Guéant JL, Alpers DH, Allen LH, Andres E, Devlin AM, Green A, Green R, Guéant Rodriguez RM, Hannibal L, Harrington D, Mason JB, McCaddon A, Miller JW, Murphy M, Nexo E, Mc Nulty H, Owen JP, Quadros E, Rosenblatt D, Refsum H, Rietsema W, Stabler S, Ward M, Yajnik C, Finkelstein JL.
Adv Nutr. 2026 Aug 25:100726. doi: 10.1016/j.advnut.2026.100726.
1. Introduction
비타민 B12(cobalamin, Cbl)는 수용성 비타민이다. 비타민 B12의 생체이용률은 흡수, 운반, 세포 내 유입 및 세포 내 처리로 이어지는 복잡한 일련의 과정에 의해 결정된다. 내인자(intrinsic factor, IF), 합토코린(haptocorrin, HC), 트랜스코발라민(transcobalamin, TC)의 세 가지 단백질과 각각에 대응하는 세포막 수용체가 비타민 B12의 흡수와 운반을 촉진한다 [1, 2]. 비타민 B12는 포유류에서 두 가지 효소, 즉 세포질의 메티오닌 합성효소(methionine synthase, MS)와 미토콘드리아의 메틸말로닐-CoA 뮤테이스(methylmalonyl-CoA mutase, MUT)의 보조인자로 작용한다. 메틸코발라민(methylcobalamin, MeCbl)은 MS의 보조인자로서, 5-메틸테트라하이드로폴레이트(5-methyltetrahydrofolate, meTHF)의 메틸기를 호모시스테인(homocysteine, Hcy)으로 전달하여 메티오닌과 테트라하이드로폴레이트(tetrahydrofolate)를 생성하는 재메틸화 반응을 촉매한다. 이렇게 생성된 물질들은 각각 메티오닌 회로(methionine cycle)와 세포질 엽산 회로(cytoplasmic folate cycle)에 이용된다. 아데노실코발라민(adenosylcobalamin, AdoCbl)은 MUT의 보조인자로 작용하여 L-메틸말로닐-CoA(L-methylmalonyl-CoA, MMA)를 숙시닐-CoA(succinyl-CoA)로 전환하며, 이를 통해 미토콘드리아 에너지 대사에서 중요한 역할을 한다.
비타민 B12 결핍은 매우 다양한 임상 양상(Table 1)으로 나타날 수 있는데, 이를 설명하는 전통적인 기전으로는 엽산 회로의 장애와 이에 따른 퓨린 및 피리미딘 생합성의 저하, MS 활성 감소로 인한 체내 메티오닌 및 S-아데노실메티오닌(S-adenosyl-methionine, SAM) 생성의 감소, 그리고 분지사슬 아미노산(branched-chain amino acids), 홀수사슬 지방산(odd-chain fatty acids), 콜레스테롤 측쇄(cholesterol side chain)를 분해하는 트리카복실산 회로(tricarboxylic-acid cycle)의 보충대사 경로(anaplerotic pathway) 이상 등이 제시되어 왔다. 최근 10여 년간 세포 및 동물 모델과 선천성 비타민 B12 대사 이상에 관한 연구를 통해 중요한 유전체 및 후성유전체 수준의 병태생리 기전이 새롭게 밝혀지고 있다. 여기에는 유전자 발현의 현저한 변화가 포함되며, 이러한 변화는 에너지 대사, 소포체 스트레스(endoplasmic reticulum stress), 신경발생(neurogenesis), 신경가소성(neuroplasticity), 신경발달(neurodevelopment) 등에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다 [3, 4].
비타민 B12 결핍은 전 세계적으로 중요한 의학적·공중보건학적 문제이다. 특히 빈혈은 주요 공중보건 문제이며, 비타민 B12 결핍은 철분 및 엽산 결핍과 함께 빈혈을 일으키는 대표적인 영양학적 원인 중 하나이다. 주요 임상 양상은 Table 1에 정리되어 있다. 비타민 B12 결핍은 소화관에서의 흡수장애, 불충분한 식이 섭취(특히 비타민 B12를 보충하지 않는 비건에서), 의인성 원인 등에 의해 발생하며, 매우 드물게는 선천성 대사 이상에 의해 발생할 수 있다(Table 2).
임상적으로는 매우 다양한 징후와 증상으로 나타날 수 있으며, 거대적혈구증(macrocytosis)에서 거대적아구성 빈혈(megaloblastic anemia)에 이르는 혈액학적 이상, 중추 및 말초신경계 장애, 정신과적 이상, 그리고 혈전색전성 사건(thromboembolic events) 등이 포함된다 [1, 2, 5-7].
2. Gaps in existing guidelines and recommendations.
우리 이니셔티브의 전문가들은 NIH의 지원을 받아 2022년과 2024년에 개최된 FASEB B-Vitamins and One Carbon Metabolism Scientific Research Conference의 두 차례 워크숍에 참여하였다. 또한 2025년 프랑스 낭시(Nancy)에서 개최된 International Conference on One Carbon Metabolism, B Vitamins and Homocysteine의 워크숍에도 참여하였으며, 이 워크숍은 프랑스영양학회(French Society of Nutrition)의 지원을 받아 개최되었고 영국영양학회(British Society of Nutrition) 회장이 공동의장을 맡았다.
이들 워크숍의 회의록과 결론, 문헌 검토, 그리고 NICE/DELPHI 가이드라인의 검토를 통해 해결해야 할 지식의 공백과 주요 쟁점들을 확인할 수 있었다. 이러한 내용은 비타민 B12 결핍의 진단 기준과 정의, 원인 평가, 치료 전략에 관한 실질적인 글로벌 가이드라인을 마련하기 위한 목적으로 국제영양과학연맹(International Union of Nutritional Sciences, IUNS)에 제시되었다. 비타민 B12 대사 경로에 관여하는 유전자의 돌연변이로 인해 발생하는 드문 형태의 비타민 B12 결핍에 대해서는 European network and registry for Homocystinurias and methylation Defects(EHOD)가 이미 별도의 가이드라인을 마련하였으므로, 본 논의에서는 이를 다루지 않는다 [10].
비타민 B12 결핍의 유병률은 세계 각 지역에 따라 상당한 차이가 있고 그 의학적 결과 또한 심각할 수 있음에도 불구하고, 현재까지 비타민 B12 결핍에 대해 보편적으로 인정되는 정의가 없으며 진단과 관리에 관한 합의도 확립되어 있지 않다. 비타민 B12 결핍에서 나타나는 임상 증상 가운데 어느 것도 질환에 특이적인(pathognomonic) 소견이 아니므로, 비타민 B12 결핍의 진단은 임상적 판단과 검사실 지표를 종합하여 이루어져야 한다. 관련 생체표지자들은 CDC Roundtable 및 BOND 이니셔티브에서 검토되었지만 [1, 8, 9], 어떤 검사 또는 어떤 검사들의 조합이 가장 유용한 진단 정보를 제공하는지에 대해서는 최종적인 결론에 이르지 못하였다. 최근에는 비타민 B12 결핍의 진단, 관리 및 치료에 관한 두 가지 가이드라인, 즉 영국 National Institute for Health and Care Excellence(NICE) 가이드라인과 독일 및 인접 유럽 국가 전문가들의 Delphi 합의문이 발표되었으나, 이들 역시 서로 상이한 결론을 제시하였다 [11, 12]. 이에 따라 본 연구에서는 국제영양과학연맹(IUNS)의 주도하에 글로벌 가이드라인을 마련하기 위해 해결해야 할 지식의 공백과 주요 쟁점들을 규명하고자 하였다.
앞서 언급한 워크숍에서는 비타민 B12 결핍의 진단과 관련된 여러 쟁점을 확인하였다. 여기에는 상용 검사법에 따른 혈중 엽산 및 비타민 B12 검사 기준치(cut-off)의 표준화 문제와 함께, 임상적 상황에 따라 진단 과정에서 다른 1차 및 2차 대사 표지자들을 각각 어떻게 활용할 것인지에 관한 문제가 포함되었다. 보편적인 선별검사가 시행되지 않는 상황에서 비타민 B12 결핍을 발견하기 위한 첫 단계는 의사의 임상적 판단에 달려 있다. 즉, 의사가 먼저 비타민 B12 결핍의 가능성을 의심하고, 이후 진단을 확진하거나 배제하기 위해 적절한 검사를 시행해야 한다. 그러나 이 과정은 쉽지 않으며, 검사 결과 역시 항상 명확하게 양성 또는 음성으로 구분되는 것은 아니다.
실제 임상에서 가장 판단하기 어려운 문제 중 하나는 추가적인 정보가 없는 상태에서 혈청 비타민 B12 농도가 경도에서 중등도로 감소되어 있는 경우 이를 어떻게 해석할 것인가 하는 점이다. 현재 사용되는 비타민 B12 및 엽산 상용 검사법은 검사실 간 비교 평가에서 성능이 충분하지 않은 것으로 나타났으며, 이로 인해 검사 결과에 차이가 발생하고 해석 또한 서로 달라질 수 있다. 따라서 낮게 측정된 비타민 B12 수치 가운데 상당수는 위양성(false positive)일 수 있다.
혈청 메틸말론산(methylmalonic acid, MMA)과 혈장 호모시스테인(homocysteine, Hcy)은 비타민 B12 결핍을 평가하는 데 유용한 대사 생체표지자이다. MMA는 비타민 B12 결핍을 나타내는 가장 특이적인 지표인 반면, 혈청 호모시스테인은 엽산 결핍에 대해서도 민감한 지표이다. 비타민 B12 결핍과 엽산 결핍은 모두 동일한 형태의 거대적아구성 빈혈(megaloblastic anemia)을 유발할 수 있으므로, 두 상태를 정확하게 감별하는 것이 중요하다. 이는 비타민 B12 결핍 환자에게 부적절하게 엽산만을 보충하는 것을 방지하고, 반대로 원발성 골수질환(primary bone-marrow disorder) 환자에게 불필요한 비타민 치료를 시행하는 것을 피하기 위해 필수적이다.
그러나 실제 임상에서 Hcy와 MMA 역시 농도가 현저하게 비정상적이지 않은 경우에는 해석에 어려움이 있을 수 있다. 특히 고호모시스테인혈증(hyperhomocysteinemia)은 비타민 B12 결핍뿐만 아니라 알코올사용장애(alcohol use disorder), 항엽산제(antifolate drugs)의 사용, 그리고 병적인 사구체여과 기능 저하 등에 의해서도 발생할 수 있다.
II. NICE 및 DELPHI 가이드라인에 대한 일반적 고찰
NICE 및 DELPHI 가이드라인은 광범위하고 철저한 문헌 분석을 바탕으로 마련되었다(Table 3). 이들 가이드라인의 결론은 각 국가의 임상적 상황과 실제 적용 가능성을 고려하여 가이드라인을 마련할 필요가 있음을 보여준다. 두 가이드라인 모두 근거에 기반하면서도 개별 임상 상황을 고려한 권고의 중요성을 강조하였다. 두 가이드라인의 비교에 대한 간략한 내용은 Table 3에 제시되어 있다.
이들 가이드라인에서는 일부 상반된 결론이 제시되어 있으며, 이와 별개로 다음과 같은 중요한 문제들이 여전히 해결되어야 한다.
비타민 B12 결핍에 대한 보편적 선별검사: 비타민 B12 결핍에 대한 명확한 정의를 바탕으로 보편적인 선별검사를 시행하는 것은 쉽지 않다. 현재와 같이 의사가 임상적으로 비타민 B12 결핍을 의심하는 것에 의존하는 방식은 의사에 따라 상당한 차이를 초래할 수 있다 [1, 13].
임상 증상을 평가하기 위한 검증된 점수 체계: 비타민 B12 결핍으로 인한 것으로 판단되는 다양한 임상 증상에 적절한 가중치를 부여하여 평가할 수 있는 검증된 점수 체계가 필요하다.
적절한 생체표지자의 활용과 원인 평가: 임상 상황에 적합한 생체표지자를 사용하고 비타민 B12 결핍의 원인을 평가하는 것이 중요하다. 홀로트랜스코발라민(holo-transcobalamin, holoTC), 메틸말론산(methylmalonic acid, MMA), 호모시스테인(homocysteine, Hcy)의 표준화된 기준치(cut-off)는 문헌마다 다르며 세계 각 지역에서도 차이가 있다. 기존 가이드라인에서는 혈청 비타민 B12 및/또는 홀로트랜스코발라민을 1차 생체표지자로 간주하고 있다 [11, 12]. 그러나 여러 연구에서 혈중 비타민 B12 농도가 정상임에도 불구하고 비타민 B12 결핍이 존재할 수 있다는 점이 지적되어 왔다. 따라서 생체표지자에 대한 체계적 문헌고찰과 메타분석을 통해 각각의 생체표지자를 언제, 어떻게 적절하게 사용할 것인지에 관한 명확한 권고안을 마련할 필요가 있다.
