Sugimoto M, Matsuhisa T, Aftab H, Limpakan S, Sharma Dhakal SK, Sang K, Htet K, Yee TT, Yamaoka Y.
J Clin Gastroenterol. 2026 Aug 6. doi: 10.1097/MCG.0000000000002195.
Introduction
자가면역성 위염(autoimmune gastritis, AIG)의 유병률은 전 세계적으로 증가하고 있다. 따라서 AIG가 위암 및 신경내분비종양 발생과 관련되어 있다는 점을 고려할 때, 내시경 소견, 병리학적 소견 및 혈청학적 검사에 기반한 AIG의 정확한 진단은 점점 더 중요해지고 있다[1–3]. 위암의 다른 위험인자로는 Helicobacter pylori(H. pylori) 감염, H. pylori 병독성 인자의 유형(예: cagA 상태 및 vacA 유형), 음주, 흡연, 식이, 위암 가족력, 숙주의 유전적 요인(예: interleukin 1B, tumor necrosis factor A 및 prostate stem cell antigen 유전자의 변이), Epstein–Barr virus 감염, 위축의 중증도 및 장상피화생 등이 있다[4–6].
임상 진료에서 AIG를 진단할 때 발생하는 문제 중 하나는 진단기준이 보편적으로 확립되어 있지 않으며 연구자와 국가에 따라 서로 다르다는 점이다[2]. 최근 일본에서는 위 자가항체[항벽세포항체(antiparietal cell antibody, APCA), 항내인자항체 또는 두 항체 모두]가 양성인 환자에서 내시경 소견(즉, 위체부에서 위저부에 이르는 부위에 우세하게 나타나는 심한 위축), 조직학적 소견(즉, 장크롬친화성 유사세포 과증식) 또는 이 두 소견이 모두 AIG의 요건을 충족하는 경우로 AIG의 진단기준을 확립하였다[2]. 구체적인 진단기준은 AIG 환자를 체계적으로 연구하고 AIG 연구를 발전시키는 데 도움이 된다[2].
APCA 양성은 AIG를 진단하는 데 가장 중요한 요소 중 하나이다. 그러나 APCA 양성인 모든 환자가 AIG를 가지고 있는 것은 아니며[7–9], 일반 인구와 자가면역질환 환자의 5%–20%에서도 APCA가 양성으로 나타난다[7–9]. 또한 AIG 환자에서 APCA 수치는 위축의 정도에 따라 점차 증가하여 최고치에 도달한 후 다시 감소한다[9,10]. 그럼에도 불구하고 APCA 양성 결과가 AIG를 진단하는 데 보이는 민감도와 특이도는 각각 81%와 90%이다[11]. 그러나 AIG의 자연 경과 중 APCA 수치가 변화하기 때문에 APCA 양성률은 AIG의 질병 단계에 따라 달라진다. 따라서 위체부에서 위저부에 우세한 심한 위축을 보이는 환자에서 AIG를 진단할 때 APCA 수치는 AIG의 임상 단계를 추정하는 데 도움이 될 수 있다.
다만 일본에서는 APCA 역가가 10을 초과할 때 양성으로 판정하지만, 최적의 절단값은 특정 인구집단에서 사용되는 검사법의 민감도와 특이도에 따라 결정된다[2]. 따라서 특정 검체를 양성 또는 음성으로 분류하는 결과는 검사가 시행된 국가와 사용된 평가 방법의 정확도에 따라 달라질 수 있다. 현재까지 동일한 내시경 및 조직병리학적 기준을 사용하여 일반 남아시아 및 동남아시아 인구에서 APCA 수치, H. pylori 감염 상태 및 위축의 중증도 사이의 연관성을 조사한 역학 연구는 없었다. 이에 본 연구에서는 남아시아 및 동남아시아 국가에서 이들 요인 간의 연관성을 조사하고자 하였다.
Materials and Methods
1996년 1월부터 2012년 1월까지 남아시아 및 동남아시아 국가(베트남, 태국, 미얀마, 방글라데시 및 네팔)에서 복부 증상이 있는 20세 이상의 환자를 등록하여 APCA 수치, H. pylori 감염 상태, 그리고 내시경·병리조직학적 검사·혈청학적 검사로 평가한 위축 사이의 연관성을 조사하였다. 최근 1개월 이내에 히스타민 수용체 길항제 또는 프로톤펌프억제제를 투여받은 환자, 위 수술을 받은 환자, H. pylori 제균 치료를 받은 환자 및 연구 참여에 동의하지 않은 환자는 연구에서 제외하였다.
모든 환자에서 아침 식사 전에 APCA와 펩시노겐 수치를 측정하였다. 위의 상태는 내시경검사, 조직병리학적 검사 및 혈청학적 검사를 통해 평가하였다. 본 연구에 사용된 자료 중 일부는 각 국가와 일본 사이의 위염 특성을 비교한 선행 연구에 사용된 바 있다[12–16].
본 연구의 연구계획은 헬싱키선언의 윤리 지침을 준수하였으며, 각 윤리위원회로부터 연구 수행에 대한 승인을 받았다. 오이타대학교 의학부 윤리위원회에서도 윤리적 승인을 받았다(P-12-10 및 제1660호).
Pathologic Evaluation of Gastritis
위 생검 조직은 위 내 3개 부위, 즉 전정부 대만, 상부 위체부 대만 및 하부 위체부 소만에서 채취하였다. 모든 생검 조직은 헤마톡실린–에오신(hematoxylin–eosin) 염색과 Giemsa 염색을 통해 평가하였으며, 조직병리학적 진단의 편향을 방지하기 위해 1명의 병리의사가 모든 조직 절편을 판독하였다. 병리학적 위염은 만성 염증, 호중구 활성도, 위축, 장상피화생 및 H. pylori 감염의 5가지 항목을 기준으로 진단하였으며, 개정 Houston–Sydney System에 따라 평가하였다[17]. 각 항목은 4점 척도로 점수화하였다(0점: 없음, 1점: 경도, 2점: 중등도, 3점: 중증).
