장상피세포당 30개 초과
Marsh II
융모 구조는 정상
장상피내 림프구가 100개의 장상피세포당 30개 초과
음와 과형성(crypt hyperplasia) 존재
Marsh III
다음 소견이 모두 존재하는 경우
음와 과형성
장상피내 림프구 증가
융모 위축(villous atrophy)
Marsh III는 융모 위축의 정도에 따라 세분하였다.
Marsh IIIA: 경도 위축(mild atrophy)
Marsh IIIB: 중등도 위축(moderate atrophy)
Marsh IIIC: 중증 위축(severe atrophy)
또한 다음 혈청 자가항체 중 하나 이상이 양성인 경우를 셀리악병 진단 기준에 포함하였다.[36]
항조직 트랜스글루타미나제 IgA 항체(anti-transglutaminase IgA)
항엔도미지움 IgA 항체(anti-endomysial IgA)
위수술(GS)
철 결핍성 빈혈의 원인으로서 위수술(gastric surgery, GS)은 다양한 형태의 위 수술을 포함하였다. 사실상 대부분의 위 수술은 시간이 경과함에 따라 철을 포함한 미량영양소 결핍을 유발할 수 있다. 여기에는 다음과 같은 수술이 포함된다.
위암 또는 소화성 궤양에 대한 수술
전위절제술(total gastrectomy), 부분 위절제술(partial gastrectomy), Billroth I 재건술, Billroth II 재건술
위암(gastric neoplasia)의 수술적 치료 또는 내시경 치료가 불가능한 복잡성 소화성 궤양(complicated, non-endoscopically treatable peptic ulcer)의 치료 목적으로 시행된 경우를 포함하였다.
비만대사수술(Bariatric surgery)
체중 감량을 목적으로 시행된 다음 수술들을 포함하였다.
Sleeve gastrectomy(위소매절제술)
Roux-en-Y gastric bypass(루와이 위우회술)
Biliopancreatic diversion(담췌우회술)
이러한 수술들은 위산 분비 감소, 음식물 통과 경로 변화, 그리고 철 흡수의 주요 부위인 십이지장 및 근위 공장의 우회로 인해 장기적으로 철 결핍을 포함한 다양한 미량영양소 결핍을 유발할 수 있다 [20,21,37].
2.4.FCM Dosage Calculation and IV Treatment
FCM 투여 용량은 Ganzoni 공식에 따라 총 철 결핍량(total iron deficit)을 계산하여 결정하였다. 계산식은 [총 철 결핍량(mg) = 체중(kg) × (목표 혈색소(g/dL) − 실제 혈색소(g/dL)) × 2.4 + 철 저장량(iron stores, mg)]으로, 각 환자의 철 요구량을 평가하는 데 사용되었다 [30]. 계산된 필요 용량이 1000 mg 이하인 경우에는 한 번의 정맥주사로 투여하였고, 1000 mg을 초과하는 경우에는 첫 번째 투여 후 1주일 뒤 두 번째 주입을 시행하도록 계획하였다.
이전에 보고된 바와 같이 [25], FCM 제제는 정맥주사용 멸균 0.9% 염화나트륨 용액(9 mg/mL) 250 mL에 희석하여 사용하였으며, 약 30분에 걸쳐 천천히 정맥주입하였다. 이러한 느린 주입 방식은 외래 환경에서 치료가 이루어지는 환자들에게서 이상반응 발생 위험을 최소화하기 위해 선택되었다. 주입 중과 주입 후에는 전문 교육을 받은 간호사가 최소 30분 이상 환자를 면밀히 관찰하였으며, 이상반응이 발생할 경우 정맥주입 중단 여부 또는 추가적인 의학적 처치의 필요성을 즉시 평가하였다.
2.5. Statistical Analyses
통계 분석에서는 연속형 변수에 대하여 평균 ± 표준오차(SEM)와 중앙값(범위)을 제시하였으며, 범주형 변수는 전체 대상자 수에 대한 백분율로 표현하였다. 정맥 FCM 치료 전 기저 시점(T0)과 치료 후 4주(T4), 12주(T12)의 혈색소(Hb) 및 철 대사 지표를 비교하기 위하여 대응표본 Student t-검정(Student’s t-test for paired samples)을 사용하였다. 범주형(이분형) 변수의 비교에는 카이제곱 검정(chi-square test)을 이용하였다. p값이 0.05 미만인 경우를 통계적으로 유의한 것으로 판단하였다. 모든 통계 분석은 MedCalc Statistical Software version 22.009(MedCalc Software, Ostend, Belgium)를 이용하여 수행하였다 [2023]. [25,30]
3. Results
3.1.Study Population
총 37명의 철 결핍성 빈혈(IDA) 환자가 연구에 포함되었다. IDA의 원인은 자가면역 위염(AIG)이 19명(51.4%)으로 가장 많았으며, 셀리악병(CD)이 9명(24.3%), 위수술(GS)이 9명(24.3%)이었다. 여성 환자가 23명(62.2%)으로 다소 우세하였으며, 연구 대상자의 중앙 연령은 70세(범위 32~90세)였다. 연구 시작 시점에서 IDA와 관련된 증상은 37명 전원에서 관찰되었으며, 증상의 분포와 중증도(경증, 중등도, 중증)는 Table 1에 제시되어 있다.
