Feng M, Xu W, Zhu H.
Front Immunol. 2026 Jun 12;17:1878128. doi: 10.3389/fimmu.2026.1878128.
Introduction
자가면역성 위염(autoimmune gastritis, AIG)은 위 체부(corpus)와 저부(fundus)의 벽세포(parietal cell)가 만성적으로, 점진적으로 파괴되는 장기 특이적 자가면역질환이다[1–3]. 이러한 면역학적 공격은 위산 분비 저하(hypochlorhydria 또는 achlorhydria), 내인자(intrinsic factor, IF) 생성 감소, 비타민 B12 흡수 장애를 초래하며, 결국 악성빈혈(pernicious anemia)로 이어질 수 있다[3]. 전 세계 AIG의 유병률은 약 3.85%로 추정되며[4], 여성에서 더 흔하게 발생하고, 특히 자가면역성 갑상선질환(autoimmune thyroid disease, AITD)을 비롯한 다른 자가면역질환과 밀접한 관련이 있는 것으로 알려져 있다[5]. AIG의 임상적 중요성은 단순히 위 기능 이상에만 국한되지 않는다. 최근 역학 연구들은 AIG가 단순한 소화기 질환이 아니라 다양한 장외(extraintestinal) 증상을 동반하는 전신성 자가면역질환이라는 점을 보여주고 있다.
AIG는 특정 지역과 인종에서 더욱 높은 유병률을 보이며, 이는 질환의 발생에 환경적 요인과 유전적 요인이 모두 관여함을 시사한다[4]. 또한 AIG는 시간이 지남에 따라 점진적으로 진행하는 질환으로, 초기에는 대부분 증상이 거의 없어 수년간 진단되지 않는 경우가 많다. 이후 위축성 변화가 심해지고 비타민 B12 결핍이 발생한 뒤에야 임상적으로 발견되는 경우가 흔하다[6]. 이러한 진단 지연은 자가면역성 갑상선질환, 제1형 당뇨병 환자 또는 자가면역질환의 가족력이 있는 고위험군에서 적극적인 선별검사의 필요성을 강조한다.
과거에는 초기 단계에서 증상이 거의 없고 임상 증상이 비특이적이며, 내시경 의사들 사이에서도 질환에 대한 인식이 충분하지 않았기 때문에 AIG는 진단되지 않는 경우가 많았다. 그러나 최근 혈청학적 검사와 내시경 기술이 발전하면서 AIG의 임상적 중요성에 대한 관심이 크게 증가하고 있다. AIG의 진단은 특징적인 내시경 소견과 혈청학적 검사 결과를 종합하여 이루어지며, 최종적으로는 조직병리학적 소견으로 확진된다. 혈청학적으로는 항벽세포항체(anti-parietal cell antibody, PCA)와 항내인자항체(anti-intrinsic factor antibody, IFA)가 중요한 진단 표지자이며, 위 생검에서는 만성 위축성 위염, 장상피화생(intestinal metaplasia), 신경내분비세포 증식(neuroendocrine cell hyperplasia) 등이 특징적으로 관찰된다[7].
AIG의 가장 중요한 임상적 의미 중 하나는 위 종양 발생 위험이 증가한다는 점이다. 특히 제1형 위 신경내분비종양(type 1 gastric neuroendocrine tumor, gNET)과 위선암(gastric adenocarcinoma)의 위험이 증가하는 것으로 알려져 있다[8]. 만성 염증, 무산증(achlorhydria), 지속적인 고가스트린혈증(hypergastrinemia)은 종양 발생에 유리한 미세환경을 형성하며, 이에 따라 장기적인 내시경 추적관찰과 환자별 위험도 평가가 필수적이다[9].
AIG의 역학과 임상 양상은 지역과 인종에 따라 상당한 차이를 보이며, 이는 유전적 소인과 환경적 요인이 복합적으로 작용한 결과로 이해된다. 특히 동아시아를 중심으로 한 아시아에서는 서구 국가보다 AIG의 유병률이 높은 것으로 보고되고 있으며, 일본과 중국의 일부 연구에서는 특정 지역에서 약 2~5%의 유병률이 보고되었다[4]. 이러한 차이는 HLA 대립유전자(HLA allele)의 분포, 식습관, 그리고 Helicobacter pylori 감염률의 차이와 관련이 있을 가능성이 있다. 또한 임상 양상과 질환의 중증도 역시 인종 간 차이를 보이는데, 일부 연구에서는 아시아 환자들이 유럽 환자들보다 진단 시점에서 보다 진행된 위축성 위염을 보이는 경우가 많다고 보고하였다[10].
국가별 의료체계의 차이 또한 AIG의 진단과 치료에 중요한 영향을 미친다. 악성빈혈이나 자가면역성 갑상선질환에 대한 국가적 선별검사가 시행되는 국가에서는 AIG가 보다 이른 시기에 발견되는 반면, 의료 접근성이 제한된 지역에서는 증상이 발생할 때까지 질환이 진단되지 않는 경우가 흔하다[11]. 이러한 역학적 특성은 지역과 문화적 특성을 고려한 맞춤형 진단 전략과 관리 체계가 필요함을 시사한다.
AIG의 치료 전략 역시 지난 10여 년 동안 크게 변화하였다. 과거에는 비타민 B12 보충이나 증상 조절과 같은 보존적 치료가 중심이었으나, 최근에는 정밀의학(precision medicine)의 개념이 도입되면서 환자 개개인의 위암 및 신경내분비종양 발생 위험을 평가하고 이에 따른 맞춤형 감시 전략을 수립하는 것이 중요하게 여겨지고 있다. 또한 자가면역 반응 자체를 억제하거나 질환의 진행을 늦추고 되돌릴 수 있는 면역조절치료(immunomodulatory therapy)에 대한 연구도 활발히 진행되고 있다[12]. 이러한 변화는 다른 자가면역질환과 마찬가지로 AIG 역시 질환의 초기 단계에서 진단하고 적절히 치료한다면 질병의 자연경과를 변화시킬 수 있을 가능성이 있다는 인식이 확대되고 있음을 반영한다.
본 종설에서는 AIG의 면역병인(immunopathogenesis)부터 임상적 진단과 치료에 이르기까지 현재까지의 연구 결과를 종합적으로 정리하고, 실제 임상 증례를 통해 핵심 개념을 함께 설명하고자 한다.
Illustrative clinical examples of AIG
AIG의 주요 임상적 특징을 설명하기 위해, 동일한 가족 내에서 모두 AIG와 자가면역성 갑상선질환(autoimmune thyroid disease, AITD)이 함께 진단된 세 명의 증례를 간략히 소개하고자 한다. 이들 증례는 모두 The Third Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medical University에서 수집된 저자들의 독창적인 미발표 임상자료로, 기존에 발표된 문헌을 기반으로 재구성한 것이 아니라 실제 임상 진료 과정에서 얻어진 자료를 처음으로 보고하는 것이다. 모든 환자로부터 임상 정보와 영상 자료의 출판에 대한 서면 동의를 획득하였다. 이들 증례는 자가면역질환에서 공통적으로 나타나는 유전적 감수성과 가족 내 집적(familial clustering)을 잘 보여주며, 자가면역성 다내분비증후군(autoimmune polyendocrine syndromes)의 임상적 스펙트럼과도 일치하는 특징을 나타낸다[13].
증례 1 (발단 환자, 64세 여성)
피로감과 경도의 빈혈을 주소로 내원하였다. 항벽세포항체(PCA)는 음성이었으나, 항내인자항체(IFA)가 양성이었고 내시경 및 조직병리검사에서 위축성 위염 소견이 확인되어 AIG로 진단하였다. 또한 항갑상선과산화효소항체(anti-TPO antibody)가 증가되어 있어 자가면역성 갑상선질환(autoimmune thyroid disease, AITD)이 함께 진단되었다.
증례 2 (사촌, 74세 여성)
가족 선별검사를 통해 발견되었으며, 철결핍성 빈혈을 주소로 내원하였다. 항벽세포항체(PCA)와 항내인자항체(IFA)가 모두 양성이었고, 내시경 및 조직병리검사에서 위 체부 우세의 심한 위축, pseudopyloric metaplasia, 그리고 ECL 세포 과형성(ECL hyperplasia)이 확인되어 AIG로 진단하였다. 자가면역성 갑상선질환도 함께 확인되었다.
증례 3 (사촌, 71세 남성)
특별한 증상은 없었으며 가족 선별검사를 통해 발견되었다. 항벽세포항체(PCA)와 항내인자항체(IFA)가 모두 양성이었으며, 내시경에서는 위 체부 우세의 위축과 pseudopyloric metaplasia가 관찰되어 AIG로 진단하였다. 항갑상선과산화효소항체(anti-TPO antibody) 증가와 갑상선 초음파 소견을 바탕으로 자가면역성 갑상선질환도 함께 진단되었다.
이들 증례는 AIG에서 혈청학적 양상이 매우 다양하게 나타날 수 있음을 보여주며, 가족 선별검사의 중요성과 AIG가 다른 자가면역질환과 흔히 동반된다는 점을 잘 보여준다. 또한 세 증례는 AIG 진단에서 중요한 몇 가지 원칙을 시사한다.
증례 1은 항벽세포항체(PCA)는 음성이지만 항내인자항체(IFA)는 양성인 경우를 보여주는 사례로, 이러한 혈청학적 양상은 AIG 환자의 약 20~30%에서 관찰될 수 있으며 두 항체를 모두 검사하는 것이 중요함을 시사한다[14]. 특히 항내인자항체(IFA)는 AIG에 대해 95~100%의 높은 특이도를 가지므로, IFA 단독 양성만으로도 진단적 의미를 가진다[15].
증례 2는 항벽세포항체(PCA)와 항내인자항체(IFA)가 모두 양성인 전형적인 AIG의 모습을 보여준다. 이러한 이중 항체 양성은 보다 광범위한 위축성 변화와 높은 위 신경내분비종양(gastric neuroendocrine tumor) 발생 위험과 관련되어 있다[16]. 또한 이 환자에서 관찰된 심한 ECL 세포 과형성은 제1형 위 신경내분비종양(type 1 gastric neuroendocrine tumor)의 전구 병변으로 알려져 있어 보다 면밀한 추적관찰이 필요하다.
증례 3은 증상이 전혀 없는 상태에서 가족 선별검사를 통해 진단된 사례로, 최근 임상에서 점점 더 중요하게 인식되고 있는 상황을 보여준다. AIG의 가족 내 집적(familial clustering)은 전체 환자의 약 5~10%에서 보고되고 있으며, 특히 1차 가족(first-degree relatives)은 일반인보다 AIG 발생 위험이 유의하게 높은 것으로 알려져 있다[17] (Figure 1). 증상이 없는 가족 구성원에서 AIG를 조기에 발견하면 비타민 B12 결핍이나 위암과 같은 합병증이 발생하기 전에 적절한 치료와 추적관찰을 시작할 수 있다.
세 증례 모두에서 자가면역성 갑상선질환(AITD)이 함께 확인된 점은 자가면역성 다선성(autoimmune polyglandular autoimmunity)의 개념을 잘 보여주며, AIG 환자에서는 위뿐만 아니라 여러 장기계에 대한 포괄적인 자가면역질환 선별검사가 필요함을 시사한다.
FIGURE1 Representative endoscopic and histopathological findings of the three familial AIG cases. Each row corresponds to one patient. Left column: endoscopic images of the gastric corpus; middle column:endoscopic images of the gastric antrum; right column: histopathological examination (hematoxylin and eosin staining, ×50). Case1 (Proband, 64F): Endoscopy reveals marked corpus mucosal atrophy with clearly visible submucosal vasculature; the antrum shows mild atrophic changes. Case2 (First Cousin, 74F): Endoscopy demonstrates corpus and fundic mucosal atrophy with visible submucosal vasculature and polypoid elevations of residual oxyntic mucosa; the antrum shows mild atrophy. Case3 (First Cousin, 71M): Endoscopy shows loss of rugal folds along the greater curvature of the corpus with scattered erythematous patches; the antrum shows mild atrophy. Histopathology (all three cases): Full-thickness chronic inflammatory infiltrate with reduction of native oxyntic glands and pyloric gland metaplasia (pseudopyloric metaplasia), consistent with the diagnosis of autoimmune gastritis.
Pathophysiology and immunogenetics of AIG
AIG의 발생기전은 유전적 감수성을 가진 개인에서 위 벽세포(parietal cell) 항원에 대한 면역관용(immune tolerance)이 소실되면서 시작되는 복합적이고 다인성(multifactorial) 과정이다. 이러한 병인에는 유전적 요인과 환경적 유발인자(environmental triggers), 그리고 세포성 면역반응과 체액성 면역반응이 복합적으로 상호작용하는 정교한 면역학적 기전이 관여한다. 이러한 일련의 과정은 결국 위의 산분비샘 점막(oxyntic mucosa)을 선택적으로 파괴하게 되며, 이것이 AIG의 핵심 병태생리이다(Figure 2).
FIGURE2 Pathophysiology of autoimmune gastritis. This comprehensive diagram illustrates the multifactorial pathogenesis of autoimmune gastritis (AIG), organized into four interconnected modules. (A) Genetic Susceptibility: Specific HLA alleles (HLA-DRB1*03:01 and HLA-DRB1*04:05) and non-HLA genes (PTPN22, CTLA4) facilitate aberrant antigen presentation and immune dysregulation in genetically predisposed individuals. (B) Environmental Triggers: Helicobacter pylori infection can initiate autoimmunity through molecula rmimicry, whereby bacterial antigens structurally resemble the gastric H+/K+-ATPase proton pump, leading to cross-reactive immune activation. (C) Autoimmune Response: Autoreactive CD4+ T helper cells (Th1 and Th17) are activated and drive both cellular and humoral immunity. Th1/Th17 cells produce pro-inflammatory cytokines (IFN-g and IL-17), while providing help to autoreactive B cells, which differentiate into plasma cells producing anti-parietal cell antibodies (PCA) and anti-intrinsic factor antibodies (IFA). This culminates in the destruction of gastric parietal cells targeting the H+/K+-ATPase. (D) Clinical Consequences: Progressive parietal cell loss leads to achlorhydria, reduced intrinsic factor production, vitamin B12 malabsorption, and compensatory hypergastrinemia, ultimately increasing the risk of type1 gastric neuroendocrine tumors (gNETs) and gastric adenocarcinoma.
HLA, human leukocyte antigen; PTPN22, protein tyrosine phosphatase non-receptor type 22; CTLA4, cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4; IFN-g, interferon-gamma; IL-17, interleukin-17; PCA, anti-parietal cell antibodies; IFA,anti-intrinsic factor antibodies; gNETs, gastric neuroendocrine tumors.
1. The central role of autoreactive Tcells
AIG에서 벽세포(parietal cell)를 직접 파괴하는 주요 효과세포는 자가반응성 CD4+ T 보조세포(T helper cell)이며, 특히 Th1 세포와 Th17 세포가 중심적인 역할을 한다. 이들 세포는 위의 H+/K+-ATPase(프로톤 펌프)를 구성하는 α 및 β 소단위를 표적 자가항원(target autoantigen)으로 인식한다[18].
자가면역반응은 전문 항원제시세포(professional antigen-presenting cell)인 수지상세포(dendritic cell, DC)가 손상된 벽세포에서 유리된 H+/K+-ATPase를 포획하면서 시작된다. 이후 수지상세포는 위 배액 림프절(gastric draining lymph node)로 이동하여, MHC class II를 통해 항원을 제시함으로써 미경험 CD4+ T 세포(naive CD4+ T cell)를 활성화한다[3,19].
활성화된 미경험 CD4+ T 세포는 병원성 Th1 세포와 Th17 세포로 분화한다. Th1 세포는 인터페론-감마(interferon-gamma, IFN-γ)를 비롯한 다양한 염증성 사이토카인을 분비하며, 이를 통해 대식세포(macrophage)를 활성화하고 세포매개성 세포독성(cell-mediated cytotoxic response)을 촉진한다[20]. 또한 Th1 세포에서 분비되는 IFN-γ는 위 벽세포에서 정상적으로는 거의 발현되지 않는 MHC class II 분자의 비정상적인 발현을 유도하는 것으로 알려져 있다. 이로 인해 벽세포 자체가 항원을 제시하는 능력을 갖게 되고, 결과적으로 위 점막에 대한 자가면역반응이 지속적으로 강화되는 악순환이 형성된다[3].
한편 Th17 세포는 인터루킨-17(interleukin-17, IL-17)을 주로 분비하는 것이 특징이며, 호중구(neutrophil)와 다양한 염증세포를 위 점막으로 유인하여 염증세포 침윤을 더욱 증가시키고 조직 손상을 증폭시킨다[20].
정상적인 면역 항상성에서는 조절 T 세포(regulatory T cell, Treg)가 이러한 자가면역반응을 억제하는 역할을 담당한다. 그러나 AIG에서는 병원성 Th1·Th17 세포와 조절 T 세포 사이의 균형이 심각하게 무너지면서, 면역계가 염증을 지속적으로 촉진하는 방향으로 기울어지게 된다. 이러한 면역조절의 실패가 AIG의 만성적인 자가면역반응을 유지하는 핵심 기전으로 여겨지고 있다[21].
