Zhang Z, Tao J, Zhang L, Wang L, Wang J, Zhang J, Han R, Li Z.
Front Immunol. 2026 Jun 3;17:1765070. doi: 10.3389/fimmu.2026.1765070.
1. Introduction
자가면역성 위염(autoimmune gastritis, AIG)은 벽세포(parietal cell)의 H+/K+-ATPase를 표적으로 하는 자가항체에 의해 발생하는 면역매개성 질환으로, 벽세포의 소실, 위산 분비 저하(achlorhydria), 그리고 이에 대한 보상 반응으로 발생하는 고가스트린혈증(hypergastrinemia)을 특징으로 한다[1–3]. 형태학적으로는 위체부(corpus)를 중심으로 위축이 발생하고 전정부(antrum)는 비교적 보존되는 양상을 보이며, 이는 일반적으로 전정부에서 시작하여 점차 근위부로 진행하는 Helicobacter pylori(HP) 연관 위염과는 뚜렷하게 구별된다[4]. 이러한 '역방향 위축(reverse atrophy)'은 AIG를 시사하는 대표적인 내시경 소견이다.
혈청학적으로 AIG는 항벽세포항체(anti-parietal cell antibody, APCA)와 항내인자항체(anti-intrinsic factor antibody, AIFA)가 특징적으로 나타나며, 이들 항체는 비타민 B12의 흡수를 저해하여 악성빈혈(pernicious anemia)을 유발할 수 있다[5].
AIG의 임상적 중요성은 빈혈에만 국한되지 않는다. 지속적인 위축과 고가스트린혈증으로 인해 위선암(gastric adenocarcinoma)과 위 신경내분비종양(gastric neuroendocrine tumor)의 발생 위험이 증가하며, 다른 자가면역질환과 흔히 동반된다는 점은 이 질환이 전신적인 자가면역질환의 특성을 가진다는 것을 시사한다[6–8].
APCA나 혈청 가스트린과 같은 혈청학적 표지자는 AIG의 선별검사에는 일정한 역할을 할 수 있지만, 위점막 위축의 정도나 질환의 진행 상태를 정확하게 반영하지는 못한다[9–11]. 따라서 현재까지도 내시경 검사는 AIG의 진단과 병기 평가를 위한 표준 검사(gold standard)로 여겨진다. 대표적인 내시경 소견으로는 위체부를 중심으로 한 위축, 두꺼운 점액(thick mucus), 잔존하는 위산 분비 점막이 돌출되어 보이는 가성용종(pseudopolyps of residual gastric acid secretion mucosa), 그리고 위주름의 소실(loss of folds) 등이 알려져 있다[12–17].
최근에는 확대내시경과 협대역영상(magnifying endoscopy with narrow-band imaging, ME-NBI)의 발전으로 cast-off skin appearance(CSA), white globe appearance(WGA), 그리고 pseudo-pyloric metaplasia와 같은 보다 미세한 내시경 소견들이 새롭게 보고되고 있다[16,18,19]. 이러한 소견들은 AIG의 내시경 진단에 새로운 단서를 제공하고 있지만, 현재까지의 연구는 대부분 개별 소견 또는 일부 소견에만 초점을 맞추고 있어 AIG의 전체적인 내시경 소견을 체계적이고 종합적으로 분석한 연구는 부족한 실정이다.
특히 AIG는 초기 단계에서 말기 단계로 진행하는 과정에서 내시경 소견과 혈청학적 지표가 서로 다르게 나타난다. 또한 본 연구에서 AIG 환자의 내시경 소견을 체계적으로 분류하고 분석하는 과정에서 흥미로운 현상이 관찰되었다. 바로 바렛식도(Barrett’s esophagus, BE)의 발생 빈도가 예상보다 높게 나타난 것이다. 이러한 결과는 바렛식도의 발생이 위산 역류에 의해 주로 발생한다는 기존의 산 역류 이론에 새로운 의문을 제기한다. 즉, 바렛식도가 AIG와 어떠한 연관성을 가지는지, 그리고 이러한 연관성이 AIG의 병기와 관련되어 있는지에 대한 추가적인 검토가 필요하다.
이러한 한계를 보완하기 위해 본 연구에서는 혈청학적 검사와 병리조직학적 검사를 통해 진단된 AIG 환자를 대상으로 백색광 내시경(white light endoscopy, WLE)과 확대 협대역영상 내시경(ME-NBI)을 이용하여 내시경 소견을 후향적으로 체계적으로 분석하고자 하였다. 구체적인 연구 목적은 다음과 같다. 첫째, AIG의 병기별로 혈청학적 지표와 내시경 소견의 차이를 규명한다. 둘째, AIG의 병기별로 바렛식도의 발견율에 차이가 있는지를 평가한다. 이러한 분석을 통해 다차원적인 내시경 평가를 기반으로 AIG의 진단과 병기 설정의 정확성을 높이고, 궁극적으로는 보다 개인맞춤형 추적관찰 및 관리 전략을 수립하는 근거를 마련하고자 한다.
2. Methods
2.1 Study population and inclusion criteria
2022년 1월부터 2025년 6월까지 사전에 정의된 AIG 진단 기준을 충족한 중국인 환자 82명을 대상으로 후향적 분석을 시행하였다. 평가의 표준화를 위해 자가면역성 위염 연구위원회(Committee of AIG Research, CARP)는 합의(consensus)를 기반으로 한 진단 기준과 내시경 진단 가이드라인을 마련하여 관찰자 간 판독 차이를 최소화하였다. 연구 대상자는 다음의 조건을 모두 충족해야 하였다.
2.1.1 진단 확인(Diagnostic confirmation)
내시경 검사 및/또는 병리조직학적 검사에서 AIG에 합당한 소견이 확인된 경우로 정의하였다[3].
2.1.2 혈청학적 근거(Serological evidence)
항벽세포항체(anti-parietal cell antibody, APCA)가 정상 상한치의 10배 이상으로 양성인 경우를 혈청학적 기준으로 하였다[3].
2.1.3 등록 기준(Inclusion threshold)
내시경 및/또는 병리조직학적 진단 기준과 혈청학적 기준을 모두 충족한 환자(①+②)만 연구에 등록하였다.
2.2 AIG stage criteria
잔존 산분비점막(remnant oxyntic mucosa, ROM)은 AIG의 특징적인 내시경 소견이다. 본 연구에서는 내시경에서 관찰되는 ROM의 면적을 기준으로 AIG의 병기를 분류하였으며, 기존의 AIG 위축 병기(AIG atrophic stage, AIG-AS)를 참고하여[20], ROM의 정량화가 위축의 정도와 진행을 평가할 수 있는 2차원적인(면적 기반, area-based) 지표가 될 수 있다고 제안하였다.
본 연구에서는 ROM이 전체 위체부 점막의 10%를 초과하는 경우를 AIG 초기 병기(early stage)로 정의하였고, ROM이 10% 이하인 경우를 AIG 말기 병기(end stage)로 정의하였다. 이는 ROM의 평가에서 관찰자 간 일치도가 충분히 높지 않아, ROM이 거의 없거나 소실된 상태를 판정할 때 병기 분류의 오류가 발생할 가능성이 있었기 때문이다.
ROM의 면적은 합의 회의(consensus meeting)를 거친 후, 저장된 내시경 영상을 바탕으로 각 내시경 의사가 독립적으로 평가하여 추정하였다.
2.3 Assessment of endoscopic appearance
백색광 내시경(white light endoscopy, WLE)에서는 바렛식도(Barrett’s esophagus, BE), 백색 반점(white patches), 점막에 단단히 부착된 끈적한 점액(sticky adherent dense mucus), 위소구(areae gastricae)의 종창(swelling of areae gastricae), 잔존 산분비점막 가성용종(oxyntic mucosa pseudopolyp), 미만성 발적(diffuse redness), 황색종(xanthomas)의 유무를 평가하였다.
한편 확대 협대역영상 내시경(magnifying endoscopy with narrow-band imaging, ME-NBI)에서는 cast-off skin appearance(CSA), white globe appearance(WGA), light blue crest(LBC), white opaque substance(WOS), 선와 가장자리 상피의 종창(swelling of marginal crypt epithelium), 선와 개구부의 소실(disappeared crypt pit), pseudopyloric metaplasia, 그리고 백색 단간 구조물(white short stick structures)을 평가하였다.
2.3.1 바렛식도(BE)의 진단
기존에 보고된 방법에 따라, 연구 참여 의사들은 먼저 바렛식도의 진단 기준에 대해 합의(consensus)를 이룬 후, 연구 등록 당시 촬영된 내시경 영상을 후향적으로 검토하여 바렛식도의 유무를 판정하고, 병변이 존재하는 경우 그 길이를 측정하였다[21].
위식도접합부(gastroesophageal junction)는 위주름(gastric folds)의 구측(oral side) 말단 또는 책상혈관(palisade vessels)의 원위 경계를 기준으로 확인하였다[22]. 이후 일본식도학회(Japanese Esophageal Society) 진단 기준에 따라[23], 위식도접합부에서 식도 내강 방향으로 원주상피(columnar epithelium)가 연속적으로 연장되어 있는 경우에는 길이에 관계없이 바렛식도로 진단하였다.
연구 대상자는 바렛식도의 길이에 따라 네 군으로 분류하였다. 바렛식도가 없는 군(absent), 1 cm 미만의 초단분절 바렛식도(ultra-short segment BE, USSBE), 1 cm 이상 3 cm 미만의 단분절 바렛식도(short-segment BE, SSBE), 그리고 3 cm 이상의 장분절 바렛식도(long-segment BE, LSBE)로 구분하였다.
그러나 USSBE는 관찰자 간 진단 일치도가 낮고 진단의 정확성이 떨어진다는 점이 이미 보고되어 있으므로[21], 본 연구에서는 길이가 1 cm 이상인 원주상피만을 바렛식도로 정의하였다. 따라서 SSBE와 LSBE를 모두 바렛식도로 포함하였으며(Figures 1A1, A2), USSBE는 바렛식도의 위험인자 분석에서 제외하여 경계 병변에 의한 영향을 최소화하였다.
Figure 1. (A1) LSBE (≥3cm) and (A2) SSBE (1 and <3cm).
합의 회의 이후에는 각 의사가 저장된 위식도접합부 내시경 영상을 이용하여 바렛식도의 길이를 독립적으로 측정하였다.
2.3.2 WLE 및 ME-NBI에서의 내시경 소견
점막에 단단히 부착된 끈적한 점액(sticky adherent dense mucus)은 황백색을 띠는 두껍고 크림 같은 점액이 점막 표면에 밀착되어 있는 형태로 관찰되었다(Figures 1B1, B2).
Figure 1. (B1,B2) Characteristic sticky adherent dense mucus with creamy white to yellowish appearance.
위소구 종창(swelling of areae gastricae)은 선와 상피(foveolar epithelium)의 염증성 과형성으로 인해 발생하는 소견이다. 백색광 내시경에서는 균열(fissure)과 같은 형태로 보이며, 협대역영상에서는 물고기 비늘(fish scale)과 유사한 모양으로 관찰된다(Figure 2).
