Massironi S, Lenti MV, Lahner E, Galbiati M, Scatena F, Miceli E, Bella CD, Facciotti F, D'Elios MM, Di Sabatino A, Danese S; Autoimmune gastRitis Italian netwOrk Study grOup (ARIOSO).
Aliment Pharmacol Ther. 2026 Sep 6. doi: 10.1111/apt.70954.
1. Introduction
자가면역위염(autoimmune gastritis, AIG)은 면역 매개성 만성 질환으로, 위 벽세포가 점진적으로 파괴되면서 위체부에 국한된 위축과 현저한 고가스트린혈증이 나타나는 것이 특징이다[1, 2]. 이러한 호르몬 환경은 장크롬친화성 유사(enterochromaffin-like, ECL) 세포의 과형성을 촉진하며, AIG에서 가장 흔한 종양성 합병증인 제1형 위 신경내분비종양(gastric neuroendocrine neoplasms, gNENs)의 발생 기반이 된다[1–5]. 가스트린은 ECL 세포의 중요한 영양성 성장인자로 작용하며, 지속적인 고가스트린혈증은 ECL 세포의 증식 및 일부 경우 종양성 변화와 일관되게 관련되어 왔다[6–10].
양성자펌프억제제(proton pump inhibitors, PPIs)는 전 세계적으로 가장 널리 처방되는 약제 중 하나로, 강력하게 위산 분비를 억제하고 이차적으로 고가스트린혈증을 유발한다[11, 12]. PPI는 일반적으로 안전한 약제로 여겨지지만[11, 13], 장기간 사용이 위 신경내분비세포의 생물학적 특성에 미치는 영향에 대해서는 여전히 우려가 존재하며, 특히 이미 높은 가스트린 수치에 노출된 환자군에서는 이러한 우려가 더욱 크다[14–17].
AIG 환자는 기저 상태에서 이미 존재하는 고가스트린혈증이 PPI 치료로 인해 더욱 심해질 수 있다는 점에서 특별히 취약한 환자군이다[7, 17–19]. 이와 같이 생물학적으로 개연성 있는 상호작용이 있음에도 불구하고, PPI 사용과 gNEN 발생 사이의 연관성을 뒷받침하는 임상적 근거는 아직 제한적이며 일관되지 않다[11, 20, 21]. 특히 기존 연구들은 대체로 연구 규모가 작고 연구 간 이질성이 크며, 적응증에 의한 교란과 감시 편향의 영향을 받기 쉽다. 이는 PPI를 사용하는 환자들이 의료기관을 더 자주 이용하고 내시경검사를 받을 가능성도 더 높기 때문이다[22]. 또한 대규모 전자의무기록(electronic health record, EHR) 데이터에서 AIG를 연구하는 데에는 AIG에 특이적인 진단 코드가 없다는 어려움이 있다. 따라서 만성 위축성 위염이나 악성빈혈과 같은 대리 임상 지표를 바탕으로 한 조작적 정의를 사용해야 한다[23]. 이러한 한계로 인해 AIG 환자에서 PPI 노출과 gNEN 위험의 관계를 평가한 대규모 실제 진료 기반 연구는 매우 부족하다. 그러므로 AIG 환자에서 PPI 노출로 인해 추가되는 위험의 크기와 그 임상적 중요성은 여전히 명확하지 않다.
이러한 지식의 공백을 해소하기 위해, 본 연구에서는 연합형 전자의무기록 네트워크를 이용한 대규모 실제 진료 기반 성향점수 매칭 코호트 연구를 수행하여 AIG 환자에서 PPI 노출과 gNEN 발생 사이의 연관성을 평가하였다.
2. Methods
2.1 Study Design and Data Source
본 연구는 여러 국가의 180개 의료기관이 참여하는 연합형 전자의무기록 플랫폼인 TriNetX의 Global Collaborative Network를 이용하여 후향적 성향점수 매칭 코호트 연구로 수행하였다. 유효한 기관 라이선스에 따라 TriNetX Research Network를 통해 비식별화된 전자의무기록 자료를 이용하였다. 익명화된 자료만을 분석하였으므로 기관생명윤리위원회 승인과 연구 참여자의 사전 동의는 요구되지 않았다. 모든 분석은 TriNetX의 데이터 이용 협약과 해당 기관의 관련 정책에 따라 수행하였다.
2.2 Study Population
자가면역위염(autoimmune gastritis, AIG)에 특이적인 진단 코드가 없다는 점을 고려하여, 만성 위축성 위염(ICD-10-CM K29.40) 또는 내인자 결핍에 의한 악성빈혈(ICD-10-CM D51.0) 중 하나가 확인된 18세 이상의 성인 환자를 조작적 정의에 따라 AIG 환자로 선별하였다.
코호트의 특이도를 높이고 Helicobacter pylori(H. pylori) 관련 만성 위축성 위염 환자가 포함될 가능성을 최소화하기 위해, 진단 코드와 검사실 기록을 모두 이용하여 H. pylori 감염의 근거가 있는 환자를 제외하였다. 여기에는 혈청검사, 대변항원검사, 요소호기검사, 조직배양검사, 면역조직화학검사 또는 H. pylori 제균치료 기록이 포함되었다.
또한 상세불명의 위염, 소화성궤양, 위암, 행동양식 불명 또는 미상의 위 신생물, 다발성 내분비샘종양 증후군이 있거나 과거에 위 이외 부위의 악성종양 병력이 있는 환자도 제외하였다.
PPI 노출군에는 양성자펌프억제제(proton pump inhibitors, PPIs) 처방 기록이 있는 환자를 포함하였으며, 비노출군에는 이용 가능한 전체 의무기록에서 PPI 노출이 기록되지 않은 환자를 포함하였다.
2.3 Exposure Definition
PPI 노출은 양성자펌프억제제(proton pump inhibitors, PPIs)에 대한 처방이 한 번 이상 기록된 경우로 정의하였다(해부학적 치료화학적 분류체계[Anatomical Therapeutic Chemical, ATC] 코드 A02BC). 기록된 처방을 실제 PPI 노출의 대리 지표로 사용하였으며, 치료 기간, 누적 투여량 및 복약 순응도에 관한 정보는 이용할 수 없었다.
환자들은 다음 두 코호트로 구분하였다. 첫째, PPI 사용군은 AIG 환자 중 PPI 처방이 한 번 이상 기록된 환자로 정의하였다. 둘째, PPI 비사용군은 AIG 환자 중 PPI 노출 기록이 전혀 없는 환자로 정의하였다.
2.4 Index Date and Follow-Up
두 코호트 모두에서 지표일(index date)은 AIG 관련 기준에 해당하는 진단, 즉 만성 위축성 위염 또는 악성빈혈이 처음 기록된 날짜로 정의하였다. 추적관찰은 지표일 다음 날부터 시작하였으며, 평가 결과가 발생하거나 이용 가능한 의료이용 기록이 마지막으로 확인된 시점까지 지속하였다.
2.5 Outcome Definition
일차 결과는 위 유암종 및 위 신경내분비종양의 진단 코드를 이용하여 확인한 위 신경내분비종양(gastric neuroendocrine neoplasms, gNENs)의 발생이었다. 일차 분석에서는 gNEN 진단이 지표일 이전 또는 이후에 기록되었는지와 관계없이 AIG 환자에서의 전체 gNEN 발생을 평가하였다. 이를 통해 PPI 노출과 이 환자군에서 나타나는 전체 gNEN 질병 부담 사이의 연관성을 분석하였다.
PPI 노출이 새로운 종양의 발생과 관련되는지를 추가로 확인하기 위해, 사전에 계획된 이차 분석에서는 지표일 이전에 gNEN을 진단받은 환자를 제외하고 새롭게 발생한 gNEN만을 평가하였다.
이차 결과에는 고가스트린혈증, 장상피화생, 위용종 및 위선암이 포함되었다. 고가스트린혈증은 혈청 또는 혈장 가스트린 농도가 100 pg/mL를 초과하는 경우로 정의하였다.
기존에 발생한 사건이 새롭게 발생한 것으로 잘못 분류될 가능성을 최소화하기 위해, 모든 결과는 지표일 다음 날부터 평가하였다. 전체 연구 설계와 코호트 선정 과정은 Figure 1에 제시하였다.
FIGURE 1. Study flow diagram. Selection of patients with autoimmune gastritis (AIG) from the TriNetX network, cohort definition according to proton pump inhibitor (PPI) exposure and construction of matched cohorts. A sensitivity analysis excluding patients with prior gNENs was per formed to evaluate incident cases.
2.6 Propensity Score Matching
교란의 영향을 줄이기 위해 비복원 최근접 이웃 알고리즘(nearest-neighbour algorithm)을 이용하여 1:1 성향점수 매칭을 시행하였다. 성향점수 모형에 포함할 공변량은 PPI 처방 및 위 종양 발생 위험 모두와 관련될 가능성을 고려하여 사전에 선정하였다. 여기에는 인구학적 변수인 연령, 성별, 인종 및 민족과 함께 악성빈혈, 비타민 B12 결핍, 철결핍빈혈과 같은 AIG 관련 특성이 포함되었다. 또한 갑상선질환, 당뇨병, 심혈관질환 및 만성신장질환과 같은 주요 동반질환과 PPI 사용에 영향을 줄 수 있는 위장관질환도 공변량에 포함하였다.