2. Humoral immunity: the role of autoantibodies
조직 손상의 주된 원동력은 T 세포이지만, 체액성 면역(humoral immune system) 또한 특징적인 자가항체(autoantibody)를 생성함으로써 AIG의 병인에 중요한 역할을 한다. 활성화된 T 보조세포(Th cell)는 자가반응성 B 세포를 활성화시키며, 활성화된 B 세포는 형질세포(plasma cell)로 분화하여 항벽세포항체(anti-parietal cell antibody, PCA)와 항내인자항체(anti-intrinsic factor antibody, IFA)를 생성한다[11].
항벽세포항체(PCA)는 위 H+/K+-ATPase를 표적으로 하는 자가항체로, AIG 환자의 약 85~90%에서 검출되며 대표적인 혈청학적 진단 표지자로 사용된다. PCA가 벽세포를 직접 파괴하는 병인적 역할을 하는지에 대해서는 아직 논란이 있지만, 보체(complement) 활성화와 항체의존성 세포매개성 세포독성(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC)을 유도함으로써 염증반응을 증폭시키는 데 기여하는 것으로 여겨지고 있다[12,22].
반면 항내인자항체(IFA)는 벽세포에서 분비되는 당단백질인 내인자(intrinsic factor)를 표적으로 한다. 내인자는 회장 말단(terminal ileum)에서 비타민 B12가 흡수되는 데 필수적인 단백질이며, IFA는 AIG와 악성빈혈(pernicious anemia)에 대해 매우 높은 특이도를 가진다. IFA는 기능에 따라 두 가지 유형으로 구분된다. 제1형(Type I, blocking antibody)은 비타민 B12가 내인자와 결합하는 것을 직접 차단하며, 제2형(Type II, binding antibody)은 이미 형성된 내인자-비타민 B12 복합체에 결합하여 회장에서의 흡수를 방해한다[23]. 따라서 IFA는 비타민 B12 결핍의 대표적인 자가면역성 원인인 악성빈혈을 진단하는 데 매우 특이적인 혈청학적 표지자로 활용된다[24].
3. Genetic susceptibility: HLA and non-HLA genes
앞서 제시한 증례에서 확인되듯이 AIG가 가족 내에서 집적되어 발생하는 현상은 이 질환의 발생에 유전적 요인이 중요한 역할을 한다는 점을 강하게 시사한다. 가장 강력한 유전적 연관성은 6번 염색체에 위치한 사람백혈구항원(human leukocyte antigen, HLA) 복합체에서 확인된다[25]. 특히 HLA-DRB1*03과 HLA-DRB1*04 대립유전자는 다양한 인종에서 AIG 발생 위험 증가와 일관되게 연관되어 있는 것으로 보고되었다[19,26]. 이러한 HLA-DR 분자는 위 H+/K+-ATPase 유래 펩타이드를 CD4+ T 세포에 제시하는 핵심 역할을 하며, 특정 HLA 대립유전자는 이러한 자가항원 펩타이드에 대해 더 높은 결합 친화도를 가지기 때문에 자가반응성 T 세포의 활성화를 보다 쉽게 유도하는 것으로 생각된다.
HLA 유전자 외에도 면역조절에 관여하는 여러 비-HLA(non-HLA) 유전자들이 AIG와 연관되어 있으며, 이들은 자가면역질환 전반에 대한 감수성을 높이는 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 대표적으로 PTPN22 유전자의 다형성(polymorphism)은 AIG뿐 아니라 다양한 자가면역질환과 관련이 있다. PTPN22는 T 세포 활성화를 음성 조절하는 림프구 티로신 인산화효소(lymphoid tyrosine phosphatase)를 암호화하는 유전자이다[27]. 이와 함께 T 세포 공동자극(co-stimulation)을 억제하는 핵심 면역조절 분자인 CTLA4와 항염증성 사이토카인인 IL10 유전자의 변이 역시 AIG 발생과 관련이 있는 것으로 보고되었다[26].
동물모델 연구는 AIG의 유전적 감수성과 관련된 새로운 후보 유전자 좌위를 규명하는 데 중요한 역할을 해왔다. 마우스에서는 4번 염색체의 Gasa1, Gasa2, 그리고 6번 염색체의 Gasa3가 질환 감수성과 관련된 유전자 좌위로 제시되었지만, 이들에 상응하는 인간의 유전적 기전은 아직 명확히 규명되지 않았으며 현재도 연구가 진행 중이다[25].
최근 면역학 연구의 발전은 AIG 병인에서 선천면역(innate immunity)의 중요성도 더욱 분명하게 보여주고 있다. 지금까지는 적응면역(adaptive immunity)이 주된 병인으로 여겨졌으나, 최근에는 패턴인식수용체(pattern recognition receptor, PRR)와 보체(complement) 시스템을 포함한 선천면역계가 위 벽세포에 대한 자가면역반응을 시작하고 지속시키는 데 중요한 역할을 한다는 사실이 밝혀지고 있다[28].
특히 톨유사수용체(Toll-like receptor, TLR) 가운데 TLR2와 TLR4는 AIG 환자의 위 점막에서 발현이 증가되어 있으며, 수지상세포(dendritic cell)를 활성화하고 이후 자가반응성 T 세포를 유도하는 과정에 관여하는 것으로 알려져 있다[19]. 또한 보체계(complement system), 특히 대체경로(alternative pathway) 역시 AIG의 병태생리에 중요한 역할을 하는 것으로 보고되고 있으며, 보체 활성에 의해 유도되는 조직 손상이 벽세포 파괴에 기여하는 것으로 생각된다[29].
최근에는 장내 미생물군(gut microbiota)의 역할 또한 AIG 연구에서 중요한 분야로 부각되고 있다. 장내 세균의 구성과 다양성이 변화하는 장내 미생물 불균형(dysbiosis)은 AIG 환자에서 확인되며, 여러 기전을 통해 질환 발생에 관여하는 것으로 알려져 있다. 이러한 기전에는 장 투과성 증가(leaky gut), 세균성 지질다당체(lipopolysaccharide, LPS)의 혈류 내 이동, 그리고 면역 항상성을 유지하는 데 중요한 단쇄지방산(short-chain fatty acid, SCFA) 생성 감소 등이 포함된다[7].
장내 미생물 불균형으로 인해 증가한 LPS의 체내 이동은 TLR을 활성화하여 염증성 면역반응을 촉진하고, 결과적으로 위 벽세포에 대한 자가면역반응을 더욱 악화시킬 수 있다. 반대로 부티르산(butyrate)을 생성하는 장내 세균이 감소하면 면역관용 유지에 필수적인 조절 T 세포(regulatory T cell, Treg)의 분화와 기능이 저하될 수 있다[30]. 이러한 연구 결과는 분변 미생물 이식(fecal microbiota transplantation, FMT)이나 표적 프로바이오틱스 치료(targeted probiotic therapy)와 같은 장내 미생물군을 표적으로 하는 치료법이 향후 AIG의 새로운 치료 전략이 될 가능성을 시사한다.
4. The thyroid-gastric syndrome and polyglandular autoimmunity
AIG와 자가면역성 갑상선질환(autoimmune thyroid disease, AITD)이 함께 발생하는 갑상선-위 증후군(thyroid-gastric syndrome)은 잘 확립된 임상적 질환군으로[31], 1960년대에 처음 보고되었다[32]. 앞서 제시한 증례에서도 확인되듯이, AIG 환자에서는 항갑상선과산화효소항체(anti-TPO antibody)와 항갑상선글로불린항체(anti-thyroglobulin antibody)와 같은 항갑상선 자가항체가 높은 빈도로 검출된다. 반대로 AITD 환자 역시 AIG가 발생할 위험이 일반인보다 높은 것으로 알려져 있다[33]. 이러한 두 질환의 연관성은 HLA-DRB1*03:01과 같은 공통된 유전적 감수성과 공유된 면역학적 기전에 의해 설명된다[34].
갑상선-위 증후군은 흔히 자가면역성 다선증후군(autoimmune polyglandular syndrome, APS) 제3형의 한 형태로 간주된다. APS 제3형은 자가면역성 갑상선질환(AITD)을 중심으로 AIG, 제1형 당뇨병, 백반증(vitiligo)과 같은 다른 장기 특이적 자가면역질환이 함께 발생하는 것이 특징이다[33].
이러한 증후군의 존재를 인식하는 것은 임상적으로 매우 중요하다. 즉, AIG 또는 AITD 중 하나가 진단된 환자에서는 다른 자가면역질환의 동반 여부를 체계적으로 선별검사(screening)해야 함을 의미한다[35]. 이는 질환을 보다 조기에 발견하고 적절한 치료와 추적관찰을 시행하여 장기적인 합병증을 예방하는 데 중요한 역할을 한다.
5. Environmental triggers and the role of H. pylori
AIG와 Helicobacter pylori 감염의 관계는 매우 복잡하다. H. pylori 감염은 세균 항원이 숙주의 단백질, 특히 H+/K+-ATPase 프로톤 펌프와 구조적으로 유사성을 가지는 분자적 모방(molecular mimicry) 기전을 통해 자가면역반응을 유발할 수 있다[19]. 이러한 과정은 유전적 감수성을 가진 일부 개인에서 AIG의 발생을 촉진하는 원인으로 작용할 수 있다.
반대로 AIG에서 나타나는 만성 위축성 위염과 무산증(achlorhydria)은 H. pylori가 생존하고 정착하기 어려운 위내 환경을 형성한다. 따라서 이미 진행된 AIG 환자에서는 활동성 H. pylori 감염의 유병률이 낮게 관찰되는 것으로 설명된다[36]. 그러나 현재 감염이 존재하지 않더라도 과거의 H. pylori 감염력은 AIG의 발생 과정뿐 아니라 위암 발생 위험에도 여전히 중요한 영향을 미칠 수 있는 것으로 알려져 있다[37].
Unresolved questions and controversies
AIG의 면역병인에 대한 이해는 크게 발전하였지만, 아직도 해결되지 않은 중요한 연구 과제와 논쟁점들이 남아 있다. 그중 가장 중요한 논란 가운데 하나는 Th17 세포와 조절 T 세포(Treg) 사이의 균형을 어떻게 조절할 것인가에 대한 치료 전략이다. 전임상 동물모델에서는 STAT3 억제와 같은 방법으로 Th17/Treg의 균형을 회복시키면 염증반응을 감소시키고 초기 화생성 변화(metaplastic change)를 억제함으로써 실험적 자가면역성 위염을 완화할 수 있는 것으로 보고되었다[21]. 그러나 이러한 연구 결과를 실제 임상에 적용하는 데에는 여전히 많은 어려움이 있다. 현재까지 AIG 환자에서 조절 T 세포의 기능을 회복시키기 위한 특이적이고 표적화된 면역조절치료는 아직 승인된 바 없다.
또 다른 중요한 논쟁은 Helicobacter pylori 제균치료 이후 AIG가 가역적으로 회복될 수 있는지에 관한 문제이다. 일부 연구에서는 분자적 모방(molecular mimicry)에 의해 시작된 자가면역반응이 초기 단계라면 H. pylori를 조기에 제균함으로써 자가면역 연쇄반응을 중단시키거나 일부 되돌릴 수 있다고 보고하였다. 반면 다른 연구들은 자가반응성 T 세포 반응이 충분히 확립된 이후에는 위 산분비샘 점막(oxyntic mucosa)의 위축이 세균 감염과는 독립적으로 진행되므로, 제균치료만으로는 질환의 진행을 막기 어렵다고 주장한다.
이처럼 아직 해결되지 않은 여러 쟁점들은 AIG에서 면역조절치료를 시행하기에 가장 적절한 치료 시기(therapeutic window)를 규명하고, H. pylori 제균치료가 AIG의 자연경과에 장기적으로 어떠한 영향을 미치는지를 명확히 밝히기 위한 장기 추적연구(longitudinal study)의 필요성을 보여준다.
Diagnostic approaches and challenges
AIG의 진단은 질환에 대한 높은 임상적 의심(high index of suspicion)을 바탕으로, 임상 증상과 혈청학적 검사, 내시경 소견 및 조직병리학적 소견을 종합적으로 평가하는 다각적인 접근이 필요하다. AIG는 대부분 서서히 진행되며 초기에는 증상이 뚜렷하지 않고, 소화불량(dyspepsia), 피로감(fatigue), 빈혈(anemia)과 같은 비특이적인 증상으로 나타나는 경우가 많기 때문에 진단이 쉽지 않다(Figure 3).
FIGURE 3 Diagnostic and management algorithm for autoimmune gastritis. This flow chart outlines the comprehensive clinical pathway for the diagnosis and management of AIG, organized into three sequential phases. Phase1—Initial Assessment: Clinical suspicion is raised in patients presenting with unexplained fatigue, anemia, or dyspepsia. Serological testing includes PCA, IFA, serum gastrin, and pepsinogen levels. Patients with positive serological findings proceed to endoscopic evaluation; those with negative results but high clinical suspicion should undergo repeat testing after 12–24 months. Phase2—Confirmation and Diagnosis: Upper endoscopy with gastric biopsy is performed following the Updated Sydney System protocol (minimum five biopsies: two antrum, one incisura, two corpus). Histopathological examination confirms AIG based on chronic inflammatory infiltrate, loss of parietal and chief cells, intestinal metaplasia, and ECL cell hyperplasia. Phase3—Long-term Management: Risk stratification is based on OLGA/OLGIM staging. Low-risk patients (Stage0–II) undergo endoscopic surveillance every 3–5 years, while high-risk patients (Stage III–IV) require intensive surveillance every 1–2 years. Life long nutritional management (vitamin B12 and iron supplementation) is recommended for all patients. For type1 gNETs, management is guided by tumor size and proliferation index (Ki-67): small tumors (<1cm) are managed with endoscopic surveillance, while larger tumors (>1cm) or those with high Ki-67 require endoscopic resection or surgical intervention.
Abbreviations: PCA,anti parietal cell antibodies; IFA, anti-intrinsic factor antibodies; OLGA, Operative Link on Gastritis Assessment; OLGIM, Operative Link on Gastric Intestinal Metaplasia Assessment; gNETs, gastric neuroendocrine tumors; Ki-67, proliferation index marker; ECL, enterochromaffin-like.
1. Serological diagnosis: a non-invasive first step
혈청학적 검사는 AIG를 비침습적으로 선별하고 진단하는 데 있어 가장 핵심적인 검사이다. 혈청학적 평가의 주요 구성 요소는 자가항체(autoantibody)와 위 기능을 반영하는 생체표지자(biomarker)이다.
2. Autoantibody testing
1) 항벽세포항체(Anti-parietal cell antibody, PCA)
항벽세포항체(PCA)는 위 H+/K+-ATPase를 표적으로 하는 자가항체로, AIG 환자의 약 85~90%에서 검출되어 민감도가 높은 혈청학적 표지자이다[38]. 그러나 특이도는 제한적이다. PCA는 제1형 당뇨병, 자가면역성 갑상선질환(AITD)과 같은 다른 자가면역질환이나 Helicobacter pylori 위염 환자에서도 검출될 수 있으며, 건강한 사람에서도 약 7.8~19.5%에서 양성으로 나타날 수 있다[39]. 따라서 PCA가 양성이라는 사실만으로는 AIG를 진단할 수 없다.
2) 항내인자항체(Anti-intrinsic factor antibody, IFA)
항내인자항체(IFA)는 AIG에 대해 매우 높은 특이도(95~100%)를 가지지만, 민감도는 약 50~70%로 PCA보다 낮으며 특히 질환 초기에는 검출률이 더욱 낮다[15,38]. 따라서 IFA가 양성이면 AIG를 강하게 시사하며, 임상 증상과 내시경 소견을 함께 고려하면 진단에 매우 중요한 근거가 된다. 그러나 IFA가 음성이라고 해서 AIG를 배제할 수는 없다.
앞서 소개한 증례에서도 이러한 혈청학적 다양성이 잘 나타났다. 한 환자는 IFA는 양성이었지만 PCA는 음성이었으며, 이는 AIG 진단의 민감도를 높이기 위해서는 두 항체를 모두 검사하는 것이 중요함을 보여준다[15].
3. Gastric function biomarkers
1) 펩시노겐 I 및 II (Pepsinogen I and II)
펩시노겐 I(Pepsinogen I, PGI)는 위 체부와 저부에 존재하는 주세포(chief cell)에서 분비되는 반면, 펩시노겐 II(Pepsinogen II, PGII)는 위 전체에서 분비된다[40]. AIG에서는 산분비샘 점막(oxyntic mucosa)의 벽세포가 자가면역반응에 의해 파괴되면서 위산 분비가 감소하고(hypochlorhydria), 이어서 주세포도 소실된다. 이로 인해 PGI는 현저히 감소하는 반면, 위 전반에서 분비되는 PGII는 상대적으로 잘 유지된다. 따라서 AIG에서는 PGI 감소와 함께 PGI/PGII 비율이 특징적으로 감소하는 소견이 나타난다[41].