Infection Status of H. pylori
과거에 H. pylori 제균 치료를 받은 환자는 연구에 등록하지 않았다. H. pylori 감염 상태는 배양검사 결과와 조직학적 소견을 이용하여 평가하였다. 두 검사 중 하나 이상에서 양성인 경우 H. pylori 감염 양성으로 판정하였다. 환자는 비감염군, 과거 감염군 및 현 감염군의 세 군으로 분류하였다. 두 검사 모두 음성이면서 병리학적 위축이나 장상피화생이 없는 환자는 비감염으로 진단하였다. 두 검사 모두 음성이지만 위축 또는 장상피화생이 확인된 환자는 과거 감염으로 진단하였다.
Data Analyses
연령, 병리학적 점수, APCA 수치 및 펩시노겐 수치는 평균±표준편차로 제시하였다. 국가별(베트남, 태국, 미얀마, 방글라데시 및 네팔) 성별, 내시경적 질환, H. pylori 감염 상태 및 각 병리학적 평가항목의 양성률은 Fisher의 정확검정을 이용하여 비교하였다. 모든 P값은 양측검정으로 산출하였으며, P값이 0.05 미만인 경우 통계적으로 유의한 것으로 판단하였다. 통계 분석에는 상용 소프트웨어인 SPSS version 29(IBM Inc., Armonk, NY, USA)를 사용하였다.
RESULTS
Patient Characteristics
총 1,982명의 환자가 연구에 등록되었으며, 국가별로는 베트남 438명, 태국 291명, 미얀마 463명, 방글라데시 417명 및 네팔 373명이었다(Table 1). 평균 연령은 41.1±14.8세였다. H. pylori 감염 상태별 비율은 비감염군이 38.5%(n=763), 과거 감염군이 3.9%(n=77), 현 감염군이 57.6%(n=1,142)였다. 내시경검사에서 위축이나 장상피화생이 관찰되지 않은 정상 소견의 비율은 50.9%였다. 병리조직학적 검사에서 위축이 관찰되지 않은 비율은 91.3%였으며, 장상피화생이 관찰되지 않은 비율은 92.6%였다(Table 1).
남아시아 및 동남아시아 인구집단 사이에는 연령, 성별, 내시경적 질환, H. pylori 감염 상태 및 위염의 병리학적 평가 결과에서 유의한 차이가 있었다(Table 1). 태국에서는 H. pylori 현 감염률(74.2%), 내시경적 위축성 위염의 비율(14.4%) 및 병리학적 위축의 비율(20.5%)이 다른 아시아 국가들보다 높았다. 다른 아시아 국가들의 해당 비율은 H. pylori 현 감염률 44.3%–61.6%, 내시경적 위축성 위염 2.4%–8.0%, 병리학적 위축 0.7%–14.7%였다.
남아시아 국가인 방글라데시와 네팔에서는 위축이나 장상피화생이 없는 정상 내시경 소견을 보인 환자의 비율이 각각 59.0%와 62.3%였으며, 과거 또는 현 H. pylori 감염이 있는 환자의 비율은 각각 64.2%와 53.9%로, 모두 전체 연구 참여자의 절반 이상을 차지하였다.
APCA Values and Atrophy Among South and Southeast Asian Populations
펩시노겐은 위축과 위암 모두에 대한 생체표지자이다. 전체 국가에서 펩시노겐 I 수치, 펩시노겐 II 수치 및 펩시노겐 I/II 비는 각각 71.5±64.1 pg/mL, 17.3±15.4 pg/mL 및 4.5±1.7이었으며, 국가 간에 유의한 차이가 있었다(Table 1). APCA 양성 기준을 역가 10 초과로 설정하였을 때, APCA 양성률은 44.0%[873/1,982, 95% 신뢰구간(confidence interval, CI): 41.8%–46.3%]였다. APCA 양성률은 국가별로 유의한 차이를 보였으며, 네팔에서 63.8%로 가장 높았고 방글라데시에서 10.6%로 가장 낮았다(Table 1).
전체 국가를 대상으로 분석하였을 때, 펩시노겐 I 수치와 펩시노겐법 양성률은 APCA 양성군과 음성군 사이에서 유의한 차이를 보였다(각각 P=0.019 및 P=0.033)(Table 2). 또한 APCA 양성군과 음성군에서 이들 지표의 값은 국가 간에도 유의한 차이가 있었다. 이와 함께 APCA 양성군과 음성군에서 펩시노겐법 양성률, 내시경적 위축성 위염의 비율, 위체부의 병리학적 위축률 및 H. pylori 감염 상태도 국가 간에 유의한 차이를 보였다(Table 2).
상관관계 분석을 위해 APCA 역가를 0–10, 10.1–20, 20.1–40, 40.1–80, 80.1–160 및 160 초과의 군으로 구분하였다. 펩시노겐 I 수치, 펩시노겐 II 수치 및 펩시노겐 I/II 비는 APCA 역가군 사이에서 유의한 차이를 보였지만(각각 P=0.010, P<0.001 및 P=0.020), APCA 수치와 펩시노겐 I 수치(&gamma=0.010), 펩시노겐 II 수치(&gamma=0.017) 또는 펩시노겐 I/II 비(&gamma=−0.022) 사이에는 유의한 상관관계가 없었다(Table 3).
APCA 역가군에 따라 위축이 없거나 전정부 우세 병리학적 위축을 보인 환자의 비율과 위체부 우세 병리학적 위축을 보인 환자의 비율에는 유의한 차이가 있었다. 위축이 없거나 전정부 우세 위축을 보인 군에서 APCA 검사 양성률은 41.8%였으며, 위체부 우세 위축군에서는 APCA 검사 양성률이 47.4%였다.