매칭 후 공변량의 균형은 표준화 평균차(standardized mean difference, SMD)를 이용하여 평가하였으며, SMD가 0.1 미만인 경우 두 코호트 간 균형이 적절한 것으로 판단하였다.
2.7 Statistical Analysis
기저 특성은 기술통계를 이용하여 요약하였다. PPI 노출과 각 결과 사이의 연관성은 다음과 같은 방법으로 평가하였다. 첫째, 위험차(risk difference), 위험비(risk ratio) 및 오즈비(odds ratio)를 포함한 위험도 분석을 시행하였다. 둘째, Kaplan–Meier 생존분석을 시행하고 로그순위 검정을 이용하여 두 군을 비교하였다. 셋째, 사건 발생까지의 시간 분석을 통해 위험비(hazard ratio, HR)를 산출하였다.
일차 결과에 대해서는 전체 gNEN 발생과 함께, 기존에 종양이 있었던 환자를 제외한 후 새롭게 진단된 gNEN 발생을 모두 평가하였다. 각 환자는 마지막으로 기록된 의료기관 방문 시점에서 중도절단하였다. 모든 통계분석은 TriNetX 플랫폼 내에서 수행하였다. 양측 p값이 0.05 미만인 경우 통계적으로 유의한 것으로 판단하였다.
3. Results
3.1 Study Population
TriNetX Global Collaborative Network에서 자가면역위염(autoimmune gastritis, AIG)의 조작적 정의를 충족하는 환자는 총 153,687명이었다. 이 가운데 PPI 비노출 환자는 77,055명이었고, PPI 사용이 기록된 환자는 76,632명이었다. 1:1 성향점수 매칭 후에는 각 코호트에 40,489명씩 포함되었다. 매칭 후 모든 표준화 평균차가 0.1 미만으로 나타나 기저 특성이 잘 균형을 이루었으며, 이는 두 군 간 공변량의 균형이 적절했음을 의미한다.
매칭된 환자군에서는 여성이 대부분을 차지하였으며, 여성의 비율은 PPI 비사용군에서 63.1%, PPI 사용군에서 63.5%였다. 지표일 당시 평균 연령은 PPI 비사용군에서 58.0±16.5세, PPI 사용군에서 57.9±16.1세로, 이는 알려진 자가면역위염의 역학적 특성과 일치하였다. 빈혈 관련 진단, 대사질환 및 갑상선질환을 포함한 주요 임상적 특성도 매칭 후 두 코호트에 유사하게 분포하였다(Table 1).
3.2 Follow up
성향점수 매칭 후 평균 추적관찰 기간은 PPI 비사용군에서 1,818.6±1,631.0일, PPI 사용군에서 2,012.8±1,666.0일이었다. 추적관찰 기간의 중앙값은 각각 1,407일(사분위범위[IQR], 2,393일)과 1,620일(IQR, 2,791일)이었다.
3.3 Occurrence of gNENs
추적관찰 기간 동안 gNEN은 PPI 비사용군에서 241명(0.6%), PPI 사용군에서 360명(0.9%)에게 기록되었다. 위험도 분석 결과, PPI 사용군에서 gNEN 발생이 유의하게 더 많았다(위험차 0.003; 95% 신뢰구간[CI] 0.002–0.005; p<0.001). 위험비(risk ratio)는 1.49(95% CI 1.27–1.76)로, PPI를 투여받은 환자에서 gNEN 발생이 49% 더 많았음을 의미한다. 오즈비 분석에서도 유사한 결과가 확인되었다(오즈비[OR] 1.50; 95% CI 1.27–1.77). 그러나 이러한 연관성이 통계적으로 유의했음에도 불구하고, 절대적인 사건 발생률은 두 코호트 모두에서 낮은 수준이었다(<1%).
Kaplan–Meier 분석에서도 PPI 사용군의 gNEN 누적발생률이 유의하게 더 높았다(로그순위 검정 p<0.001). 사건 발생까지의 시간 분석에서 산출된 위험비는 1.44(95% CI 1.22–1.70)로, PPI 사용군에서 gNEN 발생이 유의하게 증가하였음을 확인하였다(Figure 2).
FIGURE 2. Kaplan–Meier curves for time to first recorded gNEN according to proton pump inhibitor exposure. PPI users exhibited a significantly higher cumulative incidence of gastric neuroendocrine neoplasms than non-users (HR 1.44, 95% CI 1.22–1.70; log- rank p < 0.001).
3.4 Secondary Analysis: Incident Gastric Neuroendocrine Tumours
이차 분석 결과, PPI 노출은 만성 고가스트린혈증과 관련될 가능성이 있는 여러 위 병변의 발생 증가와 연관되어 있었다(Table 3).
* 고가스트린혈증은 PPI 비사용군에서 278명(0.69%), PPI 사용군에서 337명(0.83%)에게 확인되었다. PPI 사용은 크기는 작지만 통계적으로 유의한 위험 증가와 관련이 있었다(위험차 0.15%; 95% 신뢰구간[CI] 0.03–0.27; 위험비[RR] 1.21, 95% CI 1.03–1.42). Kaplan–Meier 분석에서도 PPI 사용군의 고가스트린혈증 누적발생률이 더 높은 것으로 확인되었다(위험비[HR] 1.17, 95% CI 1.00–1.37; 로그순위 검정 p=0.049).
* 장상피화생은 PPI 비사용군에서 495명(1.22%), PPI 사용군에서 795명(1.96%)에게 발생하였다. PPI 사용군은 비사용군과 비교하여 장상피화생 위험이 증가하였으며(위험차 0.74%; 95% CI 0.57–0.91), 이는 위험이 61% 더 높았음을 의미한다(RR 1.61, 95% CI 1.44–1.80). 이러한 연관성은 사건 발생까지의 시간 분석에서도 확인되었다(HR 1.53, 95% CI 1.36–1.71; 로그순위 검정 p<0.001).
* 위용종은 PPI 비사용군에서 582명(1.44%), PPI 사용군에서 1,506명(3.72%)에게 확인되었다. PPI 노출은 위용종 발생의 현저한 증가와 연관되어 있었으며(위험차 2.28%; 95% CI 2.06–2.50), PPI 사용군의 위험은 비사용군보다 2.59배 높았다(RR 2.59, 95% CI 2.35–2.84). Kaplan–Meier 분석에서도 이와 일관된 결과가 확인되었다(HR 2.48, 95% CI 2.25–2.73; 로그순위 검정 p<0.001).
이차 결과에 대한 구체적인 추정치는 Table 3에 제시하였으며, 각 결과에서 관찰된 연관성의 상대적인 크기는 Figure 3에 요약하였다.
FIGURE 3. Forest plot of risk ratios for primary and secondary outcomes associated with PPI exposure. Risk ratios (RRs) and hazard ratios (HRs) with 95% confidence intervals (CIs) for overall and newly diagnosed gNENs, hypergastrinemia, intestinal metaplasia and gastric polyps in propensity score–matched patients with autoimmune gastritis.
4. Discussion
이번 대규모 실제 진료 기반 성향점수 매칭 코호트 연구에서 AIG 환자의 PPI 노출은 gNEN 발생의 유의한 증가와 관련이 있었다. 이러한 연관성은 위험도 분석과 사건 발생까지의 시간 분석 모두에서 일관되게 관찰되었으며, 기존에 gNEN이 있었던 환자를 제외한 후에도 통계적 유의성이 유지되었다. 이는 PPI 노출이 전체 gNEN 발생뿐만 아니라 새롭게 진단되는 종양의 발생과도 관련이 있음을 뒷받침한다. gNEN의 절대발생률은 1% 미만으로 낮았지만, PPI 노출은 gNEN의 상대위험이 약 50% 증가하고 추적관찰 기간 중 이러한 종양이 발생할 위험이 44% 증가하는 것과 관련이 있었다.
특히 지표일 이전에 gNEN을 진단받은 환자를 제외한 후에도 이러한 연관성이 유지되었다. 이차 분석에서도 PPI 노출은 새롭게 발생한 gNEN의 위험 증가와 관련이 있었으며, 그 위험비는 일차 분석에서 관찰된 결과와 유사하였다. AIG 환자는 본래부터 gNEN 발생 위험이 증가해 있으며, 보고된 발생률은 100인년당 약 1건에 이른다[4, 24]. 이러한 위험은 주로 만성 고가스트린혈증에 의해 유발된다[6, 25].
그러나 PPI 병용치료가 이러한 위험에 어느 정도 기여하는지는 여전히 명확하지 않다. 현재까지의 근거는 제한적이고 이질적이며, 주로 소규모 관찰연구와 지속적인 고가스트린혈증이 장크롬친화성 유사(enterochromaffin-like, ECL) 세포의 증식과 관련된다는 간접적인 기전 연구로 이루어져 있다[19]. 또한 이러한 연구들은 적응증에 의한 교란과 감시 편향의 영향을 받는 경우가 많다. PPI를 투여받는 환자는 내시경검사를 받을 가능성이 더 높으므로 종양이 발견될 가능성도 함께 증가하기 때문이다[17, 20, 26].
이러한 상황에서 본 연구는 AIG 환자군을 대상으로 한 대규모 실제 진료 자료를 제시하고, PPI 노출이 전체 gNEN 발생과 신규 gNEN 발생 모두와 일관되게 연관되어 있음을 보여줌으로써 기존 근거를 확장하였다. 상대적인 위험 증가는 유의하였지만 절대발생률은 낮게 유지되었다. 따라서 이러한 연관성의 임상적 의미는 AIG 자체에 내재된 기저 위험이 이미 증가해 있다는 점을 고려하여 해석해야 한다.
