Chen C, Meng F, Shao L, Zhang S, Li P, Hu H.
J Transl Autoimmun. 2026 Jun 5;12:100377. doi: 10.1016/j.jtauto.2026.100377.
1. Introduction
자가면역성 화생성 위축성 위염(autoimmune metaplastic atrophic gastritis, AMAG)은 면역 매개성 기전에 의해 위벽세포(parietal cell)가 파괴되는 만성 진행성 염증성 질환으로, 위체부와 위저부의 광범위한 위축, 저산증(hypochlorhydria), 그리고 이차성 고가스트린혈증(hypergastrinemia)을 특징으로 한다[1]. 전 세계적으로 AMAG의 유병률은 약 3.85%(95% CI: 2.94%-5.04%)로 추정되며, 지역에 따라 상당한 차이를 보인다[2]. AMAG의 임상 양상은 다양하지만, 철분 또는 비타민 B12 흡수 장애로 인한 철결핍빈혈이나 악성빈혈(pernicious anemia)과 같은 혈액학적 이상이 흔히 동반된다[3]. 더욱 중요한 점은 AMAG가 위 신경내분비종양(neuroendocrine tumor)과 위선암(gastric adenocarcinoma) 등의 위 신생물 발생 위험 증가와 관련되어 있다는 것이다[4]. 또한 저자들의 이전 연구에서는 AMAG 환자에서 위암 발생의 상대위험도가 11.05배 증가함을 보고한 바 있다[5].
AMAG의 초기 단계는 무증상이거나 비특이적인 소화불량 증상만을 보이는 경우가 많기 때문에 진단이 쉽지 않다[6]. 확진은 일반적으로 내시경 소견 또는 조직병리학적 소견과 함께 항벽세포항체(anti-parietal cell antibody, APCA) 또는 항내인자항체(anti-intrinsic factor antibody, AIFA)와 같은 혈청학적 표지자의 검출을 종합하여 이루어진다[7]. 그러나 이러한 혈청학적 표지자에는 여러 한계가 존재한다. APCA의 양성률은 AMAG에서 약 81%로 보고되고 있으며[8], 조직학적으로 확진된 환자의 약 20%는 진단 시점에서 APCA 음성을 보인다. 이러한 혈청음성 현상은 특히 고령 환자에서 더 흔하게 관찰된다[9]. AIFA의 양성률은 이보다 더욱 낮아 약 25~27% 수준에 불과하다[8,10]. 이러한 한계는 AMAG를 진단할 수 있는 새로운 비침습적 진단법 개발의 필요성을 시사한다.
혈청 펩시노겐(pepsinogen)은 위축성 위염을 진단하는 데 유용한 지표로 잘 알려져 있다. 펩시노겐 I(PG I)은 위체부의 주세포(chief cell)와 점액경부세포(mucous neck cell)에서만 분비되는 반면, 펩시노겐 II(PG II)는 위체부의 주세포와 점액경부세포뿐 아니라 전정부의 유문선(pyloric gland)과 근위부 십이지장의 브루너선(Brunner’s gland)에서도 생성된다[11]. 위축성 위염이 진행되면 주세포가 가성유문선(pseudopyloric gland)으로 대체되면서 PG I 합성이 감소하게 되고, 그 결과 PG I/II 비율도 감소하게 된다. PG I <70 ng/mL 및 PG I/II 비율 <3을 기준값으로 사용할 경우, 위축성 위염은 민감도 96%, 음성예측도 97.7%로 예측할 수 있으며, 위암 역시 민감도 84.6%, 특이도 73.5%로 진단할 수 있는 것으로 보고되었다[12,13].
AMAG에서는 산분비 점막(oxyntic mucosa)의 파괴로 인해 혈청 PG I 수치가 현저히 감소하고, 이에 따라 PG I/II 비율도 뚜렷하게 낮아진다[14]. 이러한 감소는 AMAG에서 나타나는 광범위하고 완전한 산분비 점막 소실을 반영하는 것으로 생각된다. 즉, 주세포가 광범위하게 가성유문선 화생(pseudopyloric metaplasia)으로 대체되기 때문에, Helicobacter pylori 연관 위축성 위염보다 PG I 합성이 더욱 심하게 감소하게 된다. 저자들의 기관에서 수행한 예비 연구 결과도 이를 뒷받침한다. 전체 135명의 AMAG 환자 중 40.7%(55/135)는 PG I 수치가 10 ng/mL 미만이었으며, 45.9%(62/135)는 PG I/II 비율이 1.0 미만이었다[15]. 이러한 결과를 바탕으로 저자들은 PG I 수치와 PG I/II 비율을 함께 분석하는 것이 내시경 시행 이전 단계에서 활용할 수 있는 비침습적 혈청학적 선별검사로서 유용할 것이라는 가설을 세웠다. 이에 본 연구는 AMAG 환자에서 PG I 및 PG I/II 비율의 최적 진단 기준값(cut-off)을 규명하여, 신뢰성 있는 비침습적 AMAG 진단 방법을 확립하는 것을 목표로 하였다.
2. Methods
2.1. Patients
본 연구는 2019년 1월부터 2025년 9월까지 Beijing Friendship Hospital에서 AMAG로 진단된 환자 520명을 후향적으로 등록하였다. AMAG의 진단은 Japan Gastroenterological Endoscopy Society와 자가면역성 위염 연구위원회(Committee of AIG Research Group, CARP)가 2022년에 발표한 일본 진단 가이드라인에 근거하여 이루어졌다[7]. 해당 기준에 따르면 AMAG의 확진을 위해서는 내시경 소견과 조직병리학적 소견이 모두 AMAG의 특징적인 진단 기준을 충족해야 한다. 임상 자료가 불완전한 경우 또는 현재 또는 과거의 Helicobacter pylori 감염 증거가 있는 경우에는 연구 대상에서 제외하였다.
펩시노겐의 AMAG 진단 가치를 평가하기 위하여, 동일한 기간 동안 다양한 적응증으로 혈청 펩시노겐 검사와 상부위장관 내시경(EGD)을 모두 시행받은 환자 223명을 대조군으로 포함하였다. 대조군의 최종 진단은 H. pylori 음성 비위축성 위염 69예, H. pylori 양성 비위축성 위염 17예, H. pylori 연관 위축성 위염 124예, 그리고 소화성 궤양 13예로 구성되었다. 전신 자가면역질환이나 악성종양이 확인된 환자는 대조군에서 제외하였다.
이와 같은 대조군 구성은 실제 임상 환경에서 자가면역성 위염(AMAG)을 다른 흔한 위 질환들, 특히 H. pylori 관련 위축성 위염과 감별해야 하는 상황을 반영하기 위한 것이다. 본 연구는 Institutional Review Board of Beijing Friendship Hospital의 승인을 받았으며, 중국 임상연구등록센터에 등록되었다(ChiCTR2200062001).
2.2. Clinical information and laboratory tests
자료는 전자의무기록(electronic medical records, EMR)을 통해 수집하였으며, 연령, 성별, 주증상, 자가면역질환 관련 동반질환 여부를 포함하였다. 검사실 자료로는 항벽세포항체(anti-parietal cell antibody, APCA), 항내인자항체(anti-intrinsic factor antibody, AIFA), 혈색소(hemoglobin), 평균적혈구용적(mean corpuscular volume, MCV), 혈청 가스트린-17, 혈청 펩시노겐, 혈청 비타민 B12, 혈청 호모시스테인(homocysteine, HCY), 혈청 철분, 페리틴, 갑상선기능검사, 갑상선 자가항체, Helicobacter pylori 감염 상태, 내시경 소견 및 위점막 조직병리 소견을 포함하였다.
공복 상태에서 채혈한 혈청 펩시노겐 I 및 II는 라텍스 면역혼탁법(latex immunoturbidimetric assay)을 이용하여 측정하였으며(일본 Eiken Chemical Co., Ltd. 검사키트 사용), 양성 기준은 펩시노겐 I <70 ng/mL 및 펩시노겐 I/II 비율 <3으로 정의하였다. 혈청 가스트린-17은 화학발광면역측정법(chemiluminescent immunoassay)을 이용하여 측정하였으며(중국 Shenzhen New Industries Biomedical Engineering Co., Ltd. 검사키트 사용), 정상 참고범위는 1.7–7.6 pmol/L였다.
