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Review articleThe Importance of Th2 Immune Responses in Mediating the Progression of Gastritis-Associated Metaplasia to Gastric Cancer

관리자
2024-06-27
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Cancer(Basel) 2024 Jan 25;16(3):522. doi: 10.3390/cancers16030522. 

Gastric cancer 의 pathogenesis 에 대한 review 입니다. H. pylori 혹은 autoimmune 이 SPEM 및 atrophic change의 중요한 원인이며, 그러한 process에 Th2 Immune responses 가 중요한 역할을 한다는 내용입니다. 하지만 그 과정에서 RAS mutation 등은 아직 모호합니다. 내용을 살펴 보겠습니다. 


Introduction

2020년, 위암은 연령 표준화 발병률 기준으로 6위를 차지했으며, 전 세계적으로 암 사망 원인 중 5위를 기록했습니다. 위선암(gastric adenocarcinoma)은 가장 흔한 형태로, 두 가지 주요 조직학적 변형인 '장형(intestinal)'과 '미만형(diffuse)' 위암으로 구분됩니다. 이 중 장형이 더 흔하며 사망률이 낮은 것으로 알려져 있습니다. 미만형 위암은 세포 접착 분자인 E-cadherin 변화로 인해 세포 간 접착이 상실되며, 이에 따라 조직화된 선 구조가 없는 것이 특징입니다. 미만형 위암의 경우 전구 병변이 확인되지 않았으나, 장형 위암염증-위축-화생-이형성-침습성 암으로 이어지는 잘 확립된 일련의 과정에서 발생하는 것으로 여겨집니다. 이 과정은 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 감염에 의한 만성 위염에서 가장 잘 규명된 'Correa cascade'(즉, 급성 위염-만성 위염-화생-이형성-암)을 통해 설명됩니다. 이와 유사한 과정은 점막 위축을 유발하는 다른 만성 위장 상태에서도 적용될 수 있습니다.

호중구는 H. pylori에 대한 급성/선천(acute/innate) 면역 반응의 주요 효과 세포로 간주됩니다. 한편, H. pylori 의존성 위염위 화생을 유발하는 주요 만성/적응(chronic/adaptive) 면역 반응Th1형 T 보조세포(Th1) 면역 반응으로 간주되었으며, 이는 전신 및 점막에서 H. pylori 특이 항체 생성Th1형 사이토카인 생성을 포함합니다. 이러한 효과 세포들이 H. pylori를 제거하지 못할 경우, 만성 위 염증 및 점막 손상이 발생할 수 있는 것으로 여겨집니다. 또한, 항체는 보체 연쇄 반응(complement cascade)을 활성화하거나 면역 복합체 매개 메커니즘(immune complex-medated mechanisms)을 통해 상피 손상을 유발할 수 있습니다. T 세포 반응은 조직 및 상피 손상을 유발하거나 지속시킬 수 있으며, 이는 H. pylori 위염의 발생률이 AIDS 환자에서 감소하는 것으로도 뒷받침됩니다.  

Autoimmune vs. Atrophic Gastritis as Precursors of Gastric Metaplasia

위 점막의 위축조절되지 않은 위 염증의 장기적인 결과로 나타나며, 특화된 위 세포의 손실이 특징입니다. 널리 받아들여지는 분류법에 따르면, 자가면역 위축성 위염환경적 위축성 위염으로 구분됩니다. 

자가면역 위염(Autoimmune Gastritis, AIG)에서는 T 세포가 주로 벽세포(parietal cell)에서 발현되는 H+/K+ ATPase를 표적으로 삼아 위체와 위저부에 위치한 산분비 점막(oxyntic mucosa)을 파괴하며, 두드러진 호산구 침윤이 관찰됩니다. 산분비 점막의 심각한 손상은 악성 빈혈(비타민 B12 결핍으로 인한 거대적아구성 빈혈)의 발생과 위 선암 및 신경내분비 종양의 발병 위험 증가와 관련이 있습니다.