2) 가스트린-17 (Gastrin-17)
무산증(achlorhydria)이 발생하면 이에 대한 보상기전으로 위 전정부(antrum)의 G 세포(G-cell)가 지속적으로 자극을 받아 과도한 가스트린을 분비하게 되며, 그 결과 고가스트린혈증(hypergastrinemia)이 발생한다[7,42]. 따라서 공복 혈청 가스트린(fasting serum gastrin)의 현저한 상승은 AIG의 대표적인 혈청학적 특징으로 간주된다[43].
4. Endoscopic and histopathological diagnosis
조직검사를 동반한 상부위장관 내시경은 AIG를 확진하고 위축성 변화의 범위와 전암성 병변(pre-neoplastic lesion)의 존재를 평가하는 가장 중요한 표준 검사(gold standard)이다[44].
1) 내시경 소견(Endoscopic findings)
AIG의 내시경 소견은 초기에는 매우 미묘하여 쉽게 간과될 수 있지만, 질환이 진행할수록 점차 뚜렷해진다. 가장 특징적인 소견은 흔히 '역위축 양상(reverse atrophy pattern)'이라 불리는 형태로, 위 체부와 저부에서는 주름(rugae)이 얇아지고 점막이 창백해지는 반면, 전정부(antrum)는 비교적 정상적으로 보존되는 것이 특징이다[45,46]. 장상피화생(intestinal metaplasia)은 내시경에서 약간 융기된 흰색의 판(plaque) 형태로 관찰될 수 있다. 질환이 더욱 진행하면 위 체부 점막은 주름이 거의 소실되고 매우 평탄하며 특징적인 구조가 사라진 모습을 보이는데, 이를 '대머리 위저부(bald fundus)'라고 한다[11].
2) 조직병리학적 평가(Histopathological evaluation)
위 체부와 전정부에서 시행한 조직생검의 병리학적 평가는 AIG 진단에 필수적이다. 정확한 진단과 위암 위험도 평가를 위해서는 내시경 생검이 표준화된 프로토콜에 따라 시행되어야 한다. Updated Sydney System[47]과 MAPS II 가이드라인에 따르면 최소 5개의 조직을 채취해야 하며, 전정부의 대만과 소만에서 각각 1개씩, 위각부(incisura angularis)에서 1개, 그리고 위 체부의 대만과 소만에서 각각 1개의 조직을 채취하도록 권고하고 있다.
특히 AIG가 의심되는 경우에는 위 체부와 저부의 산분비샘 점막(oxyntic mucosa)에서 충분한 조직을 확보하는 것이 매우 중요하며, 내시경에서 국소 병변이나 화생이 의심되는 부위가 보인다면 해당 부위도 반드시 표적 생검(targeted biopsy)을 시행해야 한다.
조직병리학적으로 위 체부에서는 림프구와 형질세포(plasma cell)로 구성된 광범위한 만성 염증세포 침윤이 관찰되며, 벽세포(parietal cell)와 주세포(chief cell)가 현저히 감소하거나 소실되는 것이 특징이다. 소실된 산분비샘은 점액을 분비하는 세포로 이루어진 유문샘화생(pseudopyloric metaplasia) 또는 장형 상피(intestinal-type epithelium)로 대체되는 장상피화생(intestinal metaplasia)으로 치환된다[11].
또한 위 신경내분비종양(gastric neuroendocrine tumor, gNET)의 전구 병변으로 알려진 장크로마핀유사세포(enterochromaffin-like, ECL) 과형성도 AIG에서 흔히 관찰되는 중요한 조직학적 소견이다[48].
5. Diagnostic challenges and pitfalls
1) 혈청음성 AIG (Seronegative AIG)
일부 환자는 조직병리학적으로는 AIG가 명확하게 확인되지만 항벽세포항체(PCA)와 항내인자항체(IFA)가 모두 음성으로 나타날 수 있으며, 이러한 경우 진단이 쉽지 않다. 이와 같은 혈청음성 AIG에서는 질환에 대한 높은 임상적 의심(high index of clinical suspicion)을 바탕으로 특징적인 내시경 소견과 조직병리학적 소견을 종합하여 진단해야 한다[49].
2) 'Macro B12' 현상
'Macro B12'는 비타민 B12가 자가항체(대부분 면역글로불린)와 결합하여 형성된 복합체를 의미한다. 이러한 복합체가 존재하면 실제로는 비타민 B12가 결핍되어 있음에도 혈청 비타민 B12 농도가 정상 또는 오히려 높게 측정될 수 있어 진단에 혼란을 초래한다. 따라서 AIG가 의심되지만 임상 증상과 검사 결과가 일치하지 않는 경우에는 메틸말론산(methylmalonic acid, MMA)과 호모시스테인(homocysteine)을 함께 측정하는 것이 도움이 된다. 이들 대사산물은 기능적인 비타민 B12 결핍(functional vitamin B12 deficiency)을 확인하는 데 유용하다[50].
국제 합의 가이드라인[38]을 바탕으로 AIG를 보다 정확하게 진단하기 위한 체계적인 진단 알고리즘이 제안되어 있다. 이 알고리즘은 환자의 증상과 위험인자를 바탕으로 한 임상적 의심에서 시작하여, 그리고 최종적으로 내시경 및 조직병리학적 검사를 단계적으로 통합하여 진단하도록 구성되어 있다.
초기 선별검사에서는 항벽세포항체(PCA)와 항내인자항체(IFA)를 모두 검사하는 것이 권장되며, 두 검사를 함께 시행할 경우 진단의 민감도와 특이도를 가장 높일 수 있다[7]. 혈청학적 검사에서 양성으로 확인된 환자는 위축의 범위와 전암성 병변(pre-neoplastic lesion)의 존재를 평가하기 위해 위 체부와 전정부에서 표적 조직생검을 포함한 상부위장관 내시경 검사를 시행해야 한다.
혈청검사와 내시경 결과가 서로 일치하지 않는 경우(예를 들어 혈청검사는 양성이지만 내시경은 정상인 경우 또는 그 반대의 경우)에는 AIG가 점진적으로 진행하는 질환이라는 특성을 고려하여 12~24개월 후 혈청검사와 내시경을 다시 시행하는 것이 권장된다[38,51].
이와 같은 체계적인 진단 접근법은 AIG의 진단 정확도를 향상시킬 뿐 아니라, 보다 적극적인 내시경 감시와 향후 면역조절치료가 필요할 수 있는 고위험 환자를 조기에 발견하는 데에도 중요한 역할을 한다.
Limitations of current diagnostic approaches and emerging diagnostic technologies
혈청학적 검사와 내시경-조직병리학적 평가는 여전히 AIG 진단의 표준(gold standard)이지만, 몇 가지 중요한 한계점도 존재한다. 첫째, 조직병리학적으로 AIG가 확진된 환자의 약 5~10%에서는 항벽세포항체(PCA)와 항내인자항체(IFA)가 모두 음성으로 나타날 수 있다. 이러한 경우에는 혈청학적 검사만으로는 진단이 어렵기 때문에 높은 임상적 의심과 특징적인 내시경 및 조직병리학적 소견에 크게 의존할 수밖에 없다[49].
둘째, 자가항체는 시간에 따라 변화하는 특성을 가지며, 질병 경과 중 음성에서 양성으로 전환되는 혈청전환(seroconversion)이 발생할 수 있다. 따라서 AIG가 의심되는 환자에서는 한 번의 검사만으로 판단하기보다 반복적인 혈청학적 검사가 필요한 경우가 있다.
셋째, 펩시노겐 I/II 비율과 가스트린-17은 위 기능을 평가하는 데 유용한 생체표지자이지만 특이도가 충분하지 않다. 이러한 지표들은 AIG뿐 아니라 다른 위 기능 이상에서도 비정상적으로 나타날 수 있기 때문에 단독으로 AIG를 진단하는 검사로 활용하기에는 제한점이 있다[52].
이러한 한계를 극복하기 위해 최근 다양한 새로운 진단기술이 연구되고 있다. 대표적인 예가 인공지능(AI) 기반 내시경이다. 대규모 내시경 영상 데이터베이스를 이용하여 학습된 딥러닝(deep learning) 알고리즘은 위축성 변화와 이형성(dysplasia)의 발견율을 향상시키는 것으로 보고되고 있으며, 일부 연구에서는 숙련된 내시경 전문의와 비슷하거나 그 이상의 진단 정확도를 보인 것으로 알려져 있다[53].
또한 전사체학(transcriptomics), 단백체학(proteomics), 대사체학(metabolomics)을 포함하는 멀티오믹스(multi-omics) 접근법도 AIG의 새로운 진단 및 위험도 평가를 위한 생체표지자를 개발하기 위해 활발히 연구되고 있다. 예를 들어 혈청 단백체(proteomic) 패턴이나 특정 microRNA 발현 양상은 질병의 활성도와 진행 정도와 관련이 있는 것으로 보고되고 있으며, 향후 비침습적인 진단 및 예후 예측 도구로 활용될 가능성이 있다[54].
이러한 새로운 기술들은 아직 일상적인 임상 진료에 적용할 단계에는 이르지 못했지만, 앞으로 AIG의 진단 정확도를 높이고 진단 과정을 더욱 효율적으로 만드는 데 중요한 역할을 할 것으로 기대된다.
Risk stratification for gastric malignancies
AIG는 위선암(gastric adenocarcinoma)과 제1형 위 신경내분비종양(type 1 gastric neuroendocrine tumor, gNET)의 발생 위험을 증가시키는 것이 잘 알려진 전암성 질환(pre-neoplastic condition)이다. 따라서 환자별 종양 발생 위험을 정확하게 평가하고, 이에 기반한 장기적인 추적관찰(surveillance)을 시행하는 것이 AIG 관리에서 매우 중요한 요소이다[37].
1. 위선암(Gastric adenocarcinoma)
AIG 환자에서 위선암 발생 위험은 일반인보다 약 3~5배 높은 것으로 알려져 있다. 그러나 최근 메타분석에서는 이러한 위험이 기존에 알려진 것보다 더 높을 가능성이 제시되고 있으며, 특히 악성빈혈(pernicious anemia)을 동반한 환자에서 그 위험이 더욱 증가하는 것으로 보고되고 있다[37,55].
위선암은 일반적으로 Correa 연속과정(Correa cascade)을 따라 발생한다. 즉, 만성 염증에서 시작하여 위축성 위염, 장상피화생(intestinal metaplasia), 이형성(dysplasia)을 거쳐 최종적으로 위선암으로 진행하는 다단계 과정이다. 이 과정에서 위축성 위염과 장상피화생의 범위와 중증도는 위암 발생 위험을 결정하는 가장 중요한 인자로 알려져 있다[56].
2. OLGA 및 OLGIM 병기 분류
Operative Link on Gastritis Assessment (OLGA)와 Operative Link on Gastric Intestinal Metaplasia Assessment (OLGIM)은 위암 발생 위험을 평가하기 위해 사용하는 조직병리학적 병기 분류 체계이다[57]. 이들 분류는 병변의 위치(전정부 또는 체부)와 위축 정도(OLGA) 또는 장상피화생의 정도(OLGIM)를 종합하여 0단계부터 IV단계까지 병기를 결정한다.
특히 OLGA 또는 OLGIM III–IV 단계는 위암 발생 위험이 현저히 증가하는 고위험군으로 간주되며, 이러한 환자들은 보다 짧은 간격으로 적극적인 내시경 추적관찰이 필요하다[58,59].
3. 위 신경내분비종양(Gastric neuroendocrine tumors)
제1형 위 신경내분비종양(type 1 gastric neuroendocrine tumor, gNET)은 AIG에서 가장 흔하게 발생하는 종양성 합병증으로, 전체 환자의 약 10%까지 발생할 수 있다. 이러한 종양은 지속적인 고가스트린혈증(hypergastrinemia)에 의해 장크로마핀유사세포(enterochromaffin-like cell, ECL cell)가 지속적으로 자극받아 증식하면서 발생한다.
대부분의 제1형 gNET은 크기가 작고 다발성이며 악성도가 낮은 것으로 알려져 있다[1]. 그러나 종양의 크기가 1 cm 이상이거나 증식지수(Ki-67)가 2%를 초과하는 경우에는 림프절 또는 원격 전이의 위험이 증가하므로 보다 적극적인 치료가 필요하다[60].
4. 위험도 평가를 위한 분자생물학적 생체표지자
최근 분자병리학의 발전으로 AIG 환자의 위험도를 보다 정밀하게 평가할 수 있는 다양한 생체표지자가 제시되고 있다. 대표적으로 비정상적인 DNA 메틸화(DNA methylation) 패턴과 특정 microRNA 발현 양상은 이형성 및 위선암으로의 진행 위험 증가와 관련이 있는 것으로 보고되고 있다[61].
또한 임상 정보, 혈청학적 검사, 분자생물학적 정보를 통합한 머신러닝(machine learning) 기반 위험 예측 모델도 개발되고 있으며, 이를 통해 보다 정밀하고 개인 맞춤형 위험도 평가가 가능할 것으로 기대된다[62].
5. 예후 예측모델과 개인 맞춤형 치료 전략(Prognostic prediction models and individualized management strategies)
최근 위험도 평가의 발전에 따라 임상 정보, 혈청학적 검사, 내시경 소견 및 분자생물학적 정보를 통합하여 질환의 진행과 종양 발생 위험을 예측하는 다변수(multivariable) 예후 예측모델이 개발되고 있다.
특히 AIG의 위험도 평가는 조직학적 병기인 OLGA/OLGIM과 함께 혈청학적 지표인 펩시노겐 I(PGI) 및 가스트린-17을 함께 활용하는 방향으로 발전하고 있으며, 이를 통해 위 신생물 발생 예측의 정확도를 더욱 높일 수 있는 것으로 보고되고 있다[58].
이러한 위험도 평가 결과를 바탕으로 환자별 맞춤형 관리 전략을 수립할 수 있다. 저위험군(OLGA/OLGIM 0–II, 이형성 없음, 정상 PGI)은 비타민 등 영양 보충 치료와 함께 약 5년 간격의 내시경 추적관찰이 권장된다. 반면 고위험군(OLGA/OLGIM III–IV, 이형성 존재, 낮은 PGI)은 1~2년 간격의 보다 적극적인 내시경 감시가 필요하며, 향후 조기 면역조절치료의 대상이 될 가능성도 있다[8,58].
최근 일부 연구에서는 염증이 매우 활발한 초기 AIG 환자에서 스테로이드(corticosteroid)나 기타 면역억제제를 이용한 조기 면역조절치료가 질환의 진행을 늦추고 위암 발생을 감소시킬 가능성을 제시하고 있다. 그러나 이러한 치료 효과를 확립하기 위해서는 대규모 무작위 대조연구(randomized controlled trial)가 반드시 필요하다[63].
또한 향후에는 유전자 발현(gene expression)이나 후성유전학(epigenetic profile)에 기반한 AIG의 분자 아형(molecular subtype)을 규명함으로써, 환자별 치료 반응을 예측하고 가장 적절한 치료 전략을 선택하는 진정한 의미의 정밀의학(precision medicine)이 가능할 것으로 기대되고 있다.
Management and emerging therapeutic strategies
AIG의 치료는 영양 결핍의 교정, 위 종양의 조기 발견을 위한 내시경 추적관찰, 그리고 일부 환자에서는 질환의 근본적인 자가면역기전을 조절하는 것을 목표로 하는 다각적인 접근이 필요하다.
1. 영양 결핍의 교정
1) 비타민 B12
악성빈혈(pernicious anemia)이 있는 모든 환자와 빈혈은 없더라도 비타민 B12 결핍이 확인된 환자에서는 평생 동안 비타민 B12를 보충해야 한다. 일반적으로 근육주사에 의한 비경구 투여(parenteral administration) 또는 고용량 경구 비타민 B12 투여가 권장된다[38].
2) 철분
AIG에서는 철결핍도 흔하게 발생한다. 이는 무산증(achlorhydria)으로 인해 음식 속의 3가 철(Fe³⁺)이 흡수가 용이한 2가 철(Fe²⁺)로 전환되지 못하기 때문이다. 철결핍의 치료는 경구 철분제를 우선적으로 사용하며, 철 흡수를 촉진하기 위해 비타민 C를 함께 투여하는 것이 일반적이다[7,64].
2. 내시경 추적관찰
AIG 환자에서는 이형성(dysplasia)과 조기 위암을 발견하기 위해 정기적인 내시경 추적관찰이 권장된다. 추적관찰 간격은 환자의 개별 위험도에 따라 결정되며, 주로 OLGA/OLGIM 병기를 기준으로 설정한다[9].
일반적으로 OLGA 또는 OLGIM III–IV 단계의 고위험군은 약 3년마다 내시경 검사를 시행하는 것이 권장되며, 위험도가 낮은 환자에서는 보다 긴 간격으로 추적관찰할 수 있다[9,44].