비타민 B12 흡수 평가: 비타민 B12의 흡수 상태를 평가하는 방법에 관한 권고는 제한적이며, 현재 임상적으로 검증된 비타민 B12 흡수장애 검사법도 제시되어 있지 않다.
엽산 상태와 호모시스테인의 통합적 평가: NICE 가이드라인에서는 비타민 B12 결핍을 평가할 때 엽산 상태와 호모시스테인을 함께 고려하는 접근이 제한적으로 다루어져 있다.
III. 비타민 B12 결핍 가이드라인 마련을 위해 달성해야 할 목표
비타민 B12 결핍 가이드라인 개발을 위한 본 제안에서는 다음 네 가지 영역에 대한 권고안 마련을 목표로 한다. 즉, (i) 비타민 B12 결핍의 명확한 정의, (ii) 원인 및 인과관계의 평가, (iii) 감별진단과 영양·대사 동반질환의 평가, 그리고 (iv) 치료 및 추적관찰이다.
1. 비타민 B12 결핍의 정의
비타민 B12 결핍에 대한 명확한 정의를 확립하는 것이 가장 먼저 해결해야 할 목표이다. 이러한 정의는 1) 임상 증상의 범위, 2) 임상적·영양학적 상황, 3) 적절한 생체표지자들을 조합하여 평가한 결과를 바탕으로 이루어져야 한다. 이때 각각의 생체표지자가 가진 고유한 한계와 환자의 대사 및 영양 상태를 함께 고려하여 검사 결과를 해석해야 한다. 궁극적인 목적은 비타민 B12를 이용한 초기 약물치료가 필요한 환자를 명확하게 정의하는 것이다.
1.1 임상적 상황, 징후 및/또는 증상, 생체표지자에 대한 일반적 고려사항
중요하게 고려해야 할 문제 중 하나는 의사가 어떠한 임상적 상황에서 비타민 B12 결핍 가능성을 의심하게 되는가 하는 점이다. 실제 임상에서는 매우 다양하면서도 비특이적인 증상들을 접하게 되기 때문이다. 따라서 비타민 B12 결핍의 정의에는 1) 임상적 상황, 2) 환자가 보고하는 증상을 적절하게 파악하고 임상진찰을 시행하여 확인한 혈액학적, 신경학적, 인지기능 관련, 피부과적, 점막(혀) 및 안과적 징후와 증상, 그리고 3) 비타민 B12 결핍에 대한 적절한 1차 생체표지자 검사가 포함되어야 한다. 또한 비타민 B12 결핍과 엽산 결핍에서는 일부 임상 양상이 유사하게 나타날 수 있으므로, 이러한 검사를 통해 엽산 결핍을 배제할 수 있어야 한다 [8, 14].
우선 비타민 B12 결핍으로 합리적으로 판단할 수 있는 임상 증상과 징후의 목록을 정립할 필요가 있으며, 이상적으로는 검증된 점수 체계(scoring system)를 이용하여 각각의 임상 양상에 특정한 가중치를 부여하는 것이 바람직하다. 이를 위해서는 최근 유전성 질환에서 사용된 것과 유사한 방법으로 체계적 문헌고찰과 메타분석을 시행하여, 기존에 발표된 환자군 연구에서 각각의 임상 양상이 얼마나 자주 나타나는지를 면밀하게 평가할 필요가 있다 [15].
예를 들어 다른 임상 증상이나 징후가 전혀 없는 상태에서 피로감(fatigue)만 나타나는 경우에는 이를 비타민 B12 결핍의 초기 증상으로 간주할 수 없다. 반면 피로감이 말초신경병증(peripheral neuropathy) 및 거대적혈구증(macrocytosis)과 함께 나타난다면, 빈혈이 동반되지 않더라도 비타민 B12 결핍을 시사할 수 있다. 마찬가지로 생체표지자의 수치만을 근거로 비타민 B12 결핍 상태를 정의하는 것 역시 신중하게 해석해야 한다.
1.2 비타민 B12 결핍을 평가하게 된 임상적 상황을 진단 기준에 포함해야 한다
비타민 B12 결핍의 가능성을 높이는 다양한 임상 상황을 체계적으로 분류하고, 이러한 분류를 치료 및 추적관찰 가이드라인에 반영할 것을 제안한다. 이에 대한 예비 분류가 Table 4에 제시되어 있다. A군과 B군에 해당하는 환자들은 가이드라인의 주요 대상으로 포함해야 하며, C군과 D군에 대해서는 이를 보완하는 추가적인 권고 또는 자문 내용을 제시하는 것이 필요하다.
1.2.1 일차진료에서의 초기 진단
비타민 B12 결핍에 대한 일차 진단은 일반의 또는 일차진료의(general practitioner, GP)가 시행할 수 있다. 이때 전형적이거나 흔하게 나타나는 임상 증상과 비타민 B12 결핍을 시사하는 임상적 상황(Tables 2 and 4)을 고려해야 한다. 대표적인 예로는 비건 식이, 흡수장애를 일으키는 것으로 알려진 소화기질환, 그리고 비만대사수술(bariatric surgery), 위절제술(gastrectomy), 회장절제술(ileectomy)과 같은 소화기 수술의 병력이 있다 [2].
일차진료의는 진단에 필요한 요건을 충족하기 위해 1차 및 2차 생체표지자 검사를 의뢰해야 한다. 그러나 실제 진료에서는 많은 일차진료의가 혈청 비타민 B12 검사만을 시행하거나, 일부 지역에서는 홀로트랜스코발라민(holoTC) 검사만을 시행하는 경우가 많다.
비건 또는 채식주의와 같이 원인이 명확한 경우를 제외하면, 환자에게 나타난 임상 증상이 실제 비타민 B12 결핍과 관련되어 있는지를 명확하게 판단하기 위해 추가적인 원인 및 인과관계 평가가 이루어져야 한다. 여기에는 면밀한 임상진찰과 생체표지자 이상에 대한 평가가 포함된다. 이러한 접근에 따라 필요한 경우 환자를 내과, 소화기내과, 혈액내과, 신경과 전문의 또는 대사질환 전문 의뢰센터의 의료진에게 의뢰해야 한다 [2, 5].
비타민 B12 결핍의 원인을 뒷받침하는 일차적인 근거가 명확하지 않은 경우에는 인과관계에 대한 평가가 반드시 필요하다. 이러한 평가는 해당 분야 전문의의 전문적인 판단을 바탕으로 이루어져야 한다. 전문의는 환자에게 나타나는 다양한 임상 증상을 설명할 수 있는 다른 모든 가능한 원인을 함께 고려해야 하며, 전체 평가 과정을 비타민 B12 결핍이라는 하나의 원인에만 맞추어 진행해서는 안 된다.
1.2.2 전문 진료과에서의 비타민 B12 결핍 평가
비타민 B12 결핍 환자는 처음 나타나는 증상에 따라 신경과, 혈액내과, 소화기내과, 내과, 소아과 또는 혈관의학 분야 등 다양한 전문 진료과를 방문할 수 있다. 이러한 상황에서 전문의들은 해당 임상 증상을 일으킬 수 있는 일반적인 원인들을 대부분 배제하면서도, 비타민 B12 결핍을 가능한 원인 중 하나로 고려하지 못하는 경우가 있다. 특히 혈관의학 분야에서 이러한 문제가 두드러질 수 있다 [5, 13]. 혈전색전성 질환(thromboembolic disorders)은 비타민 B12 결핍과 현저한 고호모시스테인혈증(hyperhomocysteinemia)을 동반한 자가면역위염(autoimmune gastritis, AIG)의 첫 임상 증상으로 나타나는 경우가 있으며, 이는 엽산 결핍이 없는 경우에도 발생할 수 있다 [5].
전문의들은 낮은 혈청 비타민 B12 농도, 증가된 호모시스테인(Hcy), 거대적혈구증(macrocytosis)과 같이 비타민 B12 결핍을 시사하는 특징적인 소견을 발견할 수 있다. 이러한 경우 흔히 비타민 B12를 투여하여 결핍 자체를 치료하지만, 그 결핍이 발생한 원인까지 평가하지 않는 경우가 많다.
그러나 실제 임상에서는 비타민 B12 결핍의 원인 평가를 간과해서는 안 되며, 필요한 경우 원인을 규명하기 위해 환자를 소화기내과 또는 임상영양 클리닉에 의뢰해야 한다 [2, 5, 16, 17]. 이러한 전문 클리닉에 의뢰되는 환자들은 그 이전까지 주된 임상 증상의 전형적인 원인에 대해서만 평가받았을 수 있으며, 비타민 B12 결핍으로 설명될 가능성이 있는 다른 징후와 증상들은 충분히 고려되지 않았을 수 있다.
전문 의뢰센터의 의료진은 비타민 B12 결핍에서 나타날 수 있는 전체적인 임상 양상을 종합적으로 평가한다. 검사 결과 비타민 B12 결핍이 확인되면 그 원인을 규명하고, 이에 적합한 치료를 시행하게 된다 [5, 16, 17].
2. 원인 및 인과관계의 평가
비타민 B12 결핍의 원인은 크게 세 가지 범주로 나눌 수 있다. 즉, 불충분한 식이 섭취, 비타민 B12 흡수장애를 유발하는 소화기질환, 그리고 의인성 원인이다 [1, 2, 3]. 가이드라인에서는 이 세 가지 범주에 속하는 원인 가운데 두 가지 이상이 동시에 존재하면서 상호 상승적으로 작용할 가능성도 고려해야 한다. 이러한 원인 평가는 주로 소화기내과 전문의와 임상영양 전문가가 담당하게 된다.
적절한 단계적 진단 과정(stepwise work-up)에는 병력 청취와 임상진찰을 비롯하여 혈청 자가항체 검사, 내시경검사, 영상검사, 그리고 필요한 경우 유전자검사가 포함되어야 한다 [2, 14, 16, 17].
불충분한 식이 섭취는 전체 인구에서 고려해야 하며, 특히 임신과 같이 비타민 B12 필요량이 증가하는 상황이나 고령과 같이 섭취 또는 생체이용률(bioavailability)이 감소하는 상황에서는 그 위험을 더욱 주의 깊게 평가해야 한다.
비타민 B12 흡수장애의 주요 원인은 Table 2에 제시되어 있다. 이 가운데 자가면역위염(AIG), 기타 형태의 위염, 비만대사수술(bariatric surgery), 염증성 장질환(inflammatory bowel disease, IBD)의 진단에 특별한 주의를 기울여야 한다 [2, 17].
가이드라인에서는 이러한 흡수장애의 원인을 평가하기 위해 내시경검사를 포함한 진단 과정을 제시해야 하며, 필요한 경우 비디오캡슐내시경(video capsule endoscopy), 장 전산화단층촬영(entero-CT), 호흡검사(breath testing), 그리고 위 및 소장에서 발생하는 흡수장애를 평가할 수 있는 생체표지자 검사를 추가적으로 시행하도록 권고해야 한다 [2, 17].
비타민 B12 결핍과 관련된 뚜렷한 가족력이 있는 경우에는 유전적 평가도 고려해야 한다. 이를 통해 비타민 B12 흡수 과정 중 위장관 내 단계와 회장(ileum)에서의 흡수 단계에 관여하는 유전자들의 병원성 변이(pathogenic variants)가 기여하는지를 조사할 수 있다. 또한 확인된 원인에 따라 자가면역성 소화기질환에 대한 유전적 소인도 함께 평가할 수 있다(Table 2).
3. 감별진단 및 영양·대사 동반질환의 평가
철분, 엽산, 비타민 B6, 비타민 B2, 비타민 D 등의 동반 결핍이 혈액학적 또는 신경학적 이상을 유발할 수 있으므로 이를 체계적으로 선별검사해야 한다. 따라서 세 번째 목표는 비타민 B12 결핍의 원인과 관련된 영양 및 대사 동반질환을 평가하는 것이다. 이러한 동반질환은 임상 양상뿐만 아니라 생체표지자의 평가, 영양 및 대사 상태, 그리고 치료에도 영향을 미칠 수 있다.