Figure 2. (A1) fissure-like patterns. (A2) ME-NBI image of (A1) reveal a fish scale-like appearance.
Pseudo-pyloric metaplasia는 Figure 2에 제시하였다.
Figure 2. (B1,B2) pseudopyloric metaplasias.
White globe appearance(WGA)는 위체부 전반에 걸쳐 미만성으로 분포하는 작고 반구형의 창백한 점막 융기로 나타나며, 그 표면에는 상피 모세혈관이 관찰된다(Figure 3D).
Figure 3. (D) the WGA pattern exhibited small, dome-shaped, pale mucosal elevations diffusely distributed throughout the gastric corpus, with overlying epithelial capillaries.
Cast-off skin appearance(CSA)는 정상적인 위저선 선와(fundic pit)가 소실되고 이를 둘러싸던 망상 모세혈관(reticular capillaries)이 함께 사라지는 것이 특징이다(Figure 3C)[24].
Figure 3. (C) CSA is characterized by the disappearance of the normal fundic pit surrounded by reticular capillaries.
선와 구조의 변화로는 선와 가장자리 상피의 종창(marginal crypt epithelium, MCE swelling)(Figure 3A)과 선와 개구부의 소실(disappeared crypt pits)(Figure 3B)이 관찰되었다.
Figure 3. (A) marginal crypt epithelium swelling. (B) disappeared crypt pits.
비교적 드물게 관찰된 ME-NBI 소견으로는 white opaque substance(WOS)(Figure 3E)와 light blue crest(LBC)(Figure 3F)가 있었다.
Figure 3. (E) WOS. (F) LBC.
이 외에도 백색광 내시경에서는 백색 반점(white patches)(Figure 2C1),
Figure 2. (C1) white patches.
미만성 발적(diffuse redness)(Figures 2D1, D2), 잔존 산분비점막 가성용종(oxyntic mucosa pseudopolyps)(Figures 2E1, E2),
Figure 2. (D1, D2) diffuse redness. (E1, E2) oxyntic mucosa pseudopolyps.
황색종(xanthomas)(Figures 1C1, C2)이 확인되었다.
Figure 1. (C1, C2) Typical pale yellow granular-like patchy protrusions.
또한 ME-NBI에서는 장상피화생 부위에서 백색 막대 모양의 구조물(white rod-shaped intestinal metaplasia patches)(Figure 2C2)이 관찰되었다.
Figure 2. (C2) white rod-shaped intestinal metaplasia patches under ME-NBI.
2.4 Statistical analysis
모든 통계 분석은 IBM SPSS Statistics version 31.0(IBM Corp., Armonk, NY, USA)을 이용하여 수행하였다. 모든 검정은 양측 검정(two-sided test)을 적용하였으며, P값이 0.05 미만인 경우를 통계적으로 유의한 것으로 판단하였다.
연속형 변수는 평균±표준편차(mean±standard deviation, mean±SD)로, 범주형 변수는 빈도와 백분율로 제시하였다. 범주형 변수의 비교는 자료의 특성에 따라 Fisher의 정확검정(Fisher’s exact test) 또는 카이제곱 검정(chi-square test)을 사용하였다.
AIG 병기와 관련된 후보 위험인자를 평가하기 위해 로지스틱 회귀분석(logistic regression model)을 시행하였으며, 각 위험인자에 대한 교차비(odds ratio, OR)를 산출하였다. 다변량 분석(multivariable analysis)은 펩시노겐 I(PGI), 펩시노겐 II(PGII), 바렛식도(Barrett’s esophagus, BE), 위소구 종창(swelling of areae gastricae), cast-off skin appearance(CSA), 그리고 white globe appearance(WGA)를 보정 변수로 포함하여 시행하였다.
3. Results
초기에 총 82명의 환자가 연구에 등록되었으나, 이 가운데 22명은 확대내시경 영상이 확보되지 않아 제외되었고, 5명은 검사실 자료가 광범위하게 누락되어 제외되었다. 최종적으로 자가면역성 위염(AIG) 환자 52명이 본 연구에 포함되었다.
3.1 자가면역성 위염 환자의 임상적 특성 (Clinical characteristics of patients with autoimmune gastritis)
환자의 임상적 특성은 Table 1에 제시하였다. 연구 대상은 남자 20명(38.5%), 여자 32명(61.5%)으로 구성되었으며, 평균 연령은 56.68±11.15세였다. Helicobacter pylori 항체 검사를 시행한 32명 중 9명(28.12%)이 양성이었다.
혈청 가스트린은 검사를 시행한 40명 중 33명(82.5%)에서 상승되어 있었으며, 펩시노겐 I(PGI) 농도와 펩시노겐 I/II 비율(PGI/PGII ratio, PGR)은 유의하게 감소되어 있었다. 항벽세포항체(anti-parietal cell antibody, APCA)는 검사를 시행한 49명 중 43명(87.76%)에서 양성이었다. 반면 비타민 B12(586.50±68.59 pg/mL)와 엽산(14.57±2.79 ng/mL) 수치는 모두 정상 범위 내에 있었다.
3.2 내시경 소견
내시경 소견을 바탕으로 병기를 구분한 결과, 초기 AIG는 23명(44.2%), 말기 AIG는 29명(55.8%)이었다. 주요 내시경 소견은 Table 1에 제시하였다.
백색광 내시경(WLE)에서는 점막에 단단히 부착된 끈적한 점액(sticky adherent dense mucus)이 51.9%에서 관찰되었으며(Figures 1B1, B2), 위소구 종창(swelling of areae gastricae)은 55.8%에서(Figure 2), 단분절 바렛식도(short-segment Barrett’s esophagus, SSBE)는 44.23%에서(Figure 1A2) 확인되어 가장 흔한 소견이었다.
이 밖에도 비교적 드물게 백색 반점(white patches)이 7.7%(Figures 2C1, C2), 미만성 발적(diffuse redness)이 7.7%(Figures 2D1, D2), 잔존 산분비점막 가성용종(oxyntic mucosa pseudopolyps)이 5.8%(Figures 2E1, E2), 그리고 황색종(xanthomas)이 1.9%(Figures 1C1, C2)에서 관찰되었다.
확대 협대역영상 내시경(ME-NBI)에서는 pseudo-pyloric metaplasia가 75.0%로 가장 흔하게 관찰되었으며(Figures 2B1, B2), white globe appearance(WGA)는 28.8%(Figure 3D), cast-off skin appearance(CSA)는 17.3%(Figure 3C)에서 확인되었다.
선와 구조의 변화로는 선와 가장자리 상피의 종창(marginal crypt epithelium, MCE swelling)이 26.9%(Figure 3A), 선와 개구부의 소실(disappeared crypt pits)이 13.5%(Figure 3B)에서 관찰되었다.
비교적 드문 ME-NBI 소견으로는 white opaque substance(WOS)가 7.7%(Figure 3E), light blue crest(LBC)가 5.8%(Figure 3F), 그리고 white short stick structure가 1.9%(Figures 2C1, C2)에서 관찰되었다.
3.3 AIG 병기에 따른 비교 분석 (Comparative analysis by AIG stages)
Table 2에서는 AIG 병기에 따른 검사실 소견, 백색광 내시경(WLE) 소견 및 확대 협대역영상 내시경(ME-NBI) 소견을 비교하였다.
말기 AIG 환자는 초기 AIG 환자에 비해 펩시노겐 I(PGI) 농도가 유의하게 낮았으며(26.22±23.28 vs. 48.36±50.88 mg/L, P=0.05), 펩시노겐 II(PGII) 농도 또한 유의하게 낮았다(10.36±3.88 vs. 13.95±7.65 mg/L, P=0.04).
3.4 병기에 따라 유의한 차이를 보인 내시경 표지자 (Endoscopic appearance markers differed significantly)
바렛식도(Barrett’s esophagus)에서는 단분절 바렛식도(short-segment Barrett’s esophagus, SSBE)가 초기 AIG에서 말기 AIG보다 유의하게 더 흔하게 관찰되었다(60.9% vs. 31.0%, P<0.05). 반면, 장분절 바렛식도(long-segment Barrett’s esophagus, LSBE)는 말기 AIG에서 더 높은 빈도로 관찰되었다(37.9% vs. 17.4%)(Figure 1).
백색광 내시경(WLE)에서는 위소구 종창(swelling of areae gastricae)의 존재가 AIG 병기와 통계적으로 유의한 관련성을 보였다(P<0.05). 이 소견이 관찰된 환자(n=29)에서는 초기 병기와 말기 병기의 분포가 거의 비슷하였으며(초기 15명, 51.7% vs. 말기 14명, 48.3%), 반대로 위소구 종창이 없는 환자(n=23)에서는 말기 AIG가 15명(65.2%)으로 초기 AIG 8명(34.8%)보다 더 많았다. 이러한 상반된 분포 양상은 위소구 종창이 AIG의 병기 평가에 도움이 되는 진단적 지표가 될 가능성을 시사한다.
확대 협대역영상 내시경(ME-NBI)에서는 cast-off skin appearance(CSA)가 말기 AIG에서 더 흔하게 관찰되었으며(8/29 vs. 1/23, P=0.03), white globe appearance(WGA) 역시 말기 AIG에서 유의하게 높은 빈도를 보였다(12/29 vs. 3/23, P=0.03).
3.5 다변량 로지스틱 회귀분석 (Multivariate logistic regression)
Table 3에는 AIG 병기와 관련된 요인에 대한 다변량 보정 교차비(adjusted odds ratio)를 제시하였다. 다변량 로지스틱 회귀분석 결과, 분석에 포함된 어떠한 변수도 AIG 병기와 통계적으로 유의한 연관성을 보이지 않았다.
펩시노겐 I(PGI)는 OR 1.00(95% CI, 0.98–1.02; P=0.81)로 병기에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났으며, 펩시노겐 II(PGII)는 OR 0.91(95% CI, 0.79–1.06; P=0.22)로 음의 연관성을 보이는 경향은 있었으나 통계적으로 유의하지 않았다.
내시경 소견에서도 바렛식도(Barrett’s esophagus)는 OR 1.40(95% CI, 0.63–3.13; P=0.41), 위소구 종창(swelling of areae gastricae)은 OR 0.61(95% CI, 0.16–2.34; P=0.47)로 모두 통계적 유의성에 도달하지 못하였다.
또한 cast-off skin appearance(CSA)는 OR 6.68(95% CI, 0.68–65.78; P=0.10), white globe appearance(WGA)는 OR 2.85(95% CI, 0.57–14.23; P=0.20)로 나타나, 모두 통계적으로 유의한 결과는 아니었지만 두 소견 모두 비교적 높은 교차비를 보여 말기 AIG와의 연관 가능성을 시사하였다.