3. 치료 실패 및 합병증의 관리
철결핍성 빈혈은 AIG 환자의 약 20~30%에서 발생하는 흔한 합병증으로, 위산 감소와 이에 따른 철 흡수 장애가 주요 원인이다. 우선 철분 보충요법을 충분히 시행해야 하며, 경구 치료에 반응하지 않는 경우에는 정맥 철분제(intravenous iron)를 고려할 수 있다[1,64].
또한 장기간 지속된 비타민 B12 결핍은 척수의 아급성 연합변성(subacute combined degeneration, SCD)을 비롯한 다양한 신경학적 합병증을 유발할 수 있다. 이러한 신경학적 손상은 적절한 치료가 지연되면 영구적으로 남을 수 있으므로, 비타민 B12 결핍을 조기에 발견하고 적극적으로 치료하는 것이 매우 중요하다[65].
적절한 치료를 시행하더라도 일부 AIG 환자에서는 치료 실패가 발생하거나 특별한 치료가 필요한 합병증이 나타날 수 있다. 충분한 비타민 B12 보충에도 불구하고 결핍 상태가 지속되는 경우를 비타민 B12 보충 실패라고 하며, 이러한 경우는 전체 환자의 약 10~15%에서 발생한다. 그 원인으로는 셀리악병(celiac disease), 소장세균과증식(small intestinal bacterial overgrowth, SIBO), 췌장기능부전과 같은 다른 위장관 질환이 동반되어 있는 경우가 많다[66]. 따라서 이러한 동반질환에 대한 평가가 반드시 필요하며, 필요에 따라 근육주사의 용량을 증량하거나 주 1회 또는 2주 간격으로 보다 자주 투여하는 등 비타민 B12 보충요법을 강화해야 한다[67].
장기 추적연구에서는 AIG 환자의 전체 사망률이 증가하는 것으로 보고되고 있으며, 이는 주로 위선암과 위 신경내분비종양과 같은 종양성 합병증과 심한 비타민 B12 결핍으로 인한 신경학적 후유증에 기인한다[7]. 이러한 결과는 AIG 환자에서 다학제적 접근(multidisciplinary management)과 장기간의 면밀한 추적관찰이 환자의 예후와 삶의 질 향상에 필수적임을 보여준다.
4. 위 신경내분비종양(gNET)의 치료
제1형 위 신경내분비종양(type 1 gNET)의 치료는 종양의 크기, 개수 및 증식지수(proliferation index)에 따라 결정된다. 크기가 1 cm 미만이고 증상이 없는 작은 종양은 정기적인 내시경 추적관찰만으로 관리할 수 있는 경우가 많다[68].
반면 크기가 크거나 증상이 있는 종양은 내시경 절제술(endoscopic resection)이 필요한 경우가 많다. 또한 반복적으로 재발하거나 다발성으로 발생하여 기존 치료에 반응하지 않는 제1형 gNET 환자에서는 가스트린 분비를 정상화하고 새로운 종양의 발생을 예방하기 위해 위전정부절제술(antrectomy)과 같은 수술적 치료를 고려할 수 있다[69].
5. 새로운 치료 전략
현재 AIG의 치료는 대부분 질환으로 인해 발생한 결과를 관리하는 데 초점을 맞추고 있지만, 최근에는 자가면역반응 자체를 조절하는 새로운 치료법들이 활발히 연구되고 있다.
1) 면역조절치료(Immunomodulatory therapies)
현재 자가면역성 위축성 위염의 표준 치료는 비타민 B12 보충요법이지만, 일부 증례보고와 기전 연구에서는 질환 초기의 염증이 활발한 환자에서 스테로이드(corticosteroid)나 기타 면역억제제가 도움이 될 가능성이 제시되고 있다(근거 수준: 전임상 연구 및 증례보고)[1,70].
그러나 현재까지 실제 임상에서 사용할 수 있는 치료법은 매우 제한적이다. 지금까지 임상시험까지 진행된 약제는 가스트린 수용체 길항제(gastrin receptor antagonist)인 Netazepide가 유일하며, 보다 광범위한 면역조절치료 전략은 아직 대부분 전임상 단계에 머물러 있다(근거 수준: 제2상 무작위 대조연구)[3].
2) 장내 미생물 불균형과 AIG에서의 면역관용(Microbiota dysbiosis and immune tolerance in AIG)
AIG의 발생기전에서 장내 미생물군(gut microbiota)의 역할은 최근 가장 중요한 연구 분야 가운데 하나로 부상하고 있다. 장내 미생물 불균형(dysbiosis)은 단순히 질환의 결과일 뿐만 아니라 질환의 진행을 촉진하는 원인으로도 작용할 수 있다는 인식이 점차 확산되고 있다. AIG 환자를 대상으로 한 메타게놈(metagenomics) 및 대사체학(metabolomics) 연구에서는 건강한 사람과 비교하여 장내 미생물 구성이 현저하게 변화되어 있음이 확인되었다. 이러한 변화는 미생물 다양성 감소, Faecalibacterium prausnitzii와 Roseburia 종과 같은 부티르산 생성 공생균의 감소, 그리고 잠재적 병원성 세균의 증가를 특징으로 한다[71].
이러한 장내 미생물 불균형은 장 투과성(intestinal permeability)의 증가, 세균성 지질다당체(lipopolysaccharide, LPS)의 혈류 내 이동 증가, 그리고 혈중 LPS 농도의 상승과 관련되어 있다. 증가한 LPS는 선천면역세포의 패턴인식수용체(pattern recognition receptor)를 활성화하여 지속적인 염증성 면역반응을 유도한다[72].
기전적으로 장내 미생물 불균형은 단쇄지방산(short-chain fatty acid, SCFA), 특히 부티르산(butyrate)의 생성을 감소시킨다. 부티르산은 면역 항상성 유지에 매우 중요한 대사산물로, 히스톤 탈아세틸화효소(histone deacetylase)의 억제제로 작용하며 GPR43과 GPR109a 신호전달을 통해 조절 T 세포(regulatory T cell, Treg)의 분화와 증식을 촉진한다. 이를 통해 면역관용을 유지하고 과도한 염증반응을 억제하는 역할을 한다[73].
AIG 환자에서는 부티르산 생성 세균의 감소와 함께 대변 내 부티르산 농도가 낮아지고 Treg 기능도 저하되어 있으며, 이는 장내 미생물 불균형이 자가면역반응을 촉진하는 중요한 연결고리임을 시사한다. 반대로 Faecalibacterium prausnitzii와 같은 특정 균주를 이용한 표적 프로바이오틱스 치료나 분변 미생물 이식(fecal microbiota transplantation, FMT)과 같이 유익한 장내 미생물을 회복시키는 치료는 전임상 연구와 초기 임상연구에서 면역관용을 회복시키고 질환 활성도를 감소시킬 가능성을 보여주고 있다[74].
이러한 결과들은 장내 미생물군을 표적으로 하는 치료가 기존 치료와 병행될 경우 AIG의 자연경과 자체를 변화시킬 수 있는 새로운 치료 전략이 될 가능성을 시사한다.
3) 장내 미생물 표적치료를 위한 연구 프레임워크(Proposed research framework for microbiome targeted therapy)
현재까지 AIG에서 장내 미생물 치료에 대한 임상적 근거는 아직 충분하지 않다. 따라서 앞으로의 연구는 단순한 관찰연구를 넘어 명확한 가설에 기반한 임상시험으로 발전해야 한다.
우선, 다양한 OLGA/OLGIM 병기에 따른 위 및 장내 미생물군의 변화를 장기간 추적하는 코호트 연구가 필요하다. 이를 통해 질환의 진행과 연관된 특정 미생물군 패턴을 규명할 수 있을 것이다[71].
둘째, Faecalibacterium prausnitzii와 같은 표적 프로바이오틱스 또는 분변 미생물 이식(FMT)을 평가하는 무작위 대조연구(randomized controlled trial, RCT)가 시행되어야 한다[74]. 이러한 연구에서는 이미 진행된 말기 위축 환자보다는 활동성 염증이 존재하는 초기 AIG 환자를 대상으로 선정해야 하며, 주요 평가변수(primary endpoint)는 염증세포 침윤 감소와 위 점막에서의 Th17/Treg 균형 회복과 같은 조직학적 개선을 포함해야 한다[73].
마지막으로 메타게놈 분석과 숙주의 전사체학(transcriptomics), 대사체학(metabolomics)을 통합하는 멀티오믹스(multi-omics) 접근이 필요하다. 이를 통해 단쇄지방산과 같은 미생물 대사산물이 위 점막 미세환경에서 면역관용을 어떻게 조절하는지를 분자 수준에서 규명할 수 있을 것이다[73].
종합하면, 표적 프로바이오틱스와 분변 미생물 이식을 포함한 장내 미생물 기반 치료는 매우 유망한 새로운 치료 전략이지만, 아직은 연구 단계에 있으며 실제 임상적 효과는 향후 잘 설계된 임상시험을 통해 검증되어야 한다(근거 수준: 전임상 및 초기 임상연구)[74].
4) 위산 보충 치료(Acid replacement therapy)
베타인 염산염(betaine hydrochloride)을 이용하여 위산을 보충하는 치료는 아직 논란이 있지만 흥미로운 치료 개념으로 제시되고 있다. 위내 산도를 정상화함으로써 영양소 흡수를 개선하고 장내 미생물군에도 긍정적인 영향을 줄 가능성이 있으나, 이를 뒷받침하는 강력한 임상 근거는 아직 부족하다(근거 수준: 증례군 연구 및 전문가 의견)[75].
5) 프로톤펌프억제제(Proton pump inhibitor, PPI)의 역할
AIG 환자에서 프로톤펌프억제제(PPI)의 사용은 독특한 임상적 딜레마를 가진다. AIG 자체가 벽세포의 파괴로 인해 저산증(hypochlorhydria) 또는 무산증(achlorhydria)을 특징으로 하기 때문에, 일반적으로 위산 분비를 더욱 억제하는 PPI의 일상적인 사용은 권장되지 않으며 오히려 기존의 생리학적 이상을 악화시킬 수 있다[76].
또한 장기간 PPI를 복용하면 독립적으로 고가스트린혈증(hypergastrinemia)이 유발되고 장크로마핀유사세포(enterochromaffin-like cell, ECL)의 과형성이 촉진될 수 있다. 따라서 이미 제1형 위 신경내분비종양(type 1 gastric neuroendocrine tumor)의 위험이 높은 AIG 환자에서는 이러한 위험이 더욱 증가할 가능성이 있다[1].
다만 심한 역류성 식도염이나 소화성 궤양과 같이 반드시 위산 억제가 필요한 특별한 상황에서는 PPI를 제한적으로 사용할 수 있다. 이러한 경우에도 고가스트린혈증을 악화시키는 위험성과 치료의 이득을 충분히 비교한 후 결정해야 하며, 가능한 한 가장 낮은 용량을 가장 짧은 기간 동안 사용하고 정기적인 내시경 추적관찰을 함께 시행하는 것이 권장된다[76].
6) 줄기세포 치료(Stem cell therapy)
중간엽 줄기세포(mesenchymal stem cell, MSC)와 위 오가노이드(gastric organoid)를 이용한 전임상 연구에서는 손상된 위 점막을 재생시키고 위 기능을 회복시킬 가능성이 제시되고 있다(근거 수준: 전임상 동물실험)[77].
그러나 이러한 치료법은 아직 연구 초기 단계에 있으며 실제 임상에서 사용할 수 있는 치료법은 아니다. 그럼에도 불구하고 줄기세포 치료는 향후 AIG의 근본적인 치료법으로 발전할 가능성이 있는 매우 유망한 연구 분야로 평가되고 있다[78].
6. 소아에서의 자가면역성 위염(AIG in pediatric populations )
AIG는 주로 중·고령 성인에서 진단되는 질환이지만, 드물기는 하나 소아에서도 발생할 수 있다는 사실이 점차 알려지고 있다. 소아 AIG는 임상 양상이 매우 다양하며, 성인에서 흔히 나타나는 악성빈혈(pernicious anemia)보다는 치료에 잘 반응하지 않는 철결핍성 빈혈(refractory iron deficiency anemia)로 처음 발견되는 경우가 많다[79].
또한 소아기에 발생한 AIG는 다른 자가면역질환과 밀접하게 연관되어 있으며, 특히 제1형 당뇨병(type 1 diabetes mellitus)과 자가면역성 갑상선질환(autoimmune thyroid disease)이 흔히 동반된다. 따라서 이러한 내분비 자가면역질환을 가진 소아에서는 위 자가면역질환에 대한 선별검사를 함께 고려하는 것이 중요하다[80].
소아에서 AIG를 진단하는 것은 여러 가지 이유로 쉽지 않다. 아직 소아를 대상으로 한 구체적인 진료지침이 부족하며, 침습적인 상부위장관 내시경과 조직검사를 시행하는 데에도 현실적인 어려움이 있기 때문이다[81].
그러나 소아기에 AIG를 조기에 진단하는 것은 매우 중요하다. 질환이 어린 나이에 시작될수록 병의 지속 기간이 길어지기 때문에, 이론적으로는 위선암이나 위 신경내분비종양과 같은 종양성 합병증의 평생 발생 위험이 증가할 가능성이 있기 때문이다.
앞으로는 국제적인 다기관 등록연구(multicenter registry)를 구축하여 소아 AIG의 자연경과를 보다 정확하게 규명하고, 최적의 진단 알고리즘과 소아 환자에게 적합한 근거 기반 추적관찰(surveillance) 프로토콜을 마련하는 것이 시급한 과제로 제시되고 있다[80].
Conclusion and future perspectives
자가면역성 위염(autoimmune gastritis, AIG)은 병태생리가 복잡하고 아직까지도 진단되지 않은 경우가 적지 않은 질환으로, 장기적으로 중요한 임상적 영향을 미칠 수 있다. 최근 AIG의 면역병인(immunopathogenesis)에 대한 이해가 크게 발전하면서 진단 전략도 향상되었으며, 환자별 종양 발생 위험을 보다 정확하게 예측할 수 있는 정밀한 위험도 평가(risk stratification) 모델도 개발되고 있다. 또한 AIG는 단순히 위에 국한된 질환이 아니라 다른 자가면역질환과 흔히 동반되는 전신성 자가면역질환이라는 인식이 확립되면서, 환자 관리에 있어서도 전신적인 관점과 다학제적 접근(multidisciplinary approach)의 중요성이 더욱 강조되고 있다.
AIG를 다양한 장외(extraintestinal) 증상을 동반하는 전신성 자가면역질환으로 이해하게 되면서 향후 연구가 집중해야 할 과제도 보다 명확해지고 있다. 첫째, 조기 진단과 질환의 경과를 모니터링할 수 있는 비침습적 생체표지자(non-invasive biomarker)를 개발하는 것이 필요하다[1]. 둘째, 다양한 인종과 지역을 포함하는 연구를 통해 다변수 예후 예측모델(multi-parameter prognostic model)의 타당성을 검증해야 한다[2]. 셋째, 새로운 면역조절치료(immunomodulatory therapy)와 장내 미생물군(microbiome)을 표적으로 하는 치료법에 대한 대규모 임상시험을 수행해야 하며, 특히 본 종설에서 제안한 장내 미생물 표적치료 연구 프레임워크를 기반으로 체계적인 연구가 이루어져야 한다[3]. 넷째, 임상시험과 실제 진료 모두에서 환자가 직접 보고하는 결과(patient-reported outcomes)와 삶의 질(quality of life) 평가를 적극적으로 포함하는 것이 중요하다[4].
AIG에 대한 이해를 지속적으로 심화시키고 정밀의학(precision medicine) 기반의 접근을 임상에 적용한다면, 보다 조기에 질환을 진단하고 환자 개개인에 맞는 치료 전략을 수립할 수 있을 것이다. 궁극적으로는 이러한 노력이 AIG의 장기적인 질병 부담을 줄이고 환자의 예후와 삶의 질을 향상시키는 데 기여할 것으로 기대된다.
Abstract
Autoimmune gastritis (AIG) is a chronic, organ-specific autoimmune disease characterized by the immune-mediated destruction of gastric parietal cells, leading to impaired acid secretion, vitamin B12 deficiency, and an increased risk of gastric malignancies. The diagnosis of AIG relies on endoscopic findings combined with serological markers and histopathological confirmation. This review synthesizes current knowledge on the pathophysiology, diagnosis, and management of AIG, with a special focus on familial aggregation, polyglandular autoimmunity, and emerging therapeutic strategies. We discuss the diagnostic challenges posed by serological variability, the complex interplay with Helicobacter pylori infection, and the diagnostic pitfalls of macrocytic anemia. Furthermore, we explore precision risk stratification models for gastric neuroendocrine tumors (gNETs) and gastric adenocarcinoma, emphasizing the roles of endoscopic surveillance and molecular biomarkers. Finally, we review emerging therapeutic options, including novel immunomodulators and microbiome-targeted interventions. This review provides a comprehensive framework for clinicians to navigate the complexities of AIG, from early diagnosis to long-term management, with the goal of improving patient outcomes and mitigating the risk of malignant transformation.
Keywords: autoimmune gastritis; familial aggregation; gastric neuroendocrine tumors; genetic susceptibility; risk stratification; thyroid autoimmunity.