유전성 질환을 제외하면 대부분의 흡수장애 원인은 비타민 B12에만 특이적인 것이 아니며, 다른 미량영양소의 결핍도 함께 유발할 수 있다. 이러한 동반 결핍은 환자의 다양한 임상 증상에 영향을 미치고 생체표지자의 해석에도 영향을 줄 수 있다 [2, 17]. 채식주의와 비건 식이, 그리고 여러 소화기질환에서는 비타민 B12뿐만 아니라 다른 미량영양소의 결핍이나 부족을 반영하는 다양한 임상적·검사실적 이상이 나타날 수 있다.
예를 들어 철분 결핍은 비건 식이, 자가면역위염(autoimmune gastritis, AIG), 비만대사수술(bariatric surgery), 염증성 장질환(inflammatory bowel disease, IBD)에서 드물지 않게 나타난다. 철분 결핍은 빈혈의 중증도, 적혈구 평균용적(mean corpuscular volume, MCV), 그리고 치료에 대한 환자의 반응을 포함한 혈액학적 양상에 영향을 미칠 수 있다 [2, 17]. 엽산 및 다른 비타민 B군의 결핍 역시 빈혈과 신경학적 이상을 유발할 수 있으므로, 원인 진단을 평가할 때 반드시 이를 함께 고려해야 한다 [18-20]. 따라서 이러한 동반질환 및 가능한 다른 진단을 평가하고, 생체표지자를 합리적으로 해석할 수 있도록 하는 가이드라인이 필요하다.
4. 치료 및 추적관찰
비타민 B12의 치료 방법, 즉 경구 투여, 고용량 경구 투여, 근육주사 또는 피하주사는 결핍의 원인, 중증도 및 환자의 선호도를 고려하여 선택해야 한다. 또한 명확하게 정의된 추적관찰 프로토콜은 각각의 원인에 맞추어 개별화되어야 한다. 예를 들어 자가면역위염에서는 정기적인 내시경검사를 시행할 수 있으며, 신경학적 후유증이 있는 경우에는 자기공명영상(MRI)을 고려할 수 있고, 메틸말론산(MMA)과 호모시스테인(Hcy)의 변화 추이를 추적할 수도 있다.
4.1 치료
가장 적절한 치료법은 비타민 B12 결핍의 원인과 증상의 중증도, 영양 및 대사 지표에 대한 단기적인 치료 효과, 그리고 임상 증상에 대한 중기적인 효과를 바탕으로 결정해야 한다. 특히 일부 임상 증상, 그중에서도 신경학적 증상은 영양 및 대사 지표가 정상화된 이후에도 지속될 수 있다는 점에 유의해야 한다.
NICE 및 Delphi 가이드라인에서는 비타민 B12 결핍 치료를 두 단계로 나누어 접근해야 할 필요성이 상대적으로 충분히 다루어지지 않았다. 즉, 첫 번째 단계에서는 체내 비타민 B12 저장량을 회복시키고, 두 번째 단계에서는 회복된 비타민 B12 저장량을 지속적으로 유지해야 한다 [11, 12].
비타민 B12 흡수장애의 유무에 따라 다양한 용량과 투여경로를 이용하여 비타민 B12 결핍을 치료하는 방법에 대해서는 상당한 문헌이 축적되어 있다 [21]. 투여경로의 선택은 환자의 임상 양상과 비타민 B12 결핍의 원인 진단에 따라 달라질 수 있다. 어떤 투여경로가 가장 적절한지, 그리고 임상적 평가와 생체표지자를 이용하여 치료 효과를 어떤 기준으로 판단할 것인지에 대해서는 여전히 논의가 진행되고 있다.
일부 국가에서는 경구 투여가 주된 치료 방법으로 사용되고 있으며, 비강 투여(nasal administration) 역시 치료 방법으로 제안되어 있다 [21]. 불충분한 식이 섭취로 인해 비타민 B12 결핍이 발생한 사람은 일반적으로 비타민 B12 흡수장애가 없다. 이러한 경우에는 체내 비타민 B12 저장량을 충분히 회복시킨 이후 생리적 필요량에 가까운 용량의 경구 보충이 적절하다 [21].
비경구 치료, 즉 근육주사 또는 피하주사는 주로 보다 심한 형태의 흡수장애가 있거나 경구 치료가 효과적이지 않은 것으로 확인된 경우에 사용된다 [5, 21]. 그러나 경구 치료도 고용량으로 투여하면 효과적이며, 일반적으로 하루 500 μg을 초과하는 용량을 사용한다. 가장 흔하게 사용되는 용량은 하루 1,000 μg이다. 비타민 B12의 흡수량은 투여 용량에 따라 증가하며, 이때 위의 내인자(intrinsic factor)와 회장의 Cubam 수용체 복합체를 통한 정상적인 흡수기전과는 독립적인 수동확산(passive diffusion) 기전이 관여한다 [2, 21].
일부 전문센터에서는 비타민 B12 결핍의 원인 진단, 치료 효과에 대한 평가, 그리고 환자의 선호도를 종합하여 치료 방법을 결정하는 정밀영양(precision nutrition) 접근법을 시행하고 있다 [5]. 일부 환자에서는 매월 시행하는 비경구 치료만으로 대사 및 혈액학적 지표가 충분히 교정되지 않을 경우 비경구 투여와 경장 투여를 병행하기도 한다 [5].
비타민 B12 보충 자체는 입증된 독성이 매우 낮으며, 현재 확립된 상한섭취량(upper intake level)도 없다. 다만 비경구 치료에서는 드물게 가려움증과 두드러기를 중심으로 한 가성 알레르기 반응(pseudo-allergic manifestations)이 발생할 수 있다는 점에 유의해야 한다 [22]. 반대로 만성 두드러기가 있는 환자에서는 위장관 증상과 비타민 B12 결핍의 유병률이 더 높은 것으로 관찰되므로, 이들 사이의 인과관계를 명확하게 판단하기 어려울 수 있다 [23].
비경구 비타민 B12 투여 자체에 따른 직접적인 이상반응과는 별개로, 높은 혈중 비타민 B12 농도가 잠재적인 독성을 시사할 수 있는지에 대해서도 문헌에서 논쟁이 이어지고 있다. 실제로 높은 혈청 비타민 B12 농도는 심혈관질환, 암 및 전체 사망 위험 증가와 연관되어 있는 것으로 보고되었다 [24-26]. 이러한 결과는 비타민 B12 과잉과 관련된 임상 증상 및 이상 결과에 관한 지침과 함께, 비타민 B12 과잉을 정의할 수 있는 표준화된 기준치(cut-off)를 마련할 필요성이 있음을 보여준다.
4.2 비타민 B12 결핍의 원인에 따른 추적관찰
비타민 B12 결핍의 원인에 따라 추적관찰 방법을 제시하는 가이드라인을 마련하는 것이 마지막 목표이다. 가이드라인에서는 경구 치료와 비경구 치료에 대한 환자의 순응도를 고려하여 적절한 치료 방법을 제시해야 한다. 또한 치료 효과를 평가하기 위한 임상적 및 생화학적 기준을 명확히 하고, 각각의 임상적 상황에 따라 향후 비타민 B12 결핍이 발생할 위험이 높은 환자군을 어떻게 관리할 것인지에 대해서도 구체적인 지침을 제시해야 한다.
비타민 B12 결핍의 추적관찰이 그 원인에 따라 크게 달라질 수 있음을 보여주기 위해, 흔히 접할 수 있는 세 가지 대표적인 상황인 자가면역위염(AIG), 크론병(Crohn’s disease), 비만대사수술(bariatric surgery)을 예로 제시한다.
자가면역위염(AIG)의 추적관찰 방법은 국가별 가이드라인이 서로 상당한 차이를 보이기 때문에 매우 다양하다. 특히 내시경검사와 임상 생체표지자의 활용 방법에서 차이가 크다. AIG 환자의 추적관찰에서는 비타민 B12 결핍이 적절하게 교정되었는지를 확인하는 것뿐만 아니라, 동반질환과 관련 질환의 발생 위험도 함께 고려해야 하며, 특히 위암과 위 신경내분비종양(gastric neuroendocrine tumors)의 위험을 중요하게 평가해야 한다.
크론병 환자에서 비타민 B12 결핍을 추적관찰하는 것은 미국소화기학회(American Gastroenterological Association, AGA)가 제시한 염증성 장질환 환자의 식이 및 영양치료에 관한 임상진료 업데이트 권고안에 포함되어 있다 [27]. 이는 크론병 환자에 대한 보다 포괄적인 영양 상태 추적관찰의 일부이다. 이러한 환자들은 비타민 B12뿐만 아니라 철분, 비타민 D 및 기타 미량영양소의 결핍이나 부족을 함께 가지고 있는 경우가 많다. 또한 염증이 동반된 상황에서는 생체표지자의 수치만을 근거로 영양 상태를 판단하기가 더욱 어려울 수 있다.
비만대사수술 후 환자의 추적관찰 역시 많은 연구와 권고안에서 다루어지고 있다. 이 경우 비타민 B12는 철분 및 비타민 D와 함께 추적관찰이 필요한 주요 미량영양소이다 [28-31].
임신 중 비타민 B12 상태의 추적관찰은 여러 측면을 고려해야 하는 특수한 상황이다. 생체표지자의 농도는 임신의 세 시기(trimester)에 따라 달라진다. 특히 임신 후기에는 비타민 B12 농도가 감소하고 호모시스테인(Hcy)과 메틸말론산(MMA) 농도가 증가하지만, 임신 중 비타민 B12 결핍을 진단하기 위한 기준치에 대해서는 아직 합의가 이루어져 있지 않다 [32-35]. 따라서 임상적 상황에 따라서는 생체표지자 수치만으로 정의되는 비타민 B12 부족 상태와 실제 임상적으로 의미 있는 비타민 B12 결핍을 구분하기 어려울 수 있다. 임신 중 비타민 B12 결핍은 신생아와 영아의 인지기능에 영향을 미칠 수 있는 비정상적인 신경발달의 위험을 증가시킬 가능성이 있으며, 신경관 결손(neural tube defect) 및 자폐스펙트럼장애(autism spectrum disorders)의 위험과 관련이 있는지에 대해서는 현재 논쟁이 이어지고 있다 [36-38]. 또한 임신 초기에 산모가 비타민 B12 부족 상태였던 경우, 출생한 자녀에서 이후 당뇨병 발생 위험이 증가할 가능성도 보고되어 있다 [39, 40]. 임신 전부터 산모에게 비타민 B12 부족이 존재했던 경우, 예를 들어 채식주의와 관련하여 이미 비타민 B12가 부족했던 경우에는 수유 기간 동안 산모와 아기 모두 비타민 B12 결핍이 발생할 위험이 있다 [41]. 따라서 이러한 상황에서는 비타민 B12를 이미 발생한 결핍의 ‘치료(treatment)’ 목적으로 투여할 것인지, 아니면 결핍 발생을 막기 위한 ‘예방(prevention)’ 목적으로 투여할 것인지를 구분하여 접근할 필요가 있으며, 이에 대한 공중보건학적 기준은 국가마다 다르므로 각 국가의 상황에 맞게 논의되어야 한다.
IV. 제안된 프로토콜의 개요
본 연구진은 이 프로토콜을 PROSPERO에 등록할 계획이다. 간략히 말하면, 비타민 B12 결핍의 진단과 관리에 관한 글로벌 가이드라인을 개발하기 위해 GRADE와 Delphi 방법론을 결합하여 사용할 계획이다. 이러한 접근법은 GRADE의 근거중심 원칙을 유지하면서, 근거가 불확실한 영역에서는 Delphi를 통한 전문가 합의를 활용함으로써 엄격하면서도 실제 임상에서 적용 가능하고 전 세계적으로 활용할 수 있는 가이드라인 체계를 구축하는 것을 목표로 한다.
앞서 II절과 III절에서 설명한 바와 같이, 비타민 B12 결핍은 진단과 치료 모두에서 여러 어려움을 가지고 있다. 관련 근거가 충분하지 않고, 비타민 B12 결핍을 정의하는 표준 진단법(gold standard)이 없으며, 검사실 기준이 일관되지 않고, 생체표지자의 활용과 원인 및 인과관계 규명에도 한계가 있다. 또한 실제 임상진료 방식에도 상당한 차이가 존재한다. 따라서 Delphi–GRADE 통합 방법론을 이용하여 근거에 기반한 엄격성(GRADE)과 체계적인 전문가 합의(Delphi)를 결합함으로써 이러한 지식과 임상적 공백을 효과적으로 해결하고자 한다.
