Zhong F, Zhang Y, Liu Z, Feng H, Ma Y, Zhang Z, Xu Q, Zhang L.
iScience. 2026 Jun 29;29(7):116379. doi: 10.1016/j.isci.2026.116379.
Highlights
• AIG stages show distinct endoscopic and pathological spectra
• AIG-linked tumors show characteristic endoscopic and histopathological features
• Extensive corpus atrophy and antral patchy redness are AIG neoplastic risks
• Female sex is protective
INTRODUCTION
자가면역성 위염(autoimmune gastritis, AIG)은 과거 제A형 위염(type A gastritis)으로 불렸던 만성 자가면역질환으로, 위 점막의 위축성 변화를 특징으로 한다. 이 질환은 1973년 Strickland와 Mackay에 의해 독립적인 질환으로 처음 기술되었다.[1]
AIG는 Helicobacter pylori infection(HP)과 연관된 B형 위염(type B gastritis)과는 달리, 주로 T세포 매개 면역반응에 의해 발생한다. 이 과정에서 위의 H⁺/K⁺-ATPase(프로톤 펌프)를 표적으로 하는 자가항체가 생성되며, 결국 벽세포(parietal cell)가 선택적으로 파괴된다.[2,3] 또한 AIG에서의 자가항체 반응은 벽세포에 국한되지 않고 내인자(intrinsic factor)에 대한 항체 생성으로도 이어진다. 그 결과 비타민 B12의 흡수가 저하되고, 최종적으로 악성빈혈(pernicious anemia)이 발생하게 된다.[3,4]
AIG의 대표적인 내시경 소견은 위체부(corpus)를 중심으로 나타나는 위축으로, 과거에는 이를 ‘역위축(reverse atrophy)’이라고 불렀다. 이 외에도 남아 있는 산분비 점막(remnant oxyntic mucosa, ROM)과 위체부에 끈적하게 부착된 점액(tenacious adherent mucus)이 흔히 관찰된다.[5] 확대내시경에서는 진행된 AIG에서 피부가 벗겨지는 듯한 양상의 cast-off skin appearance(CSA)와 white globe appearance(WGA)가 관찰될 수 있다. 반면 초기 AIG에서는 발적을 동반한 위점막의 부종(salmon roe-like appearance)과 위용종이 종축 방향으로 배열된 형태(bamboo joint-like appearance)가 특징적으로 나타날 수 있다.[3]
AIG가 진행되면 고가스트린혈증(hypergastrinemia)이 발생하며, 이에 따라 장크롬친화유사세포(enterochromaffin-like, ECL cell)의 증식이 촉진된다. 이러한 ECL 세포 증식은 선형적인 과정을 거쳐 미세결절성 과형성(micro-nodular hyperplasia), 선종성 과형성(adenomatous hyperplasia)으로 진행하며, 궁극적으로 제1형 신경내분비종양(type 1 neuroendocrine tumor, NET)으로 발전할 수 있다.[3,6,7] 또한 AIG는 위암(gastric cancer, GC)의 발생 위험이 증가하는 전암성 질환으로도 알려져 있다.[8] 역학 연구에 따르면 AIG 환자는 일반 인구에 비해 위암 발생 위험이 약 3배 높으며, 연간 위암 발생률은 약 0.5%로 보고되고 있다.[9] 이러한 결과는 일본의 코호트 연구에서도 확인되었으며, 해당 연구에서는 AIG 환자의 약 9%에서 위암이 발견되었다.[5]
AIG와 제1형 NET의 연관성은 잘 확립되어 있지만, 위암을 비롯한 다양한 용종성 병변(polypoid lesions)을 포함한 다른 종양성 병변의 전체적인 양상은 아직 충분히 규명되지 않았다. 따라서 본 연구에서는 대규모 AIG 환자 코호트를 체계적으로 분석하여, 이러한 동반 종양들의 임상적, 내시경적 및 병리조직학적 특징을 규명하고자 하였다.
RESULTS
종양성 병변 환자의 선별검사 및 임상적 특성 (Screening study and clinical characteristics in the neoplastic lesion cases)
본 연구에는 AIG와 종양성 병변을 동시에 가진 환자 46명이 등록되었다. 표 1에 제시된 바와 같이, 연구 대상은 여성 24명, 남성 22명으로 구성되었으며, 진단 당시 중앙연령은 54.5세(범위 31–78세)였다. 동반 자가면역질환은 10명(21.7%)에서 확인되었으며, 대표적으로 Hashimoto's thyroiditis, Sjögren syndrome 등이 포함되었다. 또한 빈혈은 10명(21.7%)에서 관찰되었다. 혈청학적 검사에서는 대부분의 환자에서 혈청 gastrin-17 수치가 증가되어 있었으며(45/46, 97.8%), 단일 자가항체 양성의 빈도가 두 가지 자가항체가 모두 양성인 경우보다 높았다. 혈청 비타민 B12 감소는 10명(21.7%), 혈청 철 감소는 5명(10.9%)에서 확인되었으나, 대부분의 환자는 정상 범위를 유지하고 있었다. 혈청 엽산 감소를 보인 환자는 한 명도 없었다.
종양성 병변 환자의 내시경 소견 (Endoscopic features in the neoplastic lesion cases)
등록된 46명의 환자에서 총 55개의 병변이 확인되었으며, 이 중 9명은 동시에 두 개의 병변(synchronous lesions)을 가지고 있었다. 대부분의 병변은 위저부(fundus)와 위체부(body)에 위치하였다.
신경내분비종양(NET)은 내시경에서 용종성(polypoid) 또는 점막하종양(submucosal tumor)과 유사한 형태로 관찰되었다(Figure 1A). 백색광 내시경에서는 대체로 황색조를 띠었으며, 확장된 혈관(Figure 1B), 중심 함몰, 미란 또는 발적을 동반하는 경우가 흔하였다. 협대역영상(narrow-band imaging, NBI)에서는 병변 부위의 위소와(gastric pit) 구조가 부분적으로 소실되고 비정상적으로 확장된 혈관이 관찰되었다(Figure 1C).
상피성 종양(이형성 및 선암)은 내시경적으로 매우 다양한 육안 형태를 보였으며, 0-I형, 0-II형, 0-IIa형, 0-IIb형, 0-IIc형, 0-III형 또는 혼합형으로 나타났다(Figure 1D). 백색광 내시경에서는 발적성, 황색 또는 탈색된 병변으로 관찰되었다. NBI에서는 대부분의 병변에서 경계가 명확하였으며, 확대된 선와 개구부(crypt openings), 넓어진 선와 간격(intercryptal areas)(Figure 1E), 그리고 불규칙한 미세혈관 구조(irregular microvascular pattern)가 확인되었다(Figure 1F).
배경 위점막을 평가한 결과, 대부분의 환자(37/46, 80.4%)는 진행된 AIG의 내시경 소견을 보였다. 초기 및 중간 단계의 AIG는 상대적으로 드물었다. 진행된 AIG에서는 위체부와 위저부에 광범위한 위축이 나타났으며, 점막이 얇아지고 위주름(rugal folds)이 소실되어 점막하 혈관이 뚜렷하게 관찰되었다(Figure 1G). 중간 단계의 AIG에서는 위축이 주로 위체부에 국한되었으며, 남아 있는 위저선 점막이 넓고 편평한 융기로 관찰되었다(Figure 1H). 일부 환자에서는 위체부와 위저부에 황백색의 끈적한 점액이 강하게 부착되어 있었으며, 이는 물로 세척하여도 쉽게 제거되지 않았다(Figure 1I). 초기 AIG에서는 위체부 점막에 발적과 부종이 관찰되었고(Figure 1J), 모자이크 모양, 균열 모양(fissuring), 또는 연어알(salmon roe)과 같은 미세한 붉은 과립 형태(Figure 1K)로 나타날 수 있었다. 반면, 전정부(antrum)의 점막은 대체로 정상 소견을 유지하였다(Figure 1L).