19명의 자가면역 위염(AIG) 환자 중 여성은 9명(47.4%)이었다. 이들 가운데 5명(26.3%)은 Helicobacter pylori 감염에 대한 치료를 성공적으로 받은 상태였다. 체부 위축(corpus atrophy)은 12명(63.1%)에서 중증이었으며, 이 중 7명(36.8%)에서는 장상피화생(intestinal metaplasia)이 동반되어 있었다. 9명의 셀리악병(CD) 환자 중 여성은 8명(88.9%)이었으며, 모든 환자에서 십이지장 융모 위축(Marsh III)이 확인되었고 무글루텐 식이(gluten-free diet)를 시행하고 있었다. 9명의 위수술(GS) 환자 중 여성은 6명(66.7%)이었다. 이들 가운데 1명은 전위절제술, 8명은 부분 위절제술을 받았으며, 수술의 원인은 위 신생물(neoplasia)이 2명, 소화성 궤양(peptic ulcer)이 4명, 비만대사수술(bariatric surgery)이 3명이었다. 연구에 포함된 37명 전원은 12주 추적관찰을 완료하였다.
3.2. IV FCM Treatment
Ganzoni 공식에 따른 FCM 용량 계산 결과, 24명(64.9%)의 환자는 평균 ± 표준오차(SEM) 975 ± 12 mg의 FCM을 단회 정맥주입으로 투여받았다. 나머지 13명(35.1%)은 필요 철분량이 1000 mg을 초과하여 두 차례의 정맥주입이 필요하였으며, 이들의 누적 투여량은 평균 ± SEM 1400 ± 77 mg이었다. T4와 T12 사이에 추가적인 정맥 철분 투여가 필요했던 환자는 없었다.
3.3. Tolerability of IV FCM Treatment
정맥 FCM 치료의 내약성은 전반적으로 우수하였다. 37명 전원이 계산된 FCM 용량의 정맥주입을 모두 완료하였다. 이상반응은 단 1명(2.7%)에서만 발생하였으며, 가려움증(itching)과 피부 홍반(cutaneous erythema)이 나타났다. 그러나 정맥 hydrocortisone과 chlorpheniramine maleate 투여 후 증상이 호전되었고, FCM 투여를 중단하거나 입원이 필요하지는 않았다. 중등도 또는 중증의 이상반응, 지연성 이상반응(late-onset events), 사망 사례는 보고되지 않았다.
3.4. Efficacy of IV FCM Treatment on Anemia and Iron Status Recovery
빈혈 및 철 상태 회복에 대한 FCM의 효과를 평가한 결과, 기저 시점(T0)에서 중등도 빈혈은 7명(18.9%), 중증 빈혈은 1명(2.7%)이었으며, 나머지 29명(78.4%)은 경증 빈혈 상태였다. Table 2에 제시된 바와 같이,
T0에서 혈색소(Hb)는 10.8 ± 0.2 g/dL, ferritin은 28.5 ± 11.2 ng/mL, transferrin saturation(TS)은 6.7 ± 0.5%, 적혈구 분포 폭(RDW)은 15.4 ± 0.5%였다.
혈색소 수치의 정상화를 기준으로 정의한 IDA 회복은 T4에서 26명(70.3%), T12에서 29명(78.4%)에서 달성되었다.
정맥 FCM 투여 4주 후(T4), 혈색소는 12.7 ± 0.1 g/dL로 증가하였고, ferritin은 188.2 ± 25.7 ng/mL, TS는 23.7 ± 1.9%로 증가하였다. 이러한 변화는 모두 통계적으로 유의하였다(p ≤ 0.0001). 이는 혈색소가 약 2 g/dL 증가하고, ferritin이 100 ng/mL 이상 증가하며, TS가 약 17%포인트 증가한 것에 해당하였다.
정맥 FCM 투여 12주 후(T12)에는 혈색소가 13.1 ± 0.2 g/dL까지 추가적으로 증가하였으며(T4 대비 p < 0.05), ferritin은 125 ± 26.7 ng/mL로 다소 감소하였고, TS 역시 22.7 ± 2.8%로 소폭 감소하였다. 한편 RDW는 T4에서 18.6 ± 0.7%로 유의하게 증가하였다(T0의 15.4 ± 0.5% 대비, p = 0.0003). 이후 T12에서는 14.8 ± 0.4%로 유의하게 감소하였다(T4 대비 p < 0.0001).
전반적으로 혈색소는 시간 경과에 따라 지속적인 상승 추세를 보였으며 통계적 유의성을 유지하였다. 반면 ferritin과 TS는 T4에서 크게 증가한 이후 T12에서 약간 감소하였으나 통계적으로 유의하지는 않았다. RDW는 T4에서 일시적으로 증가한 후 T12에서 감소하여 기저 수준과 유사한 값으로 회복되었다(Table 2).
혈색소의 시간에 따른 변화 양상을 보면 T4에서 빠른 개선이 나타난 후 T12까지 보다 완만한 증가가 이어졌으며, 전체적으로 기저치 대비 약 3 g/dL의 상승을 보였다. Ferritin과 TS는 T4에서 현저하게 증가한 뒤 T12에서 소폭 감소하면서 안정화(plateau)에 도달하는 양상을 보였다. RDW 역시 T4에서 뚜렷하게 상승하였으나 T12에서는 유의하게 감소하는 양상을 나타냈다. [Table 2]
정맥 ferric carboxymaltose(FCM) 치료에 대한 반응은 철 결핍성 빈혈(IDA)의 세 가지 원인군인 자가면역 위염(autoimmune gastritis), 셀리악병(celiac disease), 위수술(gastric surgery) 환자들 사이에서 전반적으로 매우 유사하게 나타났으며, 전체 환자를 통합하여 분석한 결과와도 비교 가능한 수준이었다. Table 3에는 각 원인군에서의 혈액학적 지표 및 철 대사 지표가 기저 시점(T0), 그리고 정맥 FCM 주입 후 4주(T4) 및 12주(T12)에 측정된 결과가 제시되어 있다.