AIG에서 병원성 Th2 반응은, 자가면역 질환 모델을 사용한 연구에서 3일째 흉선 절제(d3tx)된 BALB/c 생쥐의 국소 림프절에서 활성화된 Th1 및 Th2 자가항원 특이적 T 세포가 관찰된 것을 통해 밝혀졌습니다. 이 모델에서 H⁺K⁺ATPase 특이적 Th1 및 Th2 세포 클론 모두 심각한 질병을 유발할 수 있었으며, 이러한 T 세포 클론에서 생성된 TCR 전이 생쥐는 자발적으로 AIG를 발병했습니다. Th2 반응의 병원성은 Il4⁻/⁻ 및 호산구 결핍 생쥐에서 질병 및 면역 반응이 유의미하게 감소하는 결과로 뒷받침되었으며, 이는 주로 벽세포 손실 감소와 점액세포(mucin cell) 과형성과 관련이 있으며 염증이 있는 위에서 호산구 침윤이 줄어든 것과 일치합니다.

특히, T 조절 세포(Treg) 기능의 손실이 이 맥락에서 Th2 반응을 촉진하는 데 중요하다는 점이 강조되는데, Treg가 일시적으로 고갈된 DEREG(Depletion of REGulatory T cells) 생쥐에서 AIG가 지배적인 Th2 특징을 나타냅니다. 흥미롭게도, 이 모델에서는 수지상 세포가 Th2 면역 반응을 유도하는 데 중요한 역할을 한다고 추측됩니다.

한편, IL-33의 장기적이고 높은 발현호산구의 증식 및 위 점막으로의 침윤을 유도할 수 있으며, 이는 장형 화생(intestinal-like metaplasia)의 발달에 중요한 역할을 하고, 만성 염증 상태를 촉진하여 장형 화생에서 위암으로의 전이를 위한 유리한 조건을 형성합니다. 호산구는 또한 림프절에서 Th2 의존적 항체 반응을 촉진하고, T 세포에 직접 항원을 제시하며, Th2 분화를 촉진하는 사이토카인을 방출할 수 있습니다.

더욱이, Treg의 고갈은 AIG의 배액 림프절(draining lymph nodes)에서 호산구의 확장을 촉진하여 지배적인(dominant) Th2 반응을 초래할 수 있으며, 이는 Treg 존재Th2 세포가 Th1 세포보다 세포자멸사에 더 민감하고, 따라서 Th2 세포에 대한 Treg의 조절이 Th1 세포에 비해 더 강력하다는 것을 시사합니다. 실제로, Th1에서 Th2로의 면역 반응 변화는 위암 및 이형성 환자에서도 관찰됩니다.

환경적 위축성 위염의 가장 흔한 위험 요인은 만성 H. pylori 감염으로, 이는 위암의 주요 위험 요인으로도 확인되었습니다. 주목할 점은 염분이 풍부한 식단과 같은 식이 요인도 만성 위축성 위염의 발병에 기여하는 것으로 보고되었습니다. H. pylori 감염 초기에는 주로 IL-8에 의해 매개되는 선천 면역 반응이 유발되는데, IL-8은 상피 세포에서 생성되어 호중구를 위한 화학 주성 인자 및 활성화 인자로 작용합니다. 이러한 반응은 주로 위 상피 세포의 세포내 수용체에 의존하며, 이는 H. pylori 항원이 다른 그람 음성균의 플라젤린(flagellins)과 지질다당(lipopolysaccharides)에 의해 일반적으로 활성화되는 인간 TLR 4와 5를 회피하기 때문입니다.

염증이 진행되면서 단핵구가 모집되고 M1 표현형(Th1 반응의 특징적 표현형)으로 활성화되어 IL-1β, IL-6 및 IL-8을 생성합니다. 또한, M1 대식세포IL-12를 생성하여 Th1 세포를 활성화하며, 이는 IL-17을 포함한 여러 친염증성 사이토카인이 증가된 만성 염증 환경을 조성합니다. 만성 H. pylori 감염에서는 위축이 일반적으로 다발성으로 발생하며, 흔히 위 유문부(antrum)에 국한됩니다.

위염 초기 단계와 위 점막의 만성 변화가 나타나기 전에 H. pylori를 적시에 박멸하면 위암 발생 위험이 크게 감소합니다. 더 지연된 박멸은 점막 위축을 부분적으로 되돌리고 악성 변환의 위험을 줄일 수 있지만, 점막의 심각한 변형이 이미 발생한 경우에는 암 발생 위험을 줄이는 데 박멸이 유익하지 않습니다.