Figure 1. Endoscopic features of neoplastic lesions in the gastric mucosa in the context of AIG
(A) NETs, submucosal tumor-like lesions with a slightly yellowish tint. (B) NETs, dilated vessels are present on the surface. (C) NETs under NBI; the gastric pits in the central area of the lesion are absent, with abnormally dilated brownish subepithelial vessels observed. (D) Epithelial neoplasms, 0-IIa superficial elevated lesion in the gastric body. (E) Epithelial neoplasms under NBI; the lesion demonstrates clear boundaries. (F) Epithelial neoplasms; the lesion exhibits widened intercrypt papilla, enlarged crypt opening, and an irregular microvascular pattern. (G) Extensive gastric corpus atrophy with clearly visible submucosal vascular patterns. (H) Residual oxyntic glands appear as flattened protrusions. (I) White, viscous mucus not easily washed away by water. (J) Early-stage AIG presenting with erythema and edema in the gastric corpus. A mosaic pattern and fissures are visible in the lower-right region. (K) Early-stage AIG presenting with a salmon roe-like mucosal appearance. (L) Normal antral mucosa.
종양성 병변의 병리학적 특징 (Pathological feature in the neoplastic lesion cases)
46명의 환자에서 확인된 총 55개 병변의 병리학적 특징은 표 2에 요약되어 있다. 대부분의 환자(29/46, 63.0%)는 Helicobacter pylori infection 감염의 병력을 가지고 있었다. 치료 방법으로는 34명(73.9%)이 내시경 점막하박리술(endoscopic submucosal dissection, ESD)을 시행받았고, 10명은 위생검을 시행받았으며, 1명은 위암으로 근치적 위절제술(radical gastrectomy)을, 1명은 내시경 전층절제술(endoscopic full-thickness resection)을 시행받았다.
과형성 용종(hyperplastic polyp)은 17명의 환자에서 동반되었다. 전체 55개 병변 가운데 가장 흔한 병변은 신경내분비종양(NET)이었으며, 그 다음으로 위선암(gastric adenocarcinoma), 고도 이형성(high-grade dysplasia), 저도 이형성(low-grade dysplasia) 순으로 많았다.
NET의 대부분은 저등급(G1)이었으며(20/22), 나머지 2예는 중등급(G2)으로 분류되었다. 조직학적으로 종양세포는 둥지 모양(nested), 소주 모양(trabecular), 리본 모양(ribbon-like) 등 전형적인 신경내분비종양의 구조를 이루고 있었으며, 병변은 위점막과 점막하층에 국한되어 있었다(Figures 2A, 2B). 종양세포는 형태가 비교적 균일하였고, 핵은 작으며 세포 이형성은 매우 경미하였다. 면역조직화학염색에서는 chromogranin A(CgA), synaptophysin(Syn), somatostatin receptor 2(SSTR2) 등 신경내분비 표지자가 모두 양성을 보였다(Figures 2C–2E). Ki-67 증식지수는 1–2% 범위로 낮게 나타났다(Figure 2F).
Figure 2. Histological characteristics of NETs arising in the context of AIG (400×)
(A and B) An organoid growth pattern, arranged in nests, trabeculae, and ribbons (H&E). (C) Weakly positive expression of CgA, determined by immunohistochemistry (IHC). (D) Strong positivity for Syn, determined by IHC. (E) Strong positivity for SSTR2, determined by IHC. (F) A low Ki-67 proliferation index of approximately 1% was observed using IHC.
위선암 환자는 모두 조기위암(early gastric cancer)에 해당하였다. 종양의 침윤 깊이는 대부분 점막고유판(lamina propria, 5/11), 점막근층(muscularis mucosae, 3/11), 또는 점막하층(submucosa, 3/11)에 국한되어 있었다. 조직학적으로는 대부분이 고분화 또는 중등도 분화의 관상선암(tubular adenocarcinoma)(Figure 3A) 또는 유두선암(papillary adenocarcinoma)(Figure 3B)이었으며(7/11), 저분화 선암은 상대적으로 적었다(4/11). 저분화 선암에는 반지세포암(signet-ring cell carcinoma) 2예(Figure 3C), 저분화 선암 1예, 그리고 태아장상피 분화를 보이는 선아세포성 선암(adenocarcinoma with enteroblastic differentiation) 1예(Figure 3D)가 포함되었다. 이 선아세포성 선암은 종양세포가 풍부한 글리코겐을 함유한 투명세포(clear cell)와 유사한 형태를 보이며, 태아 장상피세포와 유사한 형태학적 특징을 나타내었다. 또한 위선암 주변에서는 전구병변으로 고도 이형성(high-grade dysplasia)(Figure 3E)과 저도 이형성(low-grade dysplasia)(Figure 3F)이 함께 관찰되었다.
Figure 3. Histological characteristics of epithelial neoplasms arising in the context of AIG 400× H&E (A) Tubular adenocarcinoma. (B) Papillary adenocarcinoma. (C) Signet-ring cell carcinoma. (D) Adenocarcinoma with enteroblastic differentiation, characterized by tumor cells exhibiting a clear cell-like morphology with abundant glycogen. (E) High-grade dysplasia. (F) Low-grade dysplasia.
종양 주변의 위점막은 AIG에 특징적인 병리학적 소견을 보였다. 조직학적으로 대부분의 증례에서 위체부와 위저부의 점막이 얇아져 있었으며, 위저선(oxyntic gland)이 현저히 감소하거나 완전히 소실되어 있었다. 이러한 변화는 흔히 가성유문선화생(pseudopyloric gland metaplasia)(Figure 4A) 또는 완전형 장상피화생(complete-type intestinal metaplasia)(Figure 4B)을 동반하였다.
염증세포 침윤은 주로 림프구가 우세한 양상을 보였으며, 점막 전층에 걸쳐 분포하였다. 일부 증례에서는 형질세포(plasma cell)나 호산구(eosinophil)가 함께 관찰되기도 하였다(Figure 4C). 이러한 염증세포들은 점막고유판(lamina propria)에 미만성으로 분포하는 양상을 나타냈다.
일부 증례에서는 초기 AIG의 특징으로 위저선 주변을 둘러싸는 미만성의 선주위(periglandular) 염증세포 침윤이 관찰되었으며, 이로 인해 벽세포(parietal cell)의 수가 감소하였다(Figure 4D). 손상된 벽세포는 종종 종창(swelling)과 퇴행성 변화를 보였으며, 세포질이 선강(lumen) 방향으로 돌출되어 마치 ‘부츠 못(boot-nail)’과 같은 형태를 나타냈다. 이러한 현상은 가성비대(pseudohypertrophy)라고 불린다(Figure 4E).
진행된 AIG에서는 신경내분비세포가 다양한 형태의 증식을 보일 수 있었다. 여기에는 선형 과형성(linear hyperplasia)(5개 이상의 세포가 선형, 곡선형 또는 사슬 모양으로 배열된 경우), 미세결절성 과형성(micronodular hyperplasia)(5개 이상의 세포가 치밀한 미세결절을 형성하는 경우), 그리고 결절성 과형성(nodular hyperplasia)(5개 이상의 미세결절이 서로 모여 하나의 결절을 이루는 경우)이 포함되었다(Figure 4F).
Figure 4. Gastric body 400× H&E (A–C) Pseudopyloric gland metaplasia (A), complete-type intestinal metaplasia (B), and transmural inflammation of the stomach, predominantly composed of lymphocytes and plasma cells (C). (D) Early-stage AIG is characterized by a uniform chronic inflammatory cell infiltrate surrounding the glands, a decrease in parietal cells, and distinct histological features compared with normal gastric fundic glands. (E) In early-stage AIG, parietal cells exhibit pseudohypertrophy and a hobnail-like morphology. (F) Advanced-stage AIG is associated with nodular hyperplasia of neuroendocrine cells.
종양성 병변과 임상병리학적 특성과의 연관성 (Association between neoplastic lesions and clinicopathological characteristics)
본 연구에서는 종양성 병변이 없는 AIG 환자 134명을 추가로 등록하여, 앞서 분석한 종양성 병변을 동반한 AIG 환자 46명과 임상병리학적 특성을 비교하였다. 표 3에 제시된 바와 같이, 종양성 병변을 가진 46명의 환자는 신경내분비종양(NET)군(17명), 상피성 종양군(26명), 기타 종양군(3명)으로 분류하였다.
성별 분포는 네 군 간에 유의한 차이를 보였다(p=0.039). 종양이 없는 AIG군에서는 여성의 비율이 73.9%로 가장 높았으나, NET군에서는 58.8%, 상피성 종양군에서는 50.0%, 기타 종양군에서는 33.3%로 점차 감소하였으며, 이에 따라 남성의 비율은 증가하는 양상을 보였다.