DISCUSSION
본 연구에서는 복부 증상이 있는 남아시아 및 동남아시아 환자에서 APCA 양성률을 조사하였다. APCA 역가가 10을 초과하는 경우를 양성으로 정의하였을 때, 복부 증상이 있는 남아시아 및 동남아시아 환자의 APCA 양성률은 44.0%였다(873/1,982명, 95% 신뢰구간: 41.8%–46.3%). 일반적으로 AIG 환자는 내시경검사에서 위체부에서 위저부에 이르는 부위에 우세하게 나타나는 심한 위축, 현저하게 낮은 펩시노겐 I 및 펩시노겐 II 수치와 펩시노겐 I/II 비, 그리고 APCA 양성 소견을 보인다. APCA 검사의 민감도는 80%를 초과하고 특이도는 90%를 초과한다[11].
그러나 본 연구에서는 H. pylori 현 감염 여부와 관계없이, APCA 양성인 남아시아 및 동남아시아의 복부 증상 환자 대부분이 내시경 및 조직병리학적 평가에서 위축이 없거나 경도의 위축만을 보였으며, 전형적인 AIG 환자와 비교하여 펩시노겐 I 및 펩시노겐 II 수치와 펩시노겐 I/II 비가 높았다. 이러한 결과는 남아시아 및 동남아시아 인구에서 AIG가 없으면서 APCA가 양성인 환자가 흔할 수 있고, 위축이 덜 진행된 초기 단계의 AIG 환자가 아시아 지역에 더 많을 수 있으며, AIG 환자의 위축 진행 속도가 인종집단에 따라 다를 수 있고, APCA 양성 판정을 위한 절단값 역시 인종집단에 따라 달라질 수 있음을 의미한다. 향후 이러한 가설을 규명하기 위한 임상시험이 필요하다.
The Association Between APCA and Atrophy in South and Southeast Asian Populations
위축의 진행은 일반적으로 H. pylori 감염 상태, 개인의 유전적 요인, 감염된 H. pylori 균주의 병독성, 생활습관, 식이 및 화학물질 노출의 영향을 받는다[18–20]. 본 연구에서 복부 증상이 있는 남아시아 및 동남아시아 환자의 병리학적 위축, 위체부 위축 및 위체부 우세 위축의 비율은 각각 8.7%, 5.1% 및 4.1%였다. 그러나 APCA 양성률은 국가별로 10.6%에서 63.8%까지 유의한 차이를 보였다. 또한 대부분의 환자에서 Houston 개정 Sydney System을 기준으로 평가한 위축의 중증도는 경도(1–2점)였다.
위축이 있는 환자의 혈청 펩시노겐 수치는 펩시노겐 I이 71.5±64.1 pg/mL, 펩시노겐 I/II 비가 4.5±1.7로, 위축이 있는 AIG 환자에서 보고된 수치보다 높았다[21–24]. 아시아 및 유럽 연구를 대상으로 한 메타분석에서 펩시노겐법 양성 결과가 위암을 진단하는 민감도와 특이도는 각각 0.69(95% 신뢰구간: 0.60–0.76)와 0.73(95% 신뢰구간: 0.62–0.82)이었다[24]. 본 연구에서는 H. pylori 감염률이 높았음에도 불구하고 남아시아 및 동남아시아 인구에서 심한 위축, 위축성 위염, 위궤양 및 위암이 있는 환자의 수가 적었다. 이는 높은 H. pylori 감염률에도 위축의 중증도가 경미했던 선행 연구의 결과[12–16] 및 병독성이 낮은 H. pylori 균주의 감염률이 높다는 선행 연구의 결과와 일치한다[25].
남아시아 및 동남아시아의 AIG 환자에서 위축의 중증도가 다른 인구집단의 AIG 환자보다 경미한지는 명확하지 않다. 또한 건강인과 AIG 환자에서 APCA 양성 수치가 갖는 의미도 분명하지 않다. APCA, 항내인자항체, 가스트린 및 펩시노겐에 대한 혈청검사는 AIG의 비침습적 진단 방법으로서 높은 정확도를 보인다. APCA의 표적은 H⁺/K⁺-adenosine triphosphatase(ATPase)이며[26], 이 효소는 α(ATP4A) 소단위와 β(ATP4B) 소단위의 두 소단위로 구성된다. 따라서 APCA는 위 벽세포의 H⁺/K⁺-ATPase를 장기간에 걸쳐 파괴하며, 그 결과 위축이 점차 진행하여 최종적으로 심한 위축에 이르게 되고 악성빈혈과 기타 합병증이 발생할 수 있다.
APCA는 방사면역측정법, 면역형광검사, 효소결합면역흡착검사 및 화학발광면역측정법을 비롯한 다양한 분석 방법으로 검출할 수 있으며, 임상 진료에서 사용할 수 있는 여러 상용 키트도 개발되어 있다. 그러나 검사법과 키트에 따라 정확도가 서로 다르며, 보고된 민감도는 81%–100%, 특이도는 90.3%–100%이다[27–29]. 면역형광검사에서 APCA 양성으로 확인된 검체, APCA 양성이 의심되는 고령 환자의 검체, HIV 양성 및 HCV 양성 환자의 검체와 대조군 검체를 이용한 다기관 연구에서 효소결합면역흡착검사의 민감도는 100%, 특이도는 96%–99%였다. 반면 간접면역형광검사의 민감도는 95%–99%, 특이도는 99%였다[28]. 이러한 검사 간 변이를 고려하면 동일한 검출 방법과 키트를 사용하여 APCA 수치를 비교하는 것이 중요하다.
본 연구에서 APCA 양성률이 높았지만, 심한 위체부 위축을 보인 환자 수가 적었다는 점을 고려하면 AIG의 유병률이 실제로 높을 가능성은 낮다. 일반적으로 APCA 양성률은 연령 증가와 유의한 관련이 있다[7,30]. Zhang 등은 독일 자를란트 지역의 50–74세 성인 9,684명을 포함한 대규모 인구 기반 코호트 연구에서 전체 APCA 양성률이 19.5%였으며, APCA 양성이 위축성 위염의 유무 및 위축의 중증도와 밀접하게 관련되어 있다고 보고하였다[7].