3.5. Impact of IV FCM Treatment on QoL
기저 시점(T0)에서 신체 건강 요약 점수(Physical Component Summary, PCS)의 평균 ± 표준오차(SEM)는 39.3 ± 1.5였으며, 중앙값은 39.6, 범위는 20.5~56.6이었다. 정신 건강 요약 점수(Mental Component Summary, MCS)의 평균 ± SEM은 42.0 ± 1.7이었고, 중앙값은 41.6, 범위는 25.3~58.6이었다.
정맥 ferric carboxymaltose(FCM) 치료 12주 후(T12)에는 두 점수 모두 소폭 증가하는 경향을 보였으나 통계적으로 유의한 차이는 없었다. PCS는 평균 ± SEM 39.5 ± 1.5, 중앙값 41.28, 범위 20.3~56.0이었으며, MCS는 평균 ± SEM 44.6 ± 1.3, 중앙값 45.75, 범위 26.7~58.6이었다.
삶의 질(QoL)이 양호한 상태를 의미하는 기준치(PCS > 44, MCS > 46)를 초과한 환자의 비율도 T12에서 다소 증가하였다. PCS가 44를 초과한 환자는 T0에서 11명(29.7%)이었으나 T12에서는 13명(35.1%)으로 증가하였다. 또한 MCS가 46을 초과한 환자는 T0에서 14명(37.8%)이었으나 T12에서는 18명(48.6%)으로 증가하였다. 그러나 이러한 증가 역시 통계적 유의성에는 도달하지 못하였다(p > 0.05).
4. Discussion
저자들이 아는 한, 본 연구는 자가면역 위염(AIG), 셀리악병(CD), 또는 철 흡수를 저해하는 위수술(GS) 병력과 같은 상부위장관의 만성 질환으로 인해 발생한 만성적인 철 흡수 장애를 원인으로 하며, 경구 철분 치료에 반응하지 않는 지속성 철 결핍성 빈혈(IDA) 환자에서 정맥 ferric carboxymaltose(FCM)의 안전성과 유효성을 평가한 최초의 전향적 관찰연구이다.
본 연구는 정맥 FCM이 유효한 치료 선택지임을 보여주었다. 특히 철 흡수 장애로 인해 발생한 IDA 환자 가운데 경구 철분 치료가 불가능하거나 실패한 환자에서 혈액학적 및 생화학적 지표를 신속하고 유의하게 개선하였다. 치료 후 12주 시점에서 혈색소(Hb)가 약 3 g/dL 증가하였고, ferritin 및 transferrin saturation(TS)으로 평가한 철 저장고가 정상화되었으며, 적혈구 분포 폭(RDW)도 정상화되었다. 이러한 결과는 정맥 FCM이 위장관 기능 손상으로 인한 철 흡수 장애 환자에서 IDA를 효과적으로 치료할 수 있음을 확인해준다. 특히 정맥 FCM 투여 후 4주 시점에는 치료받은 환자의 약 70%가 정상 혈색소 수치를 회복하였으며, 12주 시점에는 그 비율이 약 80%에 도달하였다.
Ferritin과 TS는 4주 시점에서 혈색소 증가와 함께 빠르게 상승하였으나, 이후에는 추가 상승 없이 안정적인 평형 상태(plateau)에 도달하였다. 이는 철 저장고가 먼저 빠르게 보충된 뒤, 치료 후 12주까지 그 상태가 유지된다는 것을 의미한다.
이러한 결과는 체부 위축성 위염(corpus atrophic gastritis) 환자만을 대상으로 시행된 이전의 후향적 연구와 유사하였다. 해당 연구에서는 치료 후 4주와 12주 시점에 각각 67%와 78%의 환자에서 빈혈 회복이 관찰되었다 [25]. 그러나 이전 연구에서는 12주 시점에 ferritin 수치가 다시 유의하게 감소하였으며, 이는 FCM 용량이 충분하지 않았음을 시사하였다. 실제로 그 연구에서는 Ganzoni 공식을 사용하지 않고 혈색소 수치만을 기준으로 용량을 결정하였다. Ganzoni 공식은 체중까지 고려하므로 보다 정확한 철 요구량 계산이 가능하다. 따라서 본 연구 결과는 정확한 용량 계산이 철 저장고 보충의 효과를 향상시키며, 치료 12주 후에도 ferritin 수치가 안정적으로 유지된다는 점을 보여준다.
흥미롭게도 적혈구 크기의 불균일성을 반영하는 대표적인 지표인 RDW 역시 치료 후 4주 시점에서 빠르게 증가하였다. 이는 골수가 활발하게 자극되어 미성숙 적혈구가 혈류로 대량 유입되면서 RDW가 증가한 것으로 해석된다. 그러나 이러한 현상은 치료 후 12주 시점에는 더 이상 관찰되지 않았으며, 골수의 적혈구 생성이 보다 규칙적이고 효율적으로 이루어지면서 RDW가 정상화되었다 [38].