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Introduction
자가면역성 위염(autoimmune gastritis, AIG)은 위 체부(corpus)와 저부(fundus)의 벽세포(parietal cell)가 만성적으로, 점진적으로 파괴되는 장기 특이적 자가면역질환이다[1–3]. 이러한 면역학적 공격은 위산 분비 저하(hypochlorhydria 또는 achlorhydria), 내인자(intrinsic factor, IF) 생성 감소, 비타민 B12 흡수 장애를 초래하며, 결국 악성빈혈(pernicious anemia)로 이어질 수 있다[3]. 전 세계 AIG의 유병률은 약 3.85%로 추정되며[4], 여성에서 더 흔하게 발생하고, 특히 자가면역성 갑상선질환(autoimmune thyroid disease, AITD)을 비롯한 다른 자가면역질환과 밀접한 관련이 있는 것으로 알려져 있다[5]. AIG의 임상적 중요성은 단순히 위 기능 이상에만 국한되지 않는다. 최근 역학 연구들은 AIG가 단순한 소화기 질환이 아니라 다양한 장외(extraintestinal) 증상을 동반하는 전신성 자가면역질환이라는 점을 보여주고 있다.
AIG는 특정 지역과 인종에서 더욱 높은 유병률을 보이며, 이는 질환의 발생에 환경적 요인과 유전적 요인이 모두 관여함을 시사한다[4]. 또한 AIG는 시간이 지남에 따라 점진적으로 진행하는 질환으로, 초기에는 대부분 증상이 거의 없어 수년간 진단되지 않는 경우가 많다. 이후 위축성 변화가 심해지고 비타민 B12 결핍이 발생한 뒤에야 임상적으로 발견되는 경우가 흔하다[6]. 이러한 진단 지연은 자가면역성 갑상선질환, 제1형 당뇨병 환자 또는 자가면역질환의 가족력이 있는 고위험군에서 적극적인 선별검사의 필요성을 강조한다.
과거에는 초기 단계에서 증상이 거의 없고 임상 증상이 비특이적이며, 내시경 의사들 사이에서도 질환에 대한 인식이 충분하지 않았기 때문에 AIG는 진단되지 않는 경우가 많았다. 그러나 최근 혈청학적 검사와 내시경 기술이 발전하면서 AIG의 임상적 중요성에 대한 관심이 크게 증가하고 있다. AIG의 진단은 특징적인 내시경 소견과 혈청학적 검사 결과를 종합하여 이루어지며, 최종적으로는 조직병리학적 소견으로 확진된다. 혈청학적으로는 항벽세포항체(anti-parietal cell antibody, PCA)와 항내인자항체(anti-intrinsic factor antibody, IFA)가 중요한 진단 표지자이며, 위 생검에서는 만성 위축성 위염, 장상피화생(intestinal metaplasia), 신경내분비세포 증식(neuroendocrine cell hyperplasia) 등이 특징적으로 관찰된다[7].
AIG의 가장 중요한 임상적 의미 중 하나는 위 종양 발생 위험이 증가한다는 점이다. 특히 제1형 위 신경내분비종양(type 1 gastric neuroendocrine tumor, gNET)과 위선암(gastric adenocarcinoma)의 위험이 증가하는 것으로 알려져 있다[8]. 만성 염증, 무산증(achlorhydria), 지속적인 고가스트린혈증(hypergastrinemia)은 종양 발생에 유리한 미세환경을 형성하며, 이에 따라 장기적인 내시경 추적관찰과 환자별 위험도 평가가 필수적이다[9].
AIG의 역학과 임상 양상은 지역과 인종에 따라 상당한 차이를 보이며, 이는 유전적 소인과 환경적 요인이 복합적으로 작용한 결과로 이해된다. 특히 동아시아를 중심으로 한 아시아에서는 서구 국가보다 AIG의 유병률이 높은 것으로 보고되고 있으며, 일본과 중국의 일부 연구에서는 특정 지역에서 약 2~5%의 유병률이 보고되었다[4]. 이러한 차이는 HLA 대립유전자(HLA allele)의 분포, 식습관, 그리고 Helicobacter pylori 감염률의 차이와 관련이 있을 가능성이 있다. 또한 임상 양상과 질환의 중증도 역시 인종 간 차이를 보이는데, 일부 연구에서는 아시아 환자들이 유럽 환자들보다 진단 시점에서 보다 진행된 위축성 위염을 보이는 경우가 많다고 보고하였다[10].
국가별 의료체계의 차이 또한 AIG의 진단과 치료에 중요한 영향을 미친다. 악성빈혈이나 자가면역성 갑상선질환에 대한 국가적 선별검사가 시행되는 국가에서는 AIG가 보다 이른 시기에 발견되는 반면, 의료 접근성이 제한된 지역에서는 증상이 발생할 때까지 질환이 진단되지 않는 경우가 흔하다[11]. 이러한 역학적 특성은 지역과 문화적 특성을 고려한 맞춤형 진단 전략과 관리 체계가 필요함을 시사한다.
AIG의 치료 전략 역시 지난 10여 년 동안 크게 변화하였다. 과거에는 비타민 B12 보충이나 증상 조절과 같은 보존적 치료가 중심이었으나, 최근에는 정밀의학(precision medicine)의 개념이 도입되면서 환자 개개인의 위암 및 신경내분비종양 발생 위험을 평가하고 이에 따른 맞춤형 감시 전략을 수립하는 것이 중요하게 여겨지고 있다. 또한 자가면역 반응 자체를 억제하거나 질환의 진행을 늦추고 되돌릴 수 있는 면역조절치료(immunomodulatory therapy)에 대한 연구도 활발히 진행되고 있다[12]. 이러한 변화는 다른 자가면역질환과 마찬가지로 AIG 역시 질환의 초기 단계에서 진단하고 적절히 치료한다면 질병의 자연경과를 변화시킬 수 있을 가능성이 있다는 인식이 확대되고 있음을 반영한다.
본 종설에서는 AIG의 면역병인(immunopathogenesis)부터 임상적 진단과 치료에 이르기까지 현재까지의 연구 결과를 종합적으로 정리하고, 실제 임상 증례를 통해 핵심 개념을 함께 설명하고자 한다.
Illustrative clinical examples of AIG
AIG의 주요 임상적 특징을 설명하기 위해, 동일한 가족 내에서 모두 AIG와 자가면역성 갑상선질환(autoimmune thyroid disease, AITD)이 함께 진단된 세 명의 증례를 간략히 소개하고자 한다. 이들 증례는 모두 The Third Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medical University에서 수집된 저자들의 독창적인 미발표 임상자료로, 기존에 발표된 문헌을 기반으로 재구성한 것이 아니라 실제 임상 진료 과정에서 얻어진 자료를 처음으로 보고하는 것이다. 모든 환자로부터 임상 정보와 영상 자료의 출판에 대한 서면 동의를 획득하였다. 이들 증례는 자가면역질환에서 공통적으로 나타나는 유전적 감수성과 가족 내 집적(familial clustering)을 잘 보여주며, 자가면역성 다내분비증후군(autoimmune polyendocrine syndromes)의 임상적 스펙트럼과도 일치하는 특징을 나타낸다[13].
증례 1 (발단 환자, 64세 여성)
피로감과 경도의 빈혈을 주소로 내원하였다. 항벽세포항체(PCA)는 음성이었으나, 항내인자항체(IFA)가 양성이었고 내시경 및 조직병리검사에서 위축성 위염 소견이 확인되어 AIG로 진단하였다. 또한 항갑상선과산화효소항체(anti-TPO antibody)가 증가되어 있어 자가면역성 갑상선질환(autoimmune thyroid disease, AITD)이 함께 진단되었다.
증례 2 (사촌, 74세 여성)
가족 선별검사를 통해 발견되었으며, 철결핍성 빈혈을 주소로 내원하였다. 항벽세포항체(PCA)와 항내인자항체(IFA)가 모두 양성이었고, 내시경 및 조직병리검사에서 위 체부 우세의 심한 위축, pseudopyloric metaplasia, 그리고 ECL 세포 과형성(ECL hyperplasia)이 확인되어 AIG로 진단하였다. 자가면역성 갑상선질환도 함께 확인되었다.
증례 3 (사촌, 71세 남성)
특별한 증상은 없었으며 가족 선별검사를 통해 발견되었다. 항벽세포항체(PCA)와 항내인자항체(IFA)가 모두 양성이었으며, 내시경에서는 위 체부 우세의 위축과 pseudopyloric metaplasia가 관찰되어 AIG로 진단하였다. 항갑상선과산화효소항체(anti-TPO antibody) 증가와 갑상선 초음파 소견을 바탕으로 자가면역성 갑상선질환도 함께 진단되었다.
이들 증례는 AIG에서 혈청학적 양상이 매우 다양하게 나타날 수 있음을 보여주며, 가족 선별검사의 중요성과 AIG가 다른 자가면역질환과 흔히 동반된다는 점을 잘 보여준다. 또한 세 증례는 AIG 진단에서 중요한 몇 가지 원칙을 시사한다.
증례 1은 항벽세포항체(PCA)는 음성이지만 항내인자항체(IFA)는 양성인 경우를 보여주는 사례로, 이러한 혈청학적 양상은 AIG 환자의 약 20~30%에서 관찰될 수 있으며 두 항체를 모두 검사하는 것이 중요함을 시사한다[14]. 특히 항내인자항체(IFA)는 AIG에 대해 95~100%의 높은 특이도를 가지므로, IFA 단독 양성만으로도 진단적 의미를 가진다[15].
증례 2는 항벽세포항체(PCA)와 항내인자항체(IFA)가 모두 양성인 전형적인 AIG의 모습을 보여준다. 이러한 이중 항체 양성은 보다 광범위한 위축성 변화와 높은 위 신경내분비종양(gastric neuroendocrine tumor) 발생 위험과 관련되어 있다[16]. 또한 이 환자에서 관찰된 심한 ECL 세포 과형성은 제1형 위 신경내분비종양(type 1 gastric neuroendocrine tumor)의 전구 병변으로 알려져 있어 보다 면밀한 추적관찰이 필요하다.
증례 3은 증상이 전혀 없는 상태에서 가족 선별검사를 통해 진단된 사례로, 최근 임상에서 점점 더 중요하게 인식되고 있는 상황을 보여준다. AIG의 가족 내 집적(familial clustering)은 전체 환자의 약 5~10%에서 보고되고 있으며, 특히 1차 가족(first-degree relatives)은 일반인보다 AIG 발생 위험이 유의하게 높은 것으로 알려져 있다[17] (Figure 1). 증상이 없는 가족 구성원에서 AIG를 조기에 발견하면 비타민 B12 결핍이나 위암과 같은 합병증이 발생하기 전에 적절한 치료와 추적관찰을 시작할 수 있다.
세 증례 모두에서 자가면역성 갑상선질환(AITD)이 함께 확인된 점은 자가면역성 다선성(autoimmune polyglandular autoimmunity)의 개념을 잘 보여주며, AIG 환자에서는 위뿐만 아니라 여러 장기계에 대한 포괄적인 자가면역질환 선별검사가 필요함을 시사한다.
FIGURE1 Representative endoscopic and histopathological findings of the three familial AIG cases. Each row corresponds to one patient. Left column: endoscopic images of the gastric corpus; middle column:endoscopic images of the gastric antrum; right column: histopathological examination (hematoxylin and eosin staining, ×50). Case1 (Proband, 64F): Endoscopy reveals marked corpus mucosal atrophy with clearly visible submucosal vasculature; the antrum shows mild atrophic changes. Case2 (First Cousin, 74F): Endoscopy demonstrates corpus and fundic mucosal atrophy with visible submucosal vasculature and polypoid elevations of residual oxyntic mucosa; the antrum shows mild atrophy. Case3 (First Cousin, 71M): Endoscopy shows loss of rugal folds along the greater curvature of the corpus with scattered erythematous patches; the antrum shows mild atrophy. Histopathology (all three cases): Full-thickness chronic inflammatory infiltrate with reduction of native oxyntic glands and pyloric gland metaplasia (pseudopyloric metaplasia), consistent with the diagnosis of autoimmune gastritis.
Pathophysiology and immunogenetics of AIG
AIG의 발생기전은 유전적 감수성을 가진 개인에서 위 벽세포(parietal cell) 항원에 대한 면역관용(immune tolerance)이 소실되면서 시작되는 복합적이고 다인성(multifactorial) 과정이다. 이러한 병인에는 유전적 요인과 환경적 유발인자(environmental triggers), 그리고 세포성 면역반응과 체액성 면역반응이 복합적으로 상호작용하는 정교한 면역학적 기전이 관여한다. 이러한 일련의 과정은 결국 위의 산분비샘 점막(oxyntic mucosa)을 선택적으로 파괴하게 되며, 이것이 AIG의 핵심 병태생리이다(Figure 2).
FIGURE2 Pathophysiology of autoimmune gastritis. This comprehensive diagram illustrates the multifactorial pathogenesis of autoimmune gastritis (AIG), organized into four interconnected modules. (A) Genetic Susceptibility: Specific HLA alleles (HLA-DRB1*03:01 and HLA-DRB1*04:05) and non-HLA genes (PTPN22, CTLA4) facilitate aberrant antigen presentation and immune dysregulation in genetically predisposed individuals. (B) Environmental Triggers: Helicobacter pylori infection can initiate autoimmunity through molecula rmimicry, whereby bacterial antigens structurally resemble the gastric H+/K+-ATPase proton pump, leading to cross-reactive immune activation. (C) Autoimmune Response: Autoreactive CD4+ T helper cells (Th1 and Th17) are activated and drive both cellular and humoral immunity. Th1/Th17 cells produce pro-inflammatory cytokines (IFN-g and IL-17), while providing help to autoreactive B cells, which differentiate into plasma cells producing anti-parietal cell antibodies (PCA) and anti-intrinsic factor antibodies (IFA). This culminates in the destruction of gastric parietal cells targeting the H+/K+-ATPase. (D) Clinical Consequences: Progressive parietal cell loss leads to achlorhydria, reduced intrinsic factor production, vitamin B12 malabsorption, and compensatory hypergastrinemia, ultimately increasing the risk of type1 gastric neuroendocrine tumors (gNETs) and gastric adenocarcinoma.
HLA, human leukocyte antigen; PTPN22, protein tyrosine phosphatase non-receptor type 22; CTLA4, cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4; IFN-g, interferon-gamma; IL-17, interleukin-17; PCA, anti-parietal cell antibodies; IFA,anti-intrinsic factor antibodies; gNETs, gastric neuroendocrine tumors.
1. The central role of autoreactive Tcells
AIG에서 벽세포(parietal cell)를 직접 파괴하는 주요 효과세포는 자가반응성 CD4+ T 보조세포(T helper cell)이며, 특히 Th1 세포와 Th17 세포가 중심적인 역할을 한다. 이들 세포는 위의 H+/K+-ATPase(프로톤 펌프)를 구성하는 α 및 β 소단위를 표적 자가항원(target autoantigen)으로 인식한다[18].
자가면역반응은 전문 항원제시세포(professional antigen-presenting cell)인 수지상세포(dendritic cell, DC)가 손상된 벽세포에서 유리된 H+/K+-ATPase를 포획하면서 시작된다. 이후 수지상세포는 위 배액 림프절(gastric draining lymph node)로 이동하여, MHC class II를 통해 항원을 제시함으로써 미경험 CD4+ T 세포(naive CD4+ T cell)를 활성화한다[3,19].
활성화된 미경험 CD4+ T 세포는 병원성 Th1 세포와 Th17 세포로 분화한다. Th1 세포는 인터페론-감마(interferon-gamma, IFN-γ)를 비롯한 다양한 염증성 사이토카인을 분비하며, 이를 통해 대식세포(macrophage)를 활성화하고 세포매개성 세포독성(cell-mediated cytotoxic response)을 촉진한다[20]. 또한 Th1 세포에서 분비되는 IFN-γ는 위 벽세포에서 정상적으로는 거의 발현되지 않는 MHC class II 분자의 비정상적인 발현을 유도하는 것으로 알려져 있다. 이로 인해 벽세포 자체가 항원을 제시하는 능력을 갖게 되고, 결과적으로 위 점막에 대한 자가면역반응이 지속적으로 강화되는 악순환이 형성된다[3].
한편 Th17 세포는 인터루킨-17(interleukin-17, IL-17)을 주로 분비하는 것이 특징이며, 호중구(neutrophil)와 다양한 염증세포를 위 점막으로 유인하여 염증세포 침윤을 더욱 증가시키고 조직 손상을 증폭시킨다[20].
정상적인 면역 항상성에서는 조절 T 세포(regulatory T cell, Treg)가 이러한 자가면역반응을 억제하는 역할을 담당한다. 그러나 AIG에서는 병원성 Th1·Th17 세포와 조절 T 세포 사이의 균형이 심각하게 무너지면서, 면역계가 염증을 지속적으로 촉진하는 방향으로 기울어지게 된다. 이러한 면역조절의 실패가 AIG의 만성적인 자가면역반응을 유지하는 핵심 기전으로 여겨지고 있다[21].