H. pylori 감염 여부는 혈청 항-H. pylori 항체 검사 또는 13C 요소호기검사(13C-urea breath test)를 통해 평가하였다. 두 검사 중 하나라도 양성이면 H. pylori 감염으로 판단하였으며, 두 검사 모두 음성인 경우 H. pylori 음성 상태로 정의하였다. 빈혈은 혈색소(Hb) 수치가 128 g/L 미만인 경우로 정의하였다.
모든 환자는 본 기관에서 상부위장관 내시경 검사를 시행받았다. 위점막 위축의 범위는 Kimura–Takemoto 분류에 따라 기록하였다. 내시경 검사 중 위저부(fundus), 위체부(body), 위전정부(antrum)의 세 해부학적 부위에서 각각 최소 1개의 조직검체를 채취하였다.
조직병리학적 평가는 2022년 일본 자가면역성 위염 진단 가이드라인(JGES/CARP)을 엄격히 준수하여 시행하였다. 해당 가이드라인에서는 자가면역성 위염의 진단 소견으로 위벽세포(parietal cell)의 소실, 가성유문선 화생(pseudopyloric metaplasia) 또는 장상피화생(intestinal metaplasia), 림프형질세포 침윤(lymphoplasmacytic infiltration), 장크로마핀유사세포(enterochromaffin-like cell, ECL cell) 과형성, 그리고 가스트린 세포(gastrin cell) 과형성을 포함하고 있다.
2.3. Statistical analysis
통계 분석은 SPSS version 25.0(Chicago, IL, USA)과 GraphPad Prism을 이용하여 수행하였다. 연속형 변수는 정규분포를 따르는 경우 평균 ± 표준편차(mean ± SD)로 제시하였고, 정규분포를 따르지 않는 경우 중앙값(사분위범위, interquartile range; IQR)으로 표현하였다. 범주형 변수는 빈도와 비율로 제시하였다.
정규분포를 따르는 연속형 변수의 비교에는 독립표본 t-검정(independent-samples t-test)을 사용하였으며, 정규분포를 따르지 않는 연속형 변수의 비교에는 Mann–Whitney U 검정을 적용하였다. 범주형 변수의 비교에는 카이제곱 검정(chi-square test)을 사용하였다.
AMAG 진단에서 PG I 및 PG I/II 비율의 예측 성능을 평가하기 위하여 수신자조작특성(receiver operating characteristic, ROC) 곡선을 작성하였으며, 곡선하 면적(area under the curve, AUC)을 산출하였다. 최적의 진단 기준값(cutoff value)은 Youden index를 이용하여 결정하였다.
PG I와 PG I/II 비율을 함께 사용하는 경우의 진단 효율성은 직렬검사(serial testing) 전략을 이용하여 평가하였다. 즉, PG I와 PG I/II 비율이 각각의 기준값보다 모두 낮은 경우에만 “양성(Positive)”으로 판정하였다.
모든 통계 분석에서 P값이 0.05 미만인 경우를 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다.
3. Results
3.1. Clinical features
본 연구에는 총 520명의 AMAG 환자와 223명의 대조군이 포함되었다. 두 군의 기본 인구학적 특성과 임상적 특성은 Table 1에 요약하였다.
AMAG군의 중앙 연령은 60세(IQR 50–66)였으며, 대조군의 중앙 연령은 58세(IQR 43–66)로 나타났다(p=0.038). AMAG군에서는 여성의 비율이 현저히 높아 뚜렷한 여성 우세를 보였으며(74.6% vs. 45.2%, p<0.001), 빈혈 역시 대조군에 비해 유의하게 흔하게 관찰되었다(46.3% vs. 7.2%, p<0.001). 본 연구에서는 현재 또는 과거 H. pylori 감염력이 있는 AMAG 환자를 모두 제외하였으며, 반면 대조군의 69.1%는 H. pylori 감염 병력이 확인되었다(p<0.001).
Table 2에 제시된 바와 같이, 520명의 AMAG 환자에서 가장 흔한 임상 증상은 복부 팽만감 또는 복부 불편감으로 전체의 44.4%를 차지하였다. 말단 사지의 저림 증상은 26명(5.0%)에서 보고되었다. 또한 진단 당시 특별한 증상이 없었던 환자가 120명(23.1%)으로 상당한 비율을 차지하였다. 이와 함께 건강검진 과정에서 우연히 발견된 고가스트린혈증(11명, 2.1%) 또는 저펩시노겐혈증(hypo-pepsinogenemia)(8명, 1.5%)이 추가적인 검사의 계기가 되었으며, 일부 환자에서는 이를 통해 최종적으로 AMAG가 진단되었다.
혈청학적 검사 결과를 살펴보면, APCA는 검사를 시행한 469명 중 309명(65.9%)에서 양성이었으며, AIFA는 검사를 시행한 156명 중 61명(39.1%)에서 검출되었다. 비타민 B12 결핍은 270명(51.9%), 철 결핍은 186명(35.8%), 고호모시스테인혈증은 118명(22.7%)에서 관찰되었다. 또한 하시모토병(Hashimoto's disease), 갑상선기능저하증, 갑상선기능항진증을 포함한 자가면역 갑상선질환이 225명(43.3%)에서 동반되었다.
AMAG 환자에서는 종양성 또는 전암성 병변도 흔하게 관찰되었다. 가장 흔한 종양성 병변은 위 신경내분비종양(gastric neuroendocrine tumor, NET)으로, 105명(20.2%)에서 발견되었다. 위 과형성 용종(gastric hyperplastic polyp)은 83명(16.0%)에서 확인되었으며, 이 중 19명(3.7%)에서는 저등급 또는 고등급 이형성을 포함한 종양성 변화를 동반한 과형성 용종이 관찰되었다. 또한 고등급 이형성(high-grade dysplasia, HGD) 또는 조기위암은 19명(3.7%)에서 발견되었다.
이외에도 위선종(gastric adenoma)이 7명(1.3%), 위장관기질종양(gastrointestinal stromal tumor, GIST)이 6명(1.2%), 염증성 용종(inflammatory polyp)이 3명(0.6%)에서 확인되었다.
<흥미로운 점은 이 연구에서 APCA 양성률이 65.9%로 보고되어 기존 문헌에서 흔히 보고되는 80% 내외보다 다소 낮고, 반면 AIFA 양성률은 39.1%로 기존의 25~30% 수준보다 오히려 높게 나타났다는 점입니다. 또한 H. pylori 감염력이 있는 AMAG 환자를 모두 제외하였음에도 불구하고 NET 발생률이 20.2%, HGD/조기위암이 3.7%로 상당히 높게 관찰되었다는 점도 주목할 만한 결과입니다.>
3.2. Gastric serological markers
두 군 간 위 관련 혈청학적 지표에서도 유의한 차이가 관찰되었다.
AMAG군은 대조군에 비해 공복 혈청 가스트린-17 수치가 현저히 높았다(중앙값 155.15 pmol/L [IQR 70.25–299.50] vs. 6.40 pmol/L [IQR 2.96–18.83], p<0.001). 반면, 혈청 펩시노겐 I(PG I) 수치는 AMAG군에서 현저히 낮게 나타났으며(중앙값 7.90 ng/mL [IQR 5.50–13.10] vs. 62.00 ng/mL [IQR 41.83–97.50], p<0.001), PG I/II 비율 역시 AMAG군에서 유의하게 감소되어 있었다(중앙값 0.90 [IQR 0.60–1.30] vs. 5.60 [IQR 4.00–7.60], p<0.001).