본 가이드라인 개발에서는 비타민 B12 대사의 유전성 질환에 관한 기존 가이드라인 개발에 사용되었던 표준 프로토콜을 따를 예정이다 [10]. 전문가위원회는 Jean-Louis Guéant 박사와 Julia Finkelstein 박사가 공동위원장을 맡을 예정이며, 비타민 B12 결핍의 임상 진단, 생체표지자 및 관리에 관한 전문성과 함께 근거의 체계적 종합 및 이를 실제 임상에 적용하는 방법론적 전문성을 갖춘 전문가들로 구성될 예정이다.
GRADE 체계를 이용하여 기존 NICE 및 Delphi 가이드라인에서 검토했던 연구 문헌을 포함하고, 이후 발표된 연구까지 업데이트할 예정이다. 여기에는 근거에 대한 체계적 문헌고찰과 GRADE 평가, 그리고 투명한 근거-의사결정 과정(evidence-to-decision, EtD)이 포함된다. 여기에 Delphi 방법론을 추가하여 명확한 결론을 내리기 어려운 쟁점에 대해 공식적인 전문가 합의를 도출하고, 편향을 줄이며, 국제적인 기준을 조화롭게 통일하고자 한다.
투명성을 최대한 확보하기 위해 각각의 권고안에는 Delphi 체계에 따라 시행된 전문가들의 최종 투표 결과와 추가 의견을 함께 제시하며, 이러한 내용은 별도의 표에 정리할 예정이다. 전문가들 사이에 의견 차이나 불일치가 발생하는 경우에는 사전에 구성된 10명의 외부 판정위원회(external adjudication committee)가 이를 조정하며, David Alpers 박사가 위원장을 맡을 예정이다.
글로벌 권고안은 각 지역의 임상 환경과 의료체계에 맞게 적용할 수 있어야 하므로, 다양한 임상 상황을 충분히 고려할 예정이다. 특히 의료자원이 제한된 환경(resource-limited settings)과 국가 및 지역별로 서로 다른 의료체계의 다양성을 중요하게 반영할 예정이다.
전문가 선정 과정에서는 이해상충(conflicts of interest, COIs)을 사전에 신고하도록 할 예정이다. 이는 Cochrane과 WHO 및 American Society of Nutrition과 같은 학회 및 학술지에서 사용하는 방법과 유사한 방식으로 시행한다. 참여 전문가들은 다학제적이면서 국제적으로 대표성을 갖도록 구성하여 다양한 관점이 반영될 수 있도록 할 예정이다. 필요한 주요 의학 전문분야를 대표하여 일반의 2명, 소화기내과 전문의 2명, 혈액내과 전문의 2명, 신경과 전문의 1명, 내과 전문의 1명, 임상영양 전문가 2명, 임상화학 전문의(medical clinical chemists) 2명과 생화학, 영양학 및 역학 분야의 전문가들이 참여할 예정이다.
전문가 합의의 기준은 80% 이상이면 강한 합의(strong consensus), 67–79%이면 중등도 합의(moderate consensus), 67% 미만이면 합의 없음(no consensus)으로 설정할 예정이다. 합의에 도달하지 못한 진술문은 조건부 권고(conditional recommendation) 또는 향후 연구가 필요한 우선 과제(research priority)로 표시할 예정이다. 특히 기존 NICE 가이드라인과 Delphi 가이드라인에서 서로 다른 결론을 제시했던 사항들을 중점적으로 검토할 예정이다. 예를 들어, 증상이 있으면서 비타민 B12 농도가 정상 하한에 가까운 환자에서 NICE 위원회는 MMA 검사를 시행하는 것에 대한 근거가 약하다고 판단하였다. 반면 Delphi에서는 비타민 B12 농도가 148–260 pmol/L인 경우 확진을 위한 메틸말론산(methylmalonic acid, MMA) 검사를 시행할 것을 권고하는 데 84%의 전문가 합의가 이루어졌다. Delphi 가이드라인에서 이 최종 권고는 근거의 확실성은 낮지만 전문가 합의는 강한 조건부 권고로 제시되었다.
제안된 가이드라인 개발 체계는 다음의 네 단계로 구성된다.
1. 연구 범위 설정(Scoping, GRADE): PICO 체계를 이용하여 가이드라인에서 다루어야 할 임상 질문을 명확하게 정의한다.
2. 근거 검토(Evidence Review): GRADE 평가와 메타분석을 포함하는 두 건의 체계적 문헌고찰을 시행한다. 첫 번째 체계적 문헌고찰에서는 비타민 B12 결핍의 임상 증상 및 징후를 평가하고, 두 번째 체계적 문헌고찰에서는 비타민 B12 생체표지자를 평가한다.
3. Delphi 전문가 합의(Delphi Consensus): 반복적인 전문가 의견 수렴 과정을 통해 현재 근거가 부족하거나 명확하지 않은 영역에 대한 합의를 도출한다. 여기에는 진단 기준과 관련하여 각각의 임상 증상과 징후에 어느 정도의 가중치를 부여할 것인지, 임상적 상황을 어떻게 반영할 것인지, 혈청 총 비타민 B12 및 기타 생체표지자의 기준치(cut-off)를 어떻게 설정할 것인지, 그리고 메틸말론산(MMA)과 호모시스테인(Hcy)을 언제 사용하고 어떻게 해석할 것인지 등이 포함된다. 또한 기능적 비타민 B12 결핍(functional deficiency), 원인 및 인과관계 평가, 치료를 시작할 기준 등에 대해서도 전문가들의 반복적인 의견 수렴을 통해 합의를 도출한다.
4. 근거-의사결정 체계와의 통합(Integration with Evidence-to-Decision, EtD): 체계적 문헌고찰을 통해 확보한 근거와 Delphi 전문가 합의를 통합한다. 근거의 확실성이 높은 영역에서는 이러한 근거를 우선적으로 적용하고, 근거가 불확실하거나 부족한 영역에서는 Delphi 전문가 합의를 활용한다.
이와 같이 제안된 방법론은 가이드라인 개발 과정의 투명성을 높이고 국제적인 기준의 조화를 촉진하면서, 서로 다른 임상 환경에도 적용할 수 있는 유연성을 제공할 것이다. 이를 통해 무증상 또는 임상 증상이 뚜렷하지 않은 비타민 B12 결핍, 무증상 환자, 장기간 치료가 필요한 환자 등에서 나타나는 진료 방식의 차이를 줄일 수 있을 것으로 기대된다. 최종 가이드라인에는 비타민 B12 결핍의 정의, 진단 알고리즘, 원인 및 인과관계 평가 체계, 치료 전략, 추적관찰 프로토콜, 특수 환자군에서의 고려사항이 포함될 예정이다.
문헌에 대해서는 구조화된 체계적 검색을 시행하고, 기존 NICE 및 Delphi 가이드라인에서 선정되었던 최신 문헌 목록과 교차 확인할 예정이다. 여기에 추가적인 관련 문헌을 포함하여 근거를 업데이트할 계획이다. 문헌의 포함 기준은 18세를 초과하는 성인으로 비타민 B12 결핍이 명확하게 확인되어 있고, 임상 결과와 생체표지자 자료가 보고된 연구로 제한한다. 임신 중 비타민 B12 결핍과 소아 환자에서의 비타민 B12 결핍은 각각 별도의 특수한 상황이므로 별도의 가이드라인에서 다루어야 한다.
연구설계에 따른 문헌 선정 기준에는 무작위 임상시험(randomized clinical trials, RCTs), 코호트 연구, 체계적 문헌고찰, 메타분석이 포함되며, 드물게 나타나는 임상 증상에 대해서는 선별적으로 증례보고도 포함할 예정이다. 반면 18세 미만의 대상자가 포함된 연구, 서술적 문헌고찰(narrative reviews), 동물 또는 in-vitro 연구, 사설(editorials), 그리고 유전성 비타민 B12 질환만을 대상으로 한 보고는 제외한다. 다만 유전성 비타민 B12 질환에 관한 연구라 하더라도 비타민 B12 흡수장애와 관련하여 중요한 정보를 제공하는 경우에는 예외적으로 고려할 수 있다.
예상되는 최종 결과물에는 다음과 같은 가이드라인의 개발이 포함될 예정이다.
비타민 B12 결핍의 임상적 상황을 최적으로 정의하기 위한 가이드라인: 비타민 B12 결핍을 의심하고 진단할 때 고려해야 할 임상적 배경과 상황을 명확하게 정의하기 위한 지침을 마련한다.
임상적 상황을 보완하고 이에 맞추어 진단 생체표지자를 최적으로 활용하기 위한 가이드라인: 환자의 임상적 상황을 고려하면서 비타민 B12 결핍 진단에 필요한 생체표지자를 어떤 방식으로 선택하고 해석할 것인지에 관한 지침을 마련한다.
비타민 B12 결핍 가능성을 평가하는 종합 점수에 관한 가이드라인: 각각의 임상 증상 및 결과에 적절한 가중치를 부여하고, 여기에 생체표지자와 임상적 상황을 함께 반영하여 비타민 B12 결핍 가능성을 종합적으로 평가할 수 있는 점수 체계(global score)를 개발하기 위한 지침을 마련한다.
비타민 B12 결핍의 정밀영양(precision nutrition)에 관한 가이드라인: 다양한 임상적 상황과 가능한 치료 방법, 그리고 추적관찰 방법을 종합적으로 고려하여 개별 환자에게 적합한 비타민 B12 치료 및 영양관리 전략을 제시한다.
추적관찰에서 생체표지자를 최적으로 활용하기 위한 가이드라인: 환자의 임상적 상황을 보완하고 이에 부합하도록 생체표지자를 활용하여 비타민 B12 결핍의 치료 반응과 장기적인 경과를 적절하게 추적관찰할 수 있는 지침을 마련한다.
V. 결론 및 향후 전망
다양한 의료 환경에서 비타민 B12 결핍의 진단, 원인 규명을 위한 진단 과정(etiologic work-up), 그리고 관리 방법을 공식적으로 표준화하기 위한 새로운 가이드라인의 개발이 필요하다. 임상적 점수 체계, 생체표지자를 이용한 진단 알고리즘, 그리고 각각의 원인에 따른 치료 경로를 통합함으로써 비타민 B12 결핍의 과소진단(under-diagnosis)과 과잉진단(over-diagnosis)을 모두 줄이고, 궁극적으로 전 세계 환자의 치료 결과를 향상시키는 것이 전문가 패널의 목표이다.
소아 환자에 대해서는 별도의 가이드라인을 개발해야 한다. 소아 및 청소년에서는 성인과 역학적 특성이 다르고 진단 과정에서도 별도로 고려해야 할 특수성이 있기 때문에, 이러한 연령대의 특성을 반영한 독립적인 가이드라인이 필요하다.
<Abstract>
There is no universally-accepted definition of vitamin B12 deficiency despite the severity of its medical consequences if not properly diagnosed and treated. B12 deficiency can arise either from inadequate dietary intake, in particular in vegans/vegetarians, or various causes of impaired uptake/availability. The latter include H. pylori and auto-immune gastritis, other causes of malabsorptions and drug side effects. Vitamin B12 deficiency can display diverse clinical signs and symptoms, including hematological, neurological, psychiatric and thromboembolic manifestations. The minutes and conclusions of three workshops at the FASEB "B-Vitamins and One Carbon Metabolism" Scientific Research Conferences (2022, 2024) and the 2025 International Conference on One-Carbon Metabolism, B-Vitamins and Homocysteine, the examination of the literature and the NICE/DELPHI guidelines allowed us to identify gaps and issues on diagnostic criteria and definition, evaluation of causation, and treatment strategies of vitamin B12 deficiency across different health care settings in adults >18 y. Our perspective is to address these gaps and issues in global guidelines to be evaluated by the IUNS (International Union of Nutrition Societies). We identified 4 main goals: 1) definition of vitamin B12 deficiency; 2) assessment of causality; 3) differential diagnosis and evaluation of nutritional and metabolic co-morbidities; and 4) treatment and follow-up. The objective of such guidelines should be to reduce both under- and over- diagnoses of vitamin B12 deficiency by integrating clinical scoring, biomarker algorithms, and to consider cause-specific treatment pathways, This should ultimately improve patient outcomes worldwide and, by arriving at uniform diagnostic criteria, facilitate the conduct, interpretation, and integration of research observations.
STATEMENT OF SIGNIFICANCE: This work is the first effort to design globally applicable clinical guidelines for adult vitamin B12 deficiency that explicitly integrate clinical scoring, biomarker algorithms, and systematic assessment of causality and co-morbid nutritional states. Unlike existing regional guidelines, it proposes a combine use of the GRADE and Delphi frameworks to develop global guidelines for diagnosis and management of vitamin B12 deficiency.