생물학적 관점에서 볼 때, AIG 환자의 gNEN 위험에 대한 PPI 노출의 추가적인 영향이 비교적 제한적인 것은 천장효과(ceiling effect)로 설명될 수 있다. AIG 환자에서는 면역 매개성 벽세포 파괴와 그에 따른 저염산증으로 인해 심하고 지속적인 고가스트린혈증이 나타난다. 가스트린은 ECL 세포의 중요한 영양성 성장인자로서 제1형 gNEN 발생에서 중심적인 역할을 하며, 과형성에서 종양으로 단계적으로 진행하는 과정을 촉진한다[7]. 이미 혈중 가스트린 농도가 현저히 상승한 상태에서는 PPI가 유발하는 추가적인 고가스트린혈증이 이러한 과정을 더욱 촉진할 수 있지만, 그로 인한 부가적인 생물학적 영향은 상대적으로 제한적일 가능성이 있다.
중요한 점은 PPI 노출의 생물학적 영향이 자가면역위염의 단계와 기존 고가스트린혈증의 정도에 따라 달라질 수 있다는 것이다. 실험적 근거에 따르면 가스트린 농도와 ECL 세포에 대한 영양성 자극 사이에는 가파른 농도–반응 관계가 있으며, 가스트린 농도가 약 200–300 pmol/L에 이르면 거의 최대 효과에 도달한다[27]. 따라서 위산 분비샘 영역의 위축이 아직 불완전하고 고가스트린혈증이 중등도에 머무르는 자가면역위염 초기 단계에서는 PPI에 의한 추가적인 위산 억제가 가스트린 농도와 ECL 세포 자극을 의미 있게 증가시킬 수 있다. 반대로 위산 분비샘 영역의 광범위한 위축, 무위산증 및 이미 현저한 고가스트린혈증이 나타난 진행성 자가면역위염에서는 PPI에 추가로 노출되더라도 가스트린 분비에 미치는 영향이 크지 않을 수 있으며, 이는 생물학적 천장효과와 부합한다. 그러나 전체 코호트에서 위산 분비샘 영역 위축의 조직학적 병기와 연속적인 정량적 가스트린 측정값을 이용할 수 없었기 때문에, 본 연구에서는 이러한 병기 의존적 가설을 직접 검증할 수 없었다.
이러한 맥락에서 본 연구에서 관찰된 연관성은 gNEN에만 국한되지 않았다. PPI 노출은 고가스트린혈증, 장상피화생 및 위용종의 발생 증가와도 관련이 있었다. 연관성의 크기는 고가스트린혈증에서 장상피화생, 위용종으로 갈수록 점차 증가하였으며, 이러한 결과는 위험도 분석과 사건 발생까지의 시간 분석 모두에서 일관되게 확인되었다. 이러한 관찰 결과만으로 인과관계를 확립할 수는 없지만, 생물학적으로 연관된 여러 위 병변에서 효과 크기가 일관된 경사를 보였다는 점은 전체 연구 결과의 생물학적 개연성을 뒷받침한다.
본 연구에서 관찰된 장상피화생 발생 증가는 AIG 환자에서 점진적인 위점막 재형성과 전암성 병변이 발생하기 쉽다는 기존 보고와 일치하며[28–30], 특히 지속적인 고가스트린혈증이 있는 경우 이러한 변화가 더욱 두드러질 수 있다[31]. 관찰연구에서는 장기간의 PPI 치료와 장상피화생 사이의 연관성이 보고되었지만[29], 무작위배정 연구의 근거는 아직 명확하지 않다. Cochrane 체계적 문헌고찰에서는 장기간의 PPI 치료가 위축이나 장상피화생을 촉진한다는 명확한 근거를 확인하지 못하였다. 그러나 추정치가 부정확하였고 근거가 질이 낮고 이질적인 자료에 기반했다는 한계가 있었다. 한편, 같은 문헌고찰에서는 PPI 사용자에서 ECL 세포 과형성이 증가한 것으로 확인되었다[30]. 이러한 결과를 종합하면, 지속적인 PPI 노출은 AIG 환자와 같은 고위험군에서 위점막 재형성에 기여할 가능성이 있다.
마찬가지로 PPI 사용자에서 위용종이 더 많이 발생한 것은 위산 억제 및 고가스트린혈증과 위용종, 특히 위저선용종 사이의 연관성을 보여준 기존 근거와 일치한다[32, 33]. 실제로 위용종은 AIG 환자에서 흔하게 관찰되며, 염증성 용종, 위저선용종 및 선종성 병변 등 다양한 유형을 포함한다[34, 35]. 위용종과 이형성 사이의 연관성은 아직 충분히 규명되지 않았고 연구 결과도 일관되지 않지만[36], 고가스트린혈증이나 장상피화생보다 위용종에서 더 강한 연관성이 관찰된 것은 장기간 지속된 영양성 자극이 위점막에 미치는 누적 효과를 반영한 것일 수 있다.
기전적 관점에서도 본 연구 결과는 위 상피의 항상성 유지와 ECL 세포 증식에 대한 가스트린의 확립된 영양성 작용과 부합한다[37, 38]. 이러한 작용은 주로 콜레시스토키닌-2 수용체 신호전달을 통해 매개되며[39], 위점막 재형성과 종양성 진행에 기여할 수 있다[40, 41]. PPI 치료는 이러한 고가스트린혈증 상태를 더욱 증폭시킬 가능성이 있다[15, 40, 41].
본 연구의 관찰 결과는 조직학적으로 확진된 AIG 환자 1,200명 이상을 대상으로 한 최근의 국제 다기관 연구 결과에 의해서도 뒷받침된다. 이 연구에서는 높은 가스트린 농도, 장상피화생 및 과거 PPI 노출이 위선암과 제1형 gNEN을 모두 포함한 위 종양성 합병증과 독립적으로 관련되어 있었다[2]. 이러한 자료를 종합하면, 본 연구에서 관찰된 연관성의 생물학적 개연성이 더욱 뒷받침된다.
주목할 점은 연구 기간에 두 코호트 모두에서 위선암이 관찰되지 않았다는 것이다. 이는 AIG 환자에서 위선암의 위험이 제1형 gNEN의 위험보다 상당히 낮다는 최근의 근거와 일치한다[42–47]. 한 대규모 메타분석에서는 이 환자군에서 gNEN의 발생률이 100인년당 약 1.09건인 데 비해 위선암의 발생률은 100인년당 0.12건에 불과한 것으로 보고하였다[24]. 위암의 발생률이 비교적 낮고 전자의무기록 기반 데이터베이스 자체에 한계가 있다는 점을 고려하여 이러한 결과를 신중하게 해석해야 하지만, 본 연구 결과는 PPI 노출이 위선암 위험을 증가시킨다는 근거를 제시하지는 않는다.
현재까지의 근거에 따르면 PPI와 관련된 gNEN이 발생하더라도 대체로 전이 가능성이 낮고 예후가 양호한 완만한 경과의 제1형 병변인 것으로 알려져 있다[5, 15, 48]. 전반적으로 현재의 문헌은 여전히 제한적이고 이질적이며[17, 49], 기존 연구들은 적응증에 의한 교란과 감시 편향의 영향을 자주 받아왔다. 즉, PPI 사용자가 더욱 집중적인 내시경 추적관찰을 받음으로써 종양이 발견될 가능성이 높아졌을 수 있다[48, 50]. 상대위험의 증가는 통계적으로 유의하였지만 절대발생률은 낮게 유지되었다. 따라서 그 임상적 영향은 AIG 자체에 내재된 gNEN의 기저 위험이 이미 증가해 있다는 점을 고려하여 해석해야 한다. 이러한 맥락에서 본 연구는 AIG 환자에서 PPI 노출과 전체 및 신규 gNEN 발생 사이의 연관성을 뒷받침하는 대규모 실제 진료 근거를 제시한다.
본 연구에는 몇 가지 제한점이 있다. 첫째, TriNetX 플랫폼에는 AIG에 특이적인 진단 코드가 없으므로, AIG 환자의 선별은 진단 코드에 기반한 조작적 정의에 의존하였다. 코호트의 특이도를 높이기 위해 H. pylori 감염의 미생물학적 근거를 비롯한 여러 제외 기준을 적용하였지만, TriNetX 플랫폼에서는 조직학적 확진 여부를 확인할 수 없었으므로 어느 정도의 진단 오분류 가능성을 완전히 배제할 수 없다.
또한 결과 사건이 불완전하게 확인되었을 가능성이 있다. 본 연구 코호트에서 기록된 전체 gNEN의 빈도는 AIG 환자를 대상으로 수행된 전향적 연구 및 메타분석에서 보고된 빈도보다 낮았다[2, 24, 51–53]. 이러한 차이는 작은 크기의 내시경적 신경내분비병변이 진단 코드로 항상 기록되지는 않는 전자의무기록 기반 데이터베이스의 본질적인 한계를 반영하는 것으로 보인다. 이와 마찬가지로, 기록된 고가스트린혈증의 빈도가 낮았던 것도 실제 생물학적 유병률이 낮아서라기보다는 불완전한 확인 때문일 가능성이 크다. 임상 진료에서 AIG 환자에게 가스트린 검사를 일상적으로 시행하지 않으며, TriNetX 플랫폼에는 실제로 검사를 시행하고 구조화된 형태로 기록된 값만 포함되었기 때문이다.