2. Humoral immunity: the role of autoantibodies
조직 손상의 주된 원동력은 T 세포이지만, 체액성 면역(humoral immune system) 또한 특징적인 자가항체(autoantibody)를 생성함으로써 AIG의 병인에 중요한 역할을 한다. 활성화된 T 보조세포(Th cell)는 자가반응성 B 세포를 활성화시키며, 활성화된 B 세포는 형질세포(plasma cell)로 분화하여 항벽세포항체(anti-parietal cell antibody, PCA)와 항내인자항체(anti-intrinsic factor antibody, IFA)를 생성한다[11].
항벽세포항체(PCA)는 위 H+/K+-ATPase를 표적으로 하는 자가항체로, AIG 환자의 약 85~90%에서 검출되며 대표적인 혈청학적 진단 표지자로 사용된다. PCA가 벽세포를 직접 파괴하는 병인적 역할을 하는지에 대해서는 아직 논란이 있지만, 보체(complement) 활성화와 항체의존성 세포매개성 세포독성(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC)을 유도함으로써 염증반응을 증폭시키는 데 기여하는 것으로 여겨지고 있다[12,22].
반면 항내인자항체(IFA)는 벽세포에서 분비되는 당단백질인 내인자(intrinsic factor)를 표적으로 한다. 내인자는 회장 말단(terminal ileum)에서 비타민 B12가 흡수되는 데 필수적인 단백질이며, IFA는 AIG와 악성빈혈(pernicious anemia)에 대해 매우 높은 특이도를 가진다. IFA는 기능에 따라 두 가지 유형으로 구분된다. 제1형(Type I, blocking antibody)은 비타민 B12가 내인자와 결합하는 것을 직접 차단하며, 제2형(Type II, binding antibody)은 이미 형성된 내인자-비타민 B12 복합체에 결합하여 회장에서의 흡수를 방해한다[23]. 따라서 IFA는 비타민 B12 결핍의 대표적인 자가면역성 원인인 악성빈혈을 진단하는 데 매우 특이적인 혈청학적 표지자로 활용된다[24].
3. Genetic susceptibility: HLA and non-HLA genes
앞서 제시한 증례에서 확인되듯이 AIG가 가족 내에서 집적되어 발생하는 현상은 이 질환의 발생에 유전적 요인이 중요한 역할을 한다는 점을 강하게 시사한다. 가장 강력한 유전적 연관성은 6번 염색체에 위치한 사람백혈구항원(human leukocyte antigen, HLA) 복합체에서 확인된다[25]. 특히 HLA-DRB1*03과 HLA-DRB1*04 대립유전자는 다양한 인종에서 AIG 발생 위험 증가와 일관되게 연관되어 있는 것으로 보고되었다[19,26]. 이러한 HLA-DR 분자는 위 H+/K+-ATPase 유래 펩타이드를 CD4+ T 세포에 제시하는 핵심 역할을 하며, 특정 HLA 대립유전자는 이러한 자가항원 펩타이드에 대해 더 높은 결합 친화도를 가지기 때문에 자가반응성 T 세포의 활성화를 보다 쉽게 유도하는 것으로 생각된다.
HLA 유전자 외에도 면역조절에 관여하는 여러 비-HLA(non-HLA) 유전자들이 AIG와 연관되어 있으며, 이들은 자가면역질환 전반에 대한 감수성을 높이는 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 대표적으로 PTPN22 유전자의 다형성(polymorphism)은 AIG뿐 아니라 다양한 자가면역질환과 관련이 있다. PTPN22는 T 세포 활성화를 음성 조절하는 림프구 티로신 인산화효소(lymphoid tyrosine phosphatase)를 암호화하는 유전자이다[27]. 이와 함께 T 세포 공동자극(co-stimulation)을 억제하는 핵심 면역조절 분자인 CTLA4와 항염증성 사이토카인인 IL10 유전자의 변이 역시 AIG 발생과 관련이 있는 것으로 보고되었다[26].
동물모델 연구는 AIG의 유전적 감수성과 관련된 새로운 후보 유전자 좌위를 규명하는 데 중요한 역할을 해왔다. 마우스에서는 4번 염색체의 Gasa1, Gasa2, 그리고 6번 염색체의 Gasa3가 질환 감수성과 관련된 유전자 좌위로 제시되었지만, 이들에 상응하는 인간의 유전적 기전은 아직 명확히 규명되지 않았으며 현재도 연구가 진행 중이다[25].
최근 면역학 연구의 발전은 AIG 병인에서 선천면역(innate immunity)의 중요성도 더욱 분명하게 보여주고 있다. 지금까지는 적응면역(adaptive immunity)이 주된 병인으로 여겨졌으나, 최근에는 패턴인식수용체(pattern recognition receptor, PRR)와 보체(complement) 시스템을 포함한 선천면역계가 위 벽세포에 대한 자가면역반응을 시작하고 지속시키는 데 중요한 역할을 한다는 사실이 밝혀지고 있다[28].
특히 톨유사수용체(Toll-like receptor, TLR) 가운데 TLR2와 TLR4는 AIG 환자의 위 점막에서 발현이 증가되어 있으며, 수지상세포(dendritic cell)를 활성화하고 이후 자가반응성 T 세포를 유도하는 과정에 관여하는 것으로 알려져 있다[19]. 또한 보체계(complement system), 특히 대체경로(alternative pathway) 역시 AIG의 병태생리에 중요한 역할을 하는 것으로 보고되고 있으며, 보체 활성에 의해 유도되는 조직 손상이 벽세포 파괴에 기여하는 것으로 생각된다[29].
최근에는 장내 미생물군(gut microbiota)의 역할 또한 AIG 연구에서 중요한 분야로 부각되고 있다. 장내 세균의 구성과 다양성이 변화하는 장내 미생물 불균형(dysbiosis)은 AIG 환자에서 확인되며, 여러 기전을 통해 질환 발생에 관여하는 것으로 알려져 있다. 이러한 기전에는 장 투과성 증가(leaky gut), 세균성 지질다당체(lipopolysaccharide, LPS)의 혈류 내 이동, 그리고 면역 항상성을 유지하는 데 중요한 단쇄지방산(short-chain fatty acid, SCFA) 생성 감소 등이 포함된다[7].
장내 미생물 불균형으로 인해 증가한 LPS의 체내 이동은 TLR을 활성화하여 염증성 면역반응을 촉진하고, 결과적으로 위 벽세포에 대한 자가면역반응을 더욱 악화시킬 수 있다. 반대로 부티르산(butyrate)을 생성하는 장내 세균이 감소하면 면역관용 유지에 필수적인 조절 T 세포(regulatory T cell, Treg)의 분화와 기능이 저하될 수 있다[30]. 이러한 연구 결과는 분변 미생물 이식(fecal microbiota transplantation, FMT)이나 표적 프로바이오틱스 치료(targeted probiotic therapy)와 같은 장내 미생물군을 표적으로 하는 치료법이 향후 AIG의 새로운 치료 전략이 될 가능성을 시사한다.
4. The thyroid-gastric syndrome and polyglandular autoimmunity
AIG와 자가면역성 갑상선질환(autoimmune thyroid disease, AITD)이 함께 발생하는 갑상선-위 증후군(thyroid-gastric syndrome)은 잘 확립된 임상적 질환군으로[31], 1960년대에 처음 보고되었다[32]. 앞서 제시한 증례에서도 확인되듯이, AIG 환자에서는 항갑상선과산화효소항체(anti-TPO antibody)와 항갑상선글로불린항체(anti-thyroglobulin antibody)와 같은 항갑상선 자가항체가 높은 빈도로 검출된다. 반대로 AITD 환자 역시 AIG가 발생할 위험이 일반인보다 높은 것으로 알려져 있다[33]. 이러한 두 질환의 연관성은 HLA-DRB1*03:01과 같은 공통된 유전적 감수성과 공유된 면역학적 기전에 의해 설명된다[34].
갑상선-위 증후군은 흔히 자가면역성 다선증후군(autoimmune polyglandular syndrome, APS) 제3형의 한 형태로 간주된다. APS 제3형은 자가면역성 갑상선질환(AITD)을 중심으로 AIG, 제1형 당뇨병, 백반증(vitiligo)과 같은 다른 장기 특이적 자가면역질환이 함께 발생하는 것이 특징이다[33].
이러한 증후군의 존재를 인식하는 것은 임상적으로 매우 중요하다. 즉, AIG 또는 AITD 중 하나가 진단된 환자에서는 다른 자가면역질환의 동반 여부를 체계적으로 선별검사(screening)해야 함을 의미한다[35]. 이는 질환을 보다 조기에 발견하고 적절한 치료와 추적관찰을 시행하여 장기적인 합병증을 예방하는 데 중요한 역할을 한다.
5. Environmental triggers and the role of H. pylori
AIG와 Helicobacter pylori 감염의 관계는 매우 복잡하다. H. pylori 감염은 세균 항원이 숙주의 단백질, 특히 H+/K+-ATPase 프로톤 펌프와 구조적으로 유사성을 가지는 분자적 모방(molecular mimicry) 기전을 통해 자가면역반응을 유발할 수 있다[19]. 이러한 과정은 유전적 감수성을 가진 일부 개인에서 AIG의 발생을 촉진하는 원인으로 작용할 수 있다.
반대로 AIG에서 나타나는 만성 위축성 위염과 무산증(achlorhydria)은 H. pylori가 생존하고 정착하기 어려운 위내 환경을 형성한다. 따라서 이미 진행된 AIG 환자에서는 활동성 H. pylori 감염의 유병률이 낮게 관찰되는 것으로 설명된다[36]. 그러나 현재 감염이 존재하지 않더라도 과거의 H. pylori 감염력은 AIG의 발생 과정뿐 아니라 위암 발생 위험에도 여전히 중요한 영향을 미칠 수 있는 것으로 알려져 있다[37].
Unresolved questions and controversies
AIG의 면역병인에 대한 이해는 크게 발전하였지만, 아직도 해결되지 않은 중요한 연구 과제와 논쟁점들이 남아 있다. 그중 가장 중요한 논란 가운데 하나는 Th17 세포와 조절 T 세포(Treg) 사이의 균형을 어떻게 조절할 것인가에 대한 치료 전략이다. 전임상 동물모델에서는 STAT3 억제와 같은 방법으로 Th17/Treg의 균형을 회복시키면 염증반응을 감소시키고 초기 화생성 변화(metaplastic change)를 억제함으로써 실험적 자가면역성 위염을 완화할 수 있는 것으로 보고되었다[21]. 그러나 이러한 연구 결과를 실제 임상에 적용하는 데에는 여전히 많은 어려움이 있다. 현재까지 AIG 환자에서 조절 T 세포의 기능을 회복시키기 위한 특이적이고 표적화된 면역조절치료는 아직 승인된 바 없다.
또 다른 중요한 논쟁은 Helicobacter pylori 제균치료 이후 AIG가 가역적으로 회복될 수 있는지에 관한 문제이다. 일부 연구에서는 분자적 모방(molecular mimicry)에 의해 시작된 자가면역반응이 초기 단계라면 H. pylori를 조기에 제균함으로써 자가면역 연쇄반응을 중단시키거나 일부 되돌릴 수 있다고 보고하였다. 반면 다른 연구들은 자가반응성 T 세포 반응이 충분히 확립된 이후에는 위 산분비샘 점막(oxyntic mucosa)의 위축이 세균 감염과는 독립적으로 진행되므로, 제균치료만으로는 질환의 진행을 막기 어렵다고 주장한다.
이처럼 아직 해결되지 않은 여러 쟁점들은 AIG에서 면역조절치료를 시행하기에 가장 적절한 치료 시기(therapeutic window)를 규명하고, H. pylori 제균치료가 AIG의 자연경과에 장기적으로 어떠한 영향을 미치는지를 명확히 밝히기 위한 장기 추적연구(longitudinal study)의 필요성을 보여준다.
Diagnostic approaches and challenges
AIG의 진단은 질환에 대한 높은 임상적 의심(high index of suspicion)을 바탕으로, 임상 증상과 혈청학적 검사, 내시경 소견 및 조직병리학적 소견을 종합적으로 평가하는 다각적인 접근이 필요하다. AIG는 대부분 서서히 진행되며 초기에는 증상이 뚜렷하지 않고, 소화불량(dyspepsia), 피로감(fatigue), 빈혈(anemia)과 같은 비특이적인 증상으로 나타나는 경우가 많기 때문에 진단이 쉽지 않다(Figure 3).
FIGURE 3 Diagnostic and management algorithm for autoimmune gastritis. This flow chart outlines the comprehensive clinical pathway for the diagnosis and management of AIG, organized into three sequential phases. Phase1—Initial Assessment: Clinical suspicion is raised in patients presenting with unexplained fatigue, anemia, or dyspepsia. Serological testing includes PCA, IFA, serum gastrin, and pepsinogen levels. Patients with positive serological findings proceed to endoscopic evaluation; those with negative results but high clinical suspicion should undergo repeat testing after 12–24 months. Phase2—Confirmation and Diagnosis: Upper endoscopy with gastric biopsy is performed following the Updated Sydney System protocol (minimum five biopsies: two antrum, one incisura, two corpus). Histopathological examination confirms AIG based on chronic inflammatory infiltrate, loss of parietal and chief cells, intestinal metaplasia, and ECL cell hyperplasia. Phase3—Long-term Management: Risk stratification is based on OLGA/OLGIM staging. Low-risk patients (Stage0–II) undergo endoscopic surveillance every 3–5 years, while high-risk patients (Stage III–IV) require intensive surveillance every 1–2 years. Life long nutritional management (vitamin B12 and iron supplementation) is recommended for all patients. For type1 gNETs, management is guided by tumor size and proliferation index (Ki-67): small tumors (<1cm) are managed with endoscopic surveillance, while larger tumors (>1cm) or those with high Ki-67 require endoscopic resection or surgical intervention.
Abbreviations: PCA,anti parietal cell antibodies; IFA, anti-intrinsic factor antibodies; OLGA, Operative Link on Gastritis Assessment; OLGIM, Operative Link on Gastric Intestinal Metaplasia Assessment; gNETs, gastric neuroendocrine tumors; Ki-67, proliferation index marker; ECL, enterochromaffin-like.
1. Serological diagnosis: a non-invasive first step
혈청학적 검사는 AIG를 비침습적으로 선별하고 진단하는 데 있어 가장 핵심적인 검사이다. 혈청학적 평가의 주요 구성 요소는 자가항체(autoantibody)와 위 기능을 반영하는 생체표지자(biomarker)이다.
2. Autoantibody testing
1) 항벽세포항체(Anti-parietal cell antibody, PCA)
항벽세포항체(PCA)는 위 H+/K+-ATPase를 표적으로 하는 자가항체로, AIG 환자의 약 85~90%에서 검출되어 민감도가 높은 혈청학적 표지자이다[38]. 그러나 특이도는 제한적이다. PCA는 제1형 당뇨병, 자가면역성 갑상선질환(AITD)과 같은 다른 자가면역질환이나 Helicobacter pylori 위염 환자에서도 검출될 수 있으며, 건강한 사람에서도 약 7.8~19.5%에서 양성으로 나타날 수 있다[39]. 따라서 PCA가 양성이라는 사실만으로는 AIG를 진단할 수 없다.
2) 항내인자항체(Anti-intrinsic factor antibody, IFA)
항내인자항체(IFA)는 AIG에 대해 매우 높은 특이도(95~100%)를 가지지만, 민감도는 약 50~70%로 PCA보다 낮으며 특히 질환 초기에는 검출률이 더욱 낮다[15,38]. 따라서 IFA가 양성이면 AIG를 강하게 시사하며, 임상 증상과 내시경 소견을 함께 고려하면 진단에 매우 중요한 근거가 된다. 그러나 IFA가 음성이라고 해서 AIG를 배제할 수는 없다.
앞서 소개한 증례에서도 이러한 혈청학적 다양성이 잘 나타났다. 한 환자는 IFA는 양성이었지만 PCA는 음성이었으며, 이는 AIG 진단의 민감도를 높이기 위해서는 두 항체를 모두 검사하는 것이 중요함을 보여준다[15].
3. Gastric function biomarkers
1) 펩시노겐 I 및 II (Pepsinogen I and II)
펩시노겐 I(Pepsinogen I, PGI)는 위 체부와 저부에 존재하는 주세포(chief cell)에서 분비되는 반면, 펩시노겐 II(Pepsinogen II, PGII)는 위 전체에서 분비된다[40]. AIG에서는 산분비샘 점막(oxyntic mucosa)의 벽세포가 자가면역반응에 의해 파괴되면서 위산 분비가 감소하고(hypochlorhydria), 이어서 주세포도 소실된다. 이로 인해 PGI는 현저히 감소하는 반면, 위 전반에서 분비되는 PGII는 상대적으로 잘 유지된다. 따라서 AIG에서는 PGI 감소와 함께 PGI/PGII 비율이 특징적으로 감소하는 소견이 나타난다[41].