Keywords: Folate; Guidelines; Homocysteine; Methylmalonic acid; Vitamin B(12) deficiency; auto-immune gastritis.
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Adv Nutr. 2026 Aug 25:100726. doi: 10.1016/j.advnut.2026.100726.
1. Introduction
비타민 B12(cobalamin, Cbl)는 수용성 비타민이다. 비타민 B12의 생체이용률은 흡수, 운반, 세포 내 유입 및 세포 내 처리로 이어지는 복잡한 일련의 과정에 의해 결정된다. 내인자(intrinsic factor, IF), 합토코린(haptocorrin, HC), 트랜스코발라민(transcobalamin, TC)의 세 가지 단백질과 각각에 대응하는 세포막 수용체가 비타민 B12의 흡수와 운반을 촉진한다 [1, 2]. 비타민 B12는 포유류에서 두 가지 효소, 즉 세포질의 메티오닌 합성효소(methionine synthase, MS)와 미토콘드리아의 메틸말로닐-CoA 뮤테이스(methylmalonyl-CoA mutase, MUT)의 보조인자로 작용한다. 메틸코발라민(methylcobalamin, MeCbl)은 MS의 보조인자로서, 5-메틸테트라하이드로폴레이트(5-methyltetrahydrofolate, meTHF)의 메틸기를 호모시스테인(homocysteine, Hcy)으로 전달하여 메티오닌과 테트라하이드로폴레이트(tetrahydrofolate)를 생성하는 재메틸화 반응을 촉매한다. 이렇게 생성된 물질들은 각각 메티오닌 회로(methionine cycle)와 세포질 엽산 회로(cytoplasmic folate cycle)에 이용된다. 아데노실코발라민(adenosylcobalamin, AdoCbl)은 MUT의 보조인자로 작용하여 L-메틸말로닐-CoA(L-methylmalonyl-CoA, MMA)를 숙시닐-CoA(succinyl-CoA)로 전환하며, 이를 통해 미토콘드리아 에너지 대사에서 중요한 역할을 한다.
비타민 B12 결핍은 매우 다양한 임상 양상(Table 1)으로 나타날 수 있는데, 이를 설명하는 전통적인 기전으로는 엽산 회로의 장애와 이에 따른 퓨린 및 피리미딘 생합성의 저하, MS 활성 감소로 인한 체내 메티오닌 및 S-아데노실메티오닌(S-adenosyl-methionine, SAM) 생성의 감소, 그리고 분지사슬 아미노산(branched-chain amino acids), 홀수사슬 지방산(odd-chain fatty acids), 콜레스테롤 측쇄(cholesterol side chain)를 분해하는 트리카복실산 회로(tricarboxylic-acid cycle)의 보충대사 경로(anaplerotic pathway) 이상 등이 제시되어 왔다. 최근 10여 년간 세포 및 동물 모델과 선천성 비타민 B12 대사 이상에 관한 연구를 통해 중요한 유전체 및 후성유전체 수준의 병태생리 기전이 새롭게 밝혀지고 있다. 여기에는 유전자 발현의 현저한 변화가 포함되며, 이러한 변화는 에너지 대사, 소포체 스트레스(endoplasmic reticulum stress), 신경발생(neurogenesis), 신경가소성(neuroplasticity), 신경발달(neurodevelopment) 등에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다 [3, 4].
비타민 B12 결핍은 전 세계적으로 중요한 의학적·공중보건학적 문제이다. 특히 빈혈은 주요 공중보건 문제이며, 비타민 B12 결핍은 철분 및 엽산 결핍과 함께 빈혈을 일으키는 대표적인 영양학적 원인 중 하나이다. 주요 임상 양상은 Table 1에 정리되어 있다. 비타민 B12 결핍은 소화관에서의 흡수장애, 불충분한 식이 섭취(특히 비타민 B12를 보충하지 않는 비건에서), 의인성 원인 등에 의해 발생하며, 매우 드물게는 선천성 대사 이상에 의해 발생할 수 있다(Table 2).
임상적으로는 매우 다양한 징후와 증상으로 나타날 수 있으며, 거대적혈구증(macrocytosis)에서 거대적아구성 빈혈(megaloblastic anemia)에 이르는 혈액학적 이상, 중추 및 말초신경계 장애, 정신과적 이상, 그리고 혈전색전성 사건(thromboembolic events) 등이 포함된다 [1, 2, 5-7].
2. Gaps in existing guidelines and recommendations.
우리 이니셔티브의 전문가들은 NIH의 지원을 받아 2022년과 2024년에 개최된 FASEB B-Vitamins and One Carbon Metabolism Scientific Research Conference의 두 차례 워크숍에 참여하였다. 또한 2025년 프랑스 낭시(Nancy)에서 개최된 International Conference on One Carbon Metabolism, B Vitamins and Homocysteine의 워크숍에도 참여하였으며, 이 워크숍은 프랑스영양학회(French Society of Nutrition)의 지원을 받아 개최되었고 영국영양학회(British Society of Nutrition) 회장이 공동의장을 맡았다.
이들 워크숍의 회의록과 결론, 문헌 검토, 그리고 NICE/DELPHI 가이드라인의 검토를 통해 해결해야 할 지식의 공백과 주요 쟁점들을 확인할 수 있었다. 이러한 내용은 비타민 B12 결핍의 진단 기준과 정의, 원인 평가, 치료 전략에 관한 실질적인 글로벌 가이드라인을 마련하기 위한 목적으로 국제영양과학연맹(International Union of Nutritional Sciences, IUNS)에 제시되었다. 비타민 B12 대사 경로에 관여하는 유전자의 돌연변이로 인해 발생하는 드문 형태의 비타민 B12 결핍에 대해서는 European network and registry for Homocystinurias and methylation Defects(EHOD)가 이미 별도의 가이드라인을 마련하였으므로, 본 논의에서는 이를 다루지 않는다 [10].
비타민 B12 결핍의 유병률은 세계 각 지역에 따라 상당한 차이가 있고 그 의학적 결과 또한 심각할 수 있음에도 불구하고, 현재까지 비타민 B12 결핍에 대해 보편적으로 인정되는 정의가 없으며 진단과 관리에 관한 합의도 확립되어 있지 않다. 비타민 B12 결핍에서 나타나는 임상 증상 가운데 어느 것도 질환에 특이적인(pathognomonic) 소견이 아니므로, 비타민 B12 결핍의 진단은 임상적 판단과 검사실 지표를 종합하여 이루어져야 한다. 관련 생체표지자들은 CDC Roundtable 및 BOND 이니셔티브에서 검토되었지만 [1, 8, 9], 어떤 검사 또는 어떤 검사들의 조합이 가장 유용한 진단 정보를 제공하는지에 대해서는 최종적인 결론에 이르지 못하였다. 최근에는 비타민 B12 결핍의 진단, 관리 및 치료에 관한 두 가지 가이드라인, 즉 영국 National Institute for Health and Care Excellence(NICE) 가이드라인과 독일 및 인접 유럽 국가 전문가들의 Delphi 합의문이 발표되었으나, 이들 역시 서로 상이한 결론을 제시하였다 [11, 12]. 이에 따라 본 연구에서는 국제영양과학연맹(IUNS)의 주도하에 글로벌 가이드라인을 마련하기 위해 해결해야 할 지식의 공백과 주요 쟁점들을 규명하고자 하였다.
앞서 언급한 워크숍에서는 비타민 B12 결핍의 진단과 관련된 여러 쟁점을 확인하였다. 여기에는 상용 검사법에 따른 혈중 엽산 및 비타민 B12 검사 기준치(cut-off)의 표준화 문제와 함께, 임상적 상황에 따라 진단 과정에서 다른 1차 및 2차 대사 표지자들을 각각 어떻게 활용할 것인지에 관한 문제가 포함되었다. 보편적인 선별검사가 시행되지 않는 상황에서 비타민 B12 결핍을 발견하기 위한 첫 단계는 의사의 임상적 판단에 달려 있다. 즉, 의사가 먼저 비타민 B12 결핍의 가능성을 의심하고, 이후 진단을 확진하거나 배제하기 위해 적절한 검사를 시행해야 한다. 그러나 이 과정은 쉽지 않으며, 검사 결과 역시 항상 명확하게 양성 또는 음성으로 구분되는 것은 아니다.
실제 임상에서 가장 판단하기 어려운 문제 중 하나는 추가적인 정보가 없는 상태에서 혈청 비타민 B12 농도가 경도에서 중등도로 감소되어 있는 경우 이를 어떻게 해석할 것인가 하는 점이다. 현재 사용되는 비타민 B12 및 엽산 상용 검사법은 검사실 간 비교 평가에서 성능이 충분하지 않은 것으로 나타났으며, 이로 인해 검사 결과에 차이가 발생하고 해석 또한 서로 달라질 수 있다. 따라서 낮게 측정된 비타민 B12 수치 가운데 상당수는 위양성(false positive)일 수 있다.
혈청 메틸말론산(methylmalonic acid, MMA)과 혈장 호모시스테인(homocysteine, Hcy)은 비타민 B12 결핍을 평가하는 데 유용한 대사 생체표지자이다. MMA는 비타민 B12 결핍을 나타내는 가장 특이적인 지표인 반면, 혈청 호모시스테인은 엽산 결핍에 대해서도 민감한 지표이다. 비타민 B12 결핍과 엽산 결핍은 모두 동일한 형태의 거대적아구성 빈혈(megaloblastic anemia)을 유발할 수 있으므로, 두 상태를 정확하게 감별하는 것이 중요하다. 이는 비타민 B12 결핍 환자에게 부적절하게 엽산만을 보충하는 것을 방지하고, 반대로 원발성 골수질환(primary bone-marrow disorder) 환자에게 불필요한 비타민 치료를 시행하는 것을 피하기 위해 필수적이다.
그러나 실제 임상에서 Hcy와 MMA 역시 농도가 현저하게 비정상적이지 않은 경우에는 해석에 어려움이 있을 수 있다. 특히 고호모시스테인혈증(hyperhomocysteinemia)은 비타민 B12 결핍뿐만 아니라 알코올사용장애(alcohol use disorder), 항엽산제(antifolate drugs)의 사용, 그리고 병적인 사구체여과 기능 저하 등에 의해서도 발생할 수 있다.
II. NICE 및 DELPHI 가이드라인에 대한 일반적 고찰
NICE 및 DELPHI 가이드라인은 광범위하고 철저한 문헌 분석을 바탕으로 마련되었다(Table 3). 이들 가이드라인의 결론은 각 국가의 임상적 상황과 실제 적용 가능성을 고려하여 가이드라인을 마련할 필요가 있음을 보여준다. 두 가이드라인 모두 근거에 기반하면서도 개별 임상 상황을 고려한 권고의 중요성을 강조하였다. 두 가이드라인의 비교에 대한 간략한 내용은 Table 3에 제시되어 있다.
이들 가이드라인에서는 일부 상반된 결론이 제시되어 있으며, 이와 별개로 다음과 같은 중요한 문제들이 여전히 해결되어야 한다.
비타민 B12 결핍에 대한 보편적 선별검사: 비타민 B12 결핍에 대한 명확한 정의를 바탕으로 보편적인 선별검사를 시행하는 것은 쉽지 않다. 현재와 같이 의사가 임상적으로 비타민 B12 결핍을 의심하는 것에 의존하는 방식은 의사에 따라 상당한 차이를 초래할 수 있다 [1, 13].
임상 증상을 평가하기 위한 검증된 점수 체계: 비타민 B12 결핍으로 인한 것으로 판단되는 다양한 임상 증상에 적절한 가중치를 부여하여 평가할 수 있는 검증된 점수 체계가 필요하다.
적절한 생체표지자의 활용과 원인 평가: 임상 상황에 적합한 생체표지자를 사용하고 비타민 B12 결핍의 원인을 평가하는 것이 중요하다. 홀로트랜스코발라민(holo-transcobalamin, holoTC), 메틸말론산(methylmalonic acid, MMA), 호모시스테인(homocysteine, Hcy)의 표준화된 기준치(cut-off)는 문헌마다 다르며 세계 각 지역에서도 차이가 있다. 기존 가이드라인에서는 혈청 비타민 B12 및/또는 홀로트랜스코발라민을 1차 생체표지자로 간주하고 있다 [11, 12]. 그러나 여러 연구에서 혈중 비타민 B12 농도가 정상임에도 불구하고 비타민 B12 결핍이 존재할 수 있다는 점이 지적되어 왔다. 따라서 생체표지자에 대한 체계적 문헌고찰과 메타분석을 통해 각각의 생체표지자를 언제, 어떻게 적절하게 사용할 것인지에 관한 명확한 권고안을 마련할 필요가 있다.