4. Discussion
본 연구에서는 자가면역성 위염(AIG) 환자 52명을 대상으로 임상적 특성과 내시경 소견을 체계적으로 분석하였다. 특히 질환의 병기별로 나타나는 전형적인 내시경 소견과 임상적 특징을 비교하여, AIG의 진단 및 병기 평가에서 내시경 소견이 가지는 임상적 가치를 규명하고자 하였다. 또한 백색광 내시경(WLE)과 확대 협대역영상 내시경(ME-NBI)에서 진단적 활용 가능성이 있는 여러 새로운 소견을 확인하였다.
4.1 AIG의 병태생리학적 기전과 임상·내시경 소견의 연관성 (Pathophysiological basis of AIG and correlation with clinical and endoscopic features)
본 연구에 포함된 52명의 AIG 환자는 남녀 비가 1:1.6이었으며, 대부분 중년 또는 고령 환자로 구성되어 있었다. 이는 AIG가 여성에서 더 흔하고, 주로 60세 이상에서 발생하며, 남녀 비가 약 1:2~3이라는 기존 보고와 일치하는 결과이다[25]. 항벽세포항체(APCA)는 전체 환자의 87.76%에서 양성이었으며, 82.50%에서는 고가스트린혈증이 확인되었다. 또한 혈청 펩시노겐 I(PGI)과 펩시노겐 I/II 비율(PGR)은 모두 현저하게 감소되어 있었는데, 이는 AIG의 대표적인 병태생리학적 특징을 잘 반영한다.
APCA는 AIG의 초기 면역학적 표지자로, 임상 증상이 나타나기 이전부터 검출될 수 있으며 일반 인구에서는 약 2~5%에서 양성으로 나타난다[26]. 본 연구의 APCA 양성률은 Lahner 등의 연구에서 보고된 AIG 진단에 대한 APCA의 민감도 약 80%, 특이도 90.3%와 유사한 결과였다[10]. 질환이 진행될수록 APCA 역가가 점차 감소하는 현상은 벽세포가 지속적으로 파괴되면서 표적 항원의 양이 감소하기 때문으로 설명된다[11].
펩시노겐은 위점막 기능을 반영하는 일종의 '혈청 생검(serological biopsy)' 역할을 한다. PGI는 주로 위저선(oxyntic gland)의 주세포(chief cell)에서 분비되는 반면, PGII는 위 전체에 분포하는 여러 위선에서 생성된다[27]. AIG에서는 위체부와 위저부의 벽세포를 표적으로 하는 면역반응이 지속적으로 발생하며, 이 과정에서 H+/K+-ATPase 양성자 펌프가 주요 자가항원으로 작용한다. 이러한 면역반응은 감작된 림프구(sensitized lymphocytes)에 의해 주세포까지 점차 파괴되는 것으로 알려져 있다[28].
벽세포와 주세포가 자가면역반응에 의해 지속적으로 소실되면서 혈청 PGI 농도와 PGR은 점차 감소하게 된다. 또한 벽세포의 소실은 위산 결핍(achlorhydria)과 위내 pH 상승을 초래하며, 이로 인해 전정부 G 세포에 대한 음성 되먹임 기전이 사라져 G 세포의 과형성과 지속적인 고가스트린혈증이 발생하게 된다[29].
이러한 고가스트린혈증은 장크롬친화유사세포(enterochromaffin-like cell, ECL cell)를 지속적으로 자극하여 위 신경내분비종양(gastric neuroendocrine tumor)의 발생을 촉진할 수 있다. 따라서 혈청 가스트린은 AIG의 진단과 추적관찰에서 매우 중요한 생체표지자로 여겨지며, 355 pg/mL 이상의 수치가 진단적 절단값(cutoff)으로 제안된 바 있다[30]. 또한 낮은 PGI(또는 낮은 PGR)와 상승된 gastrin-17을 함께 평가할 경우 위체부 위축성 위염(corpus atrophic gastritis)을 진단하는 민감도는 70.4%, 특이도는 98.4%에 이르는 것으로 보고되었다[9].
Helicobacter pylori 항체는 검사 대상 환자의 28.12%에서 양성이었다. HP 감염이 AIG의 발생에 미치는 역할은 아직 명확하지 않으며, 질환을 유발하는 인자로 작용할 수도 있고 반대로 진행을 억제하는 역할을 할 수도 있다는 상반된 연구 결과가 존재한다. HP 항원과 H+/K+-ATPase 사이의 분자적 모방(molecular mimicry)은 유전적으로 감수성이 있는 사람에서 자가면역반응을 유발하는 계기가 될 수 있으며[31], 반대로 일부 연구에서는 HP 감염이 Th2 면역반응을 유도하여 AIG의 진행을 억제할 가능성도 제시하였다[32]. 최근 메타분석에서는 HP 감염이 위축성 위염의 위험과 오히려 음의 상관관계를 보인다는 결과가 보고되었으며, 이는 전정부 염증의 영향 때문일 가능성이 제기되었다[33]. 따라서 HP와 AIG의 관계는 숙주의 면역학적 특성과 질환의 병기에 따라 달라질 가능성이 있으며, 이에 대한 추가 연구가 필요하다.
이와 같은 병태생리학적 변화는 다양한 내시경 소견으로 나타난다. 본 연구에서 관찰된 내시경 소견은 기존에 알려진 전형적인 AIG의 특징보다 더욱 다양한 양상을 보였다. 점막에 단단히 부착된 끈적한 점액(sticky adherent dense mucus)은 전체 환자의 51.9%에서 관찰되었으며, 이는 심한 점막 위축과 위액 분비 감소로 인해 위산 결핍 상태에서 세균 증식이 촉진되기 때문으로 생각된다[13]. (최근 연구에 따르면, 포괄적인 유전자 발현 분석(comprehensive gene expression analysis)을 통해 자가면역 위염 생검 조직에서 위 점막이 폐 및 췌장 조직으로의 trans-differentiation(분화 전환)이 밝혀지고 있으며, 아마도 이러한 내시경적 소견은 이러한 유전자 발현 때문으로 생각된다 - 관리자 생각)
잔존 산분비점막 가성용종(oxyntic mucosa pseudopolyps)은 전체 환자의 5.8%에서 관찰되었으며, 위축된 점막 사이에 남아 있는 잔존 산분비점막(remnant oxyntic mucosa, ROM)을 반영하는 소견이다[34]. 이러한 병변은 다양한 형태를 보일 수 있으며, 가성용종 형태는 이미 알려진 대표적인 양상 가운데 하나이다[19,28]. Kotera 등은 세로 방향으로 배열된 대나무 마디(bamboo-joint) 모양의 가성용종이 초기 AIG를 시사하는 특징적인 소견이라고 보고하였다[35].
드물게 관찰된 내시경 소견으로는 백색 반점(white patches), 미만성 발적(diffuse redness), 황색종(xanthomas)이 있었다. 초기 AIG에서는 점막 부종, 위소구 종창(swelling of areae gastricae), 발적 등이 나타날 수 있으며, 때로는 연어알(salmon roe)과 유사한 모양을 보이기도 한다[35,36]. 특히 백색광 내시경에서 관찰된 백색 반점과 이에 대응되는 ME-NBI의 백색 막대 모양 장상피화생 구조물(white rod-shaped intestinal metaplasia patches)은 지금까지 AIG에서 보고된 적이 없는 새로운 내시경 소견으로 판단된다.
ME-NBI에서는 pseudo-pyloric metaplasia가 전체 환자의 75%에서 관찰되어 가장 흔한 소견이었다. 이러한 화생은 위저선 점막이 전정부형 점막으로 변화하는 과정으로, 미세혈관 구조와 선와 구조의 변화가 동반되는 것이 특징이다[37–39]. 조직학적으로는 pseudopyloric gland 또는 pyloric gland로의 대체를 의미하며[3], AIG에서는 장상피화생보다 더욱 흔하게 관찰되는 것으로 알려져 있다[40,41].
그 밖의 ME-NBI 소견으로는 선와 가장자리 상피의 종창(marginal crypt epithelium, MCE swelling)이 26.9%, 선와 개구부의 소실(disappeared crypt openings)이 13.5%에서 관찰되었으며, 이는 위선 구조의 변형과 위축을 반영하는 소견으로 해석된다[42,43].
비교적 드물게 관찰된 ME-NBI 소견으로는 white opaque substance(WOS)가 7.7%, light blue crest(LBC)가 5.8%에서 확인되었다. WOS와 LBC는 일반적으로 장상피화생을 시사하는 대표적인 내시경 표지자로 알려져 있으며[44–46], WOS는 위내 pH가 높을수록 잘 관찰되는 것으로 보고되어 AIG의 위산 결핍 상태와도 잘 부합하는 소견이다[47]. 또한 LBC는 조직학적 장상피화생을 매우 높은 정확도로 예측하는 표지자로 알려져 있으며[48,49], AIG에서 LBC가 관찰되는 경우는 장상피화생이 동반된 진행성 또는 말기 병기를 반영할 가능성이 있다.
4.2 AIG에서 높은 바렛식도의 유병률: 새로운 연관성의 가능성 (High prevalence of Barrett’s esophagus in AIG: a novel association)
본 연구에서 가장 주목할 만한 결과 가운데 하나는 바렛식도(Barrett’s esophagus, BE)의 높은 유병률이었다. 내시경 검사에서 전체 환자의 73.08%에서 바렛식도가 확인되었으며, 이 가운데 단분절 바렛식도(short-segment BE, SSBE)는 44.23%, 장분절 바렛식도(long-segment BE, LSBE)는 28.85%를 차지하였다. 이러한 유병률은 일반 인구에서 위식도역류질환(GERD)이 없는 경우의 바렛식도 유병률(2.2%)이나, GERD 환자에서의 유병률(7%)보다 현저히 높은 수준으로[50], 바렛식도의 발생이 만성적인 위산 역류에 의해 발생한다는 기존의 병인론에 새로운 의문을 제기한다.
기존에는 바렛식도가 만성적인 위산 노출의 결과로 발생하는 것으로 이해되어 왔다. 그러나 AIG는 위산 분비가 현저히 감소한 저산증(hypochlorhydria)을 특징으로 하는 질환이므로, 이론적으로는 위산에 의한 바렛식도 발생으로부터 보호되어야 한다. 이러한 역설적인 현상은 위산과는 다른 병태생리 기전이 존재할 가능성을 시사한다.
저자들은 AIG 환자에서 바렛식도의 발생에는 담즙산(bile acids)을 비롯한 다양한 유해 물질을 포함하는 십이지장-위 역류(duodenogastric reflux)가 핵심적인 역할을 할 것으로 제안하였다[51–53]. 위산 결핍 상태에서는 위가 십이지장 내용물의 역류를 방어하는 기능이 저하되므로, 약산성 또는 알칼리성의 십이지장 내용물이 식도로 쉽게 역류할 수 있게 된다. 이러한 역류 물질은 식도 점막 손상을 유발하고, 궁극적으로는 화생(metaplasia)의 발생을 촉진할 수 있다[54,55].