일반적으로, 비 위축성 만성 위염 환자의 대부분에서는 균형 잡힌 Th1/Th2 면역 반응이 관찰되지만, 장형 화생 및 장형 위암 환자에서는 IL-13을 분비하는 세포에 의해 매개되는 우세한 Th2 면역 반응이 관찰됩니다. 이는 Th1에서 Th2로의 면역 반응 전환, 특히 IL-13 분비가 H. pylori 감염의 다양한 결과와 암으로의 진행에 관여할 수 있음을 시사합니다. 실제로, Th1 대 Th2로의 면역 반응 편향은 H. pylori 감염 결과에 영향을 미치는 것으로 나타났습니다. 구체적으로, Th1 면역 반응은 보다 활발한 염증과 증가된 세균 제거와 관련이 있는 반면, Th2 면역 반응은 덜 강한 염증, 감소된 세균 제거, 그리고 암 발생 위험 증가와 관련이 있는 것으로 보입니다.

알레르기와 기생충 감염에 대한 반응에서 Th2 면역과 호산구가 하는 역할을 고려할 때, H. pylori 감염도 어느 시점에서는 이러한 유형의 면역 반응을 유발할 수 있다고 추정하는 것이 합리적입니다. 전반적으로, 위염과 위 화생 동안 다양한 면역 반응 간의 복잡한 상호작용이 분명하며, 최근 몇 년간 Th2 면역 반Th2 면역에 관여하는 세포 유형의 중요한 역할이 부각되고 있습니다.

만성 위염은 위암 발생 위험 증가와 연관되어 있으며, 해결되지 않는 염증이 위에서 신생물 형성과 기계적으로 연결되어 있다는 연구 결과가 있습니다. 급성 위염에서 만성 위염 및 위암으로의 진행에서 특정 세포 및 분자 메커니즘이 중요한 연구 대상임은 분명하지만, 이러한 경로는 다른 논문에서 광범위하게 검토되었으므로, 본 리뷰의 범위를 벗어납니다. 대신, 우리는 위염과 위 화생과 관련된 초기 사건들에 초점을 맞추고자 합니다.


2. Inflammation in the Stomach and Gastric Metaplasia 

2.1. Gastric Metaplasia Occurs in Different Forms, Possibly Representing Separate Stages of Carcinogenesis

만성 위염에서 위축과 함께 종종 동반되는 화생(metaplasia)은 전암 상태로 간주됩니다 [42]. 화생은 특정 해부학적 부위에 정상적으로 존재하지 않는 다른 종말 분화 세포로 종말 분화 세포가 대체되는 현상으로 정의됩니다. 위 점막의 화생에는 두 가지 주요 형태가 있습니다: 장상피화생(intestinal metaplasia) [30]과 유사유문화생(pseudopyloric metaplasia)(경련억제성 폴리펩타이드 발현 화생 또는 SPEM으로도 알려짐) [43].

장상피화생의 경우, 산분비점막(oxyntic mucosa) 및/또는 유문점막(antral mucosa)이 장 상피로 대체되며, 특히 장 점액세포(intestinal goblet cells)가 풍부하게 나타납니다. 장상피화생은 다음과 같이 추가로 분류됩니다:

  1. 완전형(complete): 소장 상피와 유사하며, 장세포(enterocytes, 미세융모를 포함), Paneth 세포, 그리고 장 시알로뮤신(sialomucin, 주로 MUC2)을 생성하는 점액세포가 특징입니다. 이 경우 전형적인 위점액단백(MUC5, MUC6)은 존재하지 않습니다 [44,45].
  2. 불완전형(incomplete): 대장 상피와 유사하며, 시알로뮤신 또는 술포뮤신(sulfomucin)을 생성하는 장 점액세포중성 점액을 생성하는 위 점액세포가 혼재되어 있습니다. 그러나 장세포나 Paneth 세포는 관찰되지 않습니다. 중요한 점은, 불완전형 화생은 더 진행된 단계로 간주되며 위암으로 진행할 위험이 더 높은 것으로 보고됩니다 [46].

다른 형태인 SPEM(유사유문화생)트레포일 인자 패밀리 2(TTF2, 이전 명칭: 경련억제성 펩타이드(spsmolytic peptide))의 높은 발현과 관련되며, 산분비점막의 벽세포(parietal cell)와 주세포(chief cell)가 위점막의 유문 부위에 정상적으로 존재하는 점액 분비 상피세포로 대체되는 것이 특징입니다 [43]. SPEM은 장상피화생에 선행할 수 있는 것으로 보고됩니다 [47].

SPEM에 대한 관심은 점점 증가해왔으며, 최근에는 여러 마우스 모델에서 SPEM이 위암과 관련하여 연구되었습니다 [48–52]. 특히, SPEM이 암 발생 연쇄의 전암성 전구체라는 개념은 환자와 마우스 모델에서 나온 증거에 의해 뒷받침되고 있습니다. 이들 연구에서 장상피화생기존에 존재하는 SPEM의 맥락에서 발달하는 것으로 나타났습니다 [53–55].