비타민 B12 흡수 평가: 비타민 B12의 흡수 상태를 평가하는 방법에 관한 권고는 제한적이며, 현재 임상적으로 검증된 비타민 B12 흡수장애 검사법도 제시되어 있지 않다.
엽산 상태와 호모시스테인의 통합적 평가: NICE 가이드라인에서는 비타민 B12 결핍을 평가할 때 엽산 상태와 호모시스테인을 함께 고려하는 접근이 제한적으로 다루어져 있다.
III. 비타민 B12 결핍 가이드라인 마련을 위해 달성해야 할 목표
비타민 B12 결핍 가이드라인 개발을 위한 본 제안에서는 다음 네 가지 영역에 대한 권고안 마련을 목표로 한다. 즉, (i) 비타민 B12 결핍의 명확한 정의, (ii) 원인 및 인과관계의 평가, (iii) 감별진단과 영양·대사 동반질환의 평가, 그리고 (iv) 치료 및 추적관찰이다.
1. 비타민 B12 결핍의 정의
비타민 B12 결핍에 대한 명확한 정의를 확립하는 것이 가장 먼저 해결해야 할 목표이다. 이러한 정의는 1) 임상 증상의 범위, 2) 임상적·영양학적 상황, 3) 적절한 생체표지자들을 조합하여 평가한 결과를 바탕으로 이루어져야 한다. 이때 각각의 생체표지자가 가진 고유한 한계와 환자의 대사 및 영양 상태를 함께 고려하여 검사 결과를 해석해야 한다. 궁극적인 목적은 비타민 B12를 이용한 초기 약물치료가 필요한 환자를 명확하게 정의하는 것이다.
1.1 임상적 상황, 징후 및/또는 증상, 생체표지자에 대한 일반적 고려사항
중요하게 고려해야 할 문제 중 하나는 의사가 어떠한 임상적 상황에서 비타민 B12 결핍 가능성을 의심하게 되는가 하는 점이다. 실제 임상에서는 매우 다양하면서도 비특이적인 증상들을 접하게 되기 때문이다. 따라서 비타민 B12 결핍의 정의에는 1) 임상적 상황, 2) 환자가 보고하는 증상을 적절하게 파악하고 임상진찰을 시행하여 확인한 혈액학적, 신경학적, 인지기능 관련, 피부과적, 점막(혀) 및 안과적 징후와 증상, 그리고 3) 비타민 B12 결핍에 대한 적절한 1차 생체표지자 검사가 포함되어야 한다. 또한 비타민 B12 결핍과 엽산 결핍에서는 일부 임상 양상이 유사하게 나타날 수 있으므로, 이러한 검사를 통해 엽산 결핍을 배제할 수 있어야 한다 [8, 14].
우선 비타민 B12 결핍으로 합리적으로 판단할 수 있는 임상 증상과 징후의 목록을 정립할 필요가 있으며, 이상적으로는 검증된 점수 체계(scoring system)를 이용하여 각각의 임상 양상에 특정한 가중치를 부여하는 것이 바람직하다. 이를 위해서는 최근 유전성 질환에서 사용된 것과 유사한 방법으로 체계적 문헌고찰과 메타분석을 시행하여, 기존에 발표된 환자군 연구에서 각각의 임상 양상이 얼마나 자주 나타나는지를 면밀하게 평가할 필요가 있다 [15].
예를 들어 다른 임상 증상이나 징후가 전혀 없는 상태에서 피로감(fatigue)만 나타나는 경우에는 이를 비타민 B12 결핍의 초기 증상으로 간주할 수 없다. 반면 피로감이 말초신경병증(peripheral neuropathy) 및 거대적혈구증(macrocytosis)과 함께 나타난다면, 빈혈이 동반되지 않더라도 비타민 B12 결핍을 시사할 수 있다. 마찬가지로 생체표지자의 수치만을 근거로 비타민 B12 결핍 상태를 정의하는 것 역시 신중하게 해석해야 한다.
1.2 비타민 B12 결핍을 평가하게 된 임상적 상황을 진단 기준에 포함해야 한다
비타민 B12 결핍의 가능성을 높이는 다양한 임상 상황을 체계적으로 분류하고, 이러한 분류를 치료 및 추적관찰 가이드라인에 반영할 것을 제안한다. 이에 대한 예비 분류가 Table 4에 제시되어 있다. A군과 B군에 해당하는 환자들은 가이드라인의 주요 대상으로 포함해야 하며, C군과 D군에 대해서는 이를 보완하는 추가적인 권고 또는 자문 내용을 제시하는 것이 필요하다.
1.2.1 일차진료에서의 초기 진단
비타민 B12 결핍에 대한 일차 진단은 일반의 또는 일차진료의(general practitioner, GP)가 시행할 수 있다. 이때 전형적이거나 흔하게 나타나는 임상 증상과 비타민 B12 결핍을 시사하는 임상적 상황(Tables 2 and 4)을 고려해야 한다. 대표적인 예로는 비건 식이, 흡수장애를 일으키는 것으로 알려진 소화기질환, 그리고 비만대사수술(bariatric surgery), 위절제술(gastrectomy), 회장절제술(ileectomy)과 같은 소화기 수술의 병력이 있다 [2].
일차진료의는 진단에 필요한 요건을 충족하기 위해 1차 및 2차 생체표지자 검사를 의뢰해야 한다. 그러나 실제 진료에서는 많은 일차진료의가 혈청 비타민 B12 검사만을 시행하거나, 일부 지역에서는 홀로트랜스코발라민(holoTC) 검사만을 시행하는 경우가 많다.
비건 또는 채식주의와 같이 원인이 명확한 경우를 제외하면, 환자에게 나타난 임상 증상이 실제 비타민 B12 결핍과 관련되어 있는지를 명확하게 판단하기 위해 추가적인 원인 및 인과관계 평가가 이루어져야 한다. 여기에는 면밀한 임상진찰과 생체표지자 이상에 대한 평가가 포함된다. 이러한 접근에 따라 필요한 경우 환자를 내과, 소화기내과, 혈액내과, 신경과 전문의 또는 대사질환 전문 의뢰센터의 의료진에게 의뢰해야 한다 [2, 5].
비타민 B12 결핍의 원인을 뒷받침하는 일차적인 근거가 명확하지 않은 경우에는 인과관계에 대한 평가가 반드시 필요하다. 이러한 평가는 해당 분야 전문의의 전문적인 판단을 바탕으로 이루어져야 한다. 전문의는 환자에게 나타나는 다양한 임상 증상을 설명할 수 있는 다른 모든 가능한 원인을 함께 고려해야 하며, 전체 평가 과정을 비타민 B12 결핍이라는 하나의 원인에만 맞추어 진행해서는 안 된다.
1.2.2 전문 진료과에서의 비타민 B12 결핍 평가
비타민 B12 결핍 환자는 처음 나타나는 증상에 따라 신경과, 혈액내과, 소화기내과, 내과, 소아과 또는 혈관의학 분야 등 다양한 전문 진료과를 방문할 수 있다. 이러한 상황에서 전문의들은 해당 임상 증상을 일으킬 수 있는 일반적인 원인들을 대부분 배제하면서도, 비타민 B12 결핍을 가능한 원인 중 하나로 고려하지 못하는 경우가 있다. 특히 혈관의학 분야에서 이러한 문제가 두드러질 수 있다 [5, 13]. 혈전색전성 질환(thromboembolic disorders)은 비타민 B12 결핍과 현저한 고호모시스테인혈증(hyperhomocysteinemia)을 동반한 자가면역위염(autoimmune gastritis, AIG)의 첫 임상 증상으로 나타나는 경우가 있으며, 이는 엽산 결핍이 없는 경우에도 발생할 수 있다 [5].
전문의들은 낮은 혈청 비타민 B12 농도, 증가된 호모시스테인(Hcy), 거대적혈구증(macrocytosis)과 같이 비타민 B12 결핍을 시사하는 특징적인 소견을 발견할 수 있다. 이러한 경우 흔히 비타민 B12를 투여하여 결핍 자체를 치료하지만, 그 결핍이 발생한 원인까지 평가하지 않는 경우가 많다.
그러나 실제 임상에서는 비타민 B12 결핍의 원인 평가를 간과해서는 안 되며, 필요한 경우 원인을 규명하기 위해 환자를 소화기내과 또는 임상영양 클리닉에 의뢰해야 한다 [2, 5, 16, 17]. 이러한 전문 클리닉에 의뢰되는 환자들은 그 이전까지 주된 임상 증상의 전형적인 원인에 대해서만 평가받았을 수 있으며, 비타민 B12 결핍으로 설명될 가능성이 있는 다른 징후와 증상들은 충분히 고려되지 않았을 수 있다.
전문 의뢰센터의 의료진은 비타민 B12 결핍에서 나타날 수 있는 전체적인 임상 양상을 종합적으로 평가한다. 검사 결과 비타민 B12 결핍이 확인되면 그 원인을 규명하고, 이에 적합한 치료를 시행하게 된다 [5, 16, 17].
2. 원인 및 인과관계의 평가
비타민 B12 결핍의 원인은 크게 세 가지 범주로 나눌 수 있다. 즉, 불충분한 식이 섭취, 비타민 B12 흡수장애를 유발하는 소화기질환, 그리고 의인성 원인이다 [1, 2, 3]. 가이드라인에서는 이 세 가지 범주에 속하는 원인 가운데 두 가지 이상이 동시에 존재하면서 상호 상승적으로 작용할 가능성도 고려해야 한다. 이러한 원인 평가는 주로 소화기내과 전문의와 임상영양 전문가가 담당하게 된다.
적절한 단계적 진단 과정(stepwise work-up)에는 병력 청취와 임상진찰을 비롯하여 혈청 자가항체 검사, 내시경검사, 영상검사, 그리고 필요한 경우 유전자검사가 포함되어야 한다 [2, 14, 16, 17].
불충분한 식이 섭취는 전체 인구에서 고려해야 하며, 특히 임신과 같이 비타민 B12 필요량이 증가하는 상황이나 고령과 같이 섭취 또는 생체이용률(bioavailability)이 감소하는 상황에서는 그 위험을 더욱 주의 깊게 평가해야 한다.
비타민 B12 흡수장애의 주요 원인은 Table 2에 제시되어 있다. 이 가운데 자가면역위염(AIG), 기타 형태의 위염, 비만대사수술(bariatric surgery), 염증성 장질환(inflammatory bowel disease, IBD)의 진단에 특별한 주의를 기울여야 한다 [2, 17].
가이드라인에서는 이러한 흡수장애의 원인을 평가하기 위해 내시경검사를 포함한 진단 과정을 제시해야 하며, 필요한 경우 비디오캡슐내시경(video capsule endoscopy), 장 전산화단층촬영(entero-CT), 호흡검사(breath testing), 그리고 위 및 소장에서 발생하는 흡수장애를 평가할 수 있는 생체표지자 검사를 추가적으로 시행하도록 권고해야 한다 [2, 17].
비타민 B12 결핍과 관련된 뚜렷한 가족력이 있는 경우에는 유전적 평가도 고려해야 한다. 이를 통해 비타민 B12 흡수 과정 중 위장관 내 단계와 회장(ileum)에서의 흡수 단계에 관여하는 유전자들의 병원성 변이(pathogenic variants)가 기여하는지를 조사할 수 있다. 또한 확인된 원인에 따라 자가면역성 소화기질환에 대한 유전적 소인도 함께 평가할 수 있다(Table 2).
3. 감별진단 및 영양·대사 동반질환의 평가
철분, 엽산, 비타민 B6, 비타민 B2, 비타민 D 등의 동반 결핍이 혈액학적 또는 신경학적 이상을 유발할 수 있으므로 이를 체계적으로 선별검사해야 한다. 따라서 세 번째 목표는 비타민 B12 결핍의 원인과 관련된 영양 및 대사 동반질환을 평가하는 것이다. 이러한 동반질환은 임상 양상뿐만 아니라 생체표지자의 평가, 영양 및 대사 상태, 그리고 치료에도 영향을 미칠 수 있다.
유전성 질환을 제외하면 대부분의 흡수장애 원인은 비타민 B12에만 특이적인 것이 아니며, 다른 미량영양소의 결핍도 함께 유발할 수 있다. 이러한 동반 결핍은 환자의 다양한 임상 증상에 영향을 미치고 생체표지자의 해석에도 영향을 줄 수 있다 [2, 17]. 채식주의와 비건 식이, 그리고 여러 소화기질환에서는 비타민 B12뿐만 아니라 다른 미량영양소의 결핍이나 부족을 반영하는 다양한 임상적·검사실적 이상이 나타날 수 있다.