또한 바렛식도의 형태는 AIG의 병기와도 밀접한 관련을 보였다. 단분절 바렛식도(SSBE)는 초기 AIG에서 말기보다 유의하게 높은 빈도로 관찰되었으며(60.9% vs. 31.0%, P<0.05), 반대로 장분절 바렛식도(LSBE)는 말기 AIG에서 더 흔하게 나타났다(37.9% vs. 17.4%). 이러한 SSBE에서 LSBE로의 진행은 위축이 진행됨에 따라 식도 점막이 유해한 역류 물질에 장기간 노출되는 결과를 반영하는 것으로 해석될 수 있다.
아울러 말기 AIG에서 흔히 동반되는 고가스트린혈증(hypergastrinemia)[56]도 이러한 과정에 기여할 가능성이 있다. 가스트린은 점막 성장과 증식을 촉진하는 영양인자(trophic factor)로 작용하는 것으로 알려져 있으며[57], 이러한 효과는 화생성 상피가 식도 상방으로 점차 확장되는 과정을 촉진하여 LSBE의 발생에 기여할 수 있다[58].
실험 연구에서도 약산성 용액(weakly acidic solution)이 강한 산성 역류와 유사한 정도의 식도 점막 손상을 유발할 수 있음이 확인되었다[59]. 이러한 결과는 특히 위축이 진행된 AIG 환자에서 바렛식도와 이에 동반될 수 있는 이형성(dysplasia)을 조기에 발견하기 위해 식도에 대한 면밀한 내시경 평가가 반드시 필요함을 시사한다.
4.3 AIG 진행에 따른 혈청학적 및 내시경 소견의 역동적 변화 (Dynamic evolution of serological and endoscopic features with AIG progression)
말기 AIG 환자는 초기 AIG 환자에 비해 펩시노겐 I(PGI)(P=0.05)과 펩시노겐 II(PGII)(P=0.04)가 모두 유의하게 낮았다. 초기 AIG에서는 주로 위체부(corpus)가 침범되므로 PGI가 감소하는 것이 특징이지만, 질환이 진행되어 위축이 위체부를 넘어 광범위하게 확산되면 PGII 역시 유의하게 감소하게 된다. 따라서 PGR(PGI/PGII ratio)의 감소는 위체부 위축의 시작을 의미하는 반면, 이후 PGII까지 감소하는 것은 위축이 더욱 광범위하고 심한 단계로 진행되었음을 시사하는 지표로 해석될 수 있다.
내시경 소견 역시 질환의 진행에 따라 변화하였다. 가장 흔한 백색광 내시경(WLE) 소견이었던 위소구 종창(swelling of areae gastricae)은 전체 환자의 55.8%에서 관찰되었으며, 병기와 독특한 연관성을 보였다. 위소구 종창은 초기 AIG와 말기 AIG 모두에서 비슷한 빈도로 관찰되었지만, 이 소견이 없는 경우에는 말기 AIG의 비율이 유의하게 높았다(위소구 종창이 없는 환자의 65.2%가 말기 AIG). 이는 초기 AIG에서는 활성 염증으로 인해 점막 부종이 나타나지만[60,61], 질환이 진행하면서 위축이 심해질수록 이러한 염증성 부종이 점차 소실되기 때문으로 생각된다. 따라서 위축성 점막에서 위소구 종창이 사라지는 것은 질환의 진행을 간접적으로 시사하는 내시경 소견이 될 수 있다.
ME-NBI에서 관찰된 cast-off skin appearance(CSA)(말기 AIG에서 더 흔함: 27.6%, P=0.03)와 white globe appearance(WGA)(말기 AIG에서 더 흔함, P=0.03)는 모두 심한 위선의 위축과 파괴를 반영하는 소견으로 해석된다. CSA는 정상적인 선와 개구부는 소실되었지만 모세혈관은 그대로 남아 있는 것이 특징이며, 이는 심한 위선 위축을 의미한다[16,24]. WGA는 상피하에 위치하는 구형의 백색 병변으로, 원래는 조기위암의 특이적인 내시경 소견으로 알려져 있으나 AIG에서도 관찰될 수 있으며, 신생물 발생 위험 증가를 시사하는 표지자일 가능성이 제기되고 있다[18,62]. 이러한 소견이 말기 AIG에서 더 흔하게 나타난 것은 위선의 점진적인 소실이라는 질환의 자연 경과와 잘 일치한다.
4.4 다변량 분석의 한계: 표본 수와 생물학적 복잡성 (Limitations of multivariate analysis: sample size and biological complexity)
단변량 분석에서는 AIG 병기와 관련된 여러 내시경 및 혈청학적 지표가 확인되었지만, 다변량 로지스틱 회귀분석에서는 AIG 병기를 독립적으로 예측할 수 있는 변수는 확인되지 않았다.
특히 CSA(OR=6.68)와 WGA(OR=2.85)는 비교적 높은 교차비(odds ratio)를 보였지만 통계적 유의성에는 도달하지 못했으며, 신뢰구간 역시 매우 넓었다. 이는 연구 대상자가 52명으로 비교적 적었고, 여러 공변수를 동시에 보정한 결과 통계적 검정력이 감소하였기 때문으로 판단된다.
그럼에도 불구하고 CSA와 WGA는 질환의 중증도를 반영하는 임상적으로 의미 있는 표지자일 가능성이 있으며, 이들의 독립적인 예측 가치를 확인하기 위해서는 더 많은 환자를 대상으로 한 전향적 연구가 필요하다.
이러한 결과는 본 연구 제목에서 제기한 질문에 대한 답을 제시한다. 현재까지는 단 하나의 내시경 소견만으로 AIG의 병기를 정확하게 구분할 수 있는 방법은 없다. 따라서 AIG의 내시경 진단과 병기 평가는 임상 정보와 혈청학적 검사 결과를 함께 고려하고, 백색광 내시경(WLE)과 확대 협대역영상 내시경(ME-NBI)의 다양한 소견을 종합적으로 해석해야만 보다 정확한 진단이 가능하다.
4.5 연구의 강점, 한계 및 향후 연구 방향 (Study strengths, limitations, and future directions)
본 연구의 가장 큰 강점은 혈청학적 검사, 백색광 내시경(WLE), 확대 협대역영상 내시경(ME-NBI)을 통합적으로 분석하여 AIG를 다각적으로 평가하였다는 점이다. 또한 질환의 병기에 따라 내시경 소견을 비교함으로써 AIG에서 나타나는 내시경 소견이 시간에 따라 어떻게 변화하는지를 제시하였다.
특히 바렛식도를 AIG의 중요한 동반 소견으로 체계적으로 분석한 것은 본 연구의 가장 새로운 발견 가운데 하나이며, 이러한 결과는 AIG 환자에서 위뿐만 아니라 식도에 대한 내시경 평가도 일상적으로 시행할 필요가 있음을 시사한다.
반면 본 연구에는 몇 가지 한계도 존재한다. 첫째, 각각의 내시경 소견과 조직병리학적 소견을 일대일로 대응하여 분석하지 못하였다. 향후 연구에서는 체계적인 조직 생검을 함께 시행하여 내시경 소견을 병리학적 표준(gold standard)과 직접 비교·검증할 필요가 있다.
둘째, 본 연구에서는 ROM(remnant oxyntic mucosa)이 10%를 초과하는 경우를 초기, 10% 이하인 경우를 말기로 구분하는 이분법적 병기 체계를 사용하였다. 이러한 방법은 실제 임상에서는 간편하지만, 연속적으로 진행하는 AIG의 병태를 지나치게 단순화할 가능성이 있다. 일본에서 제안된 AIG-AS(AIG atrophic stage)의 3단계 분류는 보다 세밀한 평가가 가능하지만, 관찰자 간 일치도가 충분히 높지 않다는 문제가 있다. 따라서 향후에는 ROM을 보다 객관적으로 정량화할 수 있는 평가 방법의 개발이 필요하다.
마지막으로 본 연구는 단일 기관에서 수행된 후향적 연구이므로 선택 편향(selection bias)이 존재할 가능성이 있으며, 결과를 일반화하는 데에도 한계가 있다. 또한 표본 수가 많지 않아 다변량 분석의 통계적 검정력이 충분하지 않았을 가능성이 있다. 따라서 앞으로는 대규모 다기관 전향적 코호트 연구를 통해 본 연구 결과를 검증하고, 각각의 내시경 소견이 AIG의 진단과 병기 예측에 어느 정도의 가치를 가지는지 추가적으로 평가할 필요가 있다.
<Abstract>
Background and aim: Autoimmune gastritis (AIG) is an immune-mediated disorder characterized by corpus-predominant atrophy. While serological markers are useful for screening, they inadequately reflect the dynamic progression of mucosal atrophy. Endoscopy remains the diagnostic cornerstone, yet a systematic analysis of its features across AIG stages is lacking. This study aimed to comprehensively analyze the clinical and endoscopic characteristics of AIG and evaluate the potential of endoscopic manifestations in defining disease stages, with particular focus on the intriguingly high prevalence of Barrett's esophagus (BE).
Methods: In this retrospective study, 52 Chinese patients fulfilling both serological (positivity for anti-parietal cell and/or anti-intrinsic factor antibodies) and endoscopic/histopathological criteria for AIG were enrolled. Patients were classified into early-stage (remnant oxyntic mucosa, ROM >10%) or late-stage (ROM ≤10%) AIG. White light endoscopy (WLE) and magnifying endoscopy with narrow-band imaging (ME-NBI) were used to evaluate a comprehensive set of endoscopic features.
Results: The cohort had a mean age of 56.68 years and a female predominance (61.5%). Hypergastrinemia was present in 82.5% of patients, with significantly decreased pepsinogen I levels and pepsinogen I (PG I)/pepsinogen II (PG II) ratio (PGR). Late-stage AIG exhibited significantly lower levels of PG I and PG II compared to early-stage (P = 0.05 and P = 0.04, respectively). Endoscopically, sticky adherent dense mucus (51.9%) and swelling of areae gastricae (55.8%) were common WLE findings. ME-NBI revealed a high frequency of pseudopyloric metaplasia (75%). Notably, BE was detected in 73.08% of patients, with short-segment BE (SSBE) being more frequent in early-stage (60.9% vs. 31.0%, P<0.05) and long-segment BE (LSBE) in late-stage disease (37.9% vs. 17.4%). Features suggesting advanced atrophy, such as cast-off skin appearance (CSA) and white globe appearance (WGA), were more prevalent in late-stage AIG (P = 0.03 for both). However, in multivariate analysis, no single endoscopic feature emerged as an independent predictor of AIG stage.
Conclusions: The endoscopic landscape of AIG is diverse and evolves with disease progression. The high prevalence of BE, particularly its association with disease stage, challenges the conventional acid-reflux pathogenesis and suggests a role for duodenogastric reflux in the context of achlorhydria. While no single endoscopic feature can definitively stage AIG, a multimodal assessment combining WLE and ME-NBI provides valuable insights for diagnosis and stratification.