혈청 철(serum iron) 수치 역시 네 군 간에 매우 유의한 차이를 나타냈다(p<0.001). 정상 혈청 철 수치를 보인 환자의 비율은 AIG군에서 70.1%였던 반면, NET군에서는 35.3%, 상피성 종양군에서는 57.7%, 기타 종양군에서는 66.7%였다. 또한 혈청 철 수치가 증가한 환자는 상피성 종양군에서 1명(3.8%), 기타 종양군에서 1명(33.3%)이 확인되었으며, 특히 기타 종양군은 AIG군에 비해 유의하게 높은 빈도를 보였다(p<0.05).
반면, 연령, 자가면역질환의 병력, 빈혈, 혈청 자가항체 양상, 혈청 gastrin-17 농도, 혈청 비타민 B12 농도, 혈청 엽산 농도, 그리고 Helicobacter pylori infection 감염 여부에서는 네 군 간에 통계적으로 유의한 차이가 관찰되지 않았다(모든 p>0.05).
종양성 병변과 내시경 소견과의 연관성 (Association between neoplastic lesions and endoscopic characteristics)
연구진은 이어서 종양성 병변이 없는 AIG 환자 134명을 대상으로 위체부, 위저부 및 전정부 점막에 대한 내시경 검사를 시행하였으며, 그 결과를 종양성 병변을 동반한 AIG 환자 46명의 내시경 소견과 비교하여 종양 발생과 내시경 특징의 연관성을 평가하였다.
표 4에 제시된 바와 같이, 위점막의 여러 내시경 소견은 네 군 간에 유의한 차이를 보였다.
먼저, 잔존 위저선 점막(remnant oxyntic mucosa, ROM)은 종양이 없는 AIG군에서 가장 높은 발견율(37.3%)을 보였다. 반면 NET군에서는 5.9%, 상피성 종양군에서는 15.4%로 현저히 낮았으며, 기타 종양군에서는 단 한 예도 관찰되지 않았다. 이러한 차이는 통계적으로 유의하였다(p=0.008).
반대로, 광범위한 위체부 위축(extensive corporal atrophy)은 종양이 없는 AIG군에서는 25.4%에서만 관찰된 반면, NET군에서는 88.2%, 상피성 종양군에서는 73.1%, 기타 종양군에서는 100%에서 확인되어 종양성 병변을 가진 환자에서 훨씬 높은 빈도를 보였다(p<0.001).
또한 전정부의 반점형 발적(patchy redness)은 상피성 종양군에서 가장 흔하게 관찰되었으며(57.7%), AIG군(23.9%)과 NET군(29.4%)보다 높은 빈도를 보였다. 기타 종양군에서는 이러한 소견이 전혀 관찰되지 않았으며, 이 역시 통계적으로 유의한 차이를 나타냈다(p=0.004).
이 밖의 다른 내시경 소견들에 대해서는 네 군 간에 통계적으로 유의한 차이가 확인되지 않았다(모든 p>0.05).
AIG 환자에서 종양성 병변의 위험인자 (Risk factors for neoplastic lesions in patients with AIG)
AIG 환자에서 종양성 병변의 존재 여부(종양군 vs. 비종양군)를 종속변수로 하여 독립적인 위험인자를 규명하기 위해, 단변량 분석에서 통계적으로 유의하였던 변수들인 성별, 혈청 철 수치, 잔존 위저선 점막(remnant oxyntic mucosa, ROM), 광범위한 위체부 위축(extensive atrophy of the gastric body), 그리고 전정부의 반점형 발적(antral patchy redness)을 다변량 로지스틱 회귀분석에 포함하였다. 각 변수의 정의 및 할당 방식은 표 5에 제시되어 있다.
다변량 로지스틱 회귀분석 결과(표 6), 광범위한 위체부 위축은 종양성 병변의 독립적인 위험인자로 확인되었으며(odds ratio [OR]=8.023, 95% confidence interval [CI]: 2.141–30.058, p=0.002), 전정부의 반점형 발적 역시 독립적인 위험인자로 나타났다(OR=5.948, 95% CI: 1.973–17.937, p=0.002).
성별 또한 종양성 병변 발생과 유의한 관련성을 보였다(OR=0.309, 95% CI: 0.110–0.864, p=0.025). 특히 여성은 남성에 비해 종양성 병변 발생 위험이 낮아 보호인자로 작용하는 것으로 나타났다.
반면, 혈청 철 수치와 잔존 위저선 점막(ROM)은 다변량 회귀분석에서 통계적 유의성을 보이지 않았으며(p>0.05), 최종 회귀모형에서는 제외되었다.
종합하면, 광범위한 위체부 위축과 전정부의 반점형 발적은 AIG 환자에서 종양성 병변 발생의 독립적인 위험인자였으며, 여성은 종양성 병변 발생 위험을 낮추는 보호인자로 확인되었다.
DISCUSSION
AIG는 만성 위축성 위염의 한 형태로, 여성에서 더 흔하게 발생하며 전체 유병률은 약 0.5%에서 4.5%로 추정된다.[10-12] 혈청학적 검사를 기반으로 한 진단 연구에서는 유병률이 8–20%에 이른다는 보고도 있다.[13]
본 연구에서는 조직병리학적으로 AIG가 의심된 환자 1,551명을 선별하였다. 이 가운데 종양성 병변을 동반한 환자 46명과 종양성 병변이 없는 환자 134명이 혈청 자가항체 검사와 조직병리학적 진단을 통해 최종적으로 AIG로 확진되어, 전체 유병률은 11.6%(180/1,551)였다. 여성 환자의 발생률은 7.9%(123/1,551)였다. 종양성 병변의 전체 발생률은 3.0%(46/1,551)였으며, 세부적으로는 신경내분비종양(NET) 1.1%(17/1,551), 위암(GC) 0.7%(11/1,551), 그리고 이형성(dysplasia) 0.97%(15/1,551)로 나타났다.
반면, 대규모 메타분석에서는 AIG 환자의 위암 발생률이 100인년당 0.12건, NET 발생률은 100인년당 1.09건으로 보고되었다.[12] 또한 국제 다기관 연구에서는 AIG 진단 시점에서 위선암의 유병률이 0.5%, NET의 유병률이 3.7%로 보고되었다.[14] 본 연구에서 관찰된 유병률과 발생률은 기존 보고보다 다소 높은 수준이었는데, 이는 연구 대상 규모가 비교적 제한적이었던 점이 일부 영향을 미쳤을 가능성이 있다. 그러나 저자들은 실제 임상에서는 AIG의 유병률이 오히려 과소평가되고 있을 가능성이 높다고 판단하였다. 그 이유는 후향적 코호트에서 조직병리학적으로 AIG가 의심되었음에도 불구하고, 검사 비용의 부담으로 인해 권고되는 혈청학적 검사가 모든 환자에게 시행되지 못했기 때문이다. 따라서 경제적으로 가능한 경우에는 조직병리학적으로 AIG가 의심되는 모든 환자에서 혈청학적 검사를 시행하고, 최종적으로 AIG가 확진된 환자에게는 고품질의 정기적인 내시경 추적관찰을 시행하여 종양성 병변의 진단 누락을 최소화할 것을 제안하였다.
본 연구의 AIG 환자 180명을 대상으로 내시경 소견을 분석한 결과, 초기 단계(early stage)는 33.3%(60/180), 중간 단계(intermediate state)는 42.8%(77/180), 진행 단계(advanced stage)는 39.4%(71/180)였다. 또한 전정부 점막이 완전히 정상으로 관찰된 경우는 25.6%(46/180)였다. 일반적으로 AIG에서는 전정부 점막의 구조가 정상으로 유지되는 것으로 알려져 있으나, Terao 등의 연구에서는 정상적인 전정부 점막을 보인 환자가 50% 미만이었다고 보고하였다. 이들은 전정부에서 원형 주름 모양(circular wrinkle-like pattern), 반점형 발적(patchy redness), 융기성 미란(raised erosion), 그리고 붉은 선조(red streaks) 등의 내시경 소견을 기술하였다.[15,16]
종양성 병변군과 비종양군의 내시경 소견을 비교한 결과, 잔존 위저선(remnant oxyntic glands)의 존재 여부, 광범위한 위체부 위축, 그리고 전정부의 반점형 발적에서 유의한 차이가 확인되었다. 특히 전정부의 반점형 발적은 종양성 병변 발생의 독립적인 위험인자로 확인되었다.