더욱이 코호트의 특이도를 높이기 위해 ‘행동양식 불명 또는 미상의 위 신생물’로 진단된 환자를 제외하였다. 그러나 실제 임상에서는 일부 초기 제1형 gNEN이나 특성이 충분히 규명되지 않은 제1형 gNEN이 이 범주로 분류될 수 있으므로, 실제 질병 부담이 과소평가되었을 가능성이 있다. 즉, 일부 gNEN 환자가 분석에서 제외됨으로써 실제 질병 부담이 낮게 추정되었을 수 있다.
마지막으로 전자의무기록 기반 관찰연구에서는 노출과 결과 사이의 시간적 선후관계를 완전히 확립하기 어렵다. 특히 본 연구에서는 PPI 투여 시작 시점, 치료 기간, 누적 투여량 및 복약 순응도에 관한 구체적인 정보를 이용할 수 없었다. 따라서 본 연구 결과는 인과관계의 근거가 아니라 연관성의 근거로 해석해야 한다. 성향점수 매칭을 시행했음에도 PPI 치료 적응증에 따른 잔여 교란 가능성을 완전히 배제할 수 없다. 또한 PPI 사용자와 비사용자 사이에서 내시경 추적관찰의 강도가 달랐는지를 직접 평가할 수 없었으며, 이러한 차이가 gNEN을 포함한 위 병변의 차등적인 발견에 영향을 미쳤을 가능성이 있다.
이러한 제한점에도 불구하고 본 연구에는 몇 가지 중요한 강점이 있다. 저자들이 아는 한, 본 연구는 AIG 환자에서 PPI 노출과 위 종양 발생 결과의 연관성을 구체적으로 평가한 최대 규모의 실제 진료 기반 분석이다. 대규모 다기관 연합형 전자의무기록 네트워크를 이용하였다는 점, 기저 특성의 불균형을 최소화하기 위해 엄격한 성향점수 매칭을 시행하였다는 점, 그리고 서로 보완적인 분석 방법에서 일관된 결과가 확인되었다는 점도 주요 강점이다. 위험도 분석과 사건 발생까지의 시간 분석 모두에서 연관성이 일관되게 나타났고, 기존에 종양을 진단받았던 환자를 제외한 후에도 결과가 유지되었다. 이는 전자의무기록 기반 연구에 내재된 한계에도 불구하고 관찰된 신호의 강건성에 대한 신뢰도를 높여준다.
결론적으로 AIG 환자에서 PPI 노출은 전체 gNEN 및 신규 gNEN의 위험 증가와 관련이 있었다. 또한 PPI 사용은 고가스트린혈증, 장상피화생 및 위용종의 발생 증가와도 일관되게 연관되어 있어, 위점막 재형성에 대한 생물학적으로 일관된 영향을 뒷받침하였다.
gNEN 발생의 상대적 증가는 통계적으로 유의하였지만 절대위험은 낮게 유지되었다. 이는 연구 결과를 임상적으로 균형 있게 해석해야 함을 시사하는 동시에, 비미란성 역류질환에서 장기간 위산 억제치료를 더욱 선별적으로 사용해야 한다는 최근의 근거에 맞추어 AIG 환자에서도 장기 PPI 치료의 적응증을 신중하게 평가하는 것이 중요함을 강조한다[54]. 향후에는 조직학적 소견, 생화학적 지표 및 치료 노출 자료를 통합한 전향적 연구를 통해 만성 PPI 치료와 AIG에서의 위 종양성 진행 사이의 인과관계를 규명할 필요가 있다.
<Abstract>
Background and aims: Autoimmune gastritis (AIG) is characterized by chronic hypergastrinemia and is associated with an increased risk of gastric neuroendocrine neoplasms (gNENs). Because proton pump inhibitors (PPIs) further increase gastrin secretion, concerns have been raised regarding a potential additive effect on gastric neoplastic risk. This study aimed to evaluate the association between PPI exposure and gNEN occurrence in patients with AIG using a large real-world database.
Methods: We conducted a retrospective propensity score-matched cohort study using the TriNetX Global Collaborative Network. Patients with AIG were identified using diagnostic codes for chronic atrophic gastritis or pernicious anaemia, excluding Helicobacter pylori infection, gastric cancer, multiple endocrine neoplasia or other competing gastric conditions. Two cohorts were defined: patients with AIG receiving PPIs and patients without PPI exposure. The primary outcome was the overall occurrence of gNENs. A prespecified secondary analysis excluded patients with gNENs diagnosed before the index date to evaluate incident tumours. Secondary outcomes included hypergastrinemia, intestinal metaplasia and gastric polyps.
Results: A total of 153,687 patients with AIG were identified. After 1:1 propensity score matching, 40,489 patients were included in each cohort. After propensity score matching, gNENs were recorded in 241 patients (0.60%) without PPI exposure and 360 patients (0.89%) receiving PPIs. PPI exposure was associated with a significantly higher occurrence of gNENs (risk ratio [RR] 1.49, 95% CI 1.27-1.76), which was confirmed by time-to-event analysis (hazard ratio [HR] 1.44, 95% CI 1.22-1.70; log-rank p < 0.001). The association persisted after exclusion of patients with pre-existing gNENs (RR 1.61, 95% CI 1.26-2.06; HR 1.52, 95% CI 1.19-1.95). PPI exposure was also associated with higher occurrences of hypergastrinemia (HR 1.17, 95% CI 1.00-1.37), intestinal metaplasia (HR 1.53, 95% CI 1.36-1.71) and gastric polyps (HR 2.48, 95% CI 2.25-2.73). No gastric adenocarcinomas were identified during follow-up.
Conclusions: In this large real-world propensity score-matched study, PPI exposure was associated with a greater occurrence of both overall and incident gNENs in patients with AIG. PPI use was also consistently associated with gastric mucosal alterations, including hypergastrinemia, intestinal metaplasia and gastric polyps. Although the absolute risk of gNENs remained low, these findings support judicious long-term PPI prescribing in patients with AIG and reinforce the importance of appropriate endoscopic surveillance in this high-risk population.
Keywords: autoimmune gastritis; gastric neuroendocrine neoplasms; gastric polyps; hypergastrinemia; intestinal metaplasia; proton pump inhibitors.
배경 및 목적: 자가면역위염(autoimmune gastritis, AIG)은 만성 고가스트린혈증을 특징으로 하며, 위 신경내분비종양(gastric neuroendocrine neoplasms, gNENs)의 위험 증가와 관련이 있다. 양성자펌프억제제(proton pump inhibitors, PPIs)는 가스트린 분비를 더욱 증가시키므로, 위 종양 발생 위험에 부가적인 영향을 미칠 가능성이 제기되어 왔다. 본 연구는 대규모 실제 진료 데이터베이스를 이용하여 AIG 환자에서 PPI 노출과 gNEN 발생 간의 연관성을 평가하고자 하였다.
방법: TriNetX Global Collaborative Network를 이용하여 후향적 성향점수 매칭 코호트 연구를 시행하였다. AIG 환자는 만성 위축성 위염 또는 악성빈혈 진단 코드를 이용하여 선별하였으며, Helicobacter pylori 감염, 위암, 다발성 내분비샘종양 또는 결과에 영향을 줄 수 있는 기타 위 질환이 있는 환자는 제외하였다. 대상자를 PPI를 투여받은 AIG 환자군과 PPI 노출이 없는 환자군으로 구분하였다. 일차 결과는 전체 gNEN 발생이었다. 사전에 계획된 이차 분석에서는 지표일 이전에 gNEN을 진단받은 환자를 제외하여 새롭게 발생한 종양을 평가하였다. 그 밖의 이차 결과에는 고가스트린혈증, 장상피화생 및 위용종이 포함되었다.
결과: 총 153,687명의 AIG 환자가 확인되었다. 1:1 성향점수 매칭 후 각 코호트에 40,489명씩 포함되었다. 성향점수 매칭 후 gNEN은 PPI 비노출군에서 241명(0.60%), PPI 투여군에서 360명(0.89%)에게 기록되었다. PPI 노출은 gNEN 발생 증가와 유의한 연관성을 보였으며(위험비[risk ratio, RR] 1.49, 95% 신뢰구간[CI] 1.27–1.76), 이러한 결과는 사건 발생까지의 시간 분석에서도 확인되었다(위험비[hazard ratio, HR] 1.44, 95% CI 1.22–1.70; 로그순위 검정 p<0.001). 기존 gNEN 환자를 제외한 후에도 이러한 연관성은 유지되었다(RR 1.61, 95% CI 1.26–2.06; HR 1.52, 95% CI 1.19–1.95). 또한 PPI 노출은 고가스트린혈증(HR 1.17, 95% CI 1.00–1.37), 장상피화생(HR 1.53, 95% CI 1.36–1.71) 및 위용종(HR 2.48, 95% CI 2.25–2.73)의 발생 증가와도 관련이 있었다. 추적관찰 기간에는 위선암이 확인되지 않았다.
결론: 이 대규모 실제 진료 데이터 기반의 성향점수 매칭 연구에서 PPI 노출은 AIG 환자의 전체 및 신규 gNEN 발생 증가와 관련이 있었다. 또한 PPI 사용은 고가스트린혈증, 장상피화생 및 위용종을 포함한 위점막 변화와도 일관되게 연관되어 있었다. gNEN의 절대위험은 낮게 유지되었으나, 이러한 결과는 AIG 환자에게 장기간 PPI를 신중하게 처방할 필요가 있음을 시사하며, 고위험군인 이들 환자에서 적절한 내시경 추적관찰의 중요성을 뒷받침한다.