그럼에도 불구하고 SPEM(유사유문화생)의 발달을 특징짓는 정확한 사건의 순서에 대해서는 여전히 논란이 존재합니다. 현재 가장 널리 받아들여지는 가설은, SPEM이 벽세포(parietal cell)의 손실과 동시에 발생하는 주세포(chief cell)의 형질전환(transdifferentiation)에 의해 발생한다는 것입니다 [56]. 그러나 특정 조건에서는 샘 협부(isthmus)에 위치한 목세포(neck cell)전구세포(progenitor cell)SPEM의 발달에 기여할 수 있다고도 여겨집니다 [57]. 최근 원발성 위선암 세포(primary gastric adenocarcinoma cell)에 대한 궤적 분석(trajectory analysis)을 통해 수행된 연구에서는, 위 신생물 세포전환된 주세포에서 유래할 수 있음을 시사하며 [58], 이는 주세포가 장형 위암(intestinal gastric cancer)의 병리 발생에서 핵심 역할을 한다는 개념을 더욱 강화합니다. 실제로, 주세포가 SPEM 세포로 전환되는 과정은 다단계 과정으로 설명됩니다.

  1. 먼저, 리소좀 및 자가포식(autophagy) 경로의 활성화를 통해 정상 세포 형태가 파괴됩니다 [59].
  2. 그다음, TFF2가 발현되어 뮤신을 포함한 과립에서 MUC6과 결합할 수 있으며 [60], CD44v9이 상향 조절됩니다 [61].
  3. 이와 동시에, 여러 전사 인자가 상향 및 하향 조절되면서 [62], 세포의 유전체 및 전사체 재배열이 일어납니다.
  4. 마지막으로, 일부 SPEM 세포mTORC1을 발현하여 증식형 표현형을 획득할 수 있지만, 대부분의 SPEM 세포는 일반적으로 비증식성(non-proliferative)으로 남아 있습니다 [59].

중요한 점은 Mist1-Kras 마우스에서 화생 전환이 Ras 신호 경로에 의존한다는 사실이 보고되었습니다. 실제로, 주세포에서 Kras의 활성화는 SPEM과 이후의 장상피화생(intestinal metaplasia)을 유도하며, MEK 억제제를 이용한 치료장상피화생의 퇴행 및 정상 점막 항상성의 회복으로 이어집니다 [63].

추가적으로, 아쿠아포린-5(Aquaporin-5, AQP5)최근 SPEM의 새로운 마커로 확인되었으며, 흥미롭게도 그 발현은 불완전 장상피화생의 샘 바닥에서 관찰되었지만, 완전 장상피화생에서는 검출되지 않았습니다 [64].

 

2.2. Different Murine Models Help to Understand Different Aspects of Metaplasia Progression to Overt Cancer 

SPEM(유사유문화생) 형질전환을 조절하는 신호이를 규제하는 과정들을 이해하는 것은 장형 위암(intestinal gastric cancer)의 병리학적 경로를 분석하는 데 있어 매우 중요합니다. 이와 관련하여, 다양한 모델은 질병의 여러 단계와 관점에서 잠재적 메커니즘을 조사하는 데 도움을 줄 수 있습니다.

약물로 유도된 위염 모델은 SPEM의 발달뿐만 아니라 더 진행된 형태의 상피 병변(예: 장상피화생, 이형성, 암)으로의 진행에서 면역계의 역할에 관한 중요한 발견을 가능하게 했습니다. 디프테리아 독소(diphtheria toxin)를 이용한 연구는 벽세포의 파괴만으로는 SPEM을 유도하기에 충분하지 않음을 보여주며 [65], 이는 세포 형질전환에 면역 신호가 필요하다는 것을 시사합니다. DMP-777L635와 같은 약물은 벽세포 표적 프로톤포어(protonophore)로 작용하여 급성 벽세포 사멸을 유발하며 [66], 유사한 독성 효과는 고용량 타목시펜(tamoxifen)을 사용해도 나타납니다 [67]. 약물에 의한 급성 벽세포 손실 후, M2 대식세포의 급성 동원제2형 친염증성 사이토카인의 상향 조절이 발생하며, 이는 SPEM의 대표적인 특징으로 간주됩니다 [68,69]. 특히, 이들 약물 중 L635만이 상당한 염증을 유발하는데, 이는 SPEM이 발암 과정으로 진행하는 데 필요할 가능성이 높습니다 [70].