저자들은 이러한 전정부 점막 병변의 주된 원인이 Helicobacter pylori infection 감염의 과거 병력일 가능성이 높으며, 동시에 종양성 병변 발생에도 기여할 수 있다고 해석하였다. 실제로 종양 발생 잠재력을 가진 ANPEP/CD13을 발현하는 암 연관 화생세포(cancer-associated metaplastic cell)는 HP 연관 위염과 AIG 모두에서 존재하는 것으로 알려져 있다.[17] 또한 AIG의 발생기전에는 HP 항원과 숙주의 H⁺/K⁺-ATPase 에피토프(epitope) 사이의 분자모방(molecular mimicry)과 함께, HP에 대한 면역반응을 매개하는 Toll-like receptor(TLR) 의존성 신호전달 경로가 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다.[18]
다만 본 연구에서는 HP 감염과 종양성 병변 사이의 관계를 충분히 평가하지 못한 점이 연구의 제한점으로 남았다. 향후 연구에서는 HP 음성에서 새롭게 발생하는 AIG(de novo AIG)와 현재 또는 과거 HP 감염을 동반한 AIG에서 질환이 발생하는 분자생물학적 기전을 보다 심도 있게 규명할 필요가 있으며, 이를 통해 위암 발생 위험을 보다 개별화하여 평가할 수 있을 것으로 기대된다.
조직병리학적으로 AIG는 일반적으로 3단계를 거쳐 진행한다. 초기 단계에서는 벽세포(parietal cell)와 주세포(chief cell)의 손상이 나타나며, 위샘 주위(periglandular)에 경도의 염증세포 침윤이 관찰되고, 일부에서는 벽세포 비대(parietal cell hypertrophy)가 동반될 수 있다. 중간 단계에서는 위저선(oxyntic gland)의 현저한 소실이 나타나며, 흔히 가성유문선화생(pseudopyloric metaplasia)과 췌장화생(pancreatic metaplasia)이 동반된다. 진행 단계에서는 정상 위저선이 완전히 소실되고, 상피화생(epithelial metaplasia), 점막의 얇아짐(mucosal thinning), 그리고 이형성(dysplasia), 신경내분비종양(NET), 위암(GC)과 같은 종양성 병변이 발생할 수 있다.[2,4,19-21]
일부 연구자들은 이보다 더 이른 전초기(pre-early, occult) 단계도 제안하고 있다. 이 단계에서는 AIG 관련 자가항체는 이미 양성이지만, 조직학적으로는 아직 위축이나 화생이 관찰되지 않으며, 위저선 주변에 소수의 염증세포만 산재해 있는 것이 특징이다.[19,22]
본 연구에서는 이러한 AIG의 전 병기에서 나타나는 조직병리학적 특징이 모두 확인되었다. 전형적인 조직학적 소견을 보이는 경우에는 AIG의 진단이 비교적 어렵지 않다. 그러나 실제 임상에서는 초기 AIG를 정확하게 진단하는 것이 조기 발견, 적절한 치료 개입 및 효과적인 추적관찰을 위해 매우 중요하며, 이는 병리의사에게 상당한 도전 과제이다. 초기 AIG를 정확하게 진단하기 위해서는 병리 전문의의 경험과 임상병리학적 판단, 충분한 임상 정보, 그리고 상세한 내시경 및 혈청학적 검사 결과를 종합적으로 해석하는 접근이 필수적이다.
한편, 일부 연구에서는 고가스트린혈증(hypergastrinemia)이 제1형 신경내분비종양(NET)뿐 아니라 위선암의 발생에도 촉진 인자로 작용한다고 보고하였다.[23-25] 특히 현저한 고가스트린혈증은 가스트린 자체의 직접적인 작용 또는 가스트린에 의해 자극된 줄기세포 증식을 통한 간접적인 기전으로 장형(intestinal-type) 위선암의 발생을 촉진할 수 있는 것으로 알려져 있다.[6,24]
그러나 본 연구에서는 종양군과 비종양군 사이에서 혈청 gastrin 농도의 유의한 차이는 확인되지 않았으며, 혈청 gastrin 증가 역시 종양성 병변 발생의 위험인자로 나타나지 않았다. 대신 성별과 혈청 철 농도에서 군 간 유의한 차이가 관찰되었고, 광범위한 위체부 위축은 종양성 병변의 독립적인 위험인자로 확인되었으며, 여성은 보호인자로 나타났다.
기존 연구들에 따르면 AIG 자체의 발생은 여성에서 더 흔하지만, 진행된 종양성 합병증은 오히려 남성에서 더 많이 발생하는 경향이 있다.[26] 저자들은 이러한 현상에 대해 에스트로겐(estrogen)이 여성에서 위암 발생을 억제하는 보호효과를 가질 가능성을 제시하였다. 이러한 가설은 일반적으로 위암의 발생률이 남성에서 높지만, 폐경 후 여성에서는 남성과 거의 유사한 수준의 위암 발생 위험을 보인다는 기존의 역학적 관찰과도 일치한다.[27]
다만, AIG에서 발생하는 위암에서 에스트로겐이 나타내는 보호기전이 비자가면역성 위암에서의 기전과 동일한지는 아직 밝혀지지 않았다. 따라서 남성 환자, 광범위한 위체부 위축이 있는 환자, 그리고 전정부 점막 병변을 동반한 환자에서는 장기간의 추적 내시경 감시가 특히 중요하며, 이는 개인별 종양 발생 위험을 보다 정확하게 평가하고 맞춤형 환자 관리(personalized patient management)를 시행하는 데 핵심적인 역할을 할 것으로 판단된다.
결론적으로, 종양성 병변을 동반한 AIG 환자에서는 임상적, 내시경적 및 병리학적 특징들이 서로 밀접하고 정량적으로 연관되어 있으며, 이러한 정보를 통합적으로 평가하는 것은 종양 발생 위험을 보다 정확하게 예측할 수 있게 해 주며, 향후 AIG의 개인맞춤형 정밀 관리(individualized precision management)를 실현하기 위한 중요한 기반이 될 것으로 기대된다.
연구의 제한점 (Limitations of the study)
본 연구에는 몇 가지 제한점이 있다. 첫째, 후향적(retrospective) 연구 설계이므로 이에 따른 고유한 편향이 존재할 수 있다. 둘째, 단일 기관에서 수행된 연구이므로 선택 편향(selection bias)의 가능성을 배제할 수 없다. 셋째, 종양성 병변을 가진 환자의 표본 수가 제한적이었으며, 특히 본 연구에서 제시된 선아세포성 분화를 보이는 선암(adenocarcinoma with enteroblastic differentiation)과 같은 드문 아형은 증례 수가 매우 적어 통계 분석의 신뢰성을 제한하는 요인으로 작용하였다.
향후에는 다기관 전향적 연구를 통해 본 연구에서 제안한 위험도 층화(risk stratification) 모델을 검증할 필요가 있다. 또한 메틸화 시그니처(methylation signatures)나 장내미생물군(microbiome) 프로파일과 같은 분자생물학적 표지자를 현재의 임상적·내시경적·병리학적 특징 기반 평가체계에 통합할 수 있는지에 대해서도 추가적인 연구가 필요하다.
<Abstract>
Autoimmune gastritis (AIG) is a chronic atrophic gastritis predisposing to neuroendocrine tumors (NETs), dysplasia, and gastric cancer (GC). In a cohort of 1,551 patients with suspected AIG, we identified 46 with neoplastic lesions and 134 without such lesions and compared their clinicopathological and endoscopic features. NETs typically appeared as polypoid/submucosal tumors with dilated vessels or central depression; epithelial neoplasms showed variable morphologies, with irregular microvessels under narrow-band imaging (NBI). Extensive corpus atrophy and antral patchy redness were independent risk factors for AIG-associated neoplasia, whereas female sex was protective. These findings support a risk model integrating clinical, endoscopic, and pathological features for individualized surveillance.
Keywords: Diagnostics; Oncology; Pathology.