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1. Introduction
자가면역위염(autoimmune gastritis, AIG)은 면역 매개성 만성 질환으로, 위 벽세포가 점진적으로 파괴되면서 위체부에 국한된 위축과 현저한 고가스트린혈증이 나타나는 것이 특징이다[1, 2]. 이러한 호르몬 환경은 장크롬친화성 유사(enterochromaffin-like, ECL) 세포의 과형성을 촉진하며, AIG에서 가장 흔한 종양성 합병증인 제1형 위 신경내분비종양(gastric neuroendocrine neoplasms, gNENs)의 발생 기반이 된다[1–5]. 가스트린은 ECL 세포의 중요한 영양성 성장인자로 작용하며, 지속적인 고가스트린혈증은 ECL 세포의 증식 및 일부 경우 종양성 변화와 일관되게 관련되어 왔다[6–10].
양성자펌프억제제(proton pump inhibitors, PPIs)는 전 세계적으로 가장 널리 처방되는 약제 중 하나로, 강력하게 위산 분비를 억제하고 이차적으로 고가스트린혈증을 유발한다[11, 12]. PPI는 일반적으로 안전한 약제로 여겨지지만[11, 13], 장기간 사용이 위 신경내분비세포의 생물학적 특성에 미치는 영향에 대해서는 여전히 우려가 존재하며, 특히 이미 높은 가스트린 수치에 노출된 환자군에서는 이러한 우려가 더욱 크다[14–17].
AIG 환자는 기저 상태에서 이미 존재하는 고가스트린혈증이 PPI 치료로 인해 더욱 심해질 수 있다는 점에서 특별히 취약한 환자군이다[7, 17–19]. 이와 같이 생물학적으로 개연성 있는 상호작용이 있음에도 불구하고, PPI 사용과 gNEN 발생 사이의 연관성을 뒷받침하는 임상적 근거는 아직 제한적이며 일관되지 않다[11, 20, 21]. 특히 기존 연구들은 대체로 연구 규모가 작고 연구 간 이질성이 크며, 적응증에 의한 교란과 감시 편향의 영향을 받기 쉽다. 이는 PPI를 사용하는 환자들이 의료기관을 더 자주 이용하고 내시경검사를 받을 가능성도 더 높기 때문이다[22]. 또한 대규모 전자의무기록(electronic health record, EHR) 데이터에서 AIG를 연구하는 데에는 AIG에 특이적인 진단 코드가 없다는 어려움이 있다. 따라서 만성 위축성 위염이나 악성빈혈과 같은 대리 임상 지표를 바탕으로 한 조작적 정의를 사용해야 한다[23]. 이러한 한계로 인해 AIG 환자에서 PPI 노출과 gNEN 위험의 관계를 평가한 대규모 실제 진료 기반 연구는 매우 부족하다. 그러므로 AIG 환자에서 PPI 노출로 인해 추가되는 위험의 크기와 그 임상적 중요성은 여전히 명확하지 않다.
이러한 지식의 공백을 해소하기 위해, 본 연구에서는 연합형 전자의무기록 네트워크를 이용한 대규모 실제 진료 기반 성향점수 매칭 코호트 연구를 수행하여 AIG 환자에서 PPI 노출과 gNEN 발생 사이의 연관성을 평가하였다.
2. Methods
2.1 Study Design and Data Source
본 연구는 여러 국가의 180개 의료기관이 참여하는 연합형 전자의무기록 플랫폼인 TriNetX의 Global Collaborative Network를 이용하여 후향적 성향점수 매칭 코호트 연구로 수행하였다. 유효한 기관 라이선스에 따라 TriNetX Research Network를 통해 비식별화된 전자의무기록 자료를 이용하였다. 익명화된 자료만을 분석하였으므로 기관생명윤리위원회 승인과 연구 참여자의 사전 동의는 요구되지 않았다. 모든 분석은 TriNetX의 데이터 이용 협약과 해당 기관의 관련 정책에 따라 수행하였다.
2.2 Study Population
자가면역위염(autoimmune gastritis, AIG)에 특이적인 진단 코드가 없다는 점을 고려하여, 만성 위축성 위염(ICD-10-CM K29.40) 또는 내인자 결핍에 의한 악성빈혈(ICD-10-CM D51.0) 중 하나가 확인된 18세 이상의 성인 환자를 조작적 정의에 따라 AIG 환자로 선별하였다.
코호트의 특이도를 높이고 Helicobacter pylori(H. pylori) 관련 만성 위축성 위염 환자가 포함될 가능성을 최소화하기 위해, 진단 코드와 검사실 기록을 모두 이용하여 H. pylori 감염의 근거가 있는 환자를 제외하였다. 여기에는 혈청검사, 대변항원검사, 요소호기검사, 조직배양검사, 면역조직화학검사 또는 H. pylori 제균치료 기록이 포함되었다.
또한 상세불명의 위염, 소화성궤양, 위암, 행동양식 불명 또는 미상의 위 신생물, 다발성 내분비샘종양 증후군이 있거나 과거에 위 이외 부위의 악성종양 병력이 있는 환자도 제외하였다.
PPI 노출군에는 양성자펌프억제제(proton pump inhibitors, PPIs) 처방 기록이 있는 환자를 포함하였으며, 비노출군에는 이용 가능한 전체 의무기록에서 PPI 노출이 기록되지 않은 환자를 포함하였다.
2.3 Exposure Definition
PPI 노출은 양성자펌프억제제(proton pump inhibitors, PPIs)에 대한 처방이 한 번 이상 기록된 경우로 정의하였다(해부학적 치료화학적 분류체계[Anatomical Therapeutic Chemical, ATC] 코드 A02BC). 기록된 처방을 실제 PPI 노출의 대리 지표로 사용하였으며, 치료 기간, 누적 투여량 및 복약 순응도에 관한 정보는 이용할 수 없었다.
환자들은 다음 두 코호트로 구분하였다. 첫째, PPI 사용군은 AIG 환자 중 PPI 처방이 한 번 이상 기록된 환자로 정의하였다. 둘째, PPI 비사용군은 AIG 환자 중 PPI 노출 기록이 전혀 없는 환자로 정의하였다.
2.4 Index Date and Follow-Up
두 코호트 모두에서 지표일(index date)은 AIG 관련 기준에 해당하는 진단, 즉 만성 위축성 위염 또는 악성빈혈이 처음 기록된 날짜로 정의하였다. 추적관찰은 지표일 다음 날부터 시작하였으며, 평가 결과가 발생하거나 이용 가능한 의료이용 기록이 마지막으로 확인된 시점까지 지속하였다.
2.5 Outcome Definition
일차 결과는 위 유암종 및 위 신경내분비종양의 진단 코드를 이용하여 확인한 위 신경내분비종양(gastric neuroendocrine neoplasms, gNENs)의 발생이었다. 일차 분석에서는 gNEN 진단이 지표일 이전 또는 이후에 기록되었는지와 관계없이 AIG 환자에서의 전체 gNEN 발생을 평가하였다. 이를 통해 PPI 노출과 이 환자군에서 나타나는 전체 gNEN 질병 부담 사이의 연관성을 분석하였다.
PPI 노출이 새로운 종양의 발생과 관련되는지를 추가로 확인하기 위해, 사전에 계획된 이차 분석에서는 지표일 이전에 gNEN을 진단받은 환자를 제외하고 새롭게 발생한 gNEN만을 평가하였다.
이차 결과에는 고가스트린혈증, 장상피화생, 위용종 및 위선암이 포함되었다. 고가스트린혈증은 혈청 또는 혈장 가스트린 농도가 100 pg/mL를 초과하는 경우로 정의하였다.
기존에 발생한 사건이 새롭게 발생한 것으로 잘못 분류될 가능성을 최소화하기 위해, 모든 결과는 지표일 다음 날부터 평가하였다. 전체 연구 설계와 코호트 선정 과정은 Figure 1에 제시하였다.
FIGURE 1. Study flow diagram. Selection of patients with autoimmune gastritis (AIG) from the TriNetX network, cohort definition according to proton pump inhibitor (PPI) exposure and construction of matched cohorts. A sensitivity analysis excluding patients with prior gNENs was per formed to evaluate incident cases.
2.6 Propensity Score Matching
교란의 영향을 줄이기 위해 비복원 최근접 이웃 알고리즘(nearest-neighbour algorithm)을 이용하여 1:1 성향점수 매칭을 시행하였다. 성향점수 모형에 포함할 공변량은 PPI 처방 및 위 종양 발생 위험 모두와 관련될 가능성을 고려하여 사전에 선정하였다. 여기에는 인구학적 변수인 연령, 성별, 인종 및 민족과 함께 악성빈혈, 비타민 B12 결핍, 철결핍빈혈과 같은 AIG 관련 특성이 포함되었다. 또한 갑상선질환, 당뇨병, 심혈관질환 및 만성신장질환과 같은 주요 동반질환과 PPI 사용에 영향을 줄 수 있는 위장관질환도 공변량에 포함하였다.
매칭 후 공변량의 균형은 표준화 평균차(standardized mean difference, SMD)를 이용하여 평가하였으며, SMD가 0.1 미만인 경우 두 코호트 간 균형이 적절한 것으로 판단하였다.