스페인인 429명을 대상으로 한 단면 코호트 연구에서는 APCA 양성률이 7.8%(95% 신뢰구간: 5.3%–10.3%)였으며, APCA 양성은 흡연[교차비(odds ratio, OR): 0.1, 95% 신뢰구간: 0.0–0.9], 음주(OR: 0.3, 95% 신뢰구간: 0.1–0.9), 인슐린 저항성(OR: 2.4, 95% 신뢰구간: 1.1–4.9), 여성(OR: 2.4, 95% 신뢰구간: 1.1–5.3), soluble CD40 ligand(sCD40L) 수치(OR: 3.7, 95% 신뢰구간: 1.2–11.4) 및 폐경(OR: 5.3, 95% 신뢰구간: 1.2–23.3)과 관련이 있었다[8]. 자가면역 갑상선질환 환자는 일반 인구보다 AIG 유병률이 높지만, 자가면역 갑상선질환 환자에서 APCA 양성률은 4.5%로 보고되었다[31].
이처럼 전 세계적으로 AIG가 없는 일부 일반 건강인과 자가면역질환 환자에서도 APCA가 양성으로 나타난다. 그러나 AIG가 없는 APCA 양성 환자에서 APCA가 장기간에 걸쳐 어떠한 생리적 영향을 미치는지는 불확실하다. 본 연구에서 관찰된 바와 같이 남아시아 및 동남아시아 인구에는 경도의 위축을 동반한 APCA 양성 환자가 많지만, 이러한 APCA 양성 환자에서 향후 AIG가 발생하는지를 규명하려면 장기간의 추적관찰이 필요하다.
Pathologic Atrophy in South and Southeast Asian Populations
AIG를 병리학적으로 진단할 때는 위축의 진행 정도에 따라 임상 단계를 초기 단계(early stage), 활동성 단계(florid stage) 및 말기 단계(end stage)로 분류한다[2,32,33]. 그러나 일본의 AIG 진단기준은 서구 국가의 진단기준과 다르므로, AIG 진단에 어떠한 기준이 사용되었는지 확인할 때 주의해야 한다[2,32,33].
일본의 진단기준에 따른 초기 AIG에서는 위저선 점막의 구조가 정상과 유사하며, 장크롬친화성 유사세포(enterochromaffin-like cell, ECL cell)의 과증식은 없거나 경미하다. 반면 위체부 대만에서 채취한 생검 조직에서는 림프구와 형질세포의 경도에서 중등도 침윤이 관찰된다[2]. AIG가 진행된 활동성 단계에서는 다수의 점액경부세포샘이 위체부를 차지하고, 벽세포가 현저하게 감소하거나 소실되며 ECL 세포 과증식이 나타난다[2]. AIG의 초기에서 중기 단계에는 APCA가 양성이더라도 위축이 아직 진행되지 않은 환자가 존재한다. 본 연구에 등록된 환자들의 연령이 비교적 낮았으므로, APCA 양성 환자 중 상당수에서 위축이 아직 진행되지 않았을 가능성이 있다. 이는 본 연구에서 병리학적으로 위축이나 위염의 증거가 없는 환자가 다수 관찰된 이유를 설명할 수 있다.
Limitations
본 연구에는 몇 가지 제한점이 있다. 첫째, 본 연구는 후향적 관찰연구였다. 둘째, 지역별로 검체를 채취한 시점이 서로 달랐다. 셋째, AIG 진단을 위한 병리학적 평가를 시행하지 않았다. AIG 진단을 위해 권장되는 생검 부위는 유문륜에서 근위부로 2 cm 떨어진 유문 전정부 대만과 상부 위체부 대만이다[2]. 본 연구에서는 AIG의 병리학적 평가에 적합한 부위인 상부 위체부 대만에서 채취한 생검 조직이 부족하여, ECL 세포 과증식과 위저선 점막의 구조를 근거로 AIG를 병리학적으로 진단할 수 없었다. 따라서 본 연구에 실제 AIG 환자가 몇 명 포함되었는지는 명확하지 않다.
Conclusions
본 연구에서는 남아시아 및 동남아시아 인구에서 위축의 빈도와 중증도가 낮으며, 인구집단에 따라 유의한 차이가 있음을 확인하였다. APCA 양성률과 H. pylori 양성률이 높았음에도 불구하고 심한 위축을 동반한 전형적인 AIG의 유병률은 낮았으며, 이는 남아시아 및 동남아시아 인구에서 새롭게 확인된 결과이다. AIG는 위암의 위험인자이고 AIG가 없는 APCA 양성 환자의 예후는 알려져 있지 않으므로, 향후 APCA 양성 환자에 대한 장기적인 추적관찰이 필요하다.
<Abstract>
Goals: To investigate the association between atrophy severity and antiparietal cell antibody (APCA) levels in South and Southeast Asia.
Background: APCA is an autoantibody that damages gastric parietal cells; autoimmune gastritis (AIG) is a chronic gastric inflammatory disease related to APCA and severe predominant corpus atrophy. Although a positive APCA result is a key clinical diagnostic tool for AIG, its rates vary widely among ethnic groups, and its exact relationship with AIG and predominant corpus atrophy remains unclear.
Study: Associations between histopathology-assessed and endoscopy-assessed atrophy, APCA positivity rates, Helicobacter pylori status, and pepsinogen levels were investigated in 1982 symptomatic patients from Vietnam, Thailand, Myanmar, Bangladesh, and Nepal.
Results: Overall, 38.5% of participants were negative for Helicobacter pylori infection, while 57.6% had a current infection. A positive APCA result, defined as a titer >10, was present in 44.0% of participants (95% confidence interval: 41.8%-46.3%, 873/1982). Pathologic atrophy, corpus atrophy, and predominant corpus atrophy were found in 8.7% (169/1982), 5.1% (101/1982), and 4.1% (81/1982) of participants, respectively. Positive APCA rates significantly differed among countries (10.6% to 63.8%, P <0.001). No significant correlation was found between APCA results and the presence or severity of atrophy.
Conclusions: Although APCA positivity was high among symptomatic patients from South and Southeast Asian countries, few had severe predominant corpus atrophy or positive pepsinogen tests, which suggests a low rate of AIG in this population. Long-term surveillance of APCA-positive individuals is necessary to determine the clinical significance of a positive APCA result without AIG.