<즉, AMAG 환자들은 대조군과 비교하여 뚜렷한 고가스트린혈증(hypergastrinemia)을 보였으며, 동시에 매우 낮은 PG I 수치와 감소된 PG I/II 비율을 나타냈다. 이는 자가면역성 위염에서 산분비 점막(oxyntic mucosa)의 광범위한 소실과 주세포(chief cell)의 감소로 인해 PG I 생성이 현저히 저하되고, 위산 분비 감소에 대한 보상기전으로 가스트린 분비가 증가하는 병태생리를 반영하는 결과이다.>
3.3. Diagnostic performance of PG I and PG I/II ratio
AMAG 진단에서 혈청 생체표지자의 진단 성능을 평가하기 위하여 PG I 수치(Fig. 1)와 PG I/II 비율(Fig. 2)에 대한 수신자조작특성(receiver operating characteristic, ROC) 곡선을 작성하였다.
Fig. 1. ROC curve of PG I for predicting AMAG.
Fig. 2. ROC curve of PG I/II ratio for predicting AMAG.
PG I는 매우 우수한 진단 정확도를 보였으며, ROC 곡선하 면적(area under the curve, AUC)은 0.964(95% CI: 0.950–0.978, p<0.001)였다. Youden index를 이용하여 산출한 최적 기준값(cut-off)은 22.45 ng/mL였으며, 이 기준에서 민감도는 88.9%, 특이도는 96.0%로 나타났다.
마찬가지로 PG I/II 비율 역시 높은 진단 성능을 보였으며, AUC는 0.957(95% CI: 0.941–0.974, p<0.001)이었다. 최적 기준값은 2.25로 확인되었고, 이 기준에서 민감도는 89.6%, 특이도는 95.1%를 나타냈다.
AMAG 진단에서 혈청 PG I 및 PG I/II 비율의 상세한 진단 성능은 Table 3에 제시하였다.
<이러한 결과는 PG I 수치와 PG I/II 비율 모두가 AMAG를 진단하는 데 매우 우수한 혈청학적 지표임을 보여준다. 특히 두 지표 모두 AUC가 0.95를 초과하여 탁월한 판별 능력을 나타냈으며, 각각 약 90% 수준의 높은 민감도와 95% 내외의 높은 특이도를 보였다.>
3.4. Efficacy of combined PG I and PG I/II ratio testing
진단 성능을 더욱 향상시키기 위하여 저자들은 Table 4에서 펩시노겐 지표를 이용한 복합 진단 전략(combined testing strategy)을 제시하였다.
첫 번째 전략(Combined 1)은 PG I <22.45 ng/mL와 PG I/II 비율 <2.25를 동시에 만족하는 경우를 양성으로 판정하는 방식으로, 앞선 ROC 분석 결과를 바탕으로 도출된 기준이다. 이 전략은 민감도와 특이도의 균형을 통해 전체 진단 정확도를 최대화하도록 설계된 통계학적 최적 기준으로, 진단 정확도는 89.4%였다. 민감도는 85.7%(95% CI: 82.2%–88.7%), 특이도는 97.3%(95% CI: 94.2%–99.0%)를 나타내었다.
두 번째 전략은 보다 엄격한 기준을 적용한 방식으로, PG I <10 ng/mL와 PG I/II 비율 <1을 동시에 만족하는 경우를 양성으로 판정하였다. 이 기준은 임상 경험에 근거하여 설정되었으며, 저자들의 이전 단일기관 연구 결과를 바탕으로 도출되었다. 해당 연구에서는 AMAG 환자 135명 중 40.7%(55/135)가 PG I <10 ng/mL를 보였고, 45.9%(62/135)가 PG I/II 비율 <1을 나타냈다[15].
이 두 번째 전략은 매우 높은 특이도 98.7%(95% CI: 96.1%–99.7%)를 달성하였으나, 민감도는 48.0%(95% CI: 43.4%–52.6%)로 크게 감소하였다. 즉, 양성으로 판정된 경우 실제 AMAG일 가능성은 매우 높지만, 절반 이상의 환자를 놓칠 수 있다는 한계가 있었다.
따라서 첫 번째 전략(PG I <22.45 ng/mL 및 PG I/II 비율 <2.25)은 민감도와 특이도의 균형이 우수하여 인구집단 기반 선별검사(screening)에 보다 적합하며, AMAG 환자의 누락을 최소화하는 데 유리하다. 반면 두 번째 전략(PG I <10 ng/mL 및 PG I/II 비율 <1)은 특이도가 매우 높기 때문에 진행된 위축성 변화가 존재하는 환자를 확인(confirmatory diagnosis)하는 보조적 진단 도구로 활용하는 것이 적절하다고 판단된다.
<특히 저자들이 제안한 두 번째 기준은 임상적으로 매우 흥미로운데, PG I <10 ng/mL와 PG I/II <1은 단순한 AMAG 진단 기준이라기보다는 거의 “고도 진행성 oxyntic atrophy”를 시사하는 지표로 해석할 수 있다. 실제로 이 수치는 조직학적으로 주세포와 벽세포가 광범위하게 소실되고 가성유문선 화생이 광범위하게 형성된 단계와 대응할 가능성이 높으며, 향후 NET이나 상피성 종양 발생 위험과의 연관성을 평가하는 위험도 분류 지표로도 활용될 수 있을 것으로 보인다.>
4. Discussion
본 연구에서는 AMAG 환자의 임상적 특성을 분석하고 혈청 펩시노겐의 진단 성능을 평가하였다. 연구 결과, AMAG는 혈청 PG I 수치의 현저한 감소와 PG I/II 비율의 유의한 저하와 밀접하게 연관되어 있음을 확인하였다. 특히 PG I와 PG I/II 비율 모두 AMAG 진단에서 매우 우수한 정확도를 보였으며, ROC 곡선하 면적(AUC)은 모두 0.95를 초과하였다. 또한 두 지표를 함께 사용할 경우 진단 특이도는 97% 이상으로 향상되었다. 이러한 결과는 혈청 펩시노겐이 실제 임상에서 AMAG를 진단하기 위한 신뢰할 수 있는 비침습적 생체표지자로 활용될 수 있음을 시사한다.
AMAG는 대개 잠행성으로 발생하며 서서히 진행하는 질환이다. 그 결과 임상의들의 인식이 충분하지 못한 경우가 많고, 실제로는 H. pylori 연관 만성 위축성 위염으로 오인되거나 진단되지 못하는 경우가 흔하다[16]. 본 연구의 AMAG 코호트에서도 이러한 점이 확인되었는데, 대부분의 환자들은 첫 내원 당시 특이적이거나 특징적인 임상 증상을 보이지 않았다. 그러나 진단이 지연되거나 누락될 경우 중요한 임상적 결과를 초래할 수 있다. 대표적으로 심각한 혈액학적 이상이나 위 신생물 발생 위험이 증가한다[17]. 본 연구에서도 상당수의 환자가 빈혈, 비타민 B12 결핍 또는 철 결핍을 동반하고 있었다. 더욱 중요한 점은 진단 시점에 이미 전체 환자의 5분의 1 이상에서 위 신경내분비종양(NET)이 발견되었으며, 약 7%에서는 이형성 또는 조기위암이 확인되었다는 것이다. 이러한 결과는 AMAG와 관련된 합병증 부담이 상당함을 보여주며, 일상 진료에서 보다 신속하고 정확한 진단 및 감별의 중요성을 강조한다.
혈청 PG I와 PG I/II 비율은 오래전부터 H. pylori 연관 위축성 위염을 예측하는 비침습적 지표로 사용되어 왔다. 일반적으로 PG I <70 ng/mL 및 PG I/II 비율 <3이 위축성 위염 선별검사 기준으로 활용되고 있다[12]. 최근 중국의 다기관 연구에서는 위축성 위염 진단을 위한 최적 기준값으로 PG I ≤73.1 ng/mL 및 PG I/II 비율 ≤9.8을 제시하였으며, 중증 위축의 경우 PG I ≤63.9 ng/mL 및 PG I/II 비율 ≤9.09가 적절한 기준으로 보고되었다[18]. 그러나 AMAG에서 혈청 펩시노겐의 진단적 유용성은 아직 충분히 규명되지 않았다. AMAG에서는 위저선(fundic gland)의 파괴로 인해 PG I 분비가 현저히 감소하는 반면 PG II는 비교적 유지된다. 이러한 생물학적 특성은 펩시노겐 기반 지표를 AMAG의 혈청학적 표지자로 활용할 수 있는 이론적 근거를 제공한다.