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Zhong F, Zhang Y, Liu Z, Feng H, Ma Y, Zhang Z, Xu Q, Zhang L.
iScience. 2026 Jun 29;29(7):116379. doi: 10.1016/j.isci.2026.116379.
Highlights
• AIG stages show distinct endoscopic and pathological spectra
• AIG-linked tumors show characteristic endoscopic and histopathological features
• Extensive corpus atrophy and antral patchy redness are AIG neoplastic risks
• Female sex is protective
INTRODUCTION
자가면역성 위염(autoimmune gastritis, AIG)은 과거 제A형 위염(type A gastritis)으로 불렸던 만성 자가면역질환으로, 위 점막의 위축성 변화를 특징으로 한다. 이 질환은 1973년 Strickland와 Mackay에 의해 독립적인 질환으로 처음 기술되었다.[1]
AIG는 Helicobacter pylori infection(HP)과 연관된 B형 위염(type B gastritis)과는 달리, 주로 T세포 매개 면역반응에 의해 발생한다. 이 과정에서 위의 H⁺/K⁺-ATPase(프로톤 펌프)를 표적으로 하는 자가항체가 생성되며, 결국 벽세포(parietal cell)가 선택적으로 파괴된다.[2,3] 또한 AIG에서의 자가항체 반응은 벽세포에 국한되지 않고 내인자(intrinsic factor)에 대한 항체 생성으로도 이어진다. 그 결과 비타민 B12의 흡수가 저하되고, 최종적으로 악성빈혈(pernicious anemia)이 발생하게 된다.[3,4]
AIG의 대표적인 내시경 소견은 위체부(corpus)를 중심으로 나타나는 위축으로, 과거에는 이를 ‘역위축(reverse atrophy)’이라고 불렀다. 이 외에도 남아 있는 산분비 점막(remnant oxyntic mucosa, ROM)과 위체부에 끈적하게 부착된 점액(tenacious adherent mucus)이 흔히 관찰된다.[5] 확대내시경에서는 진행된 AIG에서 피부가 벗겨지는 듯한 양상의 cast-off skin appearance(CSA)와 white globe appearance(WGA)가 관찰될 수 있다. 반면 초기 AIG에서는 발적을 동반한 위점막의 부종(salmon roe-like appearance)과 위용종이 종축 방향으로 배열된 형태(bamboo joint-like appearance)가 특징적으로 나타날 수 있다.[3]
AIG가 진행되면 고가스트린혈증(hypergastrinemia)이 발생하며, 이에 따라 장크롬친화유사세포(enterochromaffin-like, ECL cell)의 증식이 촉진된다. 이러한 ECL 세포 증식은 선형적인 과정을 거쳐 미세결절성 과형성(micro-nodular hyperplasia), 선종성 과형성(adenomatous hyperplasia)으로 진행하며, 궁극적으로 제1형 신경내분비종양(type 1 neuroendocrine tumor, NET)으로 발전할 수 있다.[3,6,7] 또한 AIG는 위암(gastric cancer, GC)의 발생 위험이 증가하는 전암성 질환으로도 알려져 있다.[8] 역학 연구에 따르면 AIG 환자는 일반 인구에 비해 위암 발생 위험이 약 3배 높으며, 연간 위암 발생률은 약 0.5%로 보고되고 있다.[9] 이러한 결과는 일본의 코호트 연구에서도 확인되었으며, 해당 연구에서는 AIG 환자의 약 9%에서 위암이 발견되었다.[5]
AIG와 제1형 NET의 연관성은 잘 확립되어 있지만, 위암을 비롯한 다양한 용종성 병변(polypoid lesions)을 포함한 다른 종양성 병변의 전체적인 양상은 아직 충분히 규명되지 않았다. 따라서 본 연구에서는 대규모 AIG 환자 코호트를 체계적으로 분석하여, 이러한 동반 종양들의 임상적, 내시경적 및 병리조직학적 특징을 규명하고자 하였다.
RESULTS
종양성 병변 환자의 선별검사 및 임상적 특성 (Screening study and clinical characteristics in the neoplastic lesion cases)
본 연구에는 AIG와 종양성 병변을 동시에 가진 환자 46명이 등록되었다. 표 1에 제시된 바와 같이, 연구 대상은 여성 24명, 남성 22명으로 구성되었으며, 진단 당시 중앙연령은 54.5세(범위 31–78세)였다. 동반 자가면역질환은 10명(21.7%)에서 확인되었으며, 대표적으로 Hashimoto's thyroiditis, Sjögren syndrome 등이 포함되었다. 또한 빈혈은 10명(21.7%)에서 관찰되었다. 혈청학적 검사에서는 대부분의 환자에서 혈청 gastrin-17 수치가 증가되어 있었으며(45/46, 97.8%), 단일 자가항체 양성의 빈도가 두 가지 자가항체가 모두 양성인 경우보다 높았다. 혈청 비타민 B12 감소는 10명(21.7%), 혈청 철 감소는 5명(10.9%)에서 확인되었으나, 대부분의 환자는 정상 범위를 유지하고 있었다. 혈청 엽산 감소를 보인 환자는 한 명도 없었다.
종양성 병변 환자의 내시경 소견 (Endoscopic features in the neoplastic lesion cases)
등록된 46명의 환자에서 총 55개의 병변이 확인되었으며, 이 중 9명은 동시에 두 개의 병변(synchronous lesions)을 가지고 있었다. 대부분의 병변은 위저부(fundus)와 위체부(body)에 위치하였다.
신경내분비종양(NET)은 내시경에서 용종성(polypoid) 또는 점막하종양(submucosal tumor)과 유사한 형태로 관찰되었다(Figure 1A). 백색광 내시경에서는 대체로 황색조를 띠었으며, 확장된 혈관(Figure 1B), 중심 함몰, 미란 또는 발적을 동반하는 경우가 흔하였다. 협대역영상(narrow-band imaging, NBI)에서는 병변 부위의 위소와(gastric pit) 구조가 부분적으로 소실되고 비정상적으로 확장된 혈관이 관찰되었다(Figure 1C).
상피성 종양(이형성 및 선암)은 내시경적으로 매우 다양한 육안 형태를 보였으며, 0-I형, 0-II형, 0-IIa형, 0-IIb형, 0-IIc형, 0-III형 또는 혼합형으로 나타났다(Figure 1D). 백색광 내시경에서는 발적성, 황색 또는 탈색된 병변으로 관찰되었다. NBI에서는 대부분의 병변에서 경계가 명확하였으며, 확대된 선와 개구부(crypt openings), 넓어진 선와 간격(intercryptal areas)(Figure 1E), 그리고 불규칙한 미세혈관 구조(irregular microvascular pattern)가 확인되었다(Figure 1F).
배경 위점막을 평가한 결과, 대부분의 환자(37/46, 80.4%)는 진행된 AIG의 내시경 소견을 보였다. 초기 및 중간 단계의 AIG는 상대적으로 드물었다. 진행된 AIG에서는 위체부와 위저부에 광범위한 위축이 나타났으며, 점막이 얇아지고 위주름(rugal folds)이 소실되어 점막하 혈관이 뚜렷하게 관찰되었다(Figure 1G). 중간 단계의 AIG에서는 위축이 주로 위체부에 국한되었으며, 남아 있는 위저선 점막이 넓고 편평한 융기로 관찰되었다(Figure 1H). 일부 환자에서는 위체부와 위저부에 황백색의 끈적한 점액이 강하게 부착되어 있었으며, 이는 물로 세척하여도 쉽게 제거되지 않았다(Figure 1I). 초기 AIG에서는 위체부 점막에 발적과 부종이 관찰되었고(Figure 1J), 모자이크 모양, 균열 모양(fissuring), 또는 연어알(salmon roe)과 같은 미세한 붉은 과립 형태(Figure 1K)로 나타날 수 있었다. 반면, 전정부(antrum)의 점막은 대체로 정상 소견을 유지하였다(Figure 1L).