Keywords: atrophy; autoimmune gastritis; parietal cell antibody; pepsinogen.
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Introduction
자가면역성 위염(autoimmune gastritis, AIG)의 유병률은 전 세계적으로 증가하고 있다. 따라서 AIG가 위암 및 신경내분비종양 발생과 관련되어 있다는 점을 고려할 때, 내시경 소견, 병리학적 소견 및 혈청학적 검사에 기반한 AIG의 정확한 진단은 점점 더 중요해지고 있다[1–3]. 위암의 다른 위험인자로는 Helicobacter pylori(H. pylori) 감염, H. pylori 병독성 인자의 유형(예: cagA 상태 및 vacA 유형), 음주, 흡연, 식이, 위암 가족력, 숙주의 유전적 요인(예: interleukin 1B, tumor necrosis factor A 및 prostate stem cell antigen 유전자의 변이), Epstein–Barr virus 감염, 위축의 중증도 및 장상피화생 등이 있다[4–6].
임상 진료에서 AIG를 진단할 때 발생하는 문제 중 하나는 진단기준이 보편적으로 확립되어 있지 않으며 연구자와 국가에 따라 서로 다르다는 점이다[2]. 최근 일본에서는 위 자가항체[항벽세포항체(antiparietal cell antibody, APCA), 항내인자항체 또는 두 항체 모두]가 양성인 환자에서 내시경 소견(즉, 위체부에서 위저부에 이르는 부위에 우세하게 나타나는 심한 위축), 조직학적 소견(즉, 장크롬친화성 유사세포 과증식) 또는 이 두 소견이 모두 AIG의 요건을 충족하는 경우로 AIG의 진단기준을 확립하였다[2]. 구체적인 진단기준은 AIG 환자를 체계적으로 연구하고 AIG 연구를 발전시키는 데 도움이 된다[2].
APCA 양성은 AIG를 진단하는 데 가장 중요한 요소 중 하나이다. 그러나 APCA 양성인 모든 환자가 AIG를 가지고 있는 것은 아니며[7–9], 일반 인구와 자가면역질환 환자의 5%–20%에서도 APCA가 양성으로 나타난다[7–9]. 또한 AIG 환자에서 APCA 수치는 위축의 정도에 따라 점차 증가하여 최고치에 도달한 후 다시 감소한다[9,10]. 그럼에도 불구하고 APCA 양성 결과가 AIG를 진단하는 데 보이는 민감도와 특이도는 각각 81%와 90%이다[11]. 그러나 AIG의 자연 경과 중 APCA 수치가 변화하기 때문에 APCA 양성률은 AIG의 질병 단계에 따라 달라진다. 따라서 위체부에서 위저부에 우세한 심한 위축을 보이는 환자에서 AIG를 진단할 때 APCA 수치는 AIG의 임상 단계를 추정하는 데 도움이 될 수 있다.
다만 일본에서는 APCA 역가가 10을 초과할 때 양성으로 판정하지만, 최적의 절단값은 특정 인구집단에서 사용되는 검사법의 민감도와 특이도에 따라 결정된다[2]. 따라서 특정 검체를 양성 또는 음성으로 분류하는 결과는 검사가 시행된 국가와 사용된 평가 방법의 정확도에 따라 달라질 수 있다. 현재까지 동일한 내시경 및 조직병리학적 기준을 사용하여 일반 남아시아 및 동남아시아 인구에서 APCA 수치, H. pylori 감염 상태 및 위축의 중증도 사이의 연관성을 조사한 역학 연구는 없었다. 이에 본 연구에서는 남아시아 및 동남아시아 국가에서 이들 요인 간의 연관성을 조사하고자 하였다.
Materials and Methods
1996년 1월부터 2012년 1월까지 남아시아 및 동남아시아 국가(베트남, 태국, 미얀마, 방글라데시 및 네팔)에서 복부 증상이 있는 20세 이상의 환자를 등록하여 APCA 수치, H. pylori 감염 상태, 그리고 내시경·병리조직학적 검사·혈청학적 검사로 평가한 위축 사이의 연관성을 조사하였다. 최근 1개월 이내에 히스타민 수용체 길항제 또는 프로톤펌프억제제를 투여받은 환자, 위 수술을 받은 환자, H. pylori 제균 치료를 받은 환자 및 연구 참여에 동의하지 않은 환자는 연구에서 제외하였다.
모든 환자에서 아침 식사 전에 APCA와 펩시노겐 수치를 측정하였다. 위의 상태는 내시경검사, 조직병리학적 검사 및 혈청학적 검사를 통해 평가하였다. 본 연구에 사용된 자료 중 일부는 각 국가와 일본 사이의 위염 특성을 비교한 선행 연구에 사용된 바 있다[12–16].
본 연구의 연구계획은 헬싱키선언의 윤리 지침을 준수하였으며, 각 윤리위원회로부터 연구 수행에 대한 승인을 받았다. 오이타대학교 의학부 윤리위원회에서도 윤리적 승인을 받았다(P-12-10 및 제1660호).
Pathologic Evaluation of Gastritis
위 생검 조직은 위 내 3개 부위, 즉 전정부 대만, 상부 위체부 대만 및 하부 위체부 소만에서 채취하였다. 모든 생검 조직은 헤마톡실린–에오신(hematoxylin–eosin) 염색과 Giemsa 염색을 통해 평가하였으며, 조직병리학적 진단의 편향을 방지하기 위해 1명의 병리의사가 모든 조직 절편을 판독하였다. 병리학적 위염은 만성 염증, 호중구 활성도, 위축, 장상피화생 및 H. pylori 감염의 5가지 항목을 기준으로 진단하였으며, 개정 Houston–Sydney System에 따라 평가하였다[17]. 각 항목은 4점 척도로 점수화하였다(0점: 없음, 1점: 경도, 2점: 중등도, 3점: 중증).