예를 들어 철분 결핍은 비건 식이, 자가면역위염(autoimmune gastritis, AIG), 비만대사수술(bariatric surgery), 염증성 장질환(inflammatory bowel disease, IBD)에서 드물지 않게 나타난다. 철분 결핍은 빈혈의 중증도, 적혈구 평균용적(mean corpuscular volume, MCV), 그리고 치료에 대한 환자의 반응을 포함한 혈액학적 양상에 영향을 미칠 수 있다 [2, 17]. 엽산 및 다른 비타민 B군의 결핍 역시 빈혈과 신경학적 이상을 유발할 수 있으므로, 원인 진단을 평가할 때 반드시 이를 함께 고려해야 한다 [18-20]. 따라서 이러한 동반질환 및 가능한 다른 진단을 평가하고, 생체표지자를 합리적으로 해석할 수 있도록 하는 가이드라인이 필요하다.
4. 치료 및 추적관찰
비타민 B12의 치료 방법, 즉 경구 투여, 고용량 경구 투여, 근육주사 또는 피하주사는 결핍의 원인, 중증도 및 환자의 선호도를 고려하여 선택해야 한다. 또한 명확하게 정의된 추적관찰 프로토콜은 각각의 원인에 맞추어 개별화되어야 한다. 예를 들어 자가면역위염에서는 정기적인 내시경검사를 시행할 수 있으며, 신경학적 후유증이 있는 경우에는 자기공명영상(MRI)을 고려할 수 있고, 메틸말론산(MMA)과 호모시스테인(Hcy)의 변화 추이를 추적할 수도 있다.
4.1 치료
가장 적절한 치료법은 비타민 B12 결핍의 원인과 증상의 중증도, 영양 및 대사 지표에 대한 단기적인 치료 효과, 그리고 임상 증상에 대한 중기적인 효과를 바탕으로 결정해야 한다. 특히 일부 임상 증상, 그중에서도 신경학적 증상은 영양 및 대사 지표가 정상화된 이후에도 지속될 수 있다는 점에 유의해야 한다.
NICE 및 Delphi 가이드라인에서는 비타민 B12 결핍 치료를 두 단계로 나누어 접근해야 할 필요성이 상대적으로 충분히 다루어지지 않았다. 즉, 첫 번째 단계에서는 체내 비타민 B12 저장량을 회복시키고, 두 번째 단계에서는 회복된 비타민 B12 저장량을 지속적으로 유지해야 한다 [11, 12].
비타민 B12 흡수장애의 유무에 따라 다양한 용량과 투여경로를 이용하여 비타민 B12 결핍을 치료하는 방법에 대해서는 상당한 문헌이 축적되어 있다 [21]. 투여경로의 선택은 환자의 임상 양상과 비타민 B12 결핍의 원인 진단에 따라 달라질 수 있다. 어떤 투여경로가 가장 적절한지, 그리고 임상적 평가와 생체표지자를 이용하여 치료 효과를 어떤 기준으로 판단할 것인지에 대해서는 여전히 논의가 진행되고 있다.
일부 국가에서는 경구 투여가 주된 치료 방법으로 사용되고 있으며, 비강 투여(nasal administration) 역시 치료 방법으로 제안되어 있다 [21]. 불충분한 식이 섭취로 인해 비타민 B12 결핍이 발생한 사람은 일반적으로 비타민 B12 흡수장애가 없다. 이러한 경우에는 체내 비타민 B12 저장량을 충분히 회복시킨 이후 생리적 필요량에 가까운 용량의 경구 보충이 적절하다 [21].
비경구 치료, 즉 근육주사 또는 피하주사는 주로 보다 심한 형태의 흡수장애가 있거나 경구 치료가 효과적이지 않은 것으로 확인된 경우에 사용된다 [5, 21]. 그러나 경구 치료도 고용량으로 투여하면 효과적이며, 일반적으로 하루 500 μg을 초과하는 용량을 사용한다. 가장 흔하게 사용되는 용량은 하루 1,000 μg이다. 비타민 B12의 흡수량은 투여 용량에 따라 증가하며, 이때 위의 내인자(intrinsic factor)와 회장의 Cubam 수용체 복합체를 통한 정상적인 흡수기전과는 독립적인 수동확산(passive diffusion) 기전이 관여한다 [2, 21].
일부 전문센터에서는 비타민 B12 결핍의 원인 진단, 치료 효과에 대한 평가, 그리고 환자의 선호도를 종합하여 치료 방법을 결정하는 정밀영양(precision nutrition) 접근법을 시행하고 있다 [5]. 일부 환자에서는 매월 시행하는 비경구 치료만으로 대사 및 혈액학적 지표가 충분히 교정되지 않을 경우 비경구 투여와 경장 투여를 병행하기도 한다 [5].
비타민 B12 보충 자체는 입증된 독성이 매우 낮으며, 현재 확립된 상한섭취량(upper intake level)도 없다. 다만 비경구 치료에서는 드물게 가려움증과 두드러기를 중심으로 한 가성 알레르기 반응(pseudo-allergic manifestations)이 발생할 수 있다는 점에 유의해야 한다 [22]. 반대로 만성 두드러기가 있는 환자에서는 위장관 증상과 비타민 B12 결핍의 유병률이 더 높은 것으로 관찰되므로, 이들 사이의 인과관계를 명확하게 판단하기 어려울 수 있다 [23].
비경구 비타민 B12 투여 자체에 따른 직접적인 이상반응과는 별개로, 높은 혈중 비타민 B12 농도가 잠재적인 독성을 시사할 수 있는지에 대해서도 문헌에서 논쟁이 이어지고 있다. 실제로 높은 혈청 비타민 B12 농도는 심혈관질환, 암 및 전체 사망 위험 증가와 연관되어 있는 것으로 보고되었다 [24-26]. 이러한 결과는 비타민 B12 과잉과 관련된 임상 증상 및 이상 결과에 관한 지침과 함께, 비타민 B12 과잉을 정의할 수 있는 표준화된 기준치(cut-off)를 마련할 필요성이 있음을 보여준다.
4.2 비타민 B12 결핍의 원인에 따른 추적관찰
비타민 B12 결핍의 원인에 따라 추적관찰 방법을 제시하는 가이드라인을 마련하는 것이 마지막 목표이다. 가이드라인에서는 경구 치료와 비경구 치료에 대한 환자의 순응도를 고려하여 적절한 치료 방법을 제시해야 한다. 또한 치료 효과를 평가하기 위한 임상적 및 생화학적 기준을 명확히 하고, 각각의 임상적 상황에 따라 향후 비타민 B12 결핍이 발생할 위험이 높은 환자군을 어떻게 관리할 것인지에 대해서도 구체적인 지침을 제시해야 한다.
비타민 B12 결핍의 추적관찰이 그 원인에 따라 크게 달라질 수 있음을 보여주기 위해, 흔히 접할 수 있는 세 가지 대표적인 상황인 자가면역위염(AIG), 크론병(Crohn’s disease), 비만대사수술(bariatric surgery)을 예로 제시한다.
자가면역위염(AIG)의 추적관찰 방법은 국가별 가이드라인이 서로 상당한 차이를 보이기 때문에 매우 다양하다. 특히 내시경검사와 임상 생체표지자의 활용 방법에서 차이가 크다. AIG 환자의 추적관찰에서는 비타민 B12 결핍이 적절하게 교정되었는지를 확인하는 것뿐만 아니라, 동반질환과 관련 질환의 발생 위험도 함께 고려해야 하며, 특히 위암과 위 신경내분비종양(gastric neuroendocrine tumors)의 위험을 중요하게 평가해야 한다.
크론병 환자에서 비타민 B12 결핍을 추적관찰하는 것은 미국소화기학회(American Gastroenterological Association, AGA)가 제시한 염증성 장질환 환자의 식이 및 영양치료에 관한 임상진료 업데이트 권고안에 포함되어 있다 [27]. 이는 크론병 환자에 대한 보다 포괄적인 영양 상태 추적관찰의 일부이다. 이러한 환자들은 비타민 B12뿐만 아니라 철분, 비타민 D 및 기타 미량영양소의 결핍이나 부족을 함께 가지고 있는 경우가 많다. 또한 염증이 동반된 상황에서는 생체표지자의 수치만을 근거로 영양 상태를 판단하기가 더욱 어려울 수 있다.
비만대사수술 후 환자의 추적관찰 역시 많은 연구와 권고안에서 다루어지고 있다. 이 경우 비타민 B12는 철분 및 비타민 D와 함께 추적관찰이 필요한 주요 미량영양소이다 [28-31].
임신 중 비타민 B12 상태의 추적관찰은 여러 측면을 고려해야 하는 특수한 상황이다. 생체표지자의 농도는 임신의 세 시기(trimester)에 따라 달라진다. 특히 임신 후기에는 비타민 B12 농도가 감소하고 호모시스테인(Hcy)과 메틸말론산(MMA) 농도가 증가하지만, 임신 중 비타민 B12 결핍을 진단하기 위한 기준치에 대해서는 아직 합의가 이루어져 있지 않다 [32-35]. 따라서 임상적 상황에 따라서는 생체표지자 수치만으로 정의되는 비타민 B12 부족 상태와 실제 임상적으로 의미 있는 비타민 B12 결핍을 구분하기 어려울 수 있다. 임신 중 비타민 B12 결핍은 신생아와 영아의 인지기능에 영향을 미칠 수 있는 비정상적인 신경발달의 위험을 증가시킬 가능성이 있으며, 신경관 결손(neural tube defect) 및 자폐스펙트럼장애(autism spectrum disorders)의 위험과 관련이 있는지에 대해서는 현재 논쟁이 이어지고 있다 [36-38]. 또한 임신 초기에 산모가 비타민 B12 부족 상태였던 경우, 출생한 자녀에서 이후 당뇨병 발생 위험이 증가할 가능성도 보고되어 있다 [39, 40]. 임신 전부터 산모에게 비타민 B12 부족이 존재했던 경우, 예를 들어 채식주의와 관련하여 이미 비타민 B12가 부족했던 경우에는 수유 기간 동안 산모와 아기 모두 비타민 B12 결핍이 발생할 위험이 있다 [41]. 따라서 이러한 상황에서는 비타민 B12를 이미 발생한 결핍의 ‘치료(treatment)’ 목적으로 투여할 것인지, 아니면 결핍 발생을 막기 위한 ‘예방(prevention)’ 목적으로 투여할 것인지를 구분하여 접근할 필요가 있으며, 이에 대한 공중보건학적 기준은 국가마다 다르므로 각 국가의 상황에 맞게 논의되어야 한다.
IV. 제안된 프로토콜의 개요
본 연구진은 이 프로토콜을 PROSPERO에 등록할 계획이다. 간략히 말하면, 비타민 B12 결핍의 진단과 관리에 관한 글로벌 가이드라인을 개발하기 위해 GRADE와 Delphi 방법론을 결합하여 사용할 계획이다. 이러한 접근법은 GRADE의 근거중심 원칙을 유지하면서, 근거가 불확실한 영역에서는 Delphi를 통한 전문가 합의를 활용함으로써 엄격하면서도 실제 임상에서 적용 가능하고 전 세계적으로 활용할 수 있는 가이드라인 체계를 구축하는 것을 목표로 한다.
앞서 II절과 III절에서 설명한 바와 같이, 비타민 B12 결핍은 진단과 치료 모두에서 여러 어려움을 가지고 있다. 관련 근거가 충분하지 않고, 비타민 B12 결핍을 정의하는 표준 진단법(gold standard)이 없으며, 검사실 기준이 일관되지 않고, 생체표지자의 활용과 원인 및 인과관계 규명에도 한계가 있다. 또한 실제 임상진료 방식에도 상당한 차이가 존재한다. 따라서 Delphi–GRADE 통합 방법론을 이용하여 근거에 기반한 엄격성(GRADE)과 체계적인 전문가 합의(Delphi)를 결합함으로써 이러한 지식과 임상적 공백을 효과적으로 해결하고자 한다.
본 가이드라인 개발에서는 비타민 B12 대사의 유전성 질환에 관한 기존 가이드라인 개발에 사용되었던 표준 프로토콜을 따를 예정이다 [10]. 전문가위원회는 Jean-Louis Guéant 박사와 Julia Finkelstein 박사가 공동위원장을 맡을 예정이며, 비타민 B12 결핍의 임상 진단, 생체표지자 및 관리에 관한 전문성과 함께 근거의 체계적 종합 및 이를 실제 임상에 적용하는 방법론적 전문성을 갖춘 전문가들로 구성될 예정이다.