2) 가스트린-17 (Gastrin-17)
무산증(achlorhydria)이 발생하면 이에 대한 보상기전으로 위 전정부(antrum)의 G 세포(G-cell)가 지속적으로 자극을 받아 과도한 가스트린을 분비하게 되며, 그 결과 고가스트린혈증(hypergastrinemia)이 발생한다[7,42]. 따라서 공복 혈청 가스트린(fasting serum gastrin)의 현저한 상승은 AIG의 대표적인 혈청학적 특징으로 간주된다[43].
4. Endoscopic and histopathological diagnosis
조직검사를 동반한 상부위장관 내시경은 AIG를 확진하고 위축성 변화의 범위와 전암성 병변(pre-neoplastic lesion)의 존재를 평가하는 가장 중요한 표준 검사(gold standard)이다[44].
1) 내시경 소견(Endoscopic findings)
AIG의 내시경 소견은 초기에는 매우 미묘하여 쉽게 간과될 수 있지만, 질환이 진행할수록 점차 뚜렷해진다. 가장 특징적인 소견은 흔히 '역위축 양상(reverse atrophy pattern)'이라 불리는 형태로, 위 체부와 저부에서는 주름(rugae)이 얇아지고 점막이 창백해지는 반면, 전정부(antrum)는 비교적 정상적으로 보존되는 것이 특징이다[45,46]. 장상피화생(intestinal metaplasia)은 내시경에서 약간 융기된 흰색의 판(plaque) 형태로 관찰될 수 있다. 질환이 더욱 진행하면 위 체부 점막은 주름이 거의 소실되고 매우 평탄하며 특징적인 구조가 사라진 모습을 보이는데, 이를 '대머리 위저부(bald fundus)'라고 한다[11].
2) 조직병리학적 평가(Histopathological evaluation)
위 체부와 전정부에서 시행한 조직생검의 병리학적 평가는 AIG 진단에 필수적이다. 정확한 진단과 위암 위험도 평가를 위해서는 내시경 생검이 표준화된 프로토콜에 따라 시행되어야 한다. Updated Sydney System[47]과 MAPS II 가이드라인에 따르면 최소 5개의 조직을 채취해야 하며, 전정부의 대만과 소만에서 각각 1개씩, 위각부(incisura angularis)에서 1개, 그리고 위 체부의 대만과 소만에서 각각 1개의 조직을 채취하도록 권고하고 있다.
특히 AIG가 의심되는 경우에는 위 체부와 저부의 산분비샘 점막(oxyntic mucosa)에서 충분한 조직을 확보하는 것이 매우 중요하며, 내시경에서 국소 병변이나 화생이 의심되는 부위가 보인다면 해당 부위도 반드시 표적 생검(targeted biopsy)을 시행해야 한다.
조직병리학적으로 위 체부에서는 림프구와 형질세포(plasma cell)로 구성된 광범위한 만성 염증세포 침윤이 관찰되며, 벽세포(parietal cell)와 주세포(chief cell)가 현저히 감소하거나 소실되는 것이 특징이다. 소실된 산분비샘은 점액을 분비하는 세포로 이루어진 유문샘화생(pseudopyloric metaplasia) 또는 장형 상피(intestinal-type epithelium)로 대체되는 장상피화생(intestinal metaplasia)으로 치환된다[11].
또한 위 신경내분비종양(gastric neuroendocrine tumor, gNET)의 전구 병변으로 알려진 장크로마핀유사세포(enterochromaffin-like, ECL) 과형성도 AIG에서 흔히 관찰되는 중요한 조직학적 소견이다[48].
5. Diagnostic challenges and pitfalls
1) 혈청음성 AIG (Seronegative AIG)
일부 환자는 조직병리학적으로는 AIG가 명확하게 확인되지만 항벽세포항체(PCA)와 항내인자항체(IFA)가 모두 음성으로 나타날 수 있으며, 이러한 경우 진단이 쉽지 않다. 이와 같은 혈청음성 AIG에서는 질환에 대한 높은 임상적 의심(high index of clinical suspicion)을 바탕으로 특징적인 내시경 소견과 조직병리학적 소견을 종합하여 진단해야 한다[49].
2) 'Macro B12' 현상
'Macro B12'는 비타민 B12가 자가항체(대부분 면역글로불린)와 결합하여 형성된 복합체를 의미한다. 이러한 복합체가 존재하면 실제로는 비타민 B12가 결핍되어 있음에도 혈청 비타민 B12 농도가 정상 또는 오히려 높게 측정될 수 있어 진단에 혼란을 초래한다. 따라서 AIG가 의심되지만 임상 증상과 검사 결과가 일치하지 않는 경우에는 메틸말론산(methylmalonic acid, MMA)과 호모시스테인(homocysteine)을 함께 측정하는 것이 도움이 된다. 이들 대사산물은 기능적인 비타민 B12 결핍(functional vitamin B12 deficiency)을 확인하는 데 유용하다[50].
국제 합의 가이드라인[38]을 바탕으로 AIG를 보다 정확하게 진단하기 위한 체계적인 진단 알고리즘이 제안되어 있다. 이 알고리즘은 환자의 증상과 위험인자를 바탕으로 한 임상적 의심에서 시작하여, 그리고 최종적으로 내시경 및 조직병리학적 검사를 단계적으로 통합하여 진단하도록 구성되어 있다.
초기 선별검사에서는 항벽세포항체(PCA)와 항내인자항체(IFA)를 모두 검사하는 것이 권장되며, 두 검사를 함께 시행할 경우 진단의 민감도와 특이도를 가장 높일 수 있다[7]. 혈청학적 검사에서 양성으로 확인된 환자는 위축의 범위와 전암성 병변(pre-neoplastic lesion)의 존재를 평가하기 위해 위 체부와 전정부에서 표적 조직생검을 포함한 상부위장관 내시경 검사를 시행해야 한다.
혈청검사와 내시경 결과가 서로 일치하지 않는 경우(예를 들어 혈청검사는 양성이지만 내시경은 정상인 경우 또는 그 반대의 경우)에는 AIG가 점진적으로 진행하는 질환이라는 특성을 고려하여 12~24개월 후 혈청검사와 내시경을 다시 시행하는 것이 권장된다[38,51].
이와 같은 체계적인 진단 접근법은 AIG의 진단 정확도를 향상시킬 뿐 아니라, 보다 적극적인 내시경 감시와 향후 면역조절치료가 필요할 수 있는 고위험 환자를 조기에 발견하는 데에도 중요한 역할을 한다.
Limitations of current diagnostic approaches and emerging diagnostic technologies
혈청학적 검사와 내시경-조직병리학적 평가는 여전히 AIG 진단의 표준(gold standard)이지만, 몇 가지 중요한 한계점도 존재한다. 첫째, 조직병리학적으로 AIG가 확진된 환자의 약 5~10%에서는 항벽세포항체(PCA)와 항내인자항체(IFA)가 모두 음성으로 나타날 수 있다. 이러한 경우에는 혈청학적 검사만으로는 진단이 어렵기 때문에 높은 임상적 의심과 특징적인 내시경 및 조직병리학적 소견에 크게 의존할 수밖에 없다[49].
둘째, 자가항체는 시간에 따라 변화하는 특성을 가지며, 질병 경과 중 음성에서 양성으로 전환되는 혈청전환(seroconversion)이 발생할 수 있다. 따라서 AIG가 의심되는 환자에서는 한 번의 검사만으로 판단하기보다 반복적인 혈청학적 검사가 필요한 경우가 있다.
셋째, 펩시노겐 I/II 비율과 가스트린-17은 위 기능을 평가하는 데 유용한 생체표지자이지만 특이도가 충분하지 않다. 이러한 지표들은 AIG뿐 아니라 다른 위 기능 이상에서도 비정상적으로 나타날 수 있기 때문에 단독으로 AIG를 진단하는 검사로 활용하기에는 제한점이 있다[52].
이러한 한계를 극복하기 위해 최근 다양한 새로운 진단기술이 연구되고 있다. 대표적인 예가 인공지능(AI) 기반 내시경이다. 대규모 내시경 영상 데이터베이스를 이용하여 학습된 딥러닝(deep learning) 알고리즘은 위축성 변화와 이형성(dysplasia)의 발견율을 향상시키는 것으로 보고되고 있으며, 일부 연구에서는 숙련된 내시경 전문의와 비슷하거나 그 이상의 진단 정확도를 보인 것으로 알려져 있다[53].
또한 전사체학(transcriptomics), 단백체학(proteomics), 대사체학(metabolomics)을 포함하는 멀티오믹스(multi-omics) 접근법도 AIG의 새로운 진단 및 위험도 평가를 위한 생체표지자를 개발하기 위해 활발히 연구되고 있다. 예를 들어 혈청 단백체(proteomic) 패턴이나 특정 microRNA 발현 양상은 질병의 활성도와 진행 정도와 관련이 있는 것으로 보고되고 있으며, 향후 비침습적인 진단 및 예후 예측 도구로 활용될 가능성이 있다[54].
이러한 새로운 기술들은 아직 일상적인 임상 진료에 적용할 단계에는 이르지 못했지만, 앞으로 AIG의 진단 정확도를 높이고 진단 과정을 더욱 효율적으로 만드는 데 중요한 역할을 할 것으로 기대된다.
Risk stratification for gastric malignancies
AIG는 위선암(gastric adenocarcinoma)과 제1형 위 신경내분비종양(type 1 gastric neuroendocrine tumor, gNET)의 발생 위험을 증가시키는 것이 잘 알려진 전암성 질환(pre-neoplastic condition)이다. 따라서 환자별 종양 발생 위험을 정확하게 평가하고, 이에 기반한 장기적인 추적관찰(surveillance)을 시행하는 것이 AIG 관리에서 매우 중요한 요소이다[37].
1. 위선암(Gastric adenocarcinoma)
AIG 환자에서 위선암 발생 위험은 일반인보다 약 3~5배 높은 것으로 알려져 있다. 그러나 최근 메타분석에서는 이러한 위험이 기존에 알려진 것보다 더 높을 가능성이 제시되고 있으며, 특히 악성빈혈(pernicious anemia)을 동반한 환자에서 그 위험이 더욱 증가하는 것으로 보고되고 있다[37,55].
위선암은 일반적으로 Correa 연속과정(Correa cascade)을 따라 발생한다. 즉, 만성 염증에서 시작하여 위축성 위염, 장상피화생(intestinal metaplasia), 이형성(dysplasia)을 거쳐 최종적으로 위선암으로 진행하는 다단계 과정이다. 이 과정에서 위축성 위염과 장상피화생의 범위와 중증도는 위암 발생 위험을 결정하는 가장 중요한 인자로 알려져 있다[56].
2. OLGA 및 OLGIM 병기 분류
Operative Link on Gastritis Assessment (OLGA)와 Operative Link on Gastric Intestinal Metaplasia Assessment (OLGIM)은 위암 발생 위험을 평가하기 위해 사용하는 조직병리학적 병기 분류 체계이다[57]. 이들 분류는 병변의 위치(전정부 또는 체부)와 위축 정도(OLGA) 또는 장상피화생의 정도(OLGIM)를 종합하여 0단계부터 IV단계까지 병기를 결정한다.
특히 OLGA 또는 OLGIM III–IV 단계는 위암 발생 위험이 현저히 증가하는 고위험군으로 간주되며, 이러한 환자들은 보다 짧은 간격으로 적극적인 내시경 추적관찰이 필요하다[58,59].
3. 위 신경내분비종양(Gastric neuroendocrine tumors)
제1형 위 신경내분비종양(type 1 gastric neuroendocrine tumor, gNET)은 AIG에서 가장 흔하게 발생하는 종양성 합병증으로, 전체 환자의 약 10%까지 발생할 수 있다. 이러한 종양은 지속적인 고가스트린혈증(hypergastrinemia)에 의해 장크로마핀유사세포(enterochromaffin-like cell, ECL cell)가 지속적으로 자극받아 증식하면서 발생한다.
대부분의 제1형 gNET은 크기가 작고 다발성이며 악성도가 낮은 것으로 알려져 있다[1]. 그러나 종양의 크기가 1 cm 이상이거나 증식지수(Ki-67)가 2%를 초과하는 경우에는 림프절 또는 원격 전이의 위험이 증가하므로 보다 적극적인 치료가 필요하다[60].
4. 위험도 평가를 위한 분자생물학적 생체표지자
최근 분자병리학의 발전으로 AIG 환자의 위험도를 보다 정밀하게 평가할 수 있는 다양한 생체표지자가 제시되고 있다. 대표적으로 비정상적인 DNA 메틸화(DNA methylation) 패턴과 특정 microRNA 발현 양상은 이형성 및 위선암으로의 진행 위험 증가와 관련이 있는 것으로 보고되고 있다[61].
또한 임상 정보, 혈청학적 검사, 분자생물학적 정보를 통합한 머신러닝(machine learning) 기반 위험 예측 모델도 개발되고 있으며, 이를 통해 보다 정밀하고 개인 맞춤형 위험도 평가가 가능할 것으로 기대된다[62].
5. 예후 예측모델과 개인 맞춤형 치료 전략(Prognostic prediction models and individualized management strategies)
최근 위험도 평가의 발전에 따라 임상 정보, 혈청학적 검사, 내시경 소견 및 분자생물학적 정보를 통합하여 질환의 진행과 종양 발생 위험을 예측하는 다변수(multivariable) 예후 예측모델이 개발되고 있다.
특히 AIG의 위험도 평가는 조직학적 병기인 OLGA/OLGIM과 함께 혈청학적 지표인 펩시노겐 I(PGI) 및 가스트린-17을 함께 활용하는 방향으로 발전하고 있으며, 이를 통해 위 신생물 발생 예측의 정확도를 더욱 높일 수 있는 것으로 보고되고 있다[58].
이러한 위험도 평가 결과를 바탕으로 환자별 맞춤형 관리 전략을 수립할 수 있다. 저위험군(OLGA/OLGIM 0–II, 이형성 없음, 정상 PGI)은 비타민 등 영양 보충 치료와 함께 약 5년 간격의 내시경 추적관찰이 권장된다. 반면 고위험군(OLGA/OLGIM III–IV, 이형성 존재, 낮은 PGI)은 1~2년 간격의 보다 적극적인 내시경 감시가 필요하며, 향후 조기 면역조절치료의 대상이 될 가능성도 있다[8,58].
최근 일부 연구에서는 염증이 매우 활발한 초기 AIG 환자에서 스테로이드(corticosteroid)나 기타 면역억제제를 이용한 조기 면역조절치료가 질환의 진행을 늦추고 위암 발생을 감소시킬 가능성을 제시하고 있다. 그러나 이러한 치료 효과를 확립하기 위해서는 대규모 무작위 대조연구(randomized controlled trial)가 반드시 필요하다[63].
또한 향후에는 유전자 발현(gene expression)이나 후성유전학(epigenetic profile)에 기반한 AIG의 분자 아형(molecular subtype)을 규명함으로써, 환자별 치료 반응을 예측하고 가장 적절한 치료 전략을 선택하는 진정한 의미의 정밀의학(precision medicine)이 가능할 것으로 기대되고 있다.
Management and emerging therapeutic strategies
AIG의 치료는 영양 결핍의 교정, 위 종양의 조기 발견을 위한 내시경 추적관찰, 그리고 일부 환자에서는 질환의 근본적인 자가면역기전을 조절하는 것을 목표로 하는 다각적인 접근이 필요하다.
1. 영양 결핍의 교정
1) 비타민 B12
악성빈혈(pernicious anemia)이 있는 모든 환자와 빈혈은 없더라도 비타민 B12 결핍이 확인된 환자에서는 평생 동안 비타민 B12를 보충해야 한다. 일반적으로 근육주사에 의한 비경구 투여(parenteral administration) 또는 고용량 경구 비타민 B12 투여가 권장된다[38].
2) 철분
AIG에서는 철결핍도 흔하게 발생한다. 이는 무산증(achlorhydria)으로 인해 음식 속의 3가 철(Fe³⁺)이 흡수가 용이한 2가 철(Fe²⁺)로 전환되지 못하기 때문이다. 철결핍의 치료는 경구 철분제를 우선적으로 사용하며, 철 흡수를 촉진하기 위해 비타민 C를 함께 투여하는 것이 일반적이다[7,64].
2. 내시경 추적관찰
AIG 환자에서는 이형성(dysplasia)과 조기 위암을 발견하기 위해 정기적인 내시경 추적관찰이 권장된다. 추적관찰 간격은 환자의 개별 위험도에 따라 결정되며, 주로 OLGA/OLGIM 병기를 기준으로 설정한다[9].
일반적으로 OLGA 또는 OLGIM III–IV 단계의 고위험군은 약 3년마다 내시경 검사를 시행하는 것이 권장되며, 위험도가 낮은 환자에서는 보다 긴 간격으로 추적관찰할 수 있다[9,44].