본 연구는 대규모 임상 코호트를 통해 PG I와 PG I/II 비율이 모두 AMAG 진단에서 탁월한 성능을 보인다는 점을 확인하였다. 특히 본 연구에서 도출된 최적 기준값(PG I <22.45 ng/mL, PG I/II 비율 <2.25)은 일반적인 위축성 위염에서 사용되는 기준보다 훨씬 낮았는데, 이는 AMAG의 특징인 광범위하고 완전한 산분비 점막(oxyntic mucosa) 소실을 반영하는 결과로 해석된다. 또한 두 지표를 함께 사용할 경우 진단 특이도는 97% 이상으로 더욱 향상되었다. 따라서 혈청 펩시노겐은 AMAG 환자를 선별하는 효과적인 비침습적 진단 도구로 활용될 수 있을 것으로 판단된다.
혈청 펩시노겐은 위점막 위축을 평가하는 역할 외에도 위암 및 기타 위 신생물의 위험도를 평가하는 생체표지자로 주목받고 있다. 중국의 전국 규모 다기관 연구에서는 PG I/II 비율 <3.89, 가스트린-17 수치, 그리고 H. pylori 감염력을 함께 평가할 경우 위암 및 조기위암 예측에서 AUC 0.76의 양호한 성능을 보인다고 보고하였다[13]. 특히 AMAG 환자는 위 신생물 발생 위험이 높음에도 불구하고 임상적으로 충분히 인지되지 못하는 경우가 많다. 최근 한국에서 시행된 연구에서는 위 종양 환자 624명의 위점막 상태를 분석한 결과, 위암 환자에서는 1.3%(8/612), 위 NET 환자에서는 25.0%(3/12)에서 AMAG가 동반되어 있었다[19]. 또한 AMAG를 동반한 위암 환자는 AMAG가 없는 환자에 비해 PG I 수치와 PG I/II 비율이 유의하게 낮았다[19]. 이와 유사하게 이탈리아의 코호트 연구에서는 156명의 AMAG 환자 중 15.4%가 위 NET을 발생시켰으며, PG I/II 비율 <2.3과 가스트린-17 >29.6 pmol/L를 함께 사용할 경우 NET 발생 위험이 높은 환자를 효과적으로 선별할 수 있었다[20]. 이러한 결과들은 펩시노겐 기반 평가가 고위험 AMAG 환자를 조기에 발견하고 적절한 추적관찰 전략을 수립하는 데 도움을 줄 수 있음을 시사한다. 향후 연구에서는 이러한 기준값의 타당성을 검증하고, 위험도 예측 모델에 적용할 수 있는지 추가적으로 평가할 필요가 있다.
고가스트린혈증은 AMAG의 대표적인 특징으로 잘 알려져 있다[21]. 본 연구에서도 이에 부합하는 결과가 확인되었으며, AMAG군은 대조군에 비해 공복 혈청 가스트린-17 수치가 현저히 높았다. 추가 분석 결과, 가스트린-17 단독으로도 AUC 0.943(95% CI: 0.919–0.967)의 우수한 진단 성능을 보였으며, 기준값 37.8 pmol/L에서 민감도는 89.0%, 특이도는 87.8%였다(보충자료 제시). 그러나 본 연구의 주요 목적은 AMAG 진단을 위한 혈청 펩시노겐의 최적 기준값을 규명하는 것이었기 때문에, 최종 진단 모델에는 가스트린-17을 포함하지 않았다.
Supplementary figure1. ROC curve of serum gastrin-17 for diagnosing AMAG: G-17 showed diagnostic accuracy with an AUC of 0.943 (95% CI: 0.919-0.967, P < 0.001).
Supplementary figure 2. ROC curve of combined use of PG I < 22.45 ng/mL & PG I/II Ratio < 2.25 & gastrin-17 ≥37.8 pmol/L for diagnosing AMAG
Supplementary figure 3. Comparasion of ROC curves for diagnosing AMAG
본 연구에는 몇 가지 제한점이 존재한다. 첫째, 단일기관 연구라는 점에서 결과의 일반화 가능성이 제한될 수 있다. 둘째, AMAG의 병기(staging)에 대한 정보가 없어 초기 단계 AMAG에서 펩시노겐의 진단 가치를 평가할 수 없었다. 셋째, 두 군 간 H. pylori 감염력 배제 기준이 대칭적으로 적용되지 않았다는 점도 고려해야 한다. 이는 펩시노겐의 특이도를 일부 과소평가했을 가능성이 있으나, 동시에 H. pylori 연관 위축과 혈청학적 소견이 겹치는 상황에서도 펩시노겐이 AMAG를 구별할 수 있는지를 평가하는 보다 엄격한 임상적 검증 과정이었다고 볼 수 있다. 향후에는 보다 많은 환자를 포함한 다기관 연구를 통해 본 연구 결과를 검증할 필요가 있으며, 가스트린-17과 같은 추가 생체표지자를 결합할 경우 진단 정확도와 위험도 층화(risk stratification)가 더욱 향상될 것으로 기대된다.
5. Conclusion
결론적으로, 본 연구는 혈청 PG I와 PG I/II 비율이 AMAG 진단에 매우 높은 정확도를 보이는 비침습적 생체표지자임을 입증하였다. PG I <22.45 ng/mL 및/또는 PG I/II 비율 <2.25라는 기준은 AMAG의 가능성을 강하게 시사한다. 또한 혈청 펩시노겐 검사는 이미 많은 건강검진 프로그램에 포함되어 있는 접근성이 높은 검사이므로, 본 연구 결과는 일반 인구집단 수준에서 AMAG를 조기에 선별하고 발견하기 위한 근거를 제공한다.
<Abstract>
Objective: Autoimmune metaplastic atrophic gastritis (AMAG) is a chronic inflammatory disease characterized by autoimmune destruction of parietal cells, causing profound gastric body and fundus atrophy. AMAG is frequently overlooked or misdiagnosed in clinical practice. This study aimed to identify optimal cut-off values for serum pepsinogens (PGs) as a non-invasive diagnostic tool for AMAG in a retrospective cohort.
Methods: We retrospectively analyzed the clinical and laboratory data of 520 AMAG patients from our center and compared them with those of 223 control patients who underwent serum PG testing and esophagogastroduodenoscopy (EGD) for various indications during the same period.
Results: The AMAG cohort demonstrated a marked female predominance compared with controls (74.6% vs. 45.2%, p < 0.001), and 23.1% of patients were asymptomatic at diagnosis. Serological profiling showed that anti-parietal cell antibody was positive in 65.9% (309/469) of tested individuals, while anti-intrinsic factor antibody was detected in 39.1% (61/156). Gastric neuroendocrine tumors (NETs) were the most frequent neoplastic finding in AMAG (105 patients, 20.2%). Fasting gastrin-17 levels were significantly elevated in AMAG patients alongside markedly decreased pepsinogen I (PG I) and PG I/II ratio compared with controls (all p < 0.001). Receiver operating characteristic analysis identified PG I < 22.45 ng/mL (AUC: 0.964, 95% CI: 0.950-0.978; sensitivity: 88.9%, specificity: 96.0%) and PG I/II ratio <2.25 (AUC: 0.957, 95% CI: 0.941-0.974; sensitivity: 89.6%, specificity: 95.1%) as optimal cut-offs for distinguishing AMAG from controls. The combined use of PG I < 22.45 ng/mL and PG I/II ratio <2.25 achieved a specificity of 97.3% (95% CI: 94.2%-99.0%).
Conclusions: Serum PG I and the PG I/II ratio demonstrate good diagnostic performance for AMAG, with high specificity in particular. These biomarkers may serve as a useful non-invasive screening tool for AMAG.