GRADE 체계를 이용하여 기존 NICE 및 Delphi 가이드라인에서 검토했던 연구 문헌을 포함하고, 이후 발표된 연구까지 업데이트할 예정이다. 여기에는 근거에 대한 체계적 문헌고찰과 GRADE 평가, 그리고 투명한 근거-의사결정 과정(evidence-to-decision, EtD)이 포함된다. 여기에 Delphi 방법론을 추가하여 명확한 결론을 내리기 어려운 쟁점에 대해 공식적인 전문가 합의를 도출하고, 편향을 줄이며, 국제적인 기준을 조화롭게 통일하고자 한다.
투명성을 최대한 확보하기 위해 각각의 권고안에는 Delphi 체계에 따라 시행된 전문가들의 최종 투표 결과와 추가 의견을 함께 제시하며, 이러한 내용은 별도의 표에 정리할 예정이다. 전문가들 사이에 의견 차이나 불일치가 발생하는 경우에는 사전에 구성된 10명의 외부 판정위원회(external adjudication committee)가 이를 조정하며, David Alpers 박사가 위원장을 맡을 예정이다.
글로벌 권고안은 각 지역의 임상 환경과 의료체계에 맞게 적용할 수 있어야 하므로, 다양한 임상 상황을 충분히 고려할 예정이다. 특히 의료자원이 제한된 환경(resource-limited settings)과 국가 및 지역별로 서로 다른 의료체계의 다양성을 중요하게 반영할 예정이다.
전문가 선정 과정에서는 이해상충(conflicts of interest, COIs)을 사전에 신고하도록 할 예정이다. 이는 Cochrane과 WHO 및 American Society of Nutrition과 같은 학회 및 학술지에서 사용하는 방법과 유사한 방식으로 시행한다. 참여 전문가들은 다학제적이면서 국제적으로 대표성을 갖도록 구성하여 다양한 관점이 반영될 수 있도록 할 예정이다. 필요한 주요 의학 전문분야를 대표하여 일반의 2명, 소화기내과 전문의 2명, 혈액내과 전문의 2명, 신경과 전문의 1명, 내과 전문의 1명, 임상영양 전문가 2명, 임상화학 전문의(medical clinical chemists) 2명과 생화학, 영양학 및 역학 분야의 전문가들이 참여할 예정이다.
전문가 합의의 기준은 80% 이상이면 강한 합의(strong consensus), 67–79%이면 중등도 합의(moderate consensus), 67% 미만이면 합의 없음(no consensus)으로 설정할 예정이다. 합의에 도달하지 못한 진술문은 조건부 권고(conditional recommendation) 또는 향후 연구가 필요한 우선 과제(research priority)로 표시할 예정이다. 특히 기존 NICE 가이드라인과 Delphi 가이드라인에서 서로 다른 결론을 제시했던 사항들을 중점적으로 검토할 예정이다. 예를 들어, 증상이 있으면서 비타민 B12 농도가 정상 하한에 가까운 환자에서 NICE 위원회는 MMA 검사를 시행하는 것에 대한 근거가 약하다고 판단하였다. 반면 Delphi에서는 비타민 B12 농도가 148–260 pmol/L인 경우 확진을 위한 메틸말론산(methylmalonic acid, MMA) 검사를 시행할 것을 권고하는 데 84%의 전문가 합의가 이루어졌다. Delphi 가이드라인에서 이 최종 권고는 근거의 확실성은 낮지만 전문가 합의는 강한 조건부 권고로 제시되었다.
제안된 가이드라인 개발 체계는 다음의 네 단계로 구성된다.
1. 연구 범위 설정(Scoping, GRADE): PICO 체계를 이용하여 가이드라인에서 다루어야 할 임상 질문을 명확하게 정의한다.
2. 근거 검토(Evidence Review): GRADE 평가와 메타분석을 포함하는 두 건의 체계적 문헌고찰을 시행한다. 첫 번째 체계적 문헌고찰에서는 비타민 B12 결핍의 임상 증상 및 징후를 평가하고, 두 번째 체계적 문헌고찰에서는 비타민 B12 생체표지자를 평가한다.
3. Delphi 전문가 합의(Delphi Consensus): 반복적인 전문가 의견 수렴 과정을 통해 현재 근거가 부족하거나 명확하지 않은 영역에 대한 합의를 도출한다. 여기에는 진단 기준과 관련하여 각각의 임상 증상과 징후에 어느 정도의 가중치를 부여할 것인지, 임상적 상황을 어떻게 반영할 것인지, 혈청 총 비타민 B12 및 기타 생체표지자의 기준치(cut-off)를 어떻게 설정할 것인지, 그리고 메틸말론산(MMA)과 호모시스테인(Hcy)을 언제 사용하고 어떻게 해석할 것인지 등이 포함된다. 또한 기능적 비타민 B12 결핍(functional deficiency), 원인 및 인과관계 평가, 치료를 시작할 기준 등에 대해서도 전문가들의 반복적인 의견 수렴을 통해 합의를 도출한다.
4. 근거-의사결정 체계와의 통합(Integration with Evidence-to-Decision, EtD): 체계적 문헌고찰을 통해 확보한 근거와 Delphi 전문가 합의를 통합한다. 근거의 확실성이 높은 영역에서는 이러한 근거를 우선적으로 적용하고, 근거가 불확실하거나 부족한 영역에서는 Delphi 전문가 합의를 활용한다.
이와 같이 제안된 방법론은 가이드라인 개발 과정의 투명성을 높이고 국제적인 기준의 조화를 촉진하면서, 서로 다른 임상 환경에도 적용할 수 있는 유연성을 제공할 것이다. 이를 통해 무증상 또는 임상 증상이 뚜렷하지 않은 비타민 B12 결핍, 무증상 환자, 장기간 치료가 필요한 환자 등에서 나타나는 진료 방식의 차이를 줄일 수 있을 것으로 기대된다. 최종 가이드라인에는 비타민 B12 결핍의 정의, 진단 알고리즘, 원인 및 인과관계 평가 체계, 치료 전략, 추적관찰 프로토콜, 특수 환자군에서의 고려사항이 포함될 예정이다.
문헌에 대해서는 구조화된 체계적 검색을 시행하고, 기존 NICE 및 Delphi 가이드라인에서 선정되었던 최신 문헌 목록과 교차 확인할 예정이다. 여기에 추가적인 관련 문헌을 포함하여 근거를 업데이트할 계획이다. 문헌의 포함 기준은 18세를 초과하는 성인으로 비타민 B12 결핍이 명확하게 확인되어 있고, 임상 결과와 생체표지자 자료가 보고된 연구로 제한한다. 임신 중 비타민 B12 결핍과 소아 환자에서의 비타민 B12 결핍은 각각 별도의 특수한 상황이므로 별도의 가이드라인에서 다루어야 한다.
연구설계에 따른 문헌 선정 기준에는 무작위 임상시험(randomized clinical trials, RCTs), 코호트 연구, 체계적 문헌고찰, 메타분석이 포함되며, 드물게 나타나는 임상 증상에 대해서는 선별적으로 증례보고도 포함할 예정이다. 반면 18세 미만의 대상자가 포함된 연구, 서술적 문헌고찰(narrative reviews), 동물 또는 in-vitro 연구, 사설(editorials), 그리고 유전성 비타민 B12 질환만을 대상으로 한 보고는 제외한다. 다만 유전성 비타민 B12 질환에 관한 연구라 하더라도 비타민 B12 흡수장애와 관련하여 중요한 정보를 제공하는 경우에는 예외적으로 고려할 수 있다.
예상되는 최종 결과물에는 다음과 같은 가이드라인의 개발이 포함될 예정이다.
비타민 B12 결핍의 임상적 상황을 최적으로 정의하기 위한 가이드라인: 비타민 B12 결핍을 의심하고 진단할 때 고려해야 할 임상적 배경과 상황을 명확하게 정의하기 위한 지침을 마련한다.
임상적 상황을 보완하고 이에 맞추어 진단 생체표지자를 최적으로 활용하기 위한 가이드라인: 환자의 임상적 상황을 고려하면서 비타민 B12 결핍 진단에 필요한 생체표지자를 어떤 방식으로 선택하고 해석할 것인지에 관한 지침을 마련한다.
비타민 B12 결핍 가능성을 평가하는 종합 점수에 관한 가이드라인: 각각의 임상 증상 및 결과에 적절한 가중치를 부여하고, 여기에 생체표지자와 임상적 상황을 함께 반영하여 비타민 B12 결핍 가능성을 종합적으로 평가할 수 있는 점수 체계(global score)를 개발하기 위한 지침을 마련한다.
비타민 B12 결핍의 정밀영양(precision nutrition)에 관한 가이드라인: 다양한 임상적 상황과 가능한 치료 방법, 그리고 추적관찰 방법을 종합적으로 고려하여 개별 환자에게 적합한 비타민 B12 치료 및 영양관리 전략을 제시한다.
추적관찰에서 생체표지자를 최적으로 활용하기 위한 가이드라인: 환자의 임상적 상황을 보완하고 이에 부합하도록 생체표지자를 활용하여 비타민 B12 결핍의 치료 반응과 장기적인 경과를 적절하게 추적관찰할 수 있는 지침을 마련한다.
V. 결론 및 향후 전망
다양한 의료 환경에서 비타민 B12 결핍의 진단, 원인 규명을 위한 진단 과정(etiologic work-up), 그리고 관리 방법을 공식적으로 표준화하기 위한 새로운 가이드라인의 개발이 필요하다. 임상적 점수 체계, 생체표지자를 이용한 진단 알고리즘, 그리고 각각의 원인에 따른 치료 경로를 통합함으로써 비타민 B12 결핍의 과소진단(under-diagnosis)과 과잉진단(over-diagnosis)을 모두 줄이고, 궁극적으로 전 세계 환자의 치료 결과를 향상시키는 것이 전문가 패널의 목표이다.
소아 환자에 대해서는 별도의 가이드라인을 개발해야 한다. 소아 및 청소년에서는 성인과 역학적 특성이 다르고 진단 과정에서도 별도로 고려해야 할 특수성이 있기 때문에, 이러한 연령대의 특성을 반영한 독립적인 가이드라인이 필요하다.
<Abstract>
There is no universally-accepted definition of vitamin B12 deficiency despite the severity of its medical consequences if not properly diagnosed and treated. B12 deficiency can arise either from inadequate dietary intake, in particular in vegans/vegetarians, or various causes of impaired uptake/availability. The latter include H. pylori and auto-immune gastritis, other causes of malabsorptions and drug side effects. Vitamin B12 deficiency can display diverse clinical signs and symptoms, including hematological, neurological, psychiatric and thromboembolic manifestations. The minutes and conclusions of three workshops at the FASEB "B-Vitamins and One Carbon Metabolism" Scientific Research Conferences (2022, 2024) and the 2025 International Conference on One-Carbon Metabolism, B-Vitamins and Homocysteine, the examination of the literature and the NICE/DELPHI guidelines allowed us to identify gaps and issues on diagnostic criteria and definition, evaluation of causation, and treatment strategies of vitamin B12 deficiency across different health care settings in adults >18 y. Our perspective is to address these gaps and issues in global guidelines to be evaluated by the IUNS (International Union of Nutrition Societies). We identified 4 main goals: 1) definition of vitamin B12 deficiency; 2) assessment of causality; 3) differential diagnosis and evaluation of nutritional and metabolic co-morbidities; and 4) treatment and follow-up. The objective of such guidelines should be to reduce both under- and over- diagnoses of vitamin B12 deficiency by integrating clinical scoring, biomarker algorithms, and to consider cause-specific treatment pathways, This should ultimately improve patient outcomes worldwide and, by arriving at uniform diagnostic criteria, facilitate the conduct, interpretation, and integration of research observations.
STATEMENT OF SIGNIFICANCE: This work is the first effort to design globally applicable clinical guidelines for adult vitamin B12 deficiency that explicitly integrate clinical scoring, biomarker algorithms, and systematic assessment of causality and co-morbid nutritional states. Unlike existing regional guidelines, it proposes a combine use of the GRADE and Delphi frameworks to develop global guidelines for diagnosis and management of vitamin B12 deficiency.
Keywords: Folate; Guidelines; Homocysteine; Methylmalonic acid; Vitamin B(12) deficiency; auto-immune gastritis.
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