IDA의 표준적인 1차 치료는 경구 철분 보충제이다. 그러나 앞서 언급한 철 흡수 장애 질환에서는 이러한 접근에 상당한 한계가 존재한다. 위산 분비 세포가 존재하는 산분비 점막(oxyntic mucosa)의 위축, 무산증(achlorhydria), 수술적 절제 또는 해부학적 우회와 같은 빈혈의 원인이 치료용 경구 철분의 흡수 자체를 방해하기 때문이다. 결과적으로 철 저장고를 회복시키는 데 실패하게 된다. 또한 경구 철분 제제는 오심, 상복부 통증, 변비, 설사 등의 위장관 부작용이 흔하게 발생하는 것으로 알려져 있다. 이러한 부작용은 장기간 치료에 대한 순응도를 크게 떨어뜨리며, 결국 치료 중단과 목표 혈색소 및 철 저장고 회복 실패로 이어진다. 따라서 비효율적인 치료, 지속적인 증상, 불량한 임상 결과가 반복되는 악순환이 형성된다 [23–25].
본 연구 결과는 철 흡수 장애 환자에서 발생한 IDA 치료에 있어 환자 맞춤형 철분 투여 전략의 중요성을 강조한다. 이러한 접근의 핵심은 Ganzoni 공식을 이용하여 각 환자의 철 요구량을 정확하게 계산하는 것이었다. 다만 이 접근법의 단점도 존재한다. 필요한 철 용량이 1000 mg을 초과하는 경우에는 단회 투여 가능한 최대 용량이 1000 mg이기 때문에 두 번째 정맥주사 치료가 필요하다 [7,25,39]. 이 경우 전문 간호사의 업무 부담이 증가하고, 추가 외래 방문 및 주사 공간 확보가 필요하다. 그럼에도 불구하고 치료 후 4주 및 특히 12주 시점에서 확인된 우수한 치료 성적은 이러한 단점을 충분히 상쇄한다고 볼 수 있다.
본 연구에서 흥미로운 점은 환자의 78.4%가 경증 빈혈이었음에도 불구하고 모든 환자가 IDA 관련 증상을 호소하였다는 것이다. 가장 흔한 증상은 발한, 어지럼증, 시야 흐림, 이명, 두통, 흉통, 심계항진 등이었으며, 최대 27%의 환자에서는 이러한 증상이 중증으로 분류되었다. 이러한 결과는 IDA가 단순한 혈액학적 이상이 아니라 환자의 삶의 질과 기능을 현저하게 저해하는 전신 질환이라는 견해를 뒷받침한다 [4].
삶의 질(QoL) 평가에서는 치료 후 12주 시점에 PCS 및 MCS 점수와 양호한 삶의 질을 보인 환자 수가 모두 소폭 증가하였으나 통계적 유의성에는 도달하지 못하였다. 이는 PCS 또는 MCS에 대한 직접적인 효과를 평가하기에는 추적관찰 기간이 비교적 짧았기 때문일 수 있으며, 연구 시작 시점에서 이미 약 3분의 1의 환자가 정상 PCS 및 MCS 점수를 가지고 있었기 때문일 수도 있다. 또한 이러한 환자들은 철 흡수 장애를 유발하는 만성 위장관 질환을 오랫동안 앓고 있었기 때문에 IDA가 삶의 질에 미치는 영향을 어느 정도 익숙하게 받아들이고 있었을 가능성도 있다. 따라서 실제 영향에 대한 주관적 인식 수준이 낮았을 수 있다. 더불어 향후 철 저장고가 다시 감소하여 추가적인 철분 보충이 필요할 수 있다는 사실에 대한 인식이 건강 및 웰빙 평가 점수에 영향을 미쳤을 가능성도 있다. 그럼에도 불구하고 적어도 일부 환자에서는 단순한 생화학적 수치의 교정을 넘어 실제로 삶의 질 향상을 체감한 것으로 보인다.
본 연구는 또한 정맥 FCM의 높은 안전성을 확인하였다. 전체 37명 중 단 1명만이 경미한 이상반응을 경험하였으며, 치료 중단 없이 빠르게 회복되었다. 이는 현대의 정맥 철분 제제가 과거 dextran 기반 제제의 안전성 문제를 상당 부분 극복하였음을 보여주는 결과이다 [40]. 다만 본 연구에서 평가한 내약성은 주로 임상적으로 관찰된 주입 반응과 단기 이상반응에 초점을 맞춘 것이며, 완전한 생화학적 안전성 평가를 의미하는 것은 아니다.
본 연구 결과를 해석할 때 고려해야 할 몇 가지 제한점도 존재한다. 첫째, 단일기관에서 수행된 전향적 관찰연구이며 표본 수가 비교적 적어 결과의 일반화 가능성이 제한될 수 있고, 하위군 분석의 통계적 검정력이 충분하지 않을 수 있다. 특히 AIG, CD, GS와 같이 서로 다른 원인의 철 흡수 장애 환자를 포함하였기 때문에 임상적 이질성이 존재할 수 있으며, 이는 혈액학적 반응과 치료 결과에 영향을 줄 수 있다. 다만 본 연구에서는 원인군 간 치료 반응에 뚜렷한 차이가 관찰되지는 않았다.