Keywords: AUC; Autoimmune metaplastic atrophic gastritis; Pepsinogen I; Pepsinogen I/II ratio.
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1. Introduction
자가면역성 화생성 위축성 위염(autoimmune metaplastic atrophic gastritis, AMAG)은 면역 매개성 기전에 의해 위벽세포(parietal cell)가 파괴되는 만성 진행성 염증성 질환으로, 위체부와 위저부의 광범위한 위축, 저산증(hypochlorhydria), 그리고 이차성 고가스트린혈증(hypergastrinemia)을 특징으로 한다[1]. 전 세계적으로 AMAG의 유병률은 약 3.85%(95% CI: 2.94%-5.04%)로 추정되며, 지역에 따라 상당한 차이를 보인다[2]. AMAG의 임상 양상은 다양하지만, 철분 또는 비타민 B12 흡수 장애로 인한 철결핍빈혈이나 악성빈혈(pernicious anemia)과 같은 혈액학적 이상이 흔히 동반된다[3]. 더욱 중요한 점은 AMAG가 위 신경내분비종양(neuroendocrine tumor)과 위선암(gastric adenocarcinoma) 등의 위 신생물 발생 위험 증가와 관련되어 있다는 것이다[4]. 또한 저자들의 이전 연구에서는 AMAG 환자에서 위암 발생의 상대위험도가 11.05배 증가함을 보고한 바 있다[5].
AMAG의 초기 단계는 무증상이거나 비특이적인 소화불량 증상만을 보이는 경우가 많기 때문에 진단이 쉽지 않다[6]. 확진은 일반적으로 내시경 소견 또는 조직병리학적 소견과 함께 항벽세포항체(anti-parietal cell antibody, APCA) 또는 항내인자항체(anti-intrinsic factor antibody, AIFA)와 같은 혈청학적 표지자의 검출을 종합하여 이루어진다[7]. 그러나 이러한 혈청학적 표지자에는 여러 한계가 존재한다. APCA의 양성률은 AMAG에서 약 81%로 보고되고 있으며[8], 조직학적으로 확진된 환자의 약 20%는 진단 시점에서 APCA 음성을 보인다. 이러한 혈청음성 현상은 특히 고령 환자에서 더 흔하게 관찰된다[9]. AIFA의 양성률은 이보다 더욱 낮아 약 25~27% 수준에 불과하다[8,10]. 이러한 한계는 AMAG를 진단할 수 있는 새로운 비침습적 진단법 개발의 필요성을 시사한다.
혈청 펩시노겐(pepsinogen)은 위축성 위염을 진단하는 데 유용한 지표로 잘 알려져 있다. 펩시노겐 I(PG I)은 위체부의 주세포(chief cell)와 점액경부세포(mucous neck cell)에서만 분비되는 반면, 펩시노겐 II(PG II)는 위체부의 주세포와 점액경부세포뿐 아니라 전정부의 유문선(pyloric gland)과 근위부 십이지장의 브루너선(Brunner’s gland)에서도 생성된다[11]. 위축성 위염이 진행되면 주세포가 가성유문선(pseudopyloric gland)으로 대체되면서 PG I 합성이 감소하게 되고, 그 결과 PG I/II 비율도 감소하게 된다. PG I <70 ng/mL 및 PG I/II 비율 <3을 기준값으로 사용할 경우, 위축성 위염은 민감도 96%, 음성예측도 97.7%로 예측할 수 있으며, 위암 역시 민감도 84.6%, 특이도 73.5%로 진단할 수 있는 것으로 보고되었다[12,13].
AMAG에서는 산분비 점막(oxyntic mucosa)의 파괴로 인해 혈청 PG I 수치가 현저히 감소하고, 이에 따라 PG I/II 비율도 뚜렷하게 낮아진다[14]. 이러한 감소는 AMAG에서 나타나는 광범위하고 완전한 산분비 점막 소실을 반영하는 것으로 생각된다. 즉, 주세포가 광범위하게 가성유문선 화생(pseudopyloric metaplasia)으로 대체되기 때문에, Helicobacter pylori 연관 위축성 위염보다 PG I 합성이 더욱 심하게 감소하게 된다. 저자들의 기관에서 수행한 예비 연구 결과도 이를 뒷받침한다. 전체 135명의 AMAG 환자 중 40.7%(55/135)는 PG I 수치가 10 ng/mL 미만이었으며, 45.9%(62/135)는 PG I/II 비율이 1.0 미만이었다[15]. 이러한 결과를 바탕으로 저자들은 PG I 수치와 PG I/II 비율을 함께 분석하는 것이 내시경 시행 이전 단계에서 활용할 수 있는 비침습적 혈청학적 선별검사로서 유용할 것이라는 가설을 세웠다. 이에 본 연구는 AMAG 환자에서 PG I 및 PG I/II 비율의 최적 진단 기준값(cut-off)을 규명하여, 신뢰성 있는 비침습적 AMAG 진단 방법을 확립하는 것을 목표로 하였다.
2. Methods
2.1. Patients
본 연구는 2019년 1월부터 2025년 9월까지 Beijing Friendship Hospital에서 AMAG로 진단된 환자 520명을 후향적으로 등록하였다. AMAG의 진단은 Japan Gastroenterological Endoscopy Society와 자가면역성 위염 연구위원회(Committee of AIG Research Group, CARP)가 2022년에 발표한 일본 진단 가이드라인에 근거하여 이루어졌다[7]. 해당 기준에 따르면 AMAG의 확진을 위해서는 내시경 소견과 조직병리학적 소견이 모두 AMAG의 특징적인 진단 기준을 충족해야 한다. 임상 자료가 불완전한 경우 또는 현재 또는 과거의 Helicobacter pylori 감염 증거가 있는 경우에는 연구 대상에서 제외하였다.
펩시노겐의 AMAG 진단 가치를 평가하기 위하여, 동일한 기간 동안 다양한 적응증으로 혈청 펩시노겐 검사와 상부위장관 내시경(EGD)을 모두 시행받은 환자 223명을 대조군으로 포함하였다. 대조군의 최종 진단은 H. pylori 음성 비위축성 위염 69예, H. pylori 양성 비위축성 위염 17예, H. pylori 연관 위축성 위염 124예, 그리고 소화성 궤양 13예로 구성되었다. 전신 자가면역질환이나 악성종양이 확인된 환자는 대조군에서 제외하였다.
이와 같은 대조군 구성은 실제 임상 환경에서 자가면역성 위염(AMAG)을 다른 흔한 위 질환들, 특히 H. pylori 관련 위축성 위염과 감별해야 하는 상황을 반영하기 위한 것이다. 본 연구는 Institutional Review Board of Beijing Friendship Hospital의 승인을 받았으며, 중국 임상연구등록센터에 등록되었다(ChiCTR2200062001).
2.2. Clinical information and laboratory tests
자료는 전자의무기록(electronic medical records, EMR)을 통해 수집하였으며, 연령, 성별, 주증상, 자가면역질환 관련 동반질환 여부를 포함하였다. 검사실 자료로는 항벽세포항체(anti-parietal cell antibody, APCA), 항내인자항체(anti-intrinsic factor antibody, AIFA), 혈색소(hemoglobin), 평균적혈구용적(mean corpuscular volume, MCV), 혈청 가스트린-17, 혈청 펩시노겐, 혈청 비타민 B12, 혈청 호모시스테인(homocysteine, HCY), 혈청 철분, 페리틴, 갑상선기능검사, 갑상선 자가항체, Helicobacter pylori 감염 상태, 내시경 소견 및 위점막 조직병리 소견을 포함하였다.
공복 상태에서 채혈한 혈청 펩시노겐 I 및 II는 라텍스 면역혼탁법(latex immunoturbidimetric assay)을 이용하여 측정하였으며(일본 Eiken Chemical Co., Ltd. 검사키트 사용), 양성 기준은 펩시노겐 I <70 ng/mL 및 펩시노겐 I/II 비율 <3으로 정의하였다. 혈청 가스트린-17은 화학발광면역측정법(chemiluminescent immunoassay)을 이용하여 측정하였으며(중국 Shenzhen New Industries Biomedical Engineering Co., Ltd. 검사키트 사용), 정상 참고범위는 1.7–7.6 pmol/L였다.