2.7 Statistical Analysis
기저 특성은 기술통계를 이용하여 요약하였다. PPI 노출과 각 결과 사이의 연관성은 다음과 같은 방법으로 평가하였다. 첫째, 위험차(risk difference), 위험비(risk ratio) 및 오즈비(odds ratio)를 포함한 위험도 분석을 시행하였다. 둘째, Kaplan–Meier 생존분석을 시행하고 로그순위 검정을 이용하여 두 군을 비교하였다. 셋째, 사건 발생까지의 시간 분석을 통해 위험비(hazard ratio, HR)를 산출하였다.
일차 결과에 대해서는 전체 gNEN 발생과 함께, 기존에 종양이 있었던 환자를 제외한 후 새롭게 진단된 gNEN 발생을 모두 평가하였다. 각 환자는 마지막으로 기록된 의료기관 방문 시점에서 중도절단하였다. 모든 통계분석은 TriNetX 플랫폼 내에서 수행하였다. 양측 p값이 0.05 미만인 경우 통계적으로 유의한 것으로 판단하였다.
3. Results
3.1 Study Population
TriNetX Global Collaborative Network에서 자가면역위염(autoimmune gastritis, AIG)의 조작적 정의를 충족하는 환자는 총 153,687명이었다. 이 가운데 PPI 비노출 환자는 77,055명이었고, PPI 사용이 기록된 환자는 76,632명이었다. 1:1 성향점수 매칭 후에는 각 코호트에 40,489명씩 포함되었다. 매칭 후 모든 표준화 평균차가 0.1 미만으로 나타나 기저 특성이 잘 균형을 이루었으며, 이는 두 군 간 공변량의 균형이 적절했음을 의미한다.
매칭된 환자군에서는 여성이 대부분을 차지하였으며, 여성의 비율은 PPI 비사용군에서 63.1%, PPI 사용군에서 63.5%였다. 지표일 당시 평균 연령은 PPI 비사용군에서 58.0±16.5세, PPI 사용군에서 57.9±16.1세로, 이는 알려진 자가면역위염의 역학적 특성과 일치하였다. 빈혈 관련 진단, 대사질환 및 갑상선질환을 포함한 주요 임상적 특성도 매칭 후 두 코호트에 유사하게 분포하였다(Table 1).
3.2 Follow up
성향점수 매칭 후 평균 추적관찰 기간은 PPI 비사용군에서 1,818.6±1,631.0일, PPI 사용군에서 2,012.8±1,666.0일이었다. 추적관찰 기간의 중앙값은 각각 1,407일(사분위범위[IQR], 2,393일)과 1,620일(IQR, 2,791일)이었다.
3.3 Occurrence of gNENs
추적관찰 기간 동안 gNEN은 PPI 비사용군에서 241명(0.6%), PPI 사용군에서 360명(0.9%)에게 기록되었다. 위험도 분석 결과, PPI 사용군에서 gNEN 발생이 유의하게 더 많았다(위험차 0.003; 95% 신뢰구간[CI] 0.002–0.005; p<0.001). 위험비(risk ratio)는 1.49(95% CI 1.27–1.76)로, PPI를 투여받은 환자에서 gNEN 발생이 49% 더 많았음을 의미한다. 오즈비 분석에서도 유사한 결과가 확인되었다(오즈비[OR] 1.50; 95% CI 1.27–1.77). 그러나 이러한 연관성이 통계적으로 유의했음에도 불구하고, 절대적인 사건 발생률은 두 코호트 모두에서 낮은 수준이었다(<1%).
Kaplan–Meier 분석에서도 PPI 사용군의 gNEN 누적발생률이 유의하게 더 높았다(로그순위 검정 p<0.001). 사건 발생까지의 시간 분석에서 산출된 위험비는 1.44(95% CI 1.22–1.70)로, PPI 사용군에서 gNEN 발생이 유의하게 증가하였음을 확인하였다(Figure 2).
FIGURE 2. Kaplan–Meier curves for time to first recorded gNEN according to proton pump inhibitor exposure. PPI users exhibited a significantly higher cumulative incidence of gastric neuroendocrine neoplasms than non-users (HR 1.44, 95% CI 1.22–1.70; log- rank p < 0.001).
3.4 Secondary Analysis: Incident Gastric Neuroendocrine Tumours
이차 분석 결과, PPI 노출은 만성 고가스트린혈증과 관련될 가능성이 있는 여러 위 병변의 발생 증가와 연관되어 있었다(Table 3).
* 고가스트린혈증은 PPI 비사용군에서 278명(0.69%), PPI 사용군에서 337명(0.83%)에게 확인되었다. PPI 사용은 크기는 작지만 통계적으로 유의한 위험 증가와 관련이 있었다(위험차 0.15%; 95% 신뢰구간[CI] 0.03–0.27; 위험비[RR] 1.21, 95% CI 1.03–1.42). Kaplan–Meier 분석에서도 PPI 사용군의 고가스트린혈증 누적발생률이 더 높은 것으로 확인되었다(위험비[HR] 1.17, 95% CI 1.00–1.37; 로그순위 검정 p=0.049).
* 장상피화생은 PPI 비사용군에서 495명(1.22%), PPI 사용군에서 795명(1.96%)에게 발생하였다. PPI 사용군은 비사용군과 비교하여 장상피화생 위험이 증가하였으며(위험차 0.74%; 95% CI 0.57–0.91), 이는 위험이 61% 더 높았음을 의미한다(RR 1.61, 95% CI 1.44–1.80). 이러한 연관성은 사건 발생까지의 시간 분석에서도 확인되었다(HR 1.53, 95% CI 1.36–1.71; 로그순위 검정 p<0.001).
* 위용종은 PPI 비사용군에서 582명(1.44%), PPI 사용군에서 1,506명(3.72%)에게 확인되었다. PPI 노출은 위용종 발생의 현저한 증가와 연관되어 있었으며(위험차 2.28%; 95% CI 2.06–2.50), PPI 사용군의 위험은 비사용군보다 2.59배 높았다(RR 2.59, 95% CI 2.35–2.84). Kaplan–Meier 분석에서도 이와 일관된 결과가 확인되었다(HR 2.48, 95% CI 2.25–2.73; 로그순위 검정 p<0.001).
이차 결과에 대한 구체적인 추정치는 Table 3에 제시하였으며, 각 결과에서 관찰된 연관성의 상대적인 크기는 Figure 3에 요약하였다.
FIGURE 3. Forest plot of risk ratios for primary and secondary outcomes associated with PPI exposure. Risk ratios (RRs) and hazard ratios (HRs) with 95% confidence intervals (CIs) for overall and newly diagnosed gNENs, hypergastrinemia, intestinal metaplasia and gastric polyps in propensity score–matched patients with autoimmune gastritis.
4. Discussion
이번 대규모 실제 진료 기반 성향점수 매칭 코호트 연구에서 AIG 환자의 PPI 노출은 gNEN 발생의 유의한 증가와 관련이 있었다. 이러한 연관성은 위험도 분석과 사건 발생까지의 시간 분석 모두에서 일관되게 관찰되었으며, 기존에 gNEN이 있었던 환자를 제외한 후에도 통계적 유의성이 유지되었다. 이는 PPI 노출이 전체 gNEN 발생뿐만 아니라 새롭게 진단되는 종양의 발생과도 관련이 있음을 뒷받침한다. gNEN의 절대발생률은 1% 미만으로 낮았지만, PPI 노출은 gNEN의 상대위험이 약 50% 증가하고 추적관찰 기간 중 이러한 종양이 발생할 위험이 44% 증가하는 것과 관련이 있었다.
특히 지표일 이전에 gNEN을 진단받은 환자를 제외한 후에도 이러한 연관성이 유지되었다. 이차 분석에서도 PPI 노출은 새롭게 발생한 gNEN의 위험 증가와 관련이 있었으며, 그 위험비는 일차 분석에서 관찰된 결과와 유사하였다. AIG 환자는 본래부터 gNEN 발생 위험이 증가해 있으며, 보고된 발생률은 100인년당 약 1건에 이른다[4, 24]. 이러한 위험은 주로 만성 고가스트린혈증에 의해 유발된다[6, 25].
그러나 PPI 병용치료가 이러한 위험에 어느 정도 기여하는지는 여전히 명확하지 않다. 현재까지의 근거는 제한적이고 이질적이며, 주로 소규모 관찰연구와 지속적인 고가스트린혈증이 장크롬친화성 유사(enterochromaffin-like, ECL) 세포의 증식과 관련된다는 간접적인 기전 연구로 이루어져 있다[19]. 또한 이러한 연구들은 적응증에 의한 교란과 감시 편향의 영향을 받는 경우가 많다. PPI를 투여받는 환자는 내시경검사를 받을 가능성이 더 높으므로 종양이 발견될 가능성도 함께 증가하기 때문이다[17, 20, 26].
이러한 상황에서 본 연구는 AIG 환자군을 대상으로 한 대규모 실제 진료 자료를 제시하고, PPI 노출이 전체 gNEN 발생과 신규 gNEN 발생 모두와 일관되게 연관되어 있음을 보여줌으로써 기존 근거를 확장하였다. 상대적인 위험 증가는 유의하였지만 절대발생률은 낮게 유지되었다. 따라서 이러한 연관성의 임상적 의미는 AIG 자체에 내재된 기저 위험이 이미 증가해 있다는 점을 고려하여 해석해야 한다.