Keywords: Barrett esophagus; autoimmune gastritis; endoscopy appearance; magnifying endoscopy with narrow-band imaging; remnant oxyntic mucosa.
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1. Introduction
자가면역성 위염(autoimmune gastritis, AIG)은 벽세포(parietal cell)의 H+/K+-ATPase를 표적으로 하는 자가항체에 의해 발생하는 면역매개성 질환으로, 벽세포의 소실, 위산 분비 저하(achlorhydria), 그리고 이에 대한 보상 반응으로 발생하는 고가스트린혈증(hypergastrinemia)을 특징으로 한다[1–3]. 형태학적으로는 위체부(corpus)를 중심으로 위축이 발생하고 전정부(antrum)는 비교적 보존되는 양상을 보이며, 이는 일반적으로 전정부에서 시작하여 점차 근위부로 진행하는 Helicobacter pylori(HP) 연관 위염과는 뚜렷하게 구별된다[4]. 이러한 '역방향 위축(reverse atrophy)'은 AIG를 시사하는 대표적인 내시경 소견이다.
혈청학적으로 AIG는 항벽세포항체(anti-parietal cell antibody, APCA)와 항내인자항체(anti-intrinsic factor antibody, AIFA)가 특징적으로 나타나며, 이들 항체는 비타민 B12의 흡수를 저해하여 악성빈혈(pernicious anemia)을 유발할 수 있다[5].
AIG의 임상적 중요성은 빈혈에만 국한되지 않는다. 지속적인 위축과 고가스트린혈증으로 인해 위선암(gastric adenocarcinoma)과 위 신경내분비종양(gastric neuroendocrine tumor)의 발생 위험이 증가하며, 다른 자가면역질환과 흔히 동반된다는 점은 이 질환이 전신적인 자가면역질환의 특성을 가진다는 것을 시사한다[6–8].
APCA나 혈청 가스트린과 같은 혈청학적 표지자는 AIG의 선별검사에는 일정한 역할을 할 수 있지만, 위점막 위축의 정도나 질환의 진행 상태를 정확하게 반영하지는 못한다[9–11]. 따라서 현재까지도 내시경 검사는 AIG의 진단과 병기 평가를 위한 표준 검사(gold standard)로 여겨진다. 대표적인 내시경 소견으로는 위체부를 중심으로 한 위축, 두꺼운 점액(thick mucus), 잔존하는 위산 분비 점막이 돌출되어 보이는 가성용종(pseudopolyps of residual gastric acid secretion mucosa), 그리고 위주름의 소실(loss of folds) 등이 알려져 있다[12–17].
최근에는 확대내시경과 협대역영상(magnifying endoscopy with narrow-band imaging, ME-NBI)의 발전으로 cast-off skin appearance(CSA), white globe appearance(WGA), 그리고 pseudo-pyloric metaplasia와 같은 보다 미세한 내시경 소견들이 새롭게 보고되고 있다[16,18,19]. 이러한 소견들은 AIG의 내시경 진단에 새로운 단서를 제공하고 있지만, 현재까지의 연구는 대부분 개별 소견 또는 일부 소견에만 초점을 맞추고 있어 AIG의 전체적인 내시경 소견을 체계적이고 종합적으로 분석한 연구는 부족한 실정이다.
특히 AIG는 초기 단계에서 말기 단계로 진행하는 과정에서 내시경 소견과 혈청학적 지표가 서로 다르게 나타난다. 또한 본 연구에서 AIG 환자의 내시경 소견을 체계적으로 분류하고 분석하는 과정에서 흥미로운 현상이 관찰되었다. 바로 바렛식도(Barrett’s esophagus, BE)의 발생 빈도가 예상보다 높게 나타난 것이다. 이러한 결과는 바렛식도의 발생이 위산 역류에 의해 주로 발생한다는 기존의 산 역류 이론에 새로운 의문을 제기한다. 즉, 바렛식도가 AIG와 어떠한 연관성을 가지는지, 그리고 이러한 연관성이 AIG의 병기와 관련되어 있는지에 대한 추가적인 검토가 필요하다.
이러한 한계를 보완하기 위해 본 연구에서는 혈청학적 검사와 병리조직학적 검사를 통해 진단된 AIG 환자를 대상으로 백색광 내시경(white light endoscopy, WLE)과 확대 협대역영상 내시경(ME-NBI)을 이용하여 내시경 소견을 후향적으로 체계적으로 분석하고자 하였다. 구체적인 연구 목적은 다음과 같다. 첫째, AIG의 병기별로 혈청학적 지표와 내시경 소견의 차이를 규명한다. 둘째, AIG의 병기별로 바렛식도의 발견율에 차이가 있는지를 평가한다. 이러한 분석을 통해 다차원적인 내시경 평가를 기반으로 AIG의 진단과 병기 설정의 정확성을 높이고, 궁극적으로는 보다 개인맞춤형 추적관찰 및 관리 전략을 수립하는 근거를 마련하고자 한다.
2. Methods
2.1 Study population and inclusion criteria
2022년 1월부터 2025년 6월까지 사전에 정의된 AIG 진단 기준을 충족한 중국인 환자 82명을 대상으로 후향적 분석을 시행하였다. 평가의 표준화를 위해 자가면역성 위염 연구위원회(Committee of AIG Research, CARP)는 합의(consensus)를 기반으로 한 진단 기준과 내시경 진단 가이드라인을 마련하여 관찰자 간 판독 차이를 최소화하였다. 연구 대상자는 다음의 조건을 모두 충족해야 하였다.
2.1.1 진단 확인(Diagnostic confirmation)
내시경 검사 및/또는 병리조직학적 검사에서 AIG에 합당한 소견이 확인된 경우로 정의하였다[3].
2.1.2 혈청학적 근거(Serological evidence)
항벽세포항체(anti-parietal cell antibody, APCA)가 정상 상한치의 10배 이상으로 양성인 경우를 혈청학적 기준으로 하였다[3].
2.1.3 등록 기준(Inclusion threshold)
내시경 및/또는 병리조직학적 진단 기준과 혈청학적 기준을 모두 충족한 환자(①+②)만 연구에 등록하였다.
2.2 AIG stage criteria
잔존 산분비점막(remnant oxyntic mucosa, ROM)은 AIG의 특징적인 내시경 소견이다. 본 연구에서는 내시경에서 관찰되는 ROM의 면적을 기준으로 AIG의 병기를 분류하였으며, 기존의 AIG 위축 병기(AIG atrophic stage, AIG-AS)를 참고하여[20], ROM의 정량화가 위축의 정도와 진행을 평가할 수 있는 2차원적인(면적 기반, area-based) 지표가 될 수 있다고 제안하였다.
본 연구에서는 ROM이 전체 위체부 점막의 10%를 초과하는 경우를 AIG 초기 병기(early stage)로 정의하였고, ROM이 10% 이하인 경우를 AIG 말기 병기(end stage)로 정의하였다. 이는 ROM의 평가에서 관찰자 간 일치도가 충분히 높지 않아, ROM이 거의 없거나 소실된 상태를 판정할 때 병기 분류의 오류가 발생할 가능성이 있었기 때문이다.
ROM의 면적은 합의 회의(consensus meeting)를 거친 후, 저장된 내시경 영상을 바탕으로 각 내시경 의사가 독립적으로 평가하여 추정하였다.
2.3 Assessment of endoscopic appearance
백색광 내시경(white light endoscopy, WLE)에서는 바렛식도(Barrett’s esophagus, BE), 백색 반점(white patches), 점막에 단단히 부착된 끈적한 점액(sticky adherent dense mucus), 위소구(areae gastricae)의 종창(swelling of areae gastricae), 잔존 산분비점막 가성용종(oxyntic mucosa pseudopolyp), 미만성 발적(diffuse redness), 황색종(xanthomas)의 유무를 평가하였다.
한편 확대 협대역영상 내시경(magnifying endoscopy with narrow-band imaging, ME-NBI)에서는 cast-off skin appearance(CSA), white globe appearance(WGA), light blue crest(LBC), white opaque substance(WOS), 선와 가장자리 상피의 종창(swelling of marginal crypt epithelium), 선와 개구부의 소실(disappeared crypt pit), pseudopyloric metaplasia, 그리고 백색 단간 구조물(white short stick structures)을 평가하였다.
2.3.1 바렛식도(BE)의 진단
기존에 보고된 방법에 따라, 연구 참여 의사들은 먼저 바렛식도의 진단 기준에 대해 합의(consensus)를 이룬 후, 연구 등록 당시 촬영된 내시경 영상을 후향적으로 검토하여 바렛식도의 유무를 판정하고, 병변이 존재하는 경우 그 길이를 측정하였다[21].
위식도접합부(gastroesophageal junction)는 위주름(gastric folds)의 구측(oral side) 말단 또는 책상혈관(palisade vessels)의 원위 경계를 기준으로 확인하였다[22]. 이후 일본식도학회(Japanese Esophageal Society) 진단 기준에 따라[23], 위식도접합부에서 식도 내강 방향으로 원주상피(columnar epithelium)가 연속적으로 연장되어 있는 경우에는 길이에 관계없이 바렛식도로 진단하였다.
연구 대상자는 바렛식도의 길이에 따라 네 군으로 분류하였다. 바렛식도가 없는 군(absent), 1 cm 미만의 초단분절 바렛식도(ultra-short segment BE, USSBE), 1 cm 이상 3 cm 미만의 단분절 바렛식도(short-segment BE, SSBE), 그리고 3 cm 이상의 장분절 바렛식도(long-segment BE, LSBE)로 구분하였다.
그러나 USSBE는 관찰자 간 진단 일치도가 낮고 진단의 정확성이 떨어진다는 점이 이미 보고되어 있으므로[21], 본 연구에서는 길이가 1 cm 이상인 원주상피만을 바렛식도로 정의하였다. 따라서 SSBE와 LSBE를 모두 바렛식도로 포함하였으며(Figures 1A1, A2), USSBE는 바렛식도의 위험인자 분석에서 제외하여 경계 병변에 의한 영향을 최소화하였다.
Figure 1. (A1) LSBE (≥3cm) and (A2) SSBE (1 and <3cm).
합의 회의 이후에는 각 의사가 저장된 위식도접합부 내시경 영상을 이용하여 바렛식도의 길이를 독립적으로 측정하였다.
2.3.2 WLE 및 ME-NBI에서의 내시경 소견
점막에 단단히 부착된 끈적한 점액(sticky adherent dense mucus)은 황백색을 띠는 두껍고 크림 같은 점액이 점막 표면에 밀착되어 있는 형태로 관찰되었다(Figures 1B1, B2).
Figure 1. (B1,B2) Characteristic sticky adherent dense mucus with creamy white to yellowish appearance.
위소구 종창(swelling of areae gastricae)은 선와 상피(foveolar epithelium)의 염증성 과형성으로 인해 발생하는 소견이다. 백색광 내시경에서는 균열(fissure)과 같은 형태로 보이며, 협대역영상에서는 물고기 비늘(fish scale)과 유사한 모양으로 관찰된다(Figure 2).