더 정교한 모델은 이러한 개념을 뒷받침합니다. 예를 들어, 헬리코박터(Helicobacter)와 관련된 위 화생의 초기 모델H. felis 또는 H. pylori 균주(예: 프리-마우스 시드니 스트레인 1(pre-mouse Sydney Strain 1, PMSS1))을 이용한 장기 감염을 사용했으며, 이는 만성 염증, 위축, 그리고 점액을 생성하는 위 화생을 유발할 수 있습니다 [71–76]. T 세포가 결핍된 마우스에서는 H. felis가 높은 수준으로 집락화 되더라도 명확한 위 병리를 유도하지 못하는 반면, 면역학적 관용이 손상된 Myd88 결핍 마우스에서는 위 병리가 가속화됩니다 [73,77,78]. 이는 이러한 헬리코박터 감염 모델에서 위축과 화생이 숙주의 면역 및 염증 반응의 발달로 인한 것임을 시사합니다.

반면, 비만으로 유도된 저등급 전신 염증Th17 세포 반응을 강화함으로써 H. felis 의존성 위 병리를 악화시킵니다 [79]. 그러나 무균(germ-free) 마우스는 염증 및 화생이 약화되는 것을 보여주며 [80], 공생하는 위 미생물군(commensal gastric microflora)이 질병 진행에 관여할 가능성을 시사합니다.

DMP-777로 유도된 SPEM과 유사하게, KLF4 결핍 마우스염증 없이 SPEM이 발달하지만, 장상피화생으로 진행되거나 이형성을 유도하지는 않습니다 [49]. 반면, 벽세포에서 Hip1r이 결핍된 마우스생후 5주에 벽세포와 주세포 손실과 함께 염증성 침윤을 동반한 SPEM 계통이 발달합니다 [48,81]. 그러나 이들 모델Muc2와 villin과 같은 장상피화생의 표지자를 발현하지 않습니다. K19-C2mE 형질전환 마우스그 변형체인 Wnt1 발현 마우스(K19-Wnt1/C2mE 또는 Gan 마우스)는 각각 생후 12주5주SPEM이 발달하며, 각각 48주20주에 종양으로 진행됩니다 [50,51]. 이러한 마우스는 H. felis로 유도된 SPEM과 유사하게 눈에 띄는 대식세포 침윤과 관련된 점막 병변을 나타냅니다. 흥미롭게도, Runx3 결핍 마우스염증이나 벽세포 손실 없이 SPEM 표현형을 발달시키지만, 일부 SPEM 선(gland)의 바닥에 있는 세포Muc2와 CDX2와 같은 장상피 표지자를 발현하며, 이는 다른 위 화생 모델에서는 일반적으로 발견되지 않습니다 [52]. 따라서 다양한 모델 간 비교는 다른 모델의 맥락에서 해석될 수 있는 지지점과 참고점을 제공합니다.

더 최근에는 노화 촉진 마우스(SAMP1/YitFc; SAMP) 계통이 SPEM 발달 및 증식성 장상피화생으로의 진행을 연구하는 데 활용되었습니다 [25]. SAMP 마우스는 크론병 유사 회장염(Crohn’s disease-like ileitis)의 모델로, 진행성이고 만성적인 면역 매개성 위염을 보이며, 이는 특정 부위에서 비정상적으로 높은 위 상피 투과성 증가가 선행됩니다. SAMP 마우스의 위염헬리코박터 감염과 독립적으로 발생하며, 실제로 공생 미생물이 없는 상태에서도 고유하게 지속됩니다 [82]. 만성 위염에 취약한 SAMP 마우스는 점진적으로 화생을 발달시키며, 고도화된 SPEM 유사 특징으로 진행됩니다 [25,83].


2.3. Chronic Inflammation and Metaplasia Are Key Processes for Advancement to Gastric Carcinogenesis 

염증은 실제로 감염, 손상 또는 항상성을 손상시키는 어떠한 자극반응하여 조직에서 발생하는 일반적인 면역 매개 반응으로, 조직 구조와 기능에 외상을 초래합니다. 마찬가지로, 화생(metaplasia)손상을 주는 요인들이 존재할 때 점막 표면이 보호적이고 점액을 생성하는 표현형을 가지도록 허용하는 방어 메커니즘으로 진화한 것으로 제안되었습니다 [84]. 따라서 손상된 위에서 염증과 화생이 동시에 발생할 수 있다는 것은 놀라운 일이 아닙니다.