Figure 1. Endoscopic features of neoplastic lesions in the gastric mucosa in the context of AIG
(A) NETs, submucosal tumor-like lesions with a slightly yellowish tint. (B) NETs, dilated vessels are present on the surface. (C) NETs under NBI; the gastric pits in the central area of the lesion are absent, with abnormally dilated brownish subepithelial vessels observed. (D) Epithelial neoplasms, 0-IIa superficial elevated lesion in the gastric body. (E) Epithelial neoplasms under NBI; the lesion demonstrates clear boundaries. (F) Epithelial neoplasms; the lesion exhibits widened intercrypt papilla, enlarged crypt opening, and an irregular microvascular pattern. (G) Extensive gastric corpus atrophy with clearly visible submucosal vascular patterns. (H) Residual oxyntic glands appear as flattened protrusions. (I) White, viscous mucus not easily washed away by water. (J) Early-stage AIG presenting with erythema and edema in the gastric corpus. A mosaic pattern and fissures are visible in the lower-right region. (K) Early-stage AIG presenting with a salmon roe-like mucosal appearance. (L) Normal antral mucosa.
종양성 병변의 병리학적 특징 (Pathological feature in the neoplastic lesion cases)
46명의 환자에서 확인된 총 55개 병변의 병리학적 특징은 표 2에 요약되어 있다. 대부분의 환자(29/46, 63.0%)는 Helicobacter pylori infection 감염의 병력을 가지고 있었다. 치료 방법으로는 34명(73.9%)이 내시경 점막하박리술(endoscopic submucosal dissection, ESD)을 시행받았고, 10명은 위생검을 시행받았으며, 1명은 위암으로 근치적 위절제술(radical gastrectomy)을, 1명은 내시경 전층절제술(endoscopic full-thickness resection)을 시행받았다.
과형성 용종(hyperplastic polyp)은 17명의 환자에서 동반되었다. 전체 55개 병변 가운데 가장 흔한 병변은 신경내분비종양(NET)이었으며, 그 다음으로 위선암(gastric adenocarcinoma), 고도 이형성(high-grade dysplasia), 저도 이형성(low-grade dysplasia) 순으로 많았다.
NET의 대부분은 저등급(G1)이었으며(20/22), 나머지 2예는 중등급(G2)으로 분류되었다. 조직학적으로 종양세포는 둥지 모양(nested), 소주 모양(trabecular), 리본 모양(ribbon-like) 등 전형적인 신경내분비종양의 구조를 이루고 있었으며, 병변은 위점막과 점막하층에 국한되어 있었다(Figures 2A, 2B). 종양세포는 형태가 비교적 균일하였고, 핵은 작으며 세포 이형성은 매우 경미하였다. 면역조직화학염색에서는 chromogranin A(CgA), synaptophysin(Syn), somatostatin receptor 2(SSTR2) 등 신경내분비 표지자가 모두 양성을 보였다(Figures 2C–2E). Ki-67 증식지수는 1–2% 범위로 낮게 나타났다(Figure 2F).
Figure 2. Histological characteristics of NETs arising in the context of AIG (400×)
(A and B) An organoid growth pattern, arranged in nests, trabeculae, and ribbons (H&E). (C) Weakly positive expression of CgA, determined by immunohistochemistry (IHC). (D) Strong positivity for Syn, determined by IHC. (E) Strong positivity for SSTR2, determined by IHC. (F) A low Ki-67 proliferation index of approximately 1% was observed using IHC.
위선암 환자는 모두 조기위암(early gastric cancer)에 해당하였다. 종양의 침윤 깊이는 대부분 점막고유판(lamina propria, 5/11), 점막근층(muscularis mucosae, 3/11), 또는 점막하층(submucosa, 3/11)에 국한되어 있었다. 조직학적으로는 대부분이 고분화 또는 중등도 분화의 관상선암(tubular adenocarcinoma)(Figure 3A) 또는 유두선암(papillary adenocarcinoma)(Figure 3B)이었으며(7/11), 저분화 선암은 상대적으로 적었다(4/11). 저분화 선암에는 반지세포암(signet-ring cell carcinoma) 2예(Figure 3C), 저분화 선암 1예, 그리고 태아장상피 분화를 보이는 선아세포성 선암(adenocarcinoma with enteroblastic differentiation) 1예(Figure 3D)가 포함되었다. 이 선아세포성 선암은 종양세포가 풍부한 글리코겐을 함유한 투명세포(clear cell)와 유사한 형태를 보이며, 태아 장상피세포와 유사한 형태학적 특징을 나타내었다. 또한 위선암 주변에서는 전구병변으로 고도 이형성(high-grade dysplasia)(Figure 3E)과 저도 이형성(low-grade dysplasia)(Figure 3F)이 함께 관찰되었다.
Figure 3. Histological characteristics of epithelial neoplasms arising in the context of AIG 400× H&E (A) Tubular adenocarcinoma. (B) Papillary adenocarcinoma. (C) Signet-ring cell carcinoma. (D) Adenocarcinoma with enteroblastic differentiation, characterized by tumor cells exhibiting a clear cell-like morphology with abundant glycogen. (E) High-grade dysplasia. (F) Low-grade dysplasia.
종양 주변의 위점막은 AIG에 특징적인 병리학적 소견을 보였다. 조직학적으로 대부분의 증례에서 위체부와 위저부의 점막이 얇아져 있었으며, 위저선(oxyntic gland)이 현저히 감소하거나 완전히 소실되어 있었다. 이러한 변화는 흔히 가성유문선화생(pseudopyloric gland metaplasia)(Figure 4A) 또는 완전형 장상피화생(complete-type intestinal metaplasia)(Figure 4B)을 동반하였다.
염증세포 침윤은 주로 림프구가 우세한 양상을 보였으며, 점막 전층에 걸쳐 분포하였다. 일부 증례에서는 형질세포(plasma cell)나 호산구(eosinophil)가 함께 관찰되기도 하였다(Figure 4C). 이러한 염증세포들은 점막고유판(lamina propria)에 미만성으로 분포하는 양상을 나타냈다.
일부 증례에서는 초기 AIG의 특징으로 위저선 주변을 둘러싸는 미만성의 선주위(periglandular) 염증세포 침윤이 관찰되었으며, 이로 인해 벽세포(parietal cell)의 수가 감소하였다(Figure 4D). 손상된 벽세포는 종종 종창(swelling)과 퇴행성 변화를 보였으며, 세포질이 선강(lumen) 방향으로 돌출되어 마치 ‘부츠 못(boot-nail)’과 같은 형태를 나타냈다. 이러한 현상은 가성비대(pseudohypertrophy)라고 불린다(Figure 4E).
진행된 AIG에서는 신경내분비세포가 다양한 형태의 증식을 보일 수 있었다. 여기에는 선형 과형성(linear hyperplasia)(5개 이상의 세포가 선형, 곡선형 또는 사슬 모양으로 배열된 경우), 미세결절성 과형성(micronodular hyperplasia)(5개 이상의 세포가 치밀한 미세결절을 형성하는 경우), 그리고 결절성 과형성(nodular hyperplasia)(5개 이상의 미세결절이 서로 모여 하나의 결절을 이루는 경우)이 포함되었다(Figure 4F).
Figure 4. Gastric body 400× H&E (A–C) Pseudopyloric gland metaplasia (A), complete-type intestinal metaplasia (B), and transmural inflammation of the stomach, predominantly composed of lymphocytes and plasma cells (C). (D) Early-stage AIG is characterized by a uniform chronic inflammatory cell infiltrate surrounding the glands, a decrease in parietal cells, and distinct histological features compared with normal gastric fundic glands. (E) In early-stage AIG, parietal cells exhibit pseudohypertrophy and a hobnail-like morphology. (F) Advanced-stage AIG is associated with nodular hyperplasia of neuroendocrine cells.
종양성 병변과 임상병리학적 특성과의 연관성 (Association between neoplastic lesions and clinicopathological characteristics)
본 연구에서는 종양성 병변이 없는 AIG 환자 134명을 추가로 등록하여, 앞서 분석한 종양성 병변을 동반한 AIG 환자 46명과 임상병리학적 특성을 비교하였다. 표 3에 제시된 바와 같이, 종양성 병변을 가진 46명의 환자는 신경내분비종양(NET)군(17명), 상피성 종양군(26명), 기타 종양군(3명)으로 분류하였다.
성별 분포는 네 군 간에 유의한 차이를 보였다(p=0.039). 종양이 없는 AIG군에서는 여성의 비율이 73.9%로 가장 높았으나, NET군에서는 58.8%, 상피성 종양군에서는 50.0%, 기타 종양군에서는 33.3%로 점차 감소하였으며, 이에 따라 남성의 비율은 증가하는 양상을 보였다.