둘째, 경구 철분 치료군, 위약군, 또는 다른 정맥 철분 제제를 투여받은 대조군이 존재하지 않았다. 따라서 유효성, 내약성 및 삶의 질 개선 정도를 직접 비교할 수 없었다.
셋째, 추적관찰 기간이 12주로 제한되어 있어 철 저장고의 장기 유지 여부, 빈혈 재발률, 재치료 필요성, 장기적인 임상적 이득을 평가할 수 없었다.
넷째, 혈액학적 및 생화학적 지표는 유의하게 개선되었으나 IDA 관련 임상 증상은 추적관찰 기간 동안 재평가되지 않았다. 따라서 실험실 수치의 개선이 실제 증상 감소나 기능적 상태 향상으로 어느 정도 이어졌는지를 객관적으로 확인할 수는 없었다. 삶의 질 평가에서도 통계적으로 유의한 변화가 관찰되지 않았는데, 이는 짧은 추적관찰 기간, 기저 위장관 질환의 만성적 특성, 그리고 제한된 표본 수 때문일 가능성이 있다.
또 다른 중요한 제한점은 혈청 인(phosphate) 수치를 측정하지 않았다는 점이다. FCM은 저인산혈증(hypophosphatemia)과 연관될 수 있으며 [41,42], 특히 반복 투여 시 그 위험이 증가하는 것으로 알려져 있다. 따라서 본 연구는 위장관 철 흡수 장애 환자에서 이러한 이상반응의 발생 빈도나 임상적 중요성에 대한 정보를 제공할 수 없다. 다만 환자들은 임상적으로 지속적인 관찰을 받았으며, 골통(bone pain)이나 근력 저하(muscle weakness)와 같이 저인산혈증을 시사하는 새로운 증상을 호소한 환자는 없었다.
마지막으로 본 연구의 통계 분석은 주로 단변량 비교(univariate comparison)에 기반하였으며, 반복 측정 자료와 잠재적 교란인자를 보다 적절하게 보정할 수 있는 다변량 분석(multivariate analysis)이나 종단 분석(longitudinal modeling)은 수행되지 않았다. 따라서 향후에는 더 많은 환자를 포함한 다기관 대조연구와 장기 추적관찰 연구가 필요하며, 이를 통해 철 흡수 장애 환자에서 정맥 FCM의 유효성, 안전성, 그리고 장기적인 치료적 역할을 보다 확실하게 검증할 필요가 있다 [41,42].
5. Conclusions
결론적으로, 정맥 ferric carboxymaltose(FCM)는 효과적이고 안전한 치료법으로 나타났으며, 치료 후 12주 시점에서 약 80%의 환자에서 철 결핍성 빈혈(IDA)의 회복을 유도하였고, 보충된 철 저장고 역시 유지되었다. 따라서 경구 철분 치료가 불가능하거나 실패한 경우, 위장관 철 흡수 장애로 인해 발생한 IDA 환자에서 정맥 FCM은 1차 치료 옵션으로 고려될 수 있다.
6. Future Perspectives
1) 향후 연구에서는 이러한 결과를 보다 큰 규모의 다기관 코호트에서 장기간 추적관찰을 통해 검증할 필요가 있다. 이를 통해 위장관 철 흡수 장애 환자에서 정맥 FCM 치료의 장기적인 유효성, 안전성, 그리고 치료 효과의 지속성을 보다 명확하게 평가할 수 있을 것이다.
2) 또한 AIG, 셀리악병(CD), 그리고 위수술 후 환자를 대상으로 FCM과 경구 철분 치료 또는 다른 정맥 철분 제제를 비교하는 무작위 대조 연구(randomized controlled trial)가 필요하다. 이러한 연구를 통해 각 질환군에 가장 적합한 치료 전략을 확립할 수 있을 것으로 기대된다.
3) 추가 연구에서는 재치료 시점(retreatment schedule), 빈혈 재발률(recurrence rate), 증상 개선 정도, 피로감(fatigue), 그리고 삶의 질(QoL)에 대한 영향을 평가해야 한다. 특히 FCM 투여와 관련된 치료 부작용에 대한 면밀한 관찰이 필요하며, 그중에서도 FCM 사용과 연관된 저인산혈증(hypophosphatemia)에 특별한 관심을 기울여야 한다.
4) 마지막으로, 질환의 원인, 철 결핍의 정도, 그리고 환자의 개별적 특성을 반영한 맞춤형 철 보충 프로토콜(personalized iron replacement protocol)을 개발하는 중개연구(translational research)가 필요하다. 이러한 접근은 위장관 철 흡수 장애 환자의 임상적 관리와 장기 예후를 더욱 향상시키는 데 기여할 수 있을 것으로 기대된다.
<Abstract>
Background/Objectives: Autoimmune gastritis (AIG), celiac disease (CD), and gastric surgery (GS) often cause iron deficiency anemia (IDA) due to iron malabsorption. In this clinical context, IDA treatment is often challenging. The first-line IDA treatment is oral iron supplementation followed by intravenous (IV) iron administration when ineffective or not tolerated. Ferric carboxymaltose (FCM) showed efficacy in various clinical settings. Prospective data evaluating the efficacy of IV FCM in IDA patients secondary to iron malabsorption are scant. The aim of the current study was to assess the tolerability, efficacy, and QoL impact of IV FCM for the treatment of IDA patients with iron malabsorption.