Figure 2. (A1) fissure-like patterns. (A2) ME-NBI image of (A1) reveal a fish scale-like appearance.
Pseudo-pyloric metaplasia는 Figure 2에 제시하였다.
Figure 2. (B1,B2) pseudopyloric metaplasias.
White globe appearance(WGA)는 위체부 전반에 걸쳐 미만성으로 분포하는 작고 반구형의 창백한 점막 융기로 나타나며, 그 표면에는 상피 모세혈관이 관찰된다(Figure 3D).
Figure 3. (D) the WGA pattern exhibited small, dome-shaped, pale mucosal elevations diffusely distributed throughout the gastric corpus, with overlying epithelial capillaries.
Cast-off skin appearance(CSA)는 정상적인 위저선 선와(fundic pit)가 소실되고 이를 둘러싸던 망상 모세혈관(reticular capillaries)이 함께 사라지는 것이 특징이다(Figure 3C)[24].
Figure 3. (C) CSA is characterized by the disappearance of the normal fundic pit surrounded by reticular capillaries.
선와 구조의 변화로는 선와 가장자리 상피의 종창(marginal crypt epithelium, MCE swelling)(Figure 3A)과 선와 개구부의 소실(disappeared crypt pits)(Figure 3B)이 관찰되었다.
Figure 3. (A) marginal crypt epithelium swelling. (B) disappeared crypt pits.
비교적 드물게 관찰된 ME-NBI 소견으로는 white opaque substance(WOS)(Figure 3E)와 light blue crest(LBC)(Figure 3F)가 있었다.
Figure 3. (E) WOS. (F) LBC.
이 외에도 백색광 내시경에서는 백색 반점(white patches)(Figure 2C1),
Figure 2. (C1) white patches.
미만성 발적(diffuse redness)(Figures 2D1, D2), 잔존 산분비점막 가성용종(oxyntic mucosa pseudopolyps)(Figures 2E1, E2),
Figure 2. (D1, D2) diffuse redness. (E1, E2) oxyntic mucosa pseudopolyps.
황색종(xanthomas)(Figures 1C1, C2)이 확인되었다.
Figure 1. (C1, C2) Typical pale yellow granular-like patchy protrusions.
또한 ME-NBI에서는 장상피화생 부위에서 백색 막대 모양의 구조물(white rod-shaped intestinal metaplasia patches)(Figure 2C2)이 관찰되었다.
Figure 2. (C2) white rod-shaped intestinal metaplasia patches under ME-NBI.
2.4 Statistical analysis
모든 통계 분석은 IBM SPSS Statistics version 31.0(IBM Corp., Armonk, NY, USA)을 이용하여 수행하였다. 모든 검정은 양측 검정(two-sided test)을 적용하였으며, P값이 0.05 미만인 경우를 통계적으로 유의한 것으로 판단하였다.
연속형 변수는 평균±표준편차(mean±standard deviation, mean±SD)로, 범주형 변수는 빈도와 백분율로 제시하였다. 범주형 변수의 비교는 자료의 특성에 따라 Fisher의 정확검정(Fisher’s exact test) 또는 카이제곱 검정(chi-square test)을 사용하였다.
AIG 병기와 관련된 후보 위험인자를 평가하기 위해 로지스틱 회귀분석(logistic regression model)을 시행하였으며, 각 위험인자에 대한 교차비(odds ratio, OR)를 산출하였다. 다변량 분석(multivariable analysis)은 펩시노겐 I(PGI), 펩시노겐 II(PGII), 바렛식도(Barrett’s esophagus, BE), 위소구 종창(swelling of areae gastricae), cast-off skin appearance(CSA), 그리고 white globe appearance(WGA)를 보정 변수로 포함하여 시행하였다.
3. Results
초기에 총 82명의 환자가 연구에 등록되었으나, 이 가운데 22명은 확대내시경 영상이 확보되지 않아 제외되었고, 5명은 검사실 자료가 광범위하게 누락되어 제외되었다. 최종적으로 자가면역성 위염(AIG) 환자 52명이 본 연구에 포함되었다.
3.1 자가면역성 위염 환자의 임상적 특성 (Clinical characteristics of patients with autoimmune gastritis)
환자의 임상적 특성은 Table 1에 제시하였다. 연구 대상은 남자 20명(38.5%), 여자 32명(61.5%)으로 구성되었으며, 평균 연령은 56.68±11.15세였다. Helicobacter pylori 항체 검사를 시행한 32명 중 9명(28.12%)이 양성이었다.
혈청 가스트린은 검사를 시행한 40명 중 33명(82.5%)에서 상승되어 있었으며, 펩시노겐 I(PGI) 농도와 펩시노겐 I/II 비율(PGI/PGII ratio, PGR)은 유의하게 감소되어 있었다. 항벽세포항체(anti-parietal cell antibody, APCA)는 검사를 시행한 49명 중 43명(87.76%)에서 양성이었다. 반면 비타민 B12(586.50±68.59 pg/mL)와 엽산(14.57±2.79 ng/mL) 수치는 모두 정상 범위 내에 있었다.
3.2 내시경 소견
내시경 소견을 바탕으로 병기를 구분한 결과, 초기 AIG는 23명(44.2%), 말기 AIG는 29명(55.8%)이었다. 주요 내시경 소견은 Table 1에 제시하였다.
백색광 내시경(WLE)에서는 점막에 단단히 부착된 끈적한 점액(sticky adherent dense mucus)이 51.9%에서 관찰되었으며(Figures 1B1, B2), 위소구 종창(swelling of areae gastricae)은 55.8%에서(Figure 2), 단분절 바렛식도(short-segment Barrett’s esophagus, SSBE)는 44.23%에서(Figure 1A2) 확인되어 가장 흔한 소견이었다.
이 밖에도 비교적 드물게 백색 반점(white patches)이 7.7%(Figures 2C1, C2), 미만성 발적(diffuse redness)이 7.7%(Figures 2D1, D2), 잔존 산분비점막 가성용종(oxyntic mucosa pseudopolyps)이 5.8%(Figures 2E1, E2), 그리고 황색종(xanthomas)이 1.9%(Figures 1C1, C2)에서 관찰되었다.
확대 협대역영상 내시경(ME-NBI)에서는 pseudo-pyloric metaplasia가 75.0%로 가장 흔하게 관찰되었으며(Figures 2B1, B2), white globe appearance(WGA)는 28.8%(Figure 3D), cast-off skin appearance(CSA)는 17.3%(Figure 3C)에서 확인되었다.
선와 구조의 변화로는 선와 가장자리 상피의 종창(marginal crypt epithelium, MCE swelling)이 26.9%(Figure 3A), 선와 개구부의 소실(disappeared crypt pits)이 13.5%(Figure 3B)에서 관찰되었다.
비교적 드문 ME-NBI 소견으로는 white opaque substance(WOS)가 7.7%(Figure 3E), light blue crest(LBC)가 5.8%(Figure 3F), 그리고 white short stick structure가 1.9%(Figures 2C1, C2)에서 관찰되었다.
3.3 AIG 병기에 따른 비교 분석 (Comparative analysis by AIG stages)
Table 2에서는 AIG 병기에 따른 검사실 소견, 백색광 내시경(WLE) 소견 및 확대 협대역영상 내시경(ME-NBI) 소견을 비교하였다.
말기 AIG 환자는 초기 AIG 환자에 비해 펩시노겐 I(PGI) 농도가 유의하게 낮았으며(26.22±23.28 vs. 48.36±50.88 mg/L, P=0.05), 펩시노겐 II(PGII) 농도 또한 유의하게 낮았다(10.36±3.88 vs. 13.95±7.65 mg/L, P=0.04).
3.4 병기에 따라 유의한 차이를 보인 내시경 표지자 (Endoscopic appearance markers differed significantly)
바렛식도(Barrett’s esophagus)에서는 단분절 바렛식도(short-segment Barrett’s esophagus, SSBE)가 초기 AIG에서 말기 AIG보다 유의하게 더 흔하게 관찰되었다(60.9% vs. 31.0%, P<0.05). 반면, 장분절 바렛식도(long-segment Barrett’s esophagus, LSBE)는 말기 AIG에서 더 높은 빈도로 관찰되었다(37.9% vs. 17.4%)(Figure 1).
백색광 내시경(WLE)에서는 위소구 종창(swelling of areae gastricae)의 존재가 AIG 병기와 통계적으로 유의한 관련성을 보였다(P<0.05). 이 소견이 관찰된 환자(n=29)에서는 초기 병기와 말기 병기의 분포가 거의 비슷하였으며(초기 15명, 51.7% vs. 말기 14명, 48.3%), 반대로 위소구 종창이 없는 환자(n=23)에서는 말기 AIG가 15명(65.2%)으로 초기 AIG 8명(34.8%)보다 더 많았다. 이러한 상반된 분포 양상은 위소구 종창이 AIG의 병기 평가에 도움이 되는 진단적 지표가 될 가능성을 시사한다.
확대 협대역영상 내시경(ME-NBI)에서는 cast-off skin appearance(CSA)가 말기 AIG에서 더 흔하게 관찰되었으며(8/29 vs. 1/23, P=0.03), white globe appearance(WGA) 역시 말기 AIG에서 유의하게 높은 빈도를 보였다(12/29 vs. 3/23, P=0.03).
3.5 다변량 로지스틱 회귀분석 (Multivariate logistic regression)
Table 3에는 AIG 병기와 관련된 요인에 대한 다변량 보정 교차비(adjusted odds ratio)를 제시하였다. 다변량 로지스틱 회귀분석 결과, 분석에 포함된 어떠한 변수도 AIG 병기와 통계적으로 유의한 연관성을 보이지 않았다.
펩시노겐 I(PGI)는 OR 1.00(95% CI, 0.98–1.02; P=0.81)로 병기에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났으며, 펩시노겐 II(PGII)는 OR 0.91(95% CI, 0.79–1.06; P=0.22)로 음의 연관성을 보이는 경향은 있었으나 통계적으로 유의하지 않았다.
내시경 소견에서도 바렛식도(Barrett’s esophagus)는 OR 1.40(95% CI, 0.63–3.13; P=0.41), 위소구 종창(swelling of areae gastricae)은 OR 0.61(95% CI, 0.16–2.34; P=0.47)로 모두 통계적 유의성에 도달하지 못하였다.
또한 cast-off skin appearance(CSA)는 OR 6.68(95% CI, 0.68–65.78; P=0.10), white globe appearance(WGA)는 OR 2.85(95% CI, 0.57–14.23; P=0.20)로 나타나, 모두 통계적으로 유의한 결과는 아니었지만 두 소견 모두 비교적 높은 교차비를 보여 말기 AIG와의 연관 가능성을 시사하였다.