생물학적 관점에서 볼 때, AIG 환자의 gNEN 위험에 대한 PPI 노출의 추가적인 영향이 비교적 제한적인 것은 천장효과(ceiling effect)로 설명될 수 있다. AIG 환자에서는 면역 매개성 벽세포 파괴와 그에 따른 저염산증으로 인해 심하고 지속적인 고가스트린혈증이 나타난다. 가스트린은 ECL 세포의 중요한 영양성 성장인자로서 제1형 gNEN 발생에서 중심적인 역할을 하며, 과형성에서 종양으로 단계적으로 진행하는 과정을 촉진한다[7]. 이미 혈중 가스트린 농도가 현저히 상승한 상태에서는 PPI가 유발하는 추가적인 고가스트린혈증이 이러한 과정을 더욱 촉진할 수 있지만, 그로 인한 부가적인 생물학적 영향은 상대적으로 제한적일 가능성이 있다.
중요한 점은 PPI 노출의 생물학적 영향이 자가면역위염의 단계와 기존 고가스트린혈증의 정도에 따라 달라질 수 있다는 것이다. 실험적 근거에 따르면 가스트린 농도와 ECL 세포에 대한 영양성 자극 사이에는 가파른 농도–반응 관계가 있으며, 가스트린 농도가 약 200–300 pmol/L에 이르면 거의 최대 효과에 도달한다[27]. 따라서 위산 분비샘 영역의 위축이 아직 불완전하고 고가스트린혈증이 중등도에 머무르는 자가면역위염 초기 단계에서는 PPI에 의한 추가적인 위산 억제가 가스트린 농도와 ECL 세포 자극을 의미 있게 증가시킬 수 있다. 반대로 위산 분비샘 영역의 광범위한 위축, 무위산증 및 이미 현저한 고가스트린혈증이 나타난 진행성 자가면역위염에서는 PPI에 추가로 노출되더라도 가스트린 분비에 미치는 영향이 크지 않을 수 있으며, 이는 생물학적 천장효과와 부합한다. 그러나 전체 코호트에서 위산 분비샘 영역 위축의 조직학적 병기와 연속적인 정량적 가스트린 측정값을 이용할 수 없었기 때문에, 본 연구에서는 이러한 병기 의존적 가설을 직접 검증할 수 없었다.
이러한 맥락에서 본 연구에서 관찰된 연관성은 gNEN에만 국한되지 않았다. PPI 노출은 고가스트린혈증, 장상피화생 및 위용종의 발생 증가와도 관련이 있었다. 연관성의 크기는 고가스트린혈증에서 장상피화생, 위용종으로 갈수록 점차 증가하였으며, 이러한 결과는 위험도 분석과 사건 발생까지의 시간 분석 모두에서 일관되게 확인되었다. 이러한 관찰 결과만으로 인과관계를 확립할 수는 없지만, 생물학적으로 연관된 여러 위 병변에서 효과 크기가 일관된 경사를 보였다는 점은 전체 연구 결과의 생물학적 개연성을 뒷받침한다.
본 연구에서 관찰된 장상피화생 발생 증가는 AIG 환자에서 점진적인 위점막 재형성과 전암성 병변이 발생하기 쉽다는 기존 보고와 일치하며[28–30], 특히 지속적인 고가스트린혈증이 있는 경우 이러한 변화가 더욱 두드러질 수 있다[31]. 관찰연구에서는 장기간의 PPI 치료와 장상피화생 사이의 연관성이 보고되었지만[29], 무작위배정 연구의 근거는 아직 명확하지 않다. Cochrane 체계적 문헌고찰에서는 장기간의 PPI 치료가 위축이나 장상피화생을 촉진한다는 명확한 근거를 확인하지 못하였다. 그러나 추정치가 부정확하였고 근거가 질이 낮고 이질적인 자료에 기반했다는 한계가 있었다. 한편, 같은 문헌고찰에서는 PPI 사용자에서 ECL 세포 과형성이 증가한 것으로 확인되었다[30]. 이러한 결과를 종합하면, 지속적인 PPI 노출은 AIG 환자와 같은 고위험군에서 위점막 재형성에 기여할 가능성이 있다.
마찬가지로 PPI 사용자에서 위용종이 더 많이 발생한 것은 위산 억제 및 고가스트린혈증과 위용종, 특히 위저선용종 사이의 연관성을 보여준 기존 근거와 일치한다[32, 33]. 실제로 위용종은 AIG 환자에서 흔하게 관찰되며, 염증성 용종, 위저선용종 및 선종성 병변 등 다양한 유형을 포함한다[34, 35]. 위용종과 이형성 사이의 연관성은 아직 충분히 규명되지 않았고 연구 결과도 일관되지 않지만[36], 고가스트린혈증이나 장상피화생보다 위용종에서 더 강한 연관성이 관찰된 것은 장기간 지속된 영양성 자극이 위점막에 미치는 누적 효과를 반영한 것일 수 있다.
기전적 관점에서도 본 연구 결과는 위 상피의 항상성 유지와 ECL 세포 증식에 대한 가스트린의 확립된 영양성 작용과 부합한다[37, 38]. 이러한 작용은 주로 콜레시스토키닌-2 수용체 신호전달을 통해 매개되며[39], 위점막 재형성과 종양성 진행에 기여할 수 있다[40, 41]. PPI 치료는 이러한 고가스트린혈증 상태를 더욱 증폭시킬 가능성이 있다[15, 40, 41].
본 연구의 관찰 결과는 조직학적으로 확진된 AIG 환자 1,200명 이상을 대상으로 한 최근의 국제 다기관 연구 결과에 의해서도 뒷받침된다. 이 연구에서는 높은 가스트린 농도, 장상피화생 및 과거 PPI 노출이 위선암과 제1형 gNEN을 모두 포함한 위 종양성 합병증과 독립적으로 관련되어 있었다[2]. 이러한 자료를 종합하면, 본 연구에서 관찰된 연관성의 생물학적 개연성이 더욱 뒷받침된다.
주목할 점은 연구 기간에 두 코호트 모두에서 위선암이 관찰되지 않았다는 것이다. 이는 AIG 환자에서 위선암의 위험이 제1형 gNEN의 위험보다 상당히 낮다는 최근의 근거와 일치한다[42–47]. 한 대규모 메타분석에서는 이 환자군에서 gNEN의 발생률이 100인년당 약 1.09건인 데 비해 위선암의 발생률은 100인년당 0.12건에 불과한 것으로 보고하였다[24]. 위암의 발생률이 비교적 낮고 전자의무기록 기반 데이터베이스 자체에 한계가 있다는 점을 고려하여 이러한 결과를 신중하게 해석해야 하지만, 본 연구 결과는 PPI 노출이 위선암 위험을 증가시킨다는 근거를 제시하지는 않는다.
현재까지의 근거에 따르면 PPI와 관련된 gNEN이 발생하더라도 대체로 전이 가능성이 낮고 예후가 양호한 완만한 경과의 제1형 병변인 것으로 알려져 있다[5, 15, 48]. 전반적으로 현재의 문헌은 여전히 제한적이고 이질적이며[17, 49], 기존 연구들은 적응증에 의한 교란과 감시 편향의 영향을 자주 받아왔다. 즉, PPI 사용자가 더욱 집중적인 내시경 추적관찰을 받음으로써 종양이 발견될 가능성이 높아졌을 수 있다[48, 50]. 상대위험의 증가는 통계적으로 유의하였지만 절대발생률은 낮게 유지되었다. 따라서 그 임상적 영향은 AIG 자체에 내재된 gNEN의 기저 위험이 이미 증가해 있다는 점을 고려하여 해석해야 한다. 이러한 맥락에서 본 연구는 AIG 환자에서 PPI 노출과 전체 및 신규 gNEN 발생 사이의 연관성을 뒷받침하는 대규모 실제 진료 근거를 제시한다.
본 연구에는 몇 가지 제한점이 있다. 첫째, TriNetX 플랫폼에는 AIG에 특이적인 진단 코드가 없으므로, AIG 환자의 선별은 진단 코드에 기반한 조작적 정의에 의존하였다. 코호트의 특이도를 높이기 위해 H. pylori 감염의 미생물학적 근거를 비롯한 여러 제외 기준을 적용하였지만, TriNetX 플랫폼에서는 조직학적 확진 여부를 확인할 수 없었으므로 어느 정도의 진단 오분류 가능성을 완전히 배제할 수 없다.
또한 결과 사건이 불완전하게 확인되었을 가능성이 있다. 본 연구 코호트에서 기록된 전체 gNEN의 빈도는 AIG 환자를 대상으로 수행된 전향적 연구 및 메타분석에서 보고된 빈도보다 낮았다[2, 24, 51–53]. 이러한 차이는 작은 크기의 내시경적 신경내분비병변이 진단 코드로 항상 기록되지는 않는 전자의무기록 기반 데이터베이스의 본질적인 한계를 반영하는 것으로 보인다. 이와 마찬가지로, 기록된 고가스트린혈증의 빈도가 낮았던 것도 실제 생물학적 유병률이 낮아서라기보다는 불완전한 확인 때문일 가능성이 크다. 임상 진료에서 AIG 환자에게 가스트린 검사를 일상적으로 시행하지 않으며, TriNetX 플랫폼에는 실제로 검사를 시행하고 구조화된 형태로 기록된 값만 포함되었기 때문이다.