Methods: Study design: single-center, prospective observational study: n = 37 adults with AIG, CD, or GS with IDA receiving IV FCM were consecutively included. Endpoints were (i) safety tolerability, (ii) efficacy on IDA recovery (Hb normalization), and (iii) QoL impact. At baseline (T0) and 12 weeks after treatment (T12), a QoL-SF12 questionnaire was assessed. Complete blood count (CBC) and iron status (ferritin, iron, transferrin, transferrin saturation (TS)) were assessed at T0, 4 weeks (T4), and T12 after treatment.
Results: Of the 37 IDA patients, 19 (51.4%) had AIG, 9 (24.3%) CD, and 9 (24.3%) GS; Based on Ganzoni's formula, 24 (64.9%) patients received a single IV FCM infusion (mean ± SEM dosage of 975 ± 12 mg); 13 (35.1%) required two IV infusion sessions with a mean ± SEM cumulative dose of 1400 ± 77 mg. One patient (2.7%) experienced mild adverse events without need for treatment interruption or hospitalization. At T0, anemia was moderate in 7 (18.9%) patients and severe in 1 (2.7%). IDA recovery was achieved in 26 (70.3%) patients at T4 and in 29 (78.4%) at T12. At T4, mean ± SEM Hb increased from 10.8 ± 0.2 g/dL to 12.7 ± 0.1 g/dL, ferritin from 28.5 ± 11.2 ng/mL to 188.2 ± 25.7 ng/mL, and TS from 6.7 ± 0.5% to 23.7 ± 1.9% (p < 0.0001). At T12, mean ± SEM Hb further increased to 13.1 ± 0.2 g/dL (p < 0.05 vs. T4), ferritin slightly decreased to 125 ± 26.7 ng/mL, and TS to 22.7 ± 2.8%. At T12, nonsignificant increases in QoL scores relative to baseline were observed.
Conclusions: IV FCM is a safe and effective treatment leading to IDA recovery in nearly 80% of patients at T12. Thus, when oral iron treatment is not feasible or has failed, IV FCM treatment might be considered a first-line therapeutic option for IDA consequent to iron malabsorption.
Keywords: autoimmune gastritis; celiac disease; ferric carboxymaltose; gastrointestinal iron malabsorption; intravenous iron therapy; iron deficiency anemia.
References
1. World Health Organization. Haemoglobin Concentrations for the Diagnosis of Anaemia and Assessment of Severity; Vitamin and Mineral Nutrition Information System; World Health Organization: Geneva, Switzerland, 2011.
2. Latimer, K.; Baci, G.; Layne, M. Iron Deficiency Anemia: Evaluation and Management. Am. Fam. Physician 2025, 112, 538–545. [PubMed]
3. Safiri, S.; Kolahi, A.A.; Noori, M.; Nejadghaderi, S.A.; Karamzad, N.; Bragazzi, N.L.; Sullman, M.J.M.; Abdollahi, M.; Collins, G.S.; Kaufman, J.S.; et al. Burden of anemia and its underlying causes in 204 countries and territories, 1990–2019: Results from the Global Burden of Disease Study 2019. J. Hematol. Oncol. 2021, 14, 185. [CrossRef] [PubMed]
4. Wawer, A.A.; Jennings, A.; Fairweather-Tait, S.J. Iron status in the elderly: A review of recent evidence. Mech. Ageing Dev. 2018, 175, 55–73. [CrossRef] [PubMed]
5. Auerbach, M.; DeLoughery, T.G.; Tirnauer, J.S. Iron Deficiency in Adults: A Review. JAMA 2025, 333, 1813–1823. [CrossRef]
6. Kung, W.M.; Yuan, S.P.; Lin, M.S.; Wu, C.C.; Islam, M.M.; Atique, S.; Touray, M.; Huang, C.Y.; Wang, Y.C. Anemia and the Risk of Cognitive Impairment: An Updated Systematic Review and Meta-Analysis. Brain Sci. 2021, 11, 777. [CrossRef] [PubMed] [PubMed Central]
7. García-López, S.; Bocos, J.M.; Gisbert, J.P.; Bajador, E.; Chaparro, M.; Castaño, C.; A García-Erce, J.; Gomollón, F. High-Dose intravenous treatment in iron deficiency anaemia in inflammatory bowel disease: Early efficacy and impact on quality of life. Blood Transfus. 2016, 14, 199–205.