Infection Status of H. pylori
과거에 H. pylori 제균 치료를 받은 환자는 연구에 등록하지 않았다. H. pylori 감염 상태는 배양검사 결과와 조직학적 소견을 이용하여 평가하였다. 두 검사 중 하나 이상에서 양성인 경우 H. pylori 감염 양성으로 판정하였다. 환자는 비감염군, 과거 감염군 및 현 감염군의 세 군으로 분류하였다. 두 검사 모두 음성이면서 병리학적 위축이나 장상피화생이 없는 환자는 비감염으로 진단하였다. 두 검사 모두 음성이지만 위축 또는 장상피화생이 확인된 환자는 과거 감염으로 진단하였다.
Data Analyses
연령, 병리학적 점수, APCA 수치 및 펩시노겐 수치는 평균±표준편차로 제시하였다. 국가별(베트남, 태국, 미얀마, 방글라데시 및 네팔) 성별, 내시경적 질환, H. pylori 감염 상태 및 각 병리학적 평가항목의 양성률은 Fisher의 정확검정을 이용하여 비교하였다. 모든 P값은 양측검정으로 산출하였으며, P값이 0.05 미만인 경우 통계적으로 유의한 것으로 판단하였다. 통계 분석에는 상용 소프트웨어인 SPSS version 29(IBM Inc., Armonk, NY, USA)를 사용하였다.
RESULTS
Patient Characteristics
총 1,982명의 환자가 연구에 등록되었으며, 국가별로는 베트남 438명, 태국 291명, 미얀마 463명, 방글라데시 417명 및 네팔 373명이었다(Table 1). 평균 연령은 41.1±14.8세였다. H. pylori 감염 상태별 비율은 비감염군이 38.5%(n=763), 과거 감염군이 3.9%(n=77), 현 감염군이 57.6%(n=1,142)였다. 내시경검사에서 위축이나 장상피화생이 관찰되지 않은 정상 소견의 비율은 50.9%였다. 병리조직학적 검사에서 위축이 관찰되지 않은 비율은 91.3%였으며, 장상피화생이 관찰되지 않은 비율은 92.6%였다(Table 1).
남아시아 및 동남아시아 인구집단 사이에는 연령, 성별, 내시경적 질환, H. pylori 감염 상태 및 위염의 병리학적 평가 결과에서 유의한 차이가 있었다(Table 1). 태국에서는 H. pylori 현 감염률(74.2%), 내시경적 위축성 위염의 비율(14.4%) 및 병리학적 위축의 비율(20.5%)이 다른 아시아 국가들보다 높았다. 다른 아시아 국가들의 해당 비율은 H. pylori 현 감염률 44.3%–61.6%, 내시경적 위축성 위염 2.4%–8.0%, 병리학적 위축 0.7%–14.7%였다.
남아시아 국가인 방글라데시와 네팔에서는 위축이나 장상피화생이 없는 정상 내시경 소견을 보인 환자의 비율이 각각 59.0%와 62.3%였으며, 과거 또는 현 H. pylori 감염이 있는 환자의 비율은 각각 64.2%와 53.9%로, 모두 전체 연구 참여자의 절반 이상을 차지하였다.
APCA Values and Atrophy Among South and Southeast Asian Populations
펩시노겐은 위축과 위암 모두에 대한 생체표지자이다. 전체 국가에서 펩시노겐 I 수치, 펩시노겐 II 수치 및 펩시노겐 I/II 비는 각각 71.5±64.1 pg/mL, 17.3±15.4 pg/mL 및 4.5±1.7이었으며, 국가 간에 유의한 차이가 있었다(Table 1). APCA 양성 기준을 역가 10 초과로 설정하였을 때, APCA 양성률은 44.0%[873/1,982, 95% 신뢰구간(confidence interval, CI): 41.8%–46.3%]였다. APCA 양성률은 국가별로 유의한 차이를 보였으며, 네팔에서 63.8%로 가장 높았고 방글라데시에서 10.6%로 가장 낮았다(Table 1).
전체 국가를 대상으로 분석하였을 때, 펩시노겐 I 수치와 펩시노겐법 양성률은 APCA 양성군과 음성군 사이에서 유의한 차이를 보였다(각각 P=0.019 및 P=0.033)(Table 2). 또한 APCA 양성군과 음성군에서 이들 지표의 값은 국가 간에도 유의한 차이가 있었다. 이와 함께 APCA 양성군과 음성군에서 펩시노겐법 양성률, 내시경적 위축성 위염의 비율, 위체부의 병리학적 위축률 및 H. pylori 감염 상태도 국가 간에 유의한 차이를 보였다(Table 2).
상관관계 분석을 위해 APCA 역가를 0–10, 10.1–20, 20.1–40, 40.1–80, 80.1–160 및 160 초과의 군으로 구분하였다. 펩시노겐 I 수치, 펩시노겐 II 수치 및 펩시노겐 I/II 비는 APCA 역가군 사이에서 유의한 차이를 보였지만(각각 P=0.010, P<0.001 및 P=0.020), APCA 수치와 펩시노겐 I 수치(&gamma=0.010), 펩시노겐 II 수치(&gamma=0.017) 또는 펩시노겐 I/II 비(&gamma=−0.022) 사이에는 유의한 상관관계가 없었다(Table 3).
APCA 역가군에 따라 위축이 없거나 전정부 우세 병리학적 위축을 보인 환자의 비율과 위체부 우세 병리학적 위축을 보인 환자의 비율에는 유의한 차이가 있었다. 위축이 없거나 전정부 우세 위축을 보인 군에서 APCA 검사 양성률은 41.8%였으며, 위체부 우세 위축군에서는 APCA 검사 양성률이 47.4%였다.
DISCUSSION
본 연구에서는 복부 증상이 있는 남아시아 및 동남아시아 환자에서 APCA 양성률을 조사하였다. APCA 역가가 10을 초과하는 경우를 양성으로 정의하였을 때, 복부 증상이 있는 남아시아 및 동남아시아 환자의 APCA 양성률은 44.0%였다(873/1,982명, 95% 신뢰구간: 41.8%–46.3%). 일반적으로 AIG 환자는 내시경검사에서 위체부에서 위저부에 이르는 부위에 우세하게 나타나는 심한 위축, 현저하게 낮은 펩시노겐 I 및 펩시노겐 II 수치와 펩시노겐 I/II 비, 그리고 APCA 양성 소견을 보인다. APCA 검사의 민감도는 80%를 초과하고 특이도는 90%를 초과한다[11].