H. pylori 감염 여부는 혈청 항-H. pylori 항체 검사 또는 13C 요소호기검사(13C-urea breath test)를 통해 평가하였다. 두 검사 중 하나라도 양성이면 H. pylori 감염으로 판단하였으며, 두 검사 모두 음성인 경우 H. pylori 음성 상태로 정의하였다. 빈혈은 혈색소(Hb) 수치가 128 g/L 미만인 경우로 정의하였다.
모든 환자는 본 기관에서 상부위장관 내시경 검사를 시행받았다. 위점막 위축의 범위는 Kimura–Takemoto 분류에 따라 기록하였다. 내시경 검사 중 위저부(fundus), 위체부(body), 위전정부(antrum)의 세 해부학적 부위에서 각각 최소 1개의 조직검체를 채취하였다.
조직병리학적 평가는 2022년 일본 자가면역성 위염 진단 가이드라인(JGES/CARP)을 엄격히 준수하여 시행하였다. 해당 가이드라인에서는 자가면역성 위염의 진단 소견으로 위벽세포(parietal cell)의 소실, 가성유문선 화생(pseudopyloric metaplasia) 또는 장상피화생(intestinal metaplasia), 림프형질세포 침윤(lymphoplasmacytic infiltration), 장크로마핀유사세포(enterochromaffin-like cell, ECL cell) 과형성, 그리고 가스트린 세포(gastrin cell) 과형성을 포함하고 있다.
2.3. Statistical analysis
통계 분석은 SPSS version 25.0(Chicago, IL, USA)과 GraphPad Prism을 이용하여 수행하였다. 연속형 변수는 정규분포를 따르는 경우 평균 ± 표준편차(mean ± SD)로 제시하였고, 정규분포를 따르지 않는 경우 중앙값(사분위범위, interquartile range; IQR)으로 표현하였다. 범주형 변수는 빈도와 비율로 제시하였다.
정규분포를 따르는 연속형 변수의 비교에는 독립표본 t-검정(independent-samples t-test)을 사용하였으며, 정규분포를 따르지 않는 연속형 변수의 비교에는 Mann–Whitney U 검정을 적용하였다. 범주형 변수의 비교에는 카이제곱 검정(chi-square test)을 사용하였다.
AMAG 진단에서 PG I 및 PG I/II 비율의 예측 성능을 평가하기 위하여 수신자조작특성(receiver operating characteristic, ROC) 곡선을 작성하였으며, 곡선하 면적(area under the curve, AUC)을 산출하였다. 최적의 진단 기준값(cutoff value)은 Youden index를 이용하여 결정하였다.
PG I와 PG I/II 비율을 함께 사용하는 경우의 진단 효율성은 직렬검사(serial testing) 전략을 이용하여 평가하였다. 즉, PG I와 PG I/II 비율이 각각의 기준값보다 모두 낮은 경우에만 “양성(Positive)”으로 판정하였다.
모든 통계 분석에서 P값이 0.05 미만인 경우를 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다.
3. Results
3.1. Clinical features
본 연구에는 총 520명의 AMAG 환자와 223명의 대조군이 포함되었다. 두 군의 기본 인구학적 특성과 임상적 특성은 Table 1에 요약하였다.
AMAG군의 중앙 연령은 60세(IQR 50–66)였으며, 대조군의 중앙 연령은 58세(IQR 43–66)로 나타났다(p=0.038). AMAG군에서는 여성의 비율이 현저히 높아 뚜렷한 여성 우세를 보였으며(74.6% vs. 45.2%, p<0.001), 빈혈 역시 대조군에 비해 유의하게 흔하게 관찰되었다(46.3% vs. 7.2%, p<0.001). 본 연구에서는 현재 또는 과거 H. pylori 감염력이 있는 AMAG 환자를 모두 제외하였으며, 반면 대조군의 69.1%는 H. pylori 감염 병력이 확인되었다(p<0.001).
Table 2에 제시된 바와 같이, 520명의 AMAG 환자에서 가장 흔한 임상 증상은 복부 팽만감 또는 복부 불편감으로 전체의 44.4%를 차지하였다. 말단 사지의 저림 증상은 26명(5.0%)에서 보고되었다. 또한 진단 당시 특별한 증상이 없었던 환자가 120명(23.1%)으로 상당한 비율을 차지하였다. 이와 함께 건강검진 과정에서 우연히 발견된 고가스트린혈증(11명, 2.1%) 또는 저펩시노겐혈증(hypo-pepsinogenemia)(8명, 1.5%)이 추가적인 검사의 계기가 되었으며, 일부 환자에서는 이를 통해 최종적으로 AMAG가 진단되었다.
혈청학적 검사 결과를 살펴보면, APCA는 검사를 시행한 469명 중 309명(65.9%)에서 양성이었으며, AIFA는 검사를 시행한 156명 중 61명(39.1%)에서 검출되었다. 비타민 B12 결핍은 270명(51.9%), 철 결핍은 186명(35.8%), 고호모시스테인혈증은 118명(22.7%)에서 관찰되었다. 또한 하시모토병(Hashimoto's disease), 갑상선기능저하증, 갑상선기능항진증을 포함한 자가면역 갑상선질환이 225명(43.3%)에서 동반되었다.
AMAG 환자에서는 종양성 또는 전암성 병변도 흔하게 관찰되었다. 가장 흔한 종양성 병변은 위 신경내분비종양(gastric neuroendocrine tumor, NET)으로, 105명(20.2%)에서 발견되었다. 위 과형성 용종(gastric hyperplastic polyp)은 83명(16.0%)에서 확인되었으며, 이 중 19명(3.7%)에서는 저등급 또는 고등급 이형성을 포함한 종양성 변화를 동반한 과형성 용종이 관찰되었다. 또한 고등급 이형성(high-grade dysplasia, HGD) 또는 조기위암은 19명(3.7%)에서 발견되었다.
이외에도 위선종(gastric adenoma)이 7명(1.3%), 위장관기질종양(gastrointestinal stromal tumor, GIST)이 6명(1.2%), 염증성 용종(inflammatory polyp)이 3명(0.6%)에서 확인되었다.
<흥미로운 점은 이 연구에서 APCA 양성률이 65.9%로 보고되어 기존 문헌에서 흔히 보고되는 80% 내외보다 다소 낮고, 반면 AIFA 양성률은 39.1%로 기존의 25~30% 수준보다 오히려 높게 나타났다는 점입니다. 또한 H. pylori 감염력이 있는 AMAG 환자를 모두 제외하였음에도 불구하고 NET 발생률이 20.2%, HGD/조기위암이 3.7%로 상당히 높게 관찰되었다는 점도 주목할 만한 결과입니다.>
3.2. Gastric serological markers
두 군 간 위 관련 혈청학적 지표에서도 유의한 차이가 관찰되었다.
AMAG군은 대조군에 비해 공복 혈청 가스트린-17 수치가 현저히 높았다(중앙값 155.15 pmol/L [IQR 70.25–299.50] vs. 6.40 pmol/L [IQR 2.96–18.83], p<0.001). 반면, 혈청 펩시노겐 I(PG I) 수치는 AMAG군에서 현저히 낮게 나타났으며(중앙값 7.90 ng/mL [IQR 5.50–13.10] vs. 62.00 ng/mL [IQR 41.83–97.50], p<0.001), PG I/II 비율 역시 AMAG군에서 유의하게 감소되어 있었다(중앙값 0.90 [IQR 0.60–1.30] vs. 5.60 [IQR 4.00–7.60], p<0.001).