8. Andro, M.; Le Squere, P.; Estivin, S.; Gentric, A. Anaemia and cognitive performances in the elderly: A systematic review. Eur. J. Neurol. 2013, 20, 1234–1240. [CrossRef]
9. Gisbert, J.P.; Bermejo, F.; Pajares, R.; Pérez-Calle, J.-L.; Rodríguez, M.; Algaba, A.; Mancenido, N.; de la Morena, F.; Carneros, J.A.; McNicholl, A.G.; et al. Oral and intravenous iron treatment in inflammatory bowel disease: Hematological response and quality of life improvement. Inflamm. Bowel Dis. 2009, 15, 1485–1491. [CrossRef]
10. Sharp, P.; Srai, S.K. Molecular mechanisms involved in intestinal iron absorption. World J. Gastroenterol. 2007, 13, 4716–4724. [CrossRef] [PubMed] [PubMed Central]
11. Nishito, Y.; Kambe, T. Absorption Mechanisms of Iron, Copper, and Zinc: An Overview. J. Nutr. Sci. Vitaminol. 2018, 64, 1–7. [CrossRef]
12. Snook, J.; Bhala, N.; Beales, I.L.P.; Cannings, D.; Kightley, C.; Logan, R.P.; Pritchard, D.M.; Sidhu, R.; Surgenor, S.; Thomas, W.; et al. British Society of Gastroenterology guidelines for the management of iron deficiency anaemia in adults. Gut 2021, 70, 2030–2051. [CrossRef]
13. Lahner, E.; Lenti, M.V.; Massironi, S.; Zingone, F.; Miceli, E.; Della Bella, C.; Facciotti, F.; Pelizzaro, F.; Annibale, B.; D’eLios, M.M.; et al. Autoimmune gastritis: Diagnosis, clinical management and natural history. A position paper by the Autoimmune gastRitis Italian netwOrk Study grOup (ARIOSO). Dig. Liver Dis. 2026, 58, 38–50. [CrossRef]
14. Lahner, E.; Zagari, R.M.; Zullo, A.; Di Sabatino, A.; Meggio, A.; Cesaro, P.; Lenti, M.V.; Annibale, B.; Corazza, G.R. Chronic atrophic gastritis: Natural history, diagnosis and therapeutic management. A position paper by the Italian Society of Hospital Gastroenterologists and Digestive Endoscopists [AIGO], the Italian Society of Digestive Endoscopy [SIED], the Italian Society of Gastroenterology [SIGE], and the Italian Society of Internal Medicine [SIMI]. Dig. Liver Dis. 2019, 51, 1621–1632. [CrossRef] [PubMed]
15. Annibale, B.; Capurso, G.; Delle Fave, G. The stomach and iron deficiency anemia: A forgotten link. Dig. Liver Dis. 2011, 43, 263–269. [CrossRef]
16. Annibale, B.; Severi, C.; Chistolini, A.; Antonelli, G.; Lahner, E.; Marcheggiano, A.; Iannoni, C.; Monarca, B.; Fave, G.D. Efficacy of gluten-free diet alone on recovery from iron deficiency anemia in adult celiac patients. Am. J. Gastroenterol. 2001, 96, 132–137. [CrossRef]
17. Okabayashi, T.; Sun, Z.-L.; A Montgomery, R.; Hanazaki, K. Surgical outcome of carcinosarcoma of the gall bladder: A review. World J. Gastroenterol. 2009, 15, 4877–4882. [CrossRef] [PubMed]
18. Ko, C.W.; Siddique, S.M.; Patel, A.; Harris, H.; Sultan, S.; Altayar, O.; Falck-Ytter, Y. AGA Clinical Practice Guidelines on the Gastrointestinal Evaluation of Iron Deficiency Anemia. Gastroenterology 2020, 159, 1085–1094. [CrossRef]
19. Mechanick, J.I.; Youdim, A.; Jones, D.B.; Garvey, W.T.; Hurley, D.L.; McMahon, M.M.; Heinberg, L.J.; Kushner, R.; Adams, T.D.; Shikora, S.; et al. Clinical practice guidelines for the perioperative nutritional, metabolic, and nonsurgical support of the bariatric surgery patient. Surg. Obes. Relat. Dis. 2013, 9, 159–191. [CrossRef]
20. Carabotti, M.; Annibale, B.; Lahner, E. Common Pitfalls in the Management of Patients with Micronutrient Deficiency: Keep in Mind the Stomach. Nutrients 2021, 13, 208. [CrossRef]
21. Celander, J.; Engström, M.; Höskuldsdóttir, G.; Lenér, F.; Simons, K.; Wallenius, V.; Eliasson, B.; Hedberg, S.; Mossberg, K. Anaemia and weight outcomes 5 years after metabolic and bariatric surgery—A prospective cohort study. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2026, 36, 104521. [CrossRef] [PubMed]
22. Tolkien, Z.; Stecher, L.; Mander, A.P.; Pereira, D.I.; Powell, J.J. Ferrous sulfate supplementation causes significant gastrointestinal side-effects in adults: A systematic review and meta-analysis. PLoS ONE 2015, 10, e0117383. [CrossRef] [PubMed] [PubMed Central]
23. Anker, S.D.; Comin Colet, J.; Filippatos, G.; Willenheimer, R.; Dickstein, K.; Drexler, H.; Lüscher, T.F.; Bart, B.; Banasiak, W.; Niegowska, J.; et al. Ferric carboxymaltose in patients with heart failure and iron deficiency. N. Engl. J. Med. 2009, 361, 2436–2448. [CrossRef] [PubMed]
24. Gesualdo, M.; Rizzi, F.; Bonetto, S.; Rizza, S.; Cravero, F.; Saracco, G.M.; De Angelis, C.G. Pancreatic Diseases and Microbiota: A Literature Review and Future Perspectives. J. Clin. Med. 2020, 9, 3535. [CrossRef]