더욱이 코호트의 특이도를 높이기 위해 ‘행동양식 불명 또는 미상의 위 신생물’로 진단된 환자를 제외하였다. 그러나 실제 임상에서는 일부 초기 제1형 gNEN이나 특성이 충분히 규명되지 않은 제1형 gNEN이 이 범주로 분류될 수 있으므로, 실제 질병 부담이 과소평가되었을 가능성이 있다. 즉, 일부 gNEN 환자가 분석에서 제외됨으로써 실제 질병 부담이 낮게 추정되었을 수 있다.
마지막으로 전자의무기록 기반 관찰연구에서는 노출과 결과 사이의 시간적 선후관계를 완전히 확립하기 어렵다. 특히 본 연구에서는 PPI 투여 시작 시점, 치료 기간, 누적 투여량 및 복약 순응도에 관한 구체적인 정보를 이용할 수 없었다. 따라서 본 연구 결과는 인과관계의 근거가 아니라 연관성의 근거로 해석해야 한다. 성향점수 매칭을 시행했음에도 PPI 치료 적응증에 따른 잔여 교란 가능성을 완전히 배제할 수 없다. 또한 PPI 사용자와 비사용자 사이에서 내시경 추적관찰의 강도가 달랐는지를 직접 평가할 수 없었으며, 이러한 차이가 gNEN을 포함한 위 병변의 차등적인 발견에 영향을 미쳤을 가능성이 있다.
이러한 제한점에도 불구하고 본 연구에는 몇 가지 중요한 강점이 있다. 저자들이 아는 한, 본 연구는 AIG 환자에서 PPI 노출과 위 종양 발생 결과의 연관성을 구체적으로 평가한 최대 규모의 실제 진료 기반 분석이다. 대규모 다기관 연합형 전자의무기록 네트워크를 이용하였다는 점, 기저 특성의 불균형을 최소화하기 위해 엄격한 성향점수 매칭을 시행하였다는 점, 그리고 서로 보완적인 분석 방법에서 일관된 결과가 확인되었다는 점도 주요 강점이다. 위험도 분석과 사건 발생까지의 시간 분석 모두에서 연관성이 일관되게 나타났고, 기존에 종양을 진단받았던 환자를 제외한 후에도 결과가 유지되었다. 이는 전자의무기록 기반 연구에 내재된 한계에도 불구하고 관찰된 신호의 강건성에 대한 신뢰도를 높여준다.
결론적으로 AIG 환자에서 PPI 노출은 전체 gNEN 및 신규 gNEN의 위험 증가와 관련이 있었다. 또한 PPI 사용은 고가스트린혈증, 장상피화생 및 위용종의 발생 증가와도 일관되게 연관되어 있어, 위점막 재형성에 대한 생물학적으로 일관된 영향을 뒷받침하였다.
gNEN 발생의 상대적 증가는 통계적으로 유의하였지만 절대위험은 낮게 유지되었다. 이는 연구 결과를 임상적으로 균형 있게 해석해야 함을 시사하는 동시에, 비미란성 역류질환에서 장기간 위산 억제치료를 더욱 선별적으로 사용해야 한다는 최근의 근거에 맞추어 AIG 환자에서도 장기 PPI 치료의 적응증을 신중하게 평가하는 것이 중요함을 강조한다[54]. 향후에는 조직학적 소견, 생화학적 지표 및 치료 노출 자료를 통합한 전향적 연구를 통해 만성 PPI 치료와 AIG에서의 위 종양성 진행 사이의 인과관계를 규명할 필요가 있다.
<Abstract>
Background and aims: Autoimmune gastritis (AIG) is characterized by chronic hypergastrinemia and is associated with an increased risk of gastric neuroendocrine neoplasms (gNENs). Because proton pump inhibitors (PPIs) further increase gastrin secretion, concerns have been raised regarding a potential additive effect on gastric neoplastic risk. This study aimed to evaluate the association between PPI exposure and gNEN occurrence in patients with AIG using a large real-world database.
Methods: We conducted a retrospective propensity score-matched cohort study using the TriNetX Global Collaborative Network. Patients with AIG were identified using diagnostic codes for chronic atrophic gastritis or pernicious anaemia, excluding Helicobacter pylori infection, gastric cancer, multiple endocrine neoplasia or other competing gastric conditions. Two cohorts were defined: patients with AIG receiving PPIs and patients without PPI exposure. The primary outcome was the overall occurrence of gNENs. A prespecified secondary analysis excluded patients with gNENs diagnosed before the index date to evaluate incident tumours. Secondary outcomes included hypergastrinemia, intestinal metaplasia and gastric polyps.
Results: A total of 153,687 patients with AIG were identified. After 1:1 propensity score matching, 40,489 patients were included in each cohort. After propensity score matching, gNENs were recorded in 241 patients (0.60%) without PPI exposure and 360 patients (0.89%) receiving PPIs. PPI exposure was associated with a significantly higher occurrence of gNENs (risk ratio [RR] 1.49, 95% CI 1.27-1.76), which was confirmed by time-to-event analysis (hazard ratio [HR] 1.44, 95% CI 1.22-1.70; log-rank p < 0.001). The association persisted after exclusion of patients with pre-existing gNENs (RR 1.61, 95% CI 1.26-2.06; HR 1.52, 95% CI 1.19-1.95). PPI exposure was also associated with higher occurrences of hypergastrinemia (HR 1.17, 95% CI 1.00-1.37), intestinal metaplasia (HR 1.53, 95% CI 1.36-1.71) and gastric polyps (HR 2.48, 95% CI 2.25-2.73). No gastric adenocarcinomas were identified during follow-up.
Conclusions: In this large real-world propensity score-matched study, PPI exposure was associated with a greater occurrence of both overall and incident gNENs in patients with AIG. PPI use was also consistently associated with gastric mucosal alterations, including hypergastrinemia, intestinal metaplasia and gastric polyps. Although the absolute risk of gNENs remained low, these findings support judicious long-term PPI prescribing in patients with AIG and reinforce the importance of appropriate endoscopic surveillance in this high-risk population.
Keywords: autoimmune gastritis; gastric neuroendocrine neoplasms; gastric polyps; hypergastrinemia; intestinal metaplasia; proton pump inhibitors.
배경 및 목적: 자가면역위염(autoimmune gastritis, AIG)은 만성 고가스트린혈증을 특징으로 하며, 위 신경내분비종양(gastric neuroendocrine neoplasms, gNENs)의 위험 증가와 관련이 있다. 양성자펌프억제제(proton pump inhibitors, PPIs)는 가스트린 분비를 더욱 증가시키므로, 위 종양 발생 위험에 부가적인 영향을 미칠 가능성이 제기되어 왔다. 본 연구는 대규모 실제 진료 데이터베이스를 이용하여 AIG 환자에서 PPI 노출과 gNEN 발생 간의 연관성을 평가하고자 하였다.
방법: TriNetX Global Collaborative Network를 이용하여 후향적 성향점수 매칭 코호트 연구를 시행하였다. AIG 환자는 만성 위축성 위염 또는 악성빈혈 진단 코드를 이용하여 선별하였으며, Helicobacter pylori 감염, 위암, 다발성 내분비샘종양 또는 결과에 영향을 줄 수 있는 기타 위 질환이 있는 환자는 제외하였다. 대상자를 PPI를 투여받은 AIG 환자군과 PPI 노출이 없는 환자군으로 구분하였다. 일차 결과는 전체 gNEN 발생이었다. 사전에 계획된 이차 분석에서는 지표일 이전에 gNEN을 진단받은 환자를 제외하여 새롭게 발생한 종양을 평가하였다. 그 밖의 이차 결과에는 고가스트린혈증, 장상피화생 및 위용종이 포함되었다.
결과: 총 153,687명의 AIG 환자가 확인되었다. 1:1 성향점수 매칭 후 각 코호트에 40,489명씩 포함되었다. 성향점수 매칭 후 gNEN은 PPI 비노출군에서 241명(0.60%), PPI 투여군에서 360명(0.89%)에게 기록되었다. PPI 노출은 gNEN 발생 증가와 유의한 연관성을 보였으며(위험비[risk ratio, RR] 1.49, 95% 신뢰구간[CI] 1.27–1.76), 이러한 결과는 사건 발생까지의 시간 분석에서도 확인되었다(위험비[hazard ratio, HR] 1.44, 95% CI 1.22–1.70; 로그순위 검정 p<0.001). 기존 gNEN 환자를 제외한 후에도 이러한 연관성은 유지되었다(RR 1.61, 95% CI 1.26–2.06; HR 1.52, 95% CI 1.19–1.95). 또한 PPI 노출은 고가스트린혈증(HR 1.17, 95% CI 1.00–1.37), 장상피화생(HR 1.53, 95% CI 1.36–1.71) 및 위용종(HR 2.48, 95% CI 2.25–2.73)의 발생 증가와도 관련이 있었다. 추적관찰 기간에는 위선암이 확인되지 않았다.
결론: 이 대규모 실제 진료 데이터 기반의 성향점수 매칭 연구에서 PPI 노출은 AIG 환자의 전체 및 신규 gNEN 발생 증가와 관련이 있었다. 또한 PPI 사용은 고가스트린혈증, 장상피화생 및 위용종을 포함한 위점막 변화와도 일관되게 연관되어 있었다. gNEN의 절대위험은 낮게 유지되었으나, 이러한 결과는 AIG 환자에게 장기간 PPI를 신중하게 처방할 필요가 있음을 시사하며, 고위험군인 이들 환자에서 적절한 내시경 추적관찰의 중요성을 뒷받침한다.
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