<즉, AMAG 환자들은 대조군과 비교하여 뚜렷한 고가스트린혈증(hypergastrinemia)을 보였으며, 동시에 매우 낮은 PG I 수치와 감소된 PG I/II 비율을 나타냈다. 이는 자가면역성 위염에서 산분비 점막(oxyntic mucosa)의 광범위한 소실과 주세포(chief cell)의 감소로 인해 PG I 생성이 현저히 저하되고, 위산 분비 감소에 대한 보상기전으로 가스트린 분비가 증가하는 병태생리를 반영하는 결과이다.>
3.3. Diagnostic performance of PG I and PG I/II ratio
AMAG 진단에서 혈청 생체표지자의 진단 성능을 평가하기 위하여 PG I 수치(Fig. 1)와 PG I/II 비율(Fig. 2)에 대한 수신자조작특성(receiver operating characteristic, ROC) 곡선을 작성하였다.
Fig. 1. ROC curve of PG I for predicting AMAG.
Fig. 2. ROC curve of PG I/II ratio for predicting AMAG.
PG I는 매우 우수한 진단 정확도를 보였으며, ROC 곡선하 면적(area under the curve, AUC)은 0.964(95% CI: 0.950–0.978, p<0.001)였다. Youden index를 이용하여 산출한 최적 기준값(cut-off)은 22.45 ng/mL였으며, 이 기준에서 민감도는 88.9%, 특이도는 96.0%로 나타났다.
마찬가지로 PG I/II 비율 역시 높은 진단 성능을 보였으며, AUC는 0.957(95% CI: 0.941–0.974, p<0.001)이었다. 최적 기준값은 2.25로 확인되었고, 이 기준에서 민감도는 89.6%, 특이도는 95.1%를 나타냈다.
AMAG 진단에서 혈청 PG I 및 PG I/II 비율의 상세한 진단 성능은 Table 3에 제시하였다.
<이러한 결과는 PG I 수치와 PG I/II 비율 모두가 AMAG를 진단하는 데 매우 우수한 혈청학적 지표임을 보여준다. 특히 두 지표 모두 AUC가 0.95를 초과하여 탁월한 판별 능력을 나타냈으며, 각각 약 90% 수준의 높은 민감도와 95% 내외의 높은 특이도를 보였다.>
3.4. Efficacy of combined PG I and PG I/II ratio testing
진단 성능을 더욱 향상시키기 위하여 저자들은 Table 4에서 펩시노겐 지표를 이용한 복합 진단 전략(combined testing strategy)을 제시하였다.
첫 번째 전략(Combined 1)은 PG I <22.45 ng/mL와 PG I/II 비율 <2.25를 동시에 만족하는 경우를 양성으로 판정하는 방식으로, 앞선 ROC 분석 결과를 바탕으로 도출된 기준이다. 이 전략은 민감도와 특이도의 균형을 통해 전체 진단 정확도를 최대화하도록 설계된 통계학적 최적 기준으로, 진단 정확도는 89.4%였다. 민감도는 85.7%(95% CI: 82.2%–88.7%), 특이도는 97.3%(95% CI: 94.2%–99.0%)를 나타내었다.
두 번째 전략은 보다 엄격한 기준을 적용한 방식으로, PG I <10 ng/mL와 PG I/II 비율 <1을 동시에 만족하는 경우를 양성으로 판정하였다. 이 기준은 임상 경험에 근거하여 설정되었으며, 저자들의 이전 단일기관 연구 결과를 바탕으로 도출되었다. 해당 연구에서는 AMAG 환자 135명 중 40.7%(55/135)가 PG I <10 ng/mL를 보였고, 45.9%(62/135)가 PG I/II 비율 <1을 나타냈다[15].
이 두 번째 전략은 매우 높은 특이도 98.7%(95% CI: 96.1%–99.7%)를 달성하였으나, 민감도는 48.0%(95% CI: 43.4%–52.6%)로 크게 감소하였다. 즉, 양성으로 판정된 경우 실제 AMAG일 가능성은 매우 높지만, 절반 이상의 환자를 놓칠 수 있다는 한계가 있었다.
따라서 첫 번째 전략(PG I <22.45 ng/mL 및 PG I/II 비율 <2.25)은 민감도와 특이도의 균형이 우수하여 인구집단 기반 선별검사(screening)에 보다 적합하며, AMAG 환자의 누락을 최소화하는 데 유리하다. 반면 두 번째 전략(PG I <10 ng/mL 및 PG I/II 비율 <1)은 특이도가 매우 높기 때문에 진행된 위축성 변화가 존재하는 환자를 확인(confirmatory diagnosis)하는 보조적 진단 도구로 활용하는 것이 적절하다고 판단된다.
<특히 저자들이 제안한 두 번째 기준은 임상적으로 매우 흥미로운데, PG I <10 ng/mL와 PG I/II <1은 단순한 AMAG 진단 기준이라기보다는 거의 “고도 진행성 oxyntic atrophy”를 시사하는 지표로 해석할 수 있다. 실제로 이 수치는 조직학적으로 주세포와 벽세포가 광범위하게 소실되고 가성유문선 화생이 광범위하게 형성된 단계와 대응할 가능성이 높으며, 향후 NET이나 상피성 종양 발생 위험과의 연관성을 평가하는 위험도 분류 지표로도 활용될 수 있을 것으로 보인다.>
4. Discussion
본 연구에서는 AMAG 환자의 임상적 특성을 분석하고 혈청 펩시노겐의 진단 성능을 평가하였다. 연구 결과, AMAG는 혈청 PG I 수치의 현저한 감소와 PG I/II 비율의 유의한 저하와 밀접하게 연관되어 있음을 확인하였다. 특히 PG I와 PG I/II 비율 모두 AMAG 진단에서 매우 우수한 정확도를 보였으며, ROC 곡선하 면적(AUC)은 모두 0.95를 초과하였다. 또한 두 지표를 함께 사용할 경우 진단 특이도는 97% 이상으로 향상되었다. 이러한 결과는 혈청 펩시노겐이 실제 임상에서 AMAG를 진단하기 위한 신뢰할 수 있는 비침습적 생체표지자로 활용될 수 있음을 시사한다.
AMAG는 대개 잠행성으로 발생하며 서서히 진행하는 질환이다. 그 결과 임상의들의 인식이 충분하지 못한 경우가 많고, 실제로는 H. pylori 연관 만성 위축성 위염으로 오인되거나 진단되지 못하는 경우가 흔하다[16]. 본 연구의 AMAG 코호트에서도 이러한 점이 확인되었는데, 대부분의 환자들은 첫 내원 당시 특이적이거나 특징적인 임상 증상을 보이지 않았다. 그러나 진단이 지연되거나 누락될 경우 중요한 임상적 결과를 초래할 수 있다. 대표적으로 심각한 혈액학적 이상이나 위 신생물 발생 위험이 증가한다[17]. 본 연구에서도 상당수의 환자가 빈혈, 비타민 B12 결핍 또는 철 결핍을 동반하고 있었다. 더욱 중요한 점은 진단 시점에 이미 전체 환자의 5분의 1 이상에서 위 신경내분비종양(NET)이 발견되었으며, 약 7%에서는 이형성 또는 조기위암이 확인되었다는 것이다. 이러한 결과는 AMAG와 관련된 합병증 부담이 상당함을 보여주며, 일상 진료에서 보다 신속하고 정확한 진단 및 감별의 중요성을 강조한다.
혈청 PG I와 PG I/II 비율은 오래전부터 H. pylori 연관 위축성 위염을 예측하는 비침습적 지표로 사용되어 왔다. 일반적으로 PG I <70 ng/mL 및 PG I/II 비율 <3이 위축성 위염 선별검사 기준으로 활용되고 있다[12]. 최근 중국의 다기관 연구에서는 위축성 위염 진단을 위한 최적 기준값으로 PG I ≤73.1 ng/mL 및 PG I/II 비율 ≤9.8을 제시하였으며, 중증 위축의 경우 PG I ≤63.9 ng/mL 및 PG I/II 비율 ≤9.09가 적절한 기준으로 보고되었다[18]. 그러나 AMAG에서 혈청 펩시노겐의 진단적 유용성은 아직 충분히 규명되지 않았다. AMAG에서는 위저선(fundic gland)의 파괴로 인해 PG I 분비가 현저히 감소하는 반면 PG II는 비교적 유지된다. 이러한 생물학적 특성은 펩시노겐 기반 지표를 AMAG의 혈청학적 표지자로 활용할 수 있는 이론적 근거를 제공한다.