그러나 본 연구에서는 H. pylori 현 감염 여부와 관계없이, APCA 양성인 남아시아 및 동남아시아의 복부 증상 환자 대부분이 내시경 및 조직병리학적 평가에서 위축이 없거나 경도의 위축만을 보였으며, 전형적인 AIG 환자와 비교하여 펩시노겐 I 및 펩시노겐 II 수치와 펩시노겐 I/II 비가 높았다. 이러한 결과는 남아시아 및 동남아시아 인구에서 AIG가 없으면서 APCA가 양성인 환자가 흔할 수 있고, 위축이 덜 진행된 초기 단계의 AIG 환자가 아시아 지역에 더 많을 수 있으며, AIG 환자의 위축 진행 속도가 인종집단에 따라 다를 수 있고, APCA 양성 판정을 위한 절단값 역시 인종집단에 따라 달라질 수 있음을 의미한다. 향후 이러한 가설을 규명하기 위한 임상시험이 필요하다.
The Association Between APCA and Atrophy in South and Southeast Asian Populations
위축의 진행은 일반적으로 H. pylori 감염 상태, 개인의 유전적 요인, 감염된 H. pylori 균주의 병독성, 생활습관, 식이 및 화학물질 노출의 영향을 받는다[18–20]. 본 연구에서 복부 증상이 있는 남아시아 및 동남아시아 환자의 병리학적 위축, 위체부 위축 및 위체부 우세 위축의 비율은 각각 8.7%, 5.1% 및 4.1%였다. 그러나 APCA 양성률은 국가별로 10.6%에서 63.8%까지 유의한 차이를 보였다. 또한 대부분의 환자에서 Houston 개정 Sydney System을 기준으로 평가한 위축의 중증도는 경도(1–2점)였다.
위축이 있는 환자의 혈청 펩시노겐 수치는 펩시노겐 I이 71.5±64.1 pg/mL, 펩시노겐 I/II 비가 4.5±1.7로, 위축이 있는 AIG 환자에서 보고된 수치보다 높았다[21–24]. 아시아 및 유럽 연구를 대상으로 한 메타분석에서 펩시노겐법 양성 결과가 위암을 진단하는 민감도와 특이도는 각각 0.69(95% 신뢰구간: 0.60–0.76)와 0.73(95% 신뢰구간: 0.62–0.82)이었다[24]. 본 연구에서는 H. pylori 감염률이 높았음에도 불구하고 남아시아 및 동남아시아 인구에서 심한 위축, 위축성 위염, 위궤양 및 위암이 있는 환자의 수가 적었다. 이는 높은 H. pylori 감염률에도 위축의 중증도가 경미했던 선행 연구의 결과[12–16] 및 병독성이 낮은 H. pylori 균주의 감염률이 높다는 선행 연구의 결과와 일치한다[25].
남아시아 및 동남아시아의 AIG 환자에서 위축의 중증도가 다른 인구집단의 AIG 환자보다 경미한지는 명확하지 않다. 또한 건강인과 AIG 환자에서 APCA 양성 수치가 갖는 의미도 분명하지 않다. APCA, 항내인자항체, 가스트린 및 펩시노겐에 대한 혈청검사는 AIG의 비침습적 진단 방법으로서 높은 정확도를 보인다. APCA의 표적은 H⁺/K⁺-adenosine triphosphatase(ATPase)이며[26], 이 효소는 α(ATP4A) 소단위와 β(ATP4B) 소단위의 두 소단위로 구성된다. 따라서 APCA는 위 벽세포의 H⁺/K⁺-ATPase를 장기간에 걸쳐 파괴하며, 그 결과 위축이 점차 진행하여 최종적으로 심한 위축에 이르게 되고 악성빈혈과 기타 합병증이 발생할 수 있다.
APCA는 방사면역측정법, 면역형광검사, 효소결합면역흡착검사 및 화학발광면역측정법을 비롯한 다양한 분석 방법으로 검출할 수 있으며, 임상 진료에서 사용할 수 있는 여러 상용 키트도 개발되어 있다. 그러나 검사법과 키트에 따라 정확도가 서로 다르며, 보고된 민감도는 81%–100%, 특이도는 90.3%–100%이다[27–29]. 면역형광검사에서 APCA 양성으로 확인된 검체, APCA 양성이 의심되는 고령 환자의 검체, HIV 양성 및 HCV 양성 환자의 검체와 대조군 검체를 이용한 다기관 연구에서 효소결합면역흡착검사의 민감도는 100%, 특이도는 96%–99%였다. 반면 간접면역형광검사의 민감도는 95%–99%, 특이도는 99%였다[28]. 이러한 검사 간 변이를 고려하면 동일한 검출 방법과 키트를 사용하여 APCA 수치를 비교하는 것이 중요하다.
본 연구에서 APCA 양성률이 높았지만, 심한 위체부 위축을 보인 환자 수가 적었다는 점을 고려하면 AIG의 유병률이 실제로 높을 가능성은 낮다. 일반적으로 APCA 양성률은 연령 증가와 유의한 관련이 있다[7,30]. Zhang 등은 독일 자를란트 지역의 50–74세 성인 9,684명을 포함한 대규모 인구 기반 코호트 연구에서 전체 APCA 양성률이 19.5%였으며, APCA 양성이 위축성 위염의 유무 및 위축의 중증도와 밀접하게 관련되어 있다고 보고하였다[7].