혈청 철(serum iron) 수치 역시 네 군 간에 매우 유의한 차이를 나타냈다(p<0.001). 정상 혈청 철 수치를 보인 환자의 비율은 AIG군에서 70.1%였던 반면, NET군에서는 35.3%, 상피성 종양군에서는 57.7%, 기타 종양군에서는 66.7%였다. 또한 혈청 철 수치가 증가한 환자는 상피성 종양군에서 1명(3.8%), 기타 종양군에서 1명(33.3%)이 확인되었으며, 특히 기타 종양군은 AIG군에 비해 유의하게 높은 빈도를 보였다(p<0.05).
반면, 연령, 자가면역질환의 병력, 빈혈, 혈청 자가항체 양상, 혈청 gastrin-17 농도, 혈청 비타민 B12 농도, 혈청 엽산 농도, 그리고 Helicobacter pylori infection 감염 여부에서는 네 군 간에 통계적으로 유의한 차이가 관찰되지 않았다(모든 p>0.05).
종양성 병변과 내시경 소견과의 연관성 (Association between neoplastic lesions and endoscopic characteristics)
연구진은 이어서 종양성 병변이 없는 AIG 환자 134명을 대상으로 위체부, 위저부 및 전정부 점막에 대한 내시경 검사를 시행하였으며, 그 결과를 종양성 병변을 동반한 AIG 환자 46명의 내시경 소견과 비교하여 종양 발생과 내시경 특징의 연관성을 평가하였다.
표 4에 제시된 바와 같이, 위점막의 여러 내시경 소견은 네 군 간에 유의한 차이를 보였다.
먼저, 잔존 위저선 점막(remnant oxyntic mucosa, ROM)은 종양이 없는 AIG군에서 가장 높은 발견율(37.3%)을 보였다. 반면 NET군에서는 5.9%, 상피성 종양군에서는 15.4%로 현저히 낮았으며, 기타 종양군에서는 단 한 예도 관찰되지 않았다. 이러한 차이는 통계적으로 유의하였다(p=0.008).
반대로, 광범위한 위체부 위축(extensive corporal atrophy)은 종양이 없는 AIG군에서는 25.4%에서만 관찰된 반면, NET군에서는 88.2%, 상피성 종양군에서는 73.1%, 기타 종양군에서는 100%에서 확인되어 종양성 병변을 가진 환자에서 훨씬 높은 빈도를 보였다(p<0.001).
또한 전정부의 반점형 발적(patchy redness)은 상피성 종양군에서 가장 흔하게 관찰되었으며(57.7%), AIG군(23.9%)과 NET군(29.4%)보다 높은 빈도를 보였다. 기타 종양군에서는 이러한 소견이 전혀 관찰되지 않았으며, 이 역시 통계적으로 유의한 차이를 나타냈다(p=0.004).
이 밖의 다른 내시경 소견들에 대해서는 네 군 간에 통계적으로 유의한 차이가 확인되지 않았다(모든 p>0.05).
AIG 환자에서 종양성 병변의 위험인자 (Risk factors for neoplastic lesions in patients with AIG)
AIG 환자에서 종양성 병변의 존재 여부(종양군 vs. 비종양군)를 종속변수로 하여 독립적인 위험인자를 규명하기 위해, 단변량 분석에서 통계적으로 유의하였던 변수들인 성별, 혈청 철 수치, 잔존 위저선 점막(remnant oxyntic mucosa, ROM), 광범위한 위체부 위축(extensive atrophy of the gastric body), 그리고 전정부의 반점형 발적(antral patchy redness)을 다변량 로지스틱 회귀분석에 포함하였다. 각 변수의 정의 및 할당 방식은 표 5에 제시되어 있다.
다변량 로지스틱 회귀분석 결과(표 6), 광범위한 위체부 위축은 종양성 병변의 독립적인 위험인자로 확인되었으며(odds ratio [OR]=8.023, 95% confidence interval [CI]: 2.141–30.058, p=0.002), 전정부의 반점형 발적 역시 독립적인 위험인자로 나타났다(OR=5.948, 95% CI: 1.973–17.937, p=0.002).
성별 또한 종양성 병변 발생과 유의한 관련성을 보였다(OR=0.309, 95% CI: 0.110–0.864, p=0.025). 특히 여성은 남성에 비해 종양성 병변 발생 위험이 낮아 보호인자로 작용하는 것으로 나타났다.
반면, 혈청 철 수치와 잔존 위저선 점막(ROM)은 다변량 회귀분석에서 통계적 유의성을 보이지 않았으며(p>0.05), 최종 회귀모형에서는 제외되었다.
종합하면, 광범위한 위체부 위축과 전정부의 반점형 발적은 AIG 환자에서 종양성 병변 발생의 독립적인 위험인자였으며, 여성은 종양성 병변 발생 위험을 낮추는 보호인자로 확인되었다.
DISCUSSION
AIG는 만성 위축성 위염의 한 형태로, 여성에서 더 흔하게 발생하며 전체 유병률은 약 0.5%에서 4.5%로 추정된다.[10-12] 혈청학적 검사를 기반으로 한 진단 연구에서는 유병률이 8–20%에 이른다는 보고도 있다.[13]
본 연구에서는 조직병리학적으로 AIG가 의심된 환자 1,551명을 선별하였다. 이 가운데 종양성 병변을 동반한 환자 46명과 종양성 병변이 없는 환자 134명이 혈청 자가항체 검사와 조직병리학적 진단을 통해 최종적으로 AIG로 확진되어, 전체 유병률은 11.6%(180/1,551)였다. 여성 환자의 발생률은 7.9%(123/1,551)였다. 종양성 병변의 전체 발생률은 3.0%(46/1,551)였으며, 세부적으로는 신경내분비종양(NET) 1.1%(17/1,551), 위암(GC) 0.7%(11/1,551), 그리고 이형성(dysplasia) 0.97%(15/1,551)로 나타났다.
반면, 대규모 메타분석에서는 AIG 환자의 위암 발생률이 100인년당 0.12건, NET 발생률은 100인년당 1.09건으로 보고되었다.[12] 또한 국제 다기관 연구에서는 AIG 진단 시점에서 위선암의 유병률이 0.5%, NET의 유병률이 3.7%로 보고되었다.[14] 본 연구에서 관찰된 유병률과 발생률은 기존 보고보다 다소 높은 수준이었는데, 이는 연구 대상 규모가 비교적 제한적이었던 점이 일부 영향을 미쳤을 가능성이 있다. 그러나 저자들은 실제 임상에서는 AIG의 유병률이 오히려 과소평가되고 있을 가능성이 높다고 판단하였다. 그 이유는 후향적 코호트에서 조직병리학적으로 AIG가 의심되었음에도 불구하고, 검사 비용의 부담으로 인해 권고되는 혈청학적 검사가 모든 환자에게 시행되지 못했기 때문이다. 따라서 경제적으로 가능한 경우에는 조직병리학적으로 AIG가 의심되는 모든 환자에서 혈청학적 검사를 시행하고, 최종적으로 AIG가 확진된 환자에게는 고품질의 정기적인 내시경 추적관찰을 시행하여 종양성 병변의 진단 누락을 최소화할 것을 제안하였다.
본 연구의 AIG 환자 180명을 대상으로 내시경 소견을 분석한 결과, 초기 단계(early stage)는 33.3%(60/180), 중간 단계(intermediate state)는 42.8%(77/180), 진행 단계(advanced stage)는 39.4%(71/180)였다. 또한 전정부 점막이 완전히 정상으로 관찰된 경우는 25.6%(46/180)였다. 일반적으로 AIG에서는 전정부 점막의 구조가 정상으로 유지되는 것으로 알려져 있으나, Terao 등의 연구에서는 정상적인 전정부 점막을 보인 환자가 50% 미만이었다고 보고하였다. 이들은 전정부에서 원형 주름 모양(circular wrinkle-like pattern), 반점형 발적(patchy redness), 융기성 미란(raised erosion), 그리고 붉은 선조(red streaks) 등의 내시경 소견을 기술하였다.[15,16]
종양성 병변군과 비종양군의 내시경 소견을 비교한 결과, 잔존 위저선(remnant oxyntic glands)의 존재 여부, 광범위한 위체부 위축, 그리고 전정부의 반점형 발적에서 유의한 차이가 확인되었다. 특히 전정부의 반점형 발적은 종양성 병변 발생의 독립적인 위험인자로 확인되었다.