4. Discussion
본 연구에서는 자가면역성 위염(AIG) 환자 52명을 대상으로 임상적 특성과 내시경 소견을 체계적으로 분석하였다. 특히 질환의 병기별로 나타나는 전형적인 내시경 소견과 임상적 특징을 비교하여, AIG의 진단 및 병기 평가에서 내시경 소견이 가지는 임상적 가치를 규명하고자 하였다. 또한 백색광 내시경(WLE)과 확대 협대역영상 내시경(ME-NBI)에서 진단적 활용 가능성이 있는 여러 새로운 소견을 확인하였다.
4.1 AIG의 병태생리학적 기전과 임상·내시경 소견의 연관성 (Pathophysiological basis of AIG and correlation with clinical and endoscopic features)
본 연구에 포함된 52명의 AIG 환자는 남녀 비가 1:1.6이었으며, 대부분 중년 또는 고령 환자로 구성되어 있었다. 이는 AIG가 여성에서 더 흔하고, 주로 60세 이상에서 발생하며, 남녀 비가 약 1:2~3이라는 기존 보고와 일치하는 결과이다[25]. 항벽세포항체(APCA)는 전체 환자의 87.76%에서 양성이었으며, 82.50%에서는 고가스트린혈증이 확인되었다. 또한 혈청 펩시노겐 I(PGI)과 펩시노겐 I/II 비율(PGR)은 모두 현저하게 감소되어 있었는데, 이는 AIG의 대표적인 병태생리학적 특징을 잘 반영한다.
APCA는 AIG의 초기 면역학적 표지자로, 임상 증상이 나타나기 이전부터 검출될 수 있으며 일반 인구에서는 약 2~5%에서 양성으로 나타난다[26]. 본 연구의 APCA 양성률은 Lahner 등의 연구에서 보고된 AIG 진단에 대한 APCA의 민감도 약 80%, 특이도 90.3%와 유사한 결과였다[10]. 질환이 진행될수록 APCA 역가가 점차 감소하는 현상은 벽세포가 지속적으로 파괴되면서 표적 항원의 양이 감소하기 때문으로 설명된다[11].
펩시노겐은 위점막 기능을 반영하는 일종의 '혈청 생검(serological biopsy)' 역할을 한다. PGI는 주로 위저선(oxyntic gland)의 주세포(chief cell)에서 분비되는 반면, PGII는 위 전체에 분포하는 여러 위선에서 생성된다[27]. AIG에서는 위체부와 위저부의 벽세포를 표적으로 하는 면역반응이 지속적으로 발생하며, 이 과정에서 H+/K+-ATPase 양성자 펌프가 주요 자가항원으로 작용한다. 이러한 면역반응은 감작된 림프구(sensitized lymphocytes)에 의해 주세포까지 점차 파괴되는 것으로 알려져 있다[28].
벽세포와 주세포가 자가면역반응에 의해 지속적으로 소실되면서 혈청 PGI 농도와 PGR은 점차 감소하게 된다. 또한 벽세포의 소실은 위산 결핍(achlorhydria)과 위내 pH 상승을 초래하며, 이로 인해 전정부 G 세포에 대한 음성 되먹임 기전이 사라져 G 세포의 과형성과 지속적인 고가스트린혈증이 발생하게 된다[29].
이러한 고가스트린혈증은 장크롬친화유사세포(enterochromaffin-like cell, ECL cell)를 지속적으로 자극하여 위 신경내분비종양(gastric neuroendocrine tumor)의 발생을 촉진할 수 있다. 따라서 혈청 가스트린은 AIG의 진단과 추적관찰에서 매우 중요한 생체표지자로 여겨지며, 355 pg/mL 이상의 수치가 진단적 절단값(cutoff)으로 제안된 바 있다[30]. 또한 낮은 PGI(또는 낮은 PGR)와 상승된 gastrin-17을 함께 평가할 경우 위체부 위축성 위염(corpus atrophic gastritis)을 진단하는 민감도는 70.4%, 특이도는 98.4%에 이르는 것으로 보고되었다[9].
Helicobacter pylori 항체는 검사 대상 환자의 28.12%에서 양성이었다. HP 감염이 AIG의 발생에 미치는 역할은 아직 명확하지 않으며, 질환을 유발하는 인자로 작용할 수도 있고 반대로 진행을 억제하는 역할을 할 수도 있다는 상반된 연구 결과가 존재한다. HP 항원과 H+/K+-ATPase 사이의 분자적 모방(molecular mimicry)은 유전적으로 감수성이 있는 사람에서 자가면역반응을 유발하는 계기가 될 수 있으며[31], 반대로 일부 연구에서는 HP 감염이 Th2 면역반응을 유도하여 AIG의 진행을 억제할 가능성도 제시하였다[32]. 최근 메타분석에서는 HP 감염이 위축성 위염의 위험과 오히려 음의 상관관계를 보인다는 결과가 보고되었으며, 이는 전정부 염증의 영향 때문일 가능성이 제기되었다[33]. 따라서 HP와 AIG의 관계는 숙주의 면역학적 특성과 질환의 병기에 따라 달라질 가능성이 있으며, 이에 대한 추가 연구가 필요하다.
이와 같은 병태생리학적 변화는 다양한 내시경 소견으로 나타난다. 본 연구에서 관찰된 내시경 소견은 기존에 알려진 전형적인 AIG의 특징보다 더욱 다양한 양상을 보였다. 점막에 단단히 부착된 끈적한 점액(sticky adherent dense mucus)은 전체 환자의 51.9%에서 관찰되었으며, 이는 심한 점막 위축과 위액 분비 감소로 인해 위산 결핍 상태에서 세균 증식이 촉진되기 때문으로 생각된다[13]. (최근 연구에 따르면, 포괄적인 유전자 발현 분석(comprehensive gene expression analysis)을 통해 자가면역 위염 생검 조직에서 위 점막이 폐 및 췌장 조직으로의 trans-differentiation(분화 전환)이 밝혀지고 있으며, 아마도 이러한 내시경적 소견은 이러한 유전자 발현 때문으로 생각된다 - 관리자 생각)
잔존 산분비점막 가성용종(oxyntic mucosa pseudopolyps)은 전체 환자의 5.8%에서 관찰되었으며, 위축된 점막 사이에 남아 있는 잔존 산분비점막(remnant oxyntic mucosa, ROM)을 반영하는 소견이다[34]. 이러한 병변은 다양한 형태를 보일 수 있으며, 가성용종 형태는 이미 알려진 대표적인 양상 가운데 하나이다[19,28]. Kotera 등은 세로 방향으로 배열된 대나무 마디(bamboo-joint) 모양의 가성용종이 초기 AIG를 시사하는 특징적인 소견이라고 보고하였다[35].
드물게 관찰된 내시경 소견으로는 백색 반점(white patches), 미만성 발적(diffuse redness), 황색종(xanthomas)이 있었다. 초기 AIG에서는 점막 부종, 위소구 종창(swelling of areae gastricae), 발적 등이 나타날 수 있으며, 때로는 연어알(salmon roe)과 유사한 모양을 보이기도 한다[35,36]. 특히 백색광 내시경에서 관찰된 백색 반점과 이에 대응되는 ME-NBI의 백색 막대 모양 장상피화생 구조물(white rod-shaped intestinal metaplasia patches)은 지금까지 AIG에서 보고된 적이 없는 새로운 내시경 소견으로 판단된다.
ME-NBI에서는 pseudo-pyloric metaplasia가 전체 환자의 75%에서 관찰되어 가장 흔한 소견이었다. 이러한 화생은 위저선 점막이 전정부형 점막으로 변화하는 과정으로, 미세혈관 구조와 선와 구조의 변화가 동반되는 것이 특징이다[37–39]. 조직학적으로는 pseudopyloric gland 또는 pyloric gland로의 대체를 의미하며[3], AIG에서는 장상피화생보다 더욱 흔하게 관찰되는 것으로 알려져 있다[40,41].
그 밖의 ME-NBI 소견으로는 선와 가장자리 상피의 종창(marginal crypt epithelium, MCE swelling)이 26.9%, 선와 개구부의 소실(disappeared crypt openings)이 13.5%에서 관찰되었으며, 이는 위선 구조의 변형과 위축을 반영하는 소견으로 해석된다[42,43].
비교적 드물게 관찰된 ME-NBI 소견으로는 white opaque substance(WOS)가 7.7%, light blue crest(LBC)가 5.8%에서 확인되었다. WOS와 LBC는 일반적으로 장상피화생을 시사하는 대표적인 내시경 표지자로 알려져 있으며[44–46], WOS는 위내 pH가 높을수록 잘 관찰되는 것으로 보고되어 AIG의 위산 결핍 상태와도 잘 부합하는 소견이다[47]. 또한 LBC는 조직학적 장상피화생을 매우 높은 정확도로 예측하는 표지자로 알려져 있으며[48,49], AIG에서 LBC가 관찰되는 경우는 장상피화생이 동반된 진행성 또는 말기 병기를 반영할 가능성이 있다.
4.2 AIG에서 높은 바렛식도의 유병률: 새로운 연관성의 가능성 (High prevalence of Barrett’s esophagus in AIG: a novel association)
본 연구에서 가장 주목할 만한 결과 가운데 하나는 바렛식도(Barrett’s esophagus, BE)의 높은 유병률이었다. 내시경 검사에서 전체 환자의 73.08%에서 바렛식도가 확인되었으며, 이 가운데 단분절 바렛식도(short-segment BE, SSBE)는 44.23%, 장분절 바렛식도(long-segment BE, LSBE)는 28.85%를 차지하였다. 이러한 유병률은 일반 인구에서 위식도역류질환(GERD)이 없는 경우의 바렛식도 유병률(2.2%)이나, GERD 환자에서의 유병률(7%)보다 현저히 높은 수준으로[50], 바렛식도의 발생이 만성적인 위산 역류에 의해 발생한다는 기존의 병인론에 새로운 의문을 제기한다.
기존에는 바렛식도가 만성적인 위산 노출의 결과로 발생하는 것으로 이해되어 왔다. 그러나 AIG는 위산 분비가 현저히 감소한 저산증(hypochlorhydria)을 특징으로 하는 질환이므로, 이론적으로는 위산에 의한 바렛식도 발생으로부터 보호되어야 한다. 이러한 역설적인 현상은 위산과는 다른 병태생리 기전이 존재할 가능성을 시사한다.
저자들은 AIG 환자에서 바렛식도의 발생에는 담즙산(bile acids)을 비롯한 다양한 유해 물질을 포함하는 십이지장-위 역류(duodenogastric reflux)가 핵심적인 역할을 할 것으로 제안하였다[51–53]. 위산 결핍 상태에서는 위가 십이지장 내용물의 역류를 방어하는 기능이 저하되므로, 약산성 또는 알칼리성의 십이지장 내용물이 식도로 쉽게 역류할 수 있게 된다. 이러한 역류 물질은 식도 점막 손상을 유발하고, 궁극적으로는 화생(metaplasia)의 발생을 촉진할 수 있다[54,55].