스페인인 429명을 대상으로 한 단면 코호트 연구에서는 APCA 양성률이 7.8%(95% 신뢰구간: 5.3%–10.3%)였으며, APCA 양성은 흡연[교차비(odds ratio, OR): 0.1, 95% 신뢰구간: 0.0–0.9], 음주(OR: 0.3, 95% 신뢰구간: 0.1–0.9), 인슐린 저항성(OR: 2.4, 95% 신뢰구간: 1.1–4.9), 여성(OR: 2.4, 95% 신뢰구간: 1.1–5.3), soluble CD40 ligand(sCD40L) 수치(OR: 3.7, 95% 신뢰구간: 1.2–11.4) 및 폐경(OR: 5.3, 95% 신뢰구간: 1.2–23.3)과 관련이 있었다[8]. 자가면역 갑상선질환 환자는 일반 인구보다 AIG 유병률이 높지만, 자가면역 갑상선질환 환자에서 APCA 양성률은 4.5%로 보고되었다[31].
이처럼 전 세계적으로 AIG가 없는 일부 일반 건강인과 자가면역질환 환자에서도 APCA가 양성으로 나타난다. 그러나 AIG가 없는 APCA 양성 환자에서 APCA가 장기간에 걸쳐 어떠한 생리적 영향을 미치는지는 불확실하다. 본 연구에서 관찰된 바와 같이 남아시아 및 동남아시아 인구에는 경도의 위축을 동반한 APCA 양성 환자가 많지만, 이러한 APCA 양성 환자에서 향후 AIG가 발생하는지를 규명하려면 장기간의 추적관찰이 필요하다.
Pathologic Atrophy in South and Southeast Asian Populations
AIG를 병리학적으로 진단할 때는 위축의 진행 정도에 따라 임상 단계를 초기 단계(early stage), 활동성 단계(florid stage) 및 말기 단계(end stage)로 분류한다[2,32,33]. 그러나 일본의 AIG 진단기준은 서구 국가의 진단기준과 다르므로, AIG 진단에 어떠한 기준이 사용되었는지 확인할 때 주의해야 한다[2,32,33].
일본의 진단기준에 따른 초기 AIG에서는 위저선 점막의 구조가 정상과 유사하며, 장크롬친화성 유사세포(enterochromaffin-like cell, ECL cell)의 과증식은 없거나 경미하다. 반면 위체부 대만에서 채취한 생검 조직에서는 림프구와 형질세포의 경도에서 중등도 침윤이 관찰된다[2]. AIG가 진행된 활동성 단계에서는 다수의 점액경부세포샘이 위체부를 차지하고, 벽세포가 현저하게 감소하거나 소실되며 ECL 세포 과증식이 나타난다[2]. AIG의 초기에서 중기 단계에는 APCA가 양성이더라도 위축이 아직 진행되지 않은 환자가 존재한다. 본 연구에 등록된 환자들의 연령이 비교적 낮았으므로, APCA 양성 환자 중 상당수에서 위축이 아직 진행되지 않았을 가능성이 있다. 이는 본 연구에서 병리학적으로 위축이나 위염의 증거가 없는 환자가 다수 관찰된 이유를 설명할 수 있다.
Limitations
본 연구에는 몇 가지 제한점이 있다. 첫째, 본 연구는 후향적 관찰연구였다. 둘째, 지역별로 검체를 채취한 시점이 서로 달랐다. 셋째, AIG 진단을 위한 병리학적 평가를 시행하지 않았다. AIG 진단을 위해 권장되는 생검 부위는 유문륜에서 근위부로 2 cm 떨어진 유문 전정부 대만과 상부 위체부 대만이다[2]. 본 연구에서는 AIG의 병리학적 평가에 적합한 부위인 상부 위체부 대만에서 채취한 생검 조직이 부족하여, ECL 세포 과증식과 위저선 점막의 구조를 근거로 AIG를 병리학적으로 진단할 수 없었다. 따라서 본 연구에 실제 AIG 환자가 몇 명 포함되었는지는 명확하지 않다.
Conclusions
본 연구에서는 남아시아 및 동남아시아 인구에서 위축의 빈도와 중증도가 낮으며, 인구집단에 따라 유의한 차이가 있음을 확인하였다. APCA 양성률과 H. pylori 양성률이 높았음에도 불구하고 심한 위축을 동반한 전형적인 AIG의 유병률은 낮았으며, 이는 남아시아 및 동남아시아 인구에서 새롭게 확인된 결과이다. AIG는 위암의 위험인자이고 AIG가 없는 APCA 양성 환자의 예후는 알려져 있지 않으므로, 향후 APCA 양성 환자에 대한 장기적인 추적관찰이 필요하다.
<Abstract>
Goals: To investigate the association between atrophy severity and antiparietal cell antibody (APCA) levels in South and Southeast Asia.
Background: APCA is an autoantibody that damages gastric parietal cells; autoimmune gastritis (AIG) is a chronic gastric inflammatory disease related to APCA and severe predominant corpus atrophy. Although a positive APCA result is a key clinical diagnostic tool for AIG, its rates vary widely among ethnic groups, and its exact relationship with AIG and predominant corpus atrophy remains unclear.
Study: Associations between histopathology-assessed and endoscopy-assessed atrophy, APCA positivity rates, Helicobacter pylori status, and pepsinogen levels were investigated in 1982 symptomatic patients from Vietnam, Thailand, Myanmar, Bangladesh, and Nepal.
Results: Overall, 38.5% of participants were negative for Helicobacter pylori infection, while 57.6% had a current infection. A positive APCA result, defined as a titer >10, was present in 44.0% of participants (95% confidence interval: 41.8%-46.3%, 873/1982). Pathologic atrophy, corpus atrophy, and predominant corpus atrophy were found in 8.7% (169/1982), 5.1% (101/1982), and 4.1% (81/1982) of participants, respectively. Positive APCA rates significantly differed among countries (10.6% to 63.8%, P <0.001). No significant correlation was found between APCA results and the presence or severity of atrophy.
Conclusions: Although APCA positivity was high among symptomatic patients from South and Southeast Asian countries, few had severe predominant corpus atrophy or positive pepsinogen tests, which suggests a low rate of AIG in this population. Long-term surveillance of APCA-positive individuals is necessary to determine the clinical significance of a positive APCA result without AIG.
Keywords: atrophy; autoimmune gastritis; parietal cell antibody; pepsinogen.
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