저자들은 이러한 전정부 점막 병변의 주된 원인이 Helicobacter pylori infection 감염의 과거 병력일 가능성이 높으며, 동시에 종양성 병변 발생에도 기여할 수 있다고 해석하였다. 실제로 종양 발생 잠재력을 가진 ANPEP/CD13을 발현하는 암 연관 화생세포(cancer-associated metaplastic cell)는 HP 연관 위염과 AIG 모두에서 존재하는 것으로 알려져 있다.[17] 또한 AIG의 발생기전에는 HP 항원과 숙주의 H⁺/K⁺-ATPase 에피토프(epitope) 사이의 분자모방(molecular mimicry)과 함께, HP에 대한 면역반응을 매개하는 Toll-like receptor(TLR) 의존성 신호전달 경로가 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다.[18]
다만 본 연구에서는 HP 감염과 종양성 병변 사이의 관계를 충분히 평가하지 못한 점이 연구의 제한점으로 남았다. 향후 연구에서는 HP 음성에서 새롭게 발생하는 AIG(de novo AIG)와 현재 또는 과거 HP 감염을 동반한 AIG에서 질환이 발생하는 분자생물학적 기전을 보다 심도 있게 규명할 필요가 있으며, 이를 통해 위암 발생 위험을 보다 개별화하여 평가할 수 있을 것으로 기대된다.
조직병리학적으로 AIG는 일반적으로 3단계를 거쳐 진행한다. 초기 단계에서는 벽세포(parietal cell)와 주세포(chief cell)의 손상이 나타나며, 위샘 주위(periglandular)에 경도의 염증세포 침윤이 관찰되고, 일부에서는 벽세포 비대(parietal cell hypertrophy)가 동반될 수 있다. 중간 단계에서는 위저선(oxyntic gland)의 현저한 소실이 나타나며, 흔히 가성유문선화생(pseudopyloric metaplasia)과 췌장화생(pancreatic metaplasia)이 동반된다. 진행 단계에서는 정상 위저선이 완전히 소실되고, 상피화생(epithelial metaplasia), 점막의 얇아짐(mucosal thinning), 그리고 이형성(dysplasia), 신경내분비종양(NET), 위암(GC)과 같은 종양성 병변이 발생할 수 있다.[2,4,19-21]
일부 연구자들은 이보다 더 이른 전초기(pre-early, occult) 단계도 제안하고 있다. 이 단계에서는 AIG 관련 자가항체는 이미 양성이지만, 조직학적으로는 아직 위축이나 화생이 관찰되지 않으며, 위저선 주변에 소수의 염증세포만 산재해 있는 것이 특징이다.[19,22]
본 연구에서는 이러한 AIG의 전 병기에서 나타나는 조직병리학적 특징이 모두 확인되었다. 전형적인 조직학적 소견을 보이는 경우에는 AIG의 진단이 비교적 어렵지 않다. 그러나 실제 임상에서는 초기 AIG를 정확하게 진단하는 것이 조기 발견, 적절한 치료 개입 및 효과적인 추적관찰을 위해 매우 중요하며, 이는 병리의사에게 상당한 도전 과제이다. 초기 AIG를 정확하게 진단하기 위해서는 병리 전문의의 경험과 임상병리학적 판단, 충분한 임상 정보, 그리고 상세한 내시경 및 혈청학적 검사 결과를 종합적으로 해석하는 접근이 필수적이다.
한편, 일부 연구에서는 고가스트린혈증(hypergastrinemia)이 제1형 신경내분비종양(NET)뿐 아니라 위선암의 발생에도 촉진 인자로 작용한다고 보고하였다.[23-25] 특히 현저한 고가스트린혈증은 가스트린 자체의 직접적인 작용 또는 가스트린에 의해 자극된 줄기세포 증식을 통한 간접적인 기전으로 장형(intestinal-type) 위선암의 발생을 촉진할 수 있는 것으로 알려져 있다.[6,24]
그러나 본 연구에서는 종양군과 비종양군 사이에서 혈청 gastrin 농도의 유의한 차이는 확인되지 않았으며, 혈청 gastrin 증가 역시 종양성 병변 발생의 위험인자로 나타나지 않았다. 대신 성별과 혈청 철 농도에서 군 간 유의한 차이가 관찰되었고, 광범위한 위체부 위축은 종양성 병변의 독립적인 위험인자로 확인되었으며, 여성은 보호인자로 나타났다.
기존 연구들에 따르면 AIG 자체의 발생은 여성에서 더 흔하지만, 진행된 종양성 합병증은 오히려 남성에서 더 많이 발생하는 경향이 있다.[26] 저자들은 이러한 현상에 대해 에스트로겐(estrogen)이 여성에서 위암 발생을 억제하는 보호효과를 가질 가능성을 제시하였다. 이러한 가설은 일반적으로 위암의 발생률이 남성에서 높지만, 폐경 후 여성에서는 남성과 거의 유사한 수준의 위암 발생 위험을 보인다는 기존의 역학적 관찰과도 일치한다.[27]
다만, AIG에서 발생하는 위암에서 에스트로겐이 나타내는 보호기전이 비자가면역성 위암에서의 기전과 동일한지는 아직 밝혀지지 않았다. 따라서 남성 환자, 광범위한 위체부 위축이 있는 환자, 그리고 전정부 점막 병변을 동반한 환자에서는 장기간의 추적 내시경 감시가 특히 중요하며, 이는 개인별 종양 발생 위험을 보다 정확하게 평가하고 맞춤형 환자 관리(personalized patient management)를 시행하는 데 핵심적인 역할을 할 것으로 판단된다.
결론적으로, 종양성 병변을 동반한 AIG 환자에서는 임상적, 내시경적 및 병리학적 특징들이 서로 밀접하고 정량적으로 연관되어 있으며, 이러한 정보를 통합적으로 평가하는 것은 종양 발생 위험을 보다 정확하게 예측할 수 있게 해 주며, 향후 AIG의 개인맞춤형 정밀 관리(individualized precision management)를 실현하기 위한 중요한 기반이 될 것으로 기대된다.
연구의 제한점 (Limitations of the study)
본 연구에는 몇 가지 제한점이 있다. 첫째, 후향적(retrospective) 연구 설계이므로 이에 따른 고유한 편향이 존재할 수 있다. 둘째, 단일 기관에서 수행된 연구이므로 선택 편향(selection bias)의 가능성을 배제할 수 없다. 셋째, 종양성 병변을 가진 환자의 표본 수가 제한적이었으며, 특히 본 연구에서 제시된 선아세포성 분화를 보이는 선암(adenocarcinoma with enteroblastic differentiation)과 같은 드문 아형은 증례 수가 매우 적어 통계 분석의 신뢰성을 제한하는 요인으로 작용하였다.
향후에는 다기관 전향적 연구를 통해 본 연구에서 제안한 위험도 층화(risk stratification) 모델을 검증할 필요가 있다. 또한 메틸화 시그니처(methylation signatures)나 장내미생물군(microbiome) 프로파일과 같은 분자생물학적 표지자를 현재의 임상적·내시경적·병리학적 특징 기반 평가체계에 통합할 수 있는지에 대해서도 추가적인 연구가 필요하다.
<Abstract>
Autoimmune gastritis (AIG) is a chronic atrophic gastritis predisposing to neuroendocrine tumors (NETs), dysplasia, and gastric cancer (GC). In a cohort of 1,551 patients with suspected AIG, we identified 46 with neoplastic lesions and 134 without such lesions and compared their clinicopathological and endoscopic features. NETs typically appeared as polypoid/submucosal tumors with dilated vessels or central depression; epithelial neoplasms showed variable morphologies, with irregular microvessels under narrow-band imaging (NBI). Extensive corpus atrophy and antral patchy redness were independent risk factors for AIG-associated neoplasia, whereas female sex was protective. These findings support a risk model integrating clinical, endoscopic, and pathological features for individualized surveillance.
Keywords: Diagnostics; Oncology; Pathology.
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