또한 바렛식도의 형태는 AIG의 병기와도 밀접한 관련을 보였다. 단분절 바렛식도(SSBE)는 초기 AIG에서 말기보다 유의하게 높은 빈도로 관찰되었으며(60.9% vs. 31.0%, P<0.05), 반대로 장분절 바렛식도(LSBE)는 말기 AIG에서 더 흔하게 나타났다(37.9% vs. 17.4%). 이러한 SSBE에서 LSBE로의 진행은 위축이 진행됨에 따라 식도 점막이 유해한 역류 물질에 장기간 노출되는 결과를 반영하는 것으로 해석될 수 있다.
아울러 말기 AIG에서 흔히 동반되는 고가스트린혈증(hypergastrinemia)[56]도 이러한 과정에 기여할 가능성이 있다. 가스트린은 점막 성장과 증식을 촉진하는 영양인자(trophic factor)로 작용하는 것으로 알려져 있으며[57], 이러한 효과는 화생성 상피가 식도 상방으로 점차 확장되는 과정을 촉진하여 LSBE의 발생에 기여할 수 있다[58].
실험 연구에서도 약산성 용액(weakly acidic solution)이 강한 산성 역류와 유사한 정도의 식도 점막 손상을 유발할 수 있음이 확인되었다[59]. 이러한 결과는 특히 위축이 진행된 AIG 환자에서 바렛식도와 이에 동반될 수 있는 이형성(dysplasia)을 조기에 발견하기 위해 식도에 대한 면밀한 내시경 평가가 반드시 필요함을 시사한다.
4.3 AIG 진행에 따른 혈청학적 및 내시경 소견의 역동적 변화 (Dynamic evolution of serological and endoscopic features with AIG progression)
말기 AIG 환자는 초기 AIG 환자에 비해 펩시노겐 I(PGI)(P=0.05)과 펩시노겐 II(PGII)(P=0.04)가 모두 유의하게 낮았다. 초기 AIG에서는 주로 위체부(corpus)가 침범되므로 PGI가 감소하는 것이 특징이지만, 질환이 진행되어 위축이 위체부를 넘어 광범위하게 확산되면 PGII 역시 유의하게 감소하게 된다. 따라서 PGR(PGI/PGII ratio)의 감소는 위체부 위축의 시작을 의미하는 반면, 이후 PGII까지 감소하는 것은 위축이 더욱 광범위하고 심한 단계로 진행되었음을 시사하는 지표로 해석될 수 있다.
내시경 소견 역시 질환의 진행에 따라 변화하였다. 가장 흔한 백색광 내시경(WLE) 소견이었던 위소구 종창(swelling of areae gastricae)은 전체 환자의 55.8%에서 관찰되었으며, 병기와 독특한 연관성을 보였다. 위소구 종창은 초기 AIG와 말기 AIG 모두에서 비슷한 빈도로 관찰되었지만, 이 소견이 없는 경우에는 말기 AIG의 비율이 유의하게 높았다(위소구 종창이 없는 환자의 65.2%가 말기 AIG). 이는 초기 AIG에서는 활성 염증으로 인해 점막 부종이 나타나지만[60,61], 질환이 진행하면서 위축이 심해질수록 이러한 염증성 부종이 점차 소실되기 때문으로 생각된다. 따라서 위축성 점막에서 위소구 종창이 사라지는 것은 질환의 진행을 간접적으로 시사하는 내시경 소견이 될 수 있다.
ME-NBI에서 관찰된 cast-off skin appearance(CSA)(말기 AIG에서 더 흔함: 27.6%, P=0.03)와 white globe appearance(WGA)(말기 AIG에서 더 흔함, P=0.03)는 모두 심한 위선의 위축과 파괴를 반영하는 소견으로 해석된다. CSA는 정상적인 선와 개구부는 소실되었지만 모세혈관은 그대로 남아 있는 것이 특징이며, 이는 심한 위선 위축을 의미한다[16,24]. WGA는 상피하에 위치하는 구형의 백색 병변으로, 원래는 조기위암의 특이적인 내시경 소견으로 알려져 있으나 AIG에서도 관찰될 수 있으며, 신생물 발생 위험 증가를 시사하는 표지자일 가능성이 제기되고 있다[18,62]. 이러한 소견이 말기 AIG에서 더 흔하게 나타난 것은 위선의 점진적인 소실이라는 질환의 자연 경과와 잘 일치한다.
4.4 다변량 분석의 한계: 표본 수와 생물학적 복잡성 (Limitations of multivariate analysis: sample size and biological complexity)
단변량 분석에서는 AIG 병기와 관련된 여러 내시경 및 혈청학적 지표가 확인되었지만, 다변량 로지스틱 회귀분석에서는 AIG 병기를 독립적으로 예측할 수 있는 변수는 확인되지 않았다.
특히 CSA(OR=6.68)와 WGA(OR=2.85)는 비교적 높은 교차비(odds ratio)를 보였지만 통계적 유의성에는 도달하지 못했으며, 신뢰구간 역시 매우 넓었다. 이는 연구 대상자가 52명으로 비교적 적었고, 여러 공변수를 동시에 보정한 결과 통계적 검정력이 감소하였기 때문으로 판단된다.
그럼에도 불구하고 CSA와 WGA는 질환의 중증도를 반영하는 임상적으로 의미 있는 표지자일 가능성이 있으며, 이들의 독립적인 예측 가치를 확인하기 위해서는 더 많은 환자를 대상으로 한 전향적 연구가 필요하다.
이러한 결과는 본 연구 제목에서 제기한 질문에 대한 답을 제시한다. 현재까지는 단 하나의 내시경 소견만으로 AIG의 병기를 정확하게 구분할 수 있는 방법은 없다. 따라서 AIG의 내시경 진단과 병기 평가는 임상 정보와 혈청학적 검사 결과를 함께 고려하고, 백색광 내시경(WLE)과 확대 협대역영상 내시경(ME-NBI)의 다양한 소견을 종합적으로 해석해야만 보다 정확한 진단이 가능하다.
4.5 연구의 강점, 한계 및 향후 연구 방향 (Study strengths, limitations, and future directions)
본 연구의 가장 큰 강점은 혈청학적 검사, 백색광 내시경(WLE), 확대 협대역영상 내시경(ME-NBI)을 통합적으로 분석하여 AIG를 다각적으로 평가하였다는 점이다. 또한 질환의 병기에 따라 내시경 소견을 비교함으로써 AIG에서 나타나는 내시경 소견이 시간에 따라 어떻게 변화하는지를 제시하였다.
특히 바렛식도를 AIG의 중요한 동반 소견으로 체계적으로 분석한 것은 본 연구의 가장 새로운 발견 가운데 하나이며, 이러한 결과는 AIG 환자에서 위뿐만 아니라 식도에 대한 내시경 평가도 일상적으로 시행할 필요가 있음을 시사한다.
반면 본 연구에는 몇 가지 한계도 존재한다. 첫째, 각각의 내시경 소견과 조직병리학적 소견을 일대일로 대응하여 분석하지 못하였다. 향후 연구에서는 체계적인 조직 생검을 함께 시행하여 내시경 소견을 병리학적 표준(gold standard)과 직접 비교·검증할 필요가 있다.
둘째, 본 연구에서는 ROM(remnant oxyntic mucosa)이 10%를 초과하는 경우를 초기, 10% 이하인 경우를 말기로 구분하는 이분법적 병기 체계를 사용하였다. 이러한 방법은 실제 임상에서는 간편하지만, 연속적으로 진행하는 AIG의 병태를 지나치게 단순화할 가능성이 있다. 일본에서 제안된 AIG-AS(AIG atrophic stage)의 3단계 분류는 보다 세밀한 평가가 가능하지만, 관찰자 간 일치도가 충분히 높지 않다는 문제가 있다. 따라서 향후에는 ROM을 보다 객관적으로 정량화할 수 있는 평가 방법의 개발이 필요하다.
마지막으로 본 연구는 단일 기관에서 수행된 후향적 연구이므로 선택 편향(selection bias)이 존재할 가능성이 있으며, 결과를 일반화하는 데에도 한계가 있다. 또한 표본 수가 많지 않아 다변량 분석의 통계적 검정력이 충분하지 않았을 가능성이 있다. 따라서 앞으로는 대규모 다기관 전향적 코호트 연구를 통해 본 연구 결과를 검증하고, 각각의 내시경 소견이 AIG의 진단과 병기 예측에 어느 정도의 가치를 가지는지 추가적으로 평가할 필요가 있다.
<Abstract>
Background and aim: Autoimmune gastritis (AIG) is an immune-mediated disorder characterized by corpus-predominant atrophy. While serological markers are useful for screening, they inadequately reflect the dynamic progression of mucosal atrophy. Endoscopy remains the diagnostic cornerstone, yet a systematic analysis of its features across AIG stages is lacking. This study aimed to comprehensively analyze the clinical and endoscopic characteristics of AIG and evaluate the potential of endoscopic manifestations in defining disease stages, with particular focus on the intriguingly high prevalence of Barrett's esophagus (BE).
Methods: In this retrospective study, 52 Chinese patients fulfilling both serological (positivity for anti-parietal cell and/or anti-intrinsic factor antibodies) and endoscopic/histopathological criteria for AIG were enrolled. Patients were classified into early-stage (remnant oxyntic mucosa, ROM >10%) or late-stage (ROM ≤10%) AIG. White light endoscopy (WLE) and magnifying endoscopy with narrow-band imaging (ME-NBI) were used to evaluate a comprehensive set of endoscopic features.
Results: The cohort had a mean age of 56.68 years and a female predominance (61.5%). Hypergastrinemia was present in 82.5% of patients, with significantly decreased pepsinogen I levels and pepsinogen I (PG I)/pepsinogen II (PG II) ratio (PGR). Late-stage AIG exhibited significantly lower levels of PG I and PG II compared to early-stage (P = 0.05 and P = 0.04, respectively). Endoscopically, sticky adherent dense mucus (51.9%) and swelling of areae gastricae (55.8%) were common WLE findings. ME-NBI revealed a high frequency of pseudopyloric metaplasia (75%). Notably, BE was detected in 73.08% of patients, with short-segment BE (SSBE) being more frequent in early-stage (60.9% vs. 31.0%, P<0.05) and long-segment BE (LSBE) in late-stage disease (37.9% vs. 17.4%). Features suggesting advanced atrophy, such as cast-off skin appearance (CSA) and white globe appearance (WGA), were more prevalent in late-stage AIG (P = 0.03 for both). However, in multivariate analysis, no single endoscopic feature emerged as an independent predictor of AIG stage.
Conclusions: The endoscopic landscape of AIG is diverse and evolves with disease progression. The high prevalence of BE, particularly its association with disease stage, challenges the conventional acid-reflux pathogenesis and suggests a role for duodenogastric reflux in the context of achlorhydria. While no single endoscopic feature can definitively stage AIG, a multimodal assessment combining WLE and ME-NBI provides valuable insights for diagnosis and stratification.
Keywords: Barrett esophagus; autoimmune gastritis; endoscopy appearance; magnifying endoscopy with narrow-band imaging; remnant oxyntic mucosa.
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