25. Dottori, L.; Corleone Tsar’kov, D.; Dilaghi, E.; Pivetta, G.; Scalamonti, S.; Ligato, I.; Esposito, G.; Annibale, B.; Lahner, E. Efficacy and Safety of Intravenous Ferric Carboxymaltose Treatment of Iron Deficiency Anaemia in Patients with Corpus Atrophic Gastritis: A Retrospective Study. Nutrients 2023, 15, 4199. [CrossRef]
26. Goddard, A.F.; James, M.W.; McIntyre, A.S.; Scott, B.B.; British Society of Gastroenterology. Guidelines for the management of iron deficiency anaemia. Gut 2021, 60, 1309–1316. [CrossRef]
27. von Elm, E.; Altman, D.G.; Egger, M.; Pocock, S.J.; Gøtzsche, P.C.; Vandenbroucke, J.P.; Initiative, S. The Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE) statement: Guidelines for reporting observational studies. Lancet 2007, 370, 1453–1457. [CrossRef]
28. Galli, G.; Carabotti, M.; Conti, L.; Scalamonti, S.; Annibale, B.; Lahner, E. Comparison of Clinical, Biochemical and Histological Features between Adult Celiac Patients with High and Low Anti-Transglutaminase IgA Titer at Diagnosis and Follow-Up. Nutrients 2023, 15, 2151. [CrossRef] [PubMed]
29. Månsson, J.; Johansson, G.; Wiklund, M.; Baigi, A.; Marklund, B. Symptom panorama in upper secondary school students and symptoms related to iron deficiency Screening with laboratory tests, questionnaire and interventional treatment with iron. Scand. J. Prim. Health Care 2005, 23, 28–33. [CrossRef]
30. Ware, J., Jr.; Kosinski, M.; Keller, S.D. A 12-Item Short-Form Health Survey:construction of scales and preliminary tests of reliability and validity. Med. Care 1996, 34, 220–233. [CrossRef] [PubMed]
31. Kodraliu, G.; Mosconi, P.; Groth, N.; Carmosino, G.; Perilli, A.; Gianicolo, E.A.; Rossi, C.; Apolone, G. Subjective health status assessment: Evaluation of the Italian version of the SF-12 Health Survey. Results from the MiOS Project. J. Epidemiol. Biostat. 2001, 6, 305–316. [CrossRef] [PubMed]
32. Ganzoni, A.M. Eisen-Dextran intravenös: Therapeutische und experimentelle Möglichkeiten [Intravenous iron-dextran: Thera peutic and experimental possibilities]. Schweiz. Med. Wochenschr. 1970, 100, 301–303.
33. Dixon, M.F.; Genta, R.M.; Yardley, J.H.; Correa, P. The Participants in the International Workshop on the Histopathology of Gastritis, Houston 1994. Classification and grading of gastritis. The updated Sydney System. Am. J. Surg. Pathol. 1996, 20, 1161–1181. [CrossRef] [PubMed]
34. Marsh, M.N. Gluten, major histocompatibility complex, and the small intestine. A molecular and immunobiologic approach to the spectrum of gluten sensitivity (‘celiac sprue’). Gastroenterology 1992, 102, 330–354. [CrossRef] [PubMed]
35. Oberhuber, G.; Granditsch, G.; Vogelsang, H. The histopathology of coeliac disease: Time for a standardized report scheme for pathologists. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 1999, 11, 1185–1194. [CrossRef]
36. Al-Toma, A.; Volta, U.; Auricchio, R.; Castillejo, G.; Sanders, D.S.; Cellier, C.; Mulder, C.J.; Lundin, K.E.A. European Society for the Study of Coeliac Disease (ESsCD) guideline for coeliac disease and other gluten-related disorders. United Eur. Gastroenterol. J. 2019, 7, 583–613. [CrossRef]
37. K˛edzierska, K.; Dymkowski, M.; Niegowska, W.; Humi˛ecka, M.; Sawicka, A.; Walczak, I.; J˛edral, Z.M.; W˛asowski, M.; Bogołowska Stieblich, A.; Binda, A.; et al. Iron Deficiency Anemia Following Bariatric Surgery: A 10-Year Prospective Observational Study. Nutrients 2025, 17, 339. [CrossRef]
38. Patel, K.V.; Ferrucci, L.; Ershler, W.B.; Longo, D.L.; Guralnik, J.M. Red blood cell distribution width and the risk of death in middle-aged and older adults. Arch. Intern. Med. 2009, 169, 515–523. [CrossRef] [PubMed] [PubMed Central]
39. PrFerinject®. Product Monograph Including Patient Medication Information. Ferric Carboxymaltose Injection. Available online: https://labeling.cslbehring.com/PRODUCT-DOCUMENT/CA/CSLBehring/Ferinject-HC-approved-PM-March-11 2024.PDF (accessed on 31 May 2026).
40. Tanrıverdi, L.H.; Sarıcı, A. Efficacy, Safety, and Tolerability of Ferric Carboxymaltose and Iron Sucrose in Iron-Deficiency Anemia: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Turk. J. Haematol. 2025, 42, 119–135. [CrossRef] [PubMed] [PubMed Central]
41. Malone, M.; Barish, C.; He, A.; Bregman, D. Comparative review of the safety and efficacy of ferric carboxymaltose versus standard medical care for the treatment of iron deficiency anemia in bariatric and gastric surgery patients. Obes. Surg. 2013, 23, 1413–1420. [CrossRef]
42. Chu,Z.; Cushway, T.; Wong, M.; Lim, K.; Peh, W.; Ng, C.; Lim, W.; Ong, S.G.K.; Tey, T.; Foo, F.; et al. Incidence and predictors of hypophosphataemia after ferric carboxymaltose use-A 3-year experience from a single institution in Singapore. Br. J. Haematol. 2023, 202, 1199–1204. [CrossRef]