본 연구는 대규모 임상 코호트를 통해 PG I와 PG I/II 비율이 모두 AMAG 진단에서 탁월한 성능을 보인다는 점을 확인하였다. 특히 본 연구에서 도출된 최적 기준값(PG I <22.45 ng/mL, PG I/II 비율 <2.25)은 일반적인 위축성 위염에서 사용되는 기준보다 훨씬 낮았는데, 이는 AMAG의 특징인 광범위하고 완전한 산분비 점막(oxyntic mucosa) 소실을 반영하는 결과로 해석된다. 또한 두 지표를 함께 사용할 경우 진단 특이도는 97% 이상으로 더욱 향상되었다. 따라서 혈청 펩시노겐은 AMAG 환자를 선별하는 효과적인 비침습적 진단 도구로 활용될 수 있을 것으로 판단된다.
혈청 펩시노겐은 위점막 위축을 평가하는 역할 외에도 위암 및 기타 위 신생물의 위험도를 평가하는 생체표지자로 주목받고 있다. 중국의 전국 규모 다기관 연구에서는 PG I/II 비율 <3.89, 가스트린-17 수치, 그리고 H. pylori 감염력을 함께 평가할 경우 위암 및 조기위암 예측에서 AUC 0.76의 양호한 성능을 보인다고 보고하였다[13]. 특히 AMAG 환자는 위 신생물 발생 위험이 높음에도 불구하고 임상적으로 충분히 인지되지 못하는 경우가 많다. 최근 한국에서 시행된 연구에서는 위 종양 환자 624명의 위점막 상태를 분석한 결과, 위암 환자에서는 1.3%(8/612), 위 NET 환자에서는 25.0%(3/12)에서 AMAG가 동반되어 있었다[19]. 또한 AMAG를 동반한 위암 환자는 AMAG가 없는 환자에 비해 PG I 수치와 PG I/II 비율이 유의하게 낮았다[19]. 이와 유사하게 이탈리아의 코호트 연구에서는 156명의 AMAG 환자 중 15.4%가 위 NET을 발생시켰으며, PG I/II 비율 <2.3과 가스트린-17 >29.6 pmol/L를 함께 사용할 경우 NET 발생 위험이 높은 환자를 효과적으로 선별할 수 있었다[20]. 이러한 결과들은 펩시노겐 기반 평가가 고위험 AMAG 환자를 조기에 발견하고 적절한 추적관찰 전략을 수립하는 데 도움을 줄 수 있음을 시사한다. 향후 연구에서는 이러한 기준값의 타당성을 검증하고, 위험도 예측 모델에 적용할 수 있는지 추가적으로 평가할 필요가 있다.
고가스트린혈증은 AMAG의 대표적인 특징으로 잘 알려져 있다[21]. 본 연구에서도 이에 부합하는 결과가 확인되었으며, AMAG군은 대조군에 비해 공복 혈청 가스트린-17 수치가 현저히 높았다. 추가 분석 결과, 가스트린-17 단독으로도 AUC 0.943(95% CI: 0.919–0.967)의 우수한 진단 성능을 보였으며, 기준값 37.8 pmol/L에서 민감도는 89.0%, 특이도는 87.8%였다(보충자료 제시). 그러나 본 연구의 주요 목적은 AMAG 진단을 위한 혈청 펩시노겐의 최적 기준값을 규명하는 것이었기 때문에, 최종 진단 모델에는 가스트린-17을 포함하지 않았다.
Supplementary figure1. ROC curve of serum gastrin-17 for diagnosing AMAG: G-17 showed diagnostic accuracy with an AUC of 0.943 (95% CI: 0.919-0.967, P < 0.001).
Supplementary figure 2. ROC curve of combined use of PG I < 22.45 ng/mL & PG I/II Ratio < 2.25 & gastrin-17 ≥37.8 pmol/L for diagnosing AMAG
Supplementary figure 3. Comparasion of ROC curves for diagnosing AMAG
본 연구에는 몇 가지 제한점이 존재한다. 첫째, 단일기관 연구라는 점에서 결과의 일반화 가능성이 제한될 수 있다. 둘째, AMAG의 병기(staging)에 대한 정보가 없어 초기 단계 AMAG에서 펩시노겐의 진단 가치를 평가할 수 없었다. 셋째, 두 군 간 H. pylori 감염력 배제 기준이 대칭적으로 적용되지 않았다는 점도 고려해야 한다. 이는 펩시노겐의 특이도를 일부 과소평가했을 가능성이 있으나, 동시에 H. pylori 연관 위축과 혈청학적 소견이 겹치는 상황에서도 펩시노겐이 AMAG를 구별할 수 있는지를 평가하는 보다 엄격한 임상적 검증 과정이었다고 볼 수 있다. 향후에는 보다 많은 환자를 포함한 다기관 연구를 통해 본 연구 결과를 검증할 필요가 있으며, 가스트린-17과 같은 추가 생체표지자를 결합할 경우 진단 정확도와 위험도 층화(risk stratification)가 더욱 향상될 것으로 기대된다.
5. Conclusion
결론적으로, 본 연구는 혈청 PG I와 PG I/II 비율이 AMAG 진단에 매우 높은 정확도를 보이는 비침습적 생체표지자임을 입증하였다. PG I <22.45 ng/mL 및/또는 PG I/II 비율 <2.25라는 기준은 AMAG의 가능성을 강하게 시사한다. 또한 혈청 펩시노겐 검사는 이미 많은 건강검진 프로그램에 포함되어 있는 접근성이 높은 검사이므로, 본 연구 결과는 일반 인구집단 수준에서 AMAG를 조기에 선별하고 발견하기 위한 근거를 제공한다.
<Abstract>
Objective: Autoimmune metaplastic atrophic gastritis (AMAG) is a chronic inflammatory disease characterized by autoimmune destruction of parietal cells, causing profound gastric body and fundus atrophy. AMAG is frequently overlooked or misdiagnosed in clinical practice. This study aimed to identify optimal cut-off values for serum pepsinogens (PGs) as a non-invasive diagnostic tool for AMAG in a retrospective cohort.
Methods: We retrospectively analyzed the clinical and laboratory data of 520 AMAG patients from our center and compared them with those of 223 control patients who underwent serum PG testing and esophagogastroduodenoscopy (EGD) for various indications during the same period.
Results: The AMAG cohort demonstrated a marked female predominance compared with controls (74.6% vs. 45.2%, p < 0.001), and 23.1% of patients were asymptomatic at diagnosis. Serological profiling showed that anti-parietal cell antibody was positive in 65.9% (309/469) of tested individuals, while anti-intrinsic factor antibody was detected in 39.1% (61/156). Gastric neuroendocrine tumors (NETs) were the most frequent neoplastic finding in AMAG (105 patients, 20.2%). Fasting gastrin-17 levels were significantly elevated in AMAG patients alongside markedly decreased pepsinogen I (PG I) and PG I/II ratio compared with controls (all p < 0.001). Receiver operating characteristic analysis identified PG I < 22.45 ng/mL (AUC: 0.964, 95% CI: 0.950-0.978; sensitivity: 88.9%, specificity: 96.0%) and PG I/II ratio <2.25 (AUC: 0.957, 95% CI: 0.941-0.974; sensitivity: 89.6%, specificity: 95.1%) as optimal cut-offs for distinguishing AMAG from controls. The combined use of PG I < 22.45 ng/mL and PG I/II ratio <2.25 achieved a specificity of 97.3% (95% CI: 94.2%-99.0%).
Conclusions: Serum PG I and the PG I/II ratio demonstrate good diagnostic performance for AMAG, with high specificity in particular. These biomarkers may serve as a useful non-invasive screening tool for AMAG.
Keywords: AUC; Autoimmune metaplastic atrophic gastritis; Pepsinogen I; Pepsinogen I/II ratio.
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