3. 치료 실패 및 합병증의 관리
철결핍성 빈혈은 AIG 환자의 약 20~30%에서 발생하는 흔한 합병증으로, 위산 감소와 이에 따른 철 흡수 장애가 주요 원인이다. 우선 철분 보충요법을 충분히 시행해야 하며, 경구 치료에 반응하지 않는 경우에는 정맥 철분제(intravenous iron)를 고려할 수 있다[1,64].
또한 장기간 지속된 비타민 B12 결핍은 척수의 아급성 연합변성(subacute combined degeneration, SCD)을 비롯한 다양한 신경학적 합병증을 유발할 수 있다. 이러한 신경학적 손상은 적절한 치료가 지연되면 영구적으로 남을 수 있으므로, 비타민 B12 결핍을 조기에 발견하고 적극적으로 치료하는 것이 매우 중요하다[65].
적절한 치료를 시행하더라도 일부 AIG 환자에서는 치료 실패가 발생하거나 특별한 치료가 필요한 합병증이 나타날 수 있다. 충분한 비타민 B12 보충에도 불구하고 결핍 상태가 지속되는 경우를 비타민 B12 보충 실패라고 하며, 이러한 경우는 전체 환자의 약 10~15%에서 발생한다. 그 원인으로는 셀리악병(celiac disease), 소장세균과증식(small intestinal bacterial overgrowth, SIBO), 췌장기능부전과 같은 다른 위장관 질환이 동반되어 있는 경우가 많다[66]. 따라서 이러한 동반질환에 대한 평가가 반드시 필요하며, 필요에 따라 근육주사의 용량을 증량하거나 주 1회 또는 2주 간격으로 보다 자주 투여하는 등 비타민 B12 보충요법을 강화해야 한다[67].
장기 추적연구에서는 AIG 환자의 전체 사망률이 증가하는 것으로 보고되고 있으며, 이는 주로 위선암과 위 신경내분비종양과 같은 종양성 합병증과 심한 비타민 B12 결핍으로 인한 신경학적 후유증에 기인한다[7]. 이러한 결과는 AIG 환자에서 다학제적 접근(multidisciplinary management)과 장기간의 면밀한 추적관찰이 환자의 예후와 삶의 질 향상에 필수적임을 보여준다.
4. 위 신경내분비종양(gNET)의 치료
제1형 위 신경내분비종양(type 1 gNET)의 치료는 종양의 크기, 개수 및 증식지수(proliferation index)에 따라 결정된다. 크기가 1 cm 미만이고 증상이 없는 작은 종양은 정기적인 내시경 추적관찰만으로 관리할 수 있는 경우가 많다[68].
반면 크기가 크거나 증상이 있는 종양은 내시경 절제술(endoscopic resection)이 필요한 경우가 많다. 또한 반복적으로 재발하거나 다발성으로 발생하여 기존 치료에 반응하지 않는 제1형 gNET 환자에서는 가스트린 분비를 정상화하고 새로운 종양의 발생을 예방하기 위해 위전정부절제술(antrectomy)과 같은 수술적 치료를 고려할 수 있다[69].
5. 새로운 치료 전략
현재 AIG의 치료는 대부분 질환으로 인해 발생한 결과를 관리하는 데 초점을 맞추고 있지만, 최근에는 자가면역반응 자체를 조절하는 새로운 치료법들이 활발히 연구되고 있다.
1) 면역조절치료(Immunomodulatory therapies)
현재 자가면역성 위축성 위염의 표준 치료는 비타민 B12 보충요법이지만, 일부 증례보고와 기전 연구에서는 질환 초기의 염증이 활발한 환자에서 스테로이드(corticosteroid)나 기타 면역억제제가 도움이 될 가능성이 제시되고 있다(근거 수준: 전임상 연구 및 증례보고)[1,70].
그러나 현재까지 실제 임상에서 사용할 수 있는 치료법은 매우 제한적이다. 지금까지 임상시험까지 진행된 약제는 가스트린 수용체 길항제(gastrin receptor antagonist)인 Netazepide가 유일하며, 보다 광범위한 면역조절치료 전략은 아직 대부분 전임상 단계에 머물러 있다(근거 수준: 제2상 무작위 대조연구)[3].
2) 장내 미생물 불균형과 AIG에서의 면역관용(Microbiota dysbiosis and immune tolerance in AIG)
AIG의 발생기전에서 장내 미생물군(gut microbiota)의 역할은 최근 가장 중요한 연구 분야 가운데 하나로 부상하고 있다. 장내 미생물 불균형(dysbiosis)은 단순히 질환의 결과일 뿐만 아니라 질환의 진행을 촉진하는 원인으로도 작용할 수 있다는 인식이 점차 확산되고 있다. AIG 환자를 대상으로 한 메타게놈(metagenomics) 및 대사체학(metabolomics) 연구에서는 건강한 사람과 비교하여 장내 미생물 구성이 현저하게 변화되어 있음이 확인되었다. 이러한 변화는 미생물 다양성 감소, Faecalibacterium prausnitzii와 Roseburia 종과 같은 부티르산 생성 공생균의 감소, 그리고 잠재적 병원성 세균의 증가를 특징으로 한다[71].
이러한 장내 미생물 불균형은 장 투과성(intestinal permeability)의 증가, 세균성 지질다당체(lipopolysaccharide, LPS)의 혈류 내 이동 증가, 그리고 혈중 LPS 농도의 상승과 관련되어 있다. 증가한 LPS는 선천면역세포의 패턴인식수용체(pattern recognition receptor)를 활성화하여 지속적인 염증성 면역반응을 유도한다[72].
기전적으로 장내 미생물 불균형은 단쇄지방산(short-chain fatty acid, SCFA), 특히 부티르산(butyrate)의 생성을 감소시킨다. 부티르산은 면역 항상성 유지에 매우 중요한 대사산물로, 히스톤 탈아세틸화효소(histone deacetylase)의 억제제로 작용하며 GPR43과 GPR109a 신호전달을 통해 조절 T 세포(regulatory T cell, Treg)의 분화와 증식을 촉진한다. 이를 통해 면역관용을 유지하고 과도한 염증반응을 억제하는 역할을 한다[73].
AIG 환자에서는 부티르산 생성 세균의 감소와 함께 대변 내 부티르산 농도가 낮아지고 Treg 기능도 저하되어 있으며, 이는 장내 미생물 불균형이 자가면역반응을 촉진하는 중요한 연결고리임을 시사한다. 반대로 Faecalibacterium prausnitzii와 같은 특정 균주를 이용한 표적 프로바이오틱스 치료나 분변 미생물 이식(fecal microbiota transplantation, FMT)과 같이 유익한 장내 미생물을 회복시키는 치료는 전임상 연구와 초기 임상연구에서 면역관용을 회복시키고 질환 활성도를 감소시킬 가능성을 보여주고 있다[74].
이러한 결과들은 장내 미생물군을 표적으로 하는 치료가 기존 치료와 병행될 경우 AIG의 자연경과 자체를 변화시킬 수 있는 새로운 치료 전략이 될 가능성을 시사한다.
3) 장내 미생물 표적치료를 위한 연구 프레임워크(Proposed research framework for microbiome targeted therapy)
현재까지 AIG에서 장내 미생물 치료에 대한 임상적 근거는 아직 충분하지 않다. 따라서 앞으로의 연구는 단순한 관찰연구를 넘어 명확한 가설에 기반한 임상시험으로 발전해야 한다.
우선, 다양한 OLGA/OLGIM 병기에 따른 위 및 장내 미생물군의 변화를 장기간 추적하는 코호트 연구가 필요하다. 이를 통해 질환의 진행과 연관된 특정 미생물군 패턴을 규명할 수 있을 것이다[71].
둘째, Faecalibacterium prausnitzii와 같은 표적 프로바이오틱스 또는 분변 미생물 이식(FMT)을 평가하는 무작위 대조연구(randomized controlled trial, RCT)가 시행되어야 한다[74]. 이러한 연구에서는 이미 진행된 말기 위축 환자보다는 활동성 염증이 존재하는 초기 AIG 환자를 대상으로 선정해야 하며, 주요 평가변수(primary endpoint)는 염증세포 침윤 감소와 위 점막에서의 Th17/Treg 균형 회복과 같은 조직학적 개선을 포함해야 한다[73].
마지막으로 메타게놈 분석과 숙주의 전사체학(transcriptomics), 대사체학(metabolomics)을 통합하는 멀티오믹스(multi-omics) 접근이 필요하다. 이를 통해 단쇄지방산과 같은 미생물 대사산물이 위 점막 미세환경에서 면역관용을 어떻게 조절하는지를 분자 수준에서 규명할 수 있을 것이다[73].
종합하면, 표적 프로바이오틱스와 분변 미생물 이식을 포함한 장내 미생물 기반 치료는 매우 유망한 새로운 치료 전략이지만, 아직은 연구 단계에 있으며 실제 임상적 효과는 향후 잘 설계된 임상시험을 통해 검증되어야 한다(근거 수준: 전임상 및 초기 임상연구)[74].
4) 위산 보충 치료(Acid replacement therapy)
베타인 염산염(betaine hydrochloride)을 이용하여 위산을 보충하는 치료는 아직 논란이 있지만 흥미로운 치료 개념으로 제시되고 있다. 위내 산도를 정상화함으로써 영양소 흡수를 개선하고 장내 미생물군에도 긍정적인 영향을 줄 가능성이 있으나, 이를 뒷받침하는 강력한 임상 근거는 아직 부족하다(근거 수준: 증례군 연구 및 전문가 의견)[75].
5) 프로톤펌프억제제(Proton pump inhibitor, PPI)의 역할
AIG 환자에서 프로톤펌프억제제(PPI)의 사용은 독특한 임상적 딜레마를 가진다. AIG 자체가 벽세포의 파괴로 인해 저산증(hypochlorhydria) 또는 무산증(achlorhydria)을 특징으로 하기 때문에, 일반적으로 위산 분비를 더욱 억제하는 PPI의 일상적인 사용은 권장되지 않으며 오히려 기존의 생리학적 이상을 악화시킬 수 있다[76].
또한 장기간 PPI를 복용하면 독립적으로 고가스트린혈증(hypergastrinemia)이 유발되고 장크로마핀유사세포(enterochromaffin-like cell, ECL)의 과형성이 촉진될 수 있다. 따라서 이미 제1형 위 신경내분비종양(type 1 gastric neuroendocrine tumor)의 위험이 높은 AIG 환자에서는 이러한 위험이 더욱 증가할 가능성이 있다[1].
다만 심한 역류성 식도염이나 소화성 궤양과 같이 반드시 위산 억제가 필요한 특별한 상황에서는 PPI를 제한적으로 사용할 수 있다. 이러한 경우에도 고가스트린혈증을 악화시키는 위험성과 치료의 이득을 충분히 비교한 후 결정해야 하며, 가능한 한 가장 낮은 용량을 가장 짧은 기간 동안 사용하고 정기적인 내시경 추적관찰을 함께 시행하는 것이 권장된다[76].
6) 줄기세포 치료(Stem cell therapy)
중간엽 줄기세포(mesenchymal stem cell, MSC)와 위 오가노이드(gastric organoid)를 이용한 전임상 연구에서는 손상된 위 점막을 재생시키고 위 기능을 회복시킬 가능성이 제시되고 있다(근거 수준: 전임상 동물실험)[77].
그러나 이러한 치료법은 아직 연구 초기 단계에 있으며 실제 임상에서 사용할 수 있는 치료법은 아니다. 그럼에도 불구하고 줄기세포 치료는 향후 AIG의 근본적인 치료법으로 발전할 가능성이 있는 매우 유망한 연구 분야로 평가되고 있다[78].
6. 소아에서의 자가면역성 위염(AIG in pediatric populations )
AIG는 주로 중·고령 성인에서 진단되는 질환이지만, 드물기는 하나 소아에서도 발생할 수 있다는 사실이 점차 알려지고 있다. 소아 AIG는 임상 양상이 매우 다양하며, 성인에서 흔히 나타나는 악성빈혈(pernicious anemia)보다는 치료에 잘 반응하지 않는 철결핍성 빈혈(refractory iron deficiency anemia)로 처음 발견되는 경우가 많다[79].
또한 소아기에 발생한 AIG는 다른 자가면역질환과 밀접하게 연관되어 있으며, 특히 제1형 당뇨병(type 1 diabetes mellitus)과 자가면역성 갑상선질환(autoimmune thyroid disease)이 흔히 동반된다. 따라서 이러한 내분비 자가면역질환을 가진 소아에서는 위 자가면역질환에 대한 선별검사를 함께 고려하는 것이 중요하다[80].
소아에서 AIG를 진단하는 것은 여러 가지 이유로 쉽지 않다. 아직 소아를 대상으로 한 구체적인 진료지침이 부족하며, 침습적인 상부위장관 내시경과 조직검사를 시행하는 데에도 현실적인 어려움이 있기 때문이다[81].
그러나 소아기에 AIG를 조기에 진단하는 것은 매우 중요하다. 질환이 어린 나이에 시작될수록 병의 지속 기간이 길어지기 때문에, 이론적으로는 위선암이나 위 신경내분비종양과 같은 종양성 합병증의 평생 발생 위험이 증가할 가능성이 있기 때문이다.
앞으로는 국제적인 다기관 등록연구(multicenter registry)를 구축하여 소아 AIG의 자연경과를 보다 정확하게 규명하고, 최적의 진단 알고리즘과 소아 환자에게 적합한 근거 기반 추적관찰(surveillance) 프로토콜을 마련하는 것이 시급한 과제로 제시되고 있다[80].
Conclusion and future perspectives
자가면역성 위염(autoimmune gastritis, AIG)은 병태생리가 복잡하고 아직까지도 진단되지 않은 경우가 적지 않은 질환으로, 장기적으로 중요한 임상적 영향을 미칠 수 있다. 최근 AIG의 면역병인(immunopathogenesis)에 대한 이해가 크게 발전하면서 진단 전략도 향상되었으며, 환자별 종양 발생 위험을 보다 정확하게 예측할 수 있는 정밀한 위험도 평가(risk stratification) 모델도 개발되고 있다. 또한 AIG는 단순히 위에 국한된 질환이 아니라 다른 자가면역질환과 흔히 동반되는 전신성 자가면역질환이라는 인식이 확립되면서, 환자 관리에 있어서도 전신적인 관점과 다학제적 접근(multidisciplinary approach)의 중요성이 더욱 강조되고 있다.
AIG를 다양한 장외(extraintestinal) 증상을 동반하는 전신성 자가면역질환으로 이해하게 되면서 향후 연구가 집중해야 할 과제도 보다 명확해지고 있다. 첫째, 조기 진단과 질환의 경과를 모니터링할 수 있는 비침습적 생체표지자(non-invasive biomarker)를 개발하는 것이 필요하다[1]. 둘째, 다양한 인종과 지역을 포함하는 연구를 통해 다변수 예후 예측모델(multi-parameter prognostic model)의 타당성을 검증해야 한다[2]. 셋째, 새로운 면역조절치료(immunomodulatory therapy)와 장내 미생물군(microbiome)을 표적으로 하는 치료법에 대한 대규모 임상시험을 수행해야 하며, 특히 본 종설에서 제안한 장내 미생물 표적치료 연구 프레임워크를 기반으로 체계적인 연구가 이루어져야 한다[3]. 넷째, 임상시험과 실제 진료 모두에서 환자가 직접 보고하는 결과(patient-reported outcomes)와 삶의 질(quality of life) 평가를 적극적으로 포함하는 것이 중요하다[4].
AIG에 대한 이해를 지속적으로 심화시키고 정밀의학(precision medicine) 기반의 접근을 임상에 적용한다면, 보다 조기에 질환을 진단하고 환자 개개인에 맞는 치료 전략을 수립할 수 있을 것이다. 궁극적으로는 이러한 노력이 AIG의 장기적인 질병 부담을 줄이고 환자의 예후와 삶의 질을 향상시키는 데 기여할 것으로 기대된다.
Abstract
Autoimmune gastritis (AIG) is a chronic, organ-specific autoimmune disease characterized by the immune-mediated destruction of gastric parietal cells, leading to impaired acid secretion, vitamin B12 deficiency, and an increased risk of gastric malignancies. The diagnosis of AIG relies on endoscopic findings combined with serological markers and histopathological confirmation. This review synthesizes current knowledge on the pathophysiology, diagnosis, and management of AIG, with a special focus on familial aggregation, polyglandular autoimmunity, and emerging therapeutic strategies. We discuss the diagnostic challenges posed by serological variability, the complex interplay with Helicobacter pylori infection, and the diagnostic pitfalls of macrocytic anemia. Furthermore, we explore precision risk stratification models for gastric neuroendocrine tumors (gNETs) and gastric adenocarcinoma, emphasizing the roles of endoscopic surveillance and molecular biomarkers. Finally, we review emerging therapeutic options, including novel immunomodulators and microbiome-targeted interventions. This review provides a comprehensive framework for clinicians to navigate the complexities of AIG, from early diagnosis to long-term management, with the goal of improving patient outcomes and mitigating the risk of malignant transformation.
Keywords: autoimmune gastritis; familial aggregation; gastric neuroendocrine tumors; genetic susceptibility; risk stratification; thyroid autoimmunity.
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