이러한 과정과 동시에, 면역 체계는 진행 중인 염증을 반작용하여 해결하기 위한 항염증/보호 반응을 시작할 수 있습니다. 여기에는 상처 치유 및 적극적인 조직 복구 과정이 포함됩니다 [85]. 따라서 염증의 메커니즘과 위암으로 이어지는 다양한 단계를 조사하는 것은 암의 발달 및 예후를 이해하는 강력한 도구가 될 수 있습니다.

지속적이고 해결되지 않는 만성 염증의 상태에서는 조직 복구 과정이 조절되지 않아 화생 사건이 발생하고, 결국 암으로 진행될 수 있습니다. 만성 염증은 실제로 장형(intestinal) 및 미만성(diffuse) 유형의 위암 모두에서 첫 번째 단계로 작용하며, 위암으로의 병리학적 진행에서 중요한 역할을 하는 것으로 보입니다. 이 맥락에서 대식세포(macrophage)만성 염증 미세환경을 생성하는 데 관여하며, 지속적으로 활성화되어 연속적인 조직 손상을 초래합니다 [86].

만성 염증의 맥락에서, 화생 점막증식성 표현형을 획득하여 잠재적으로 이형성과 암으로 이어질 수 있습니다 [87]. 점점 더 많은 증거는 손상 후 주세포(chief cell)가 위 조직 복구를 유도하는 재프로그래밍(reprogramming)을 겪는다고 시사합니다 [56,57,66,88]. 이러한 복구 과정만성 손상 및 염증과 결합되면 화생 및 이형성으로 이어질 수 있습니다(Figure 1).

SPEM/장형화된 SPEM이형성 발생 및 이후의 암으로 진행되는 전구체로 간주되며, 만성 염증이 존재하는 경우에는 가역적이지 않을 수 있습니다 [4]. H. pylori 감염과 관련된 경우처럼  해결되지 않는 만성 염증 위 상피 전분화에서 장형 위 화생으로의 진행에 중요한 역할을 합니다 [4,89].


Figure 1. Progression from gastritis to gastric cancer. At the onset of gastric inflammation and during its progression to a chronic stage, neutrophils and Th1-associated mediators and cell types are prevalent. As chronic inflammation proceeds, multiple cell types infiltrate the gastric mucosa as part of a mixed Th1/Th2 immune response, leading to parietal cell loss and progressive chief cell transdifferentiation, with an increase in the spasmolytic peptide, TFF2, resulting in SPEM. If the chronic inflammatory insult does not subside, SPEM progresses to a more intestinalized phenotype, with the proliferation of intestinal mucus-secreting goblet-like cells, a full Th2 response and the initiation of an irreversible stage of disease, which can eventually lead to dysplasia and cancer. Abbreviations: CCNE1, Cyclin E1; CDX2, homeobox protein CDX-2; IFN, interferon; IL, interleukin; AQP5, aquaporin 5; MIST1, muscle, intestine and stomach expression 1; MUC6, mucin 6; MYC, Myc proto-oncogene protein; NK-kB, nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells; PD-L1, programmed death-ligand 1; SHH, sonic hedgehog; TFF2, trefoil factor 2; TP53, tumor protein P53; WFDC2, WAP four-disulfide core domain 2.


3. Th2 Pathways in Gastric Metaplasia

3.1. Th2 Immune Responses, Specifically via IL-13, Is Central to the Pathogenesis of Gastric Cancer

H. pylori 관련 염증 반응에서, 대다수의 H. pylori 양성 환자주로 Th1 반응이 우세한 것으로 나타납니다[90,91]. 그러나 위암과 이형성증 환자에서는 Th1에서 Th2로의 전환이 관찰되었습니다[29]. 사실, Th1/Th2 혼합 면역 반응비위축성 만성 위염과 관련이 있는 반면, 주로 IL-13에 의해 매개되는 Th2 면역 반응장상피화생장형 위암 환자를 특징짓습니다[38].

Th1 매개 면역 반응은 주로 염증 유발로 간주되지만, Th2 반응은 면역 조절 및 보호 역할을 하며 세포외 기생충 및 세균 감염에 대한 항체 매개 면역을 촉진할 수 있습니다[92,93]. 예를 들어, 위 상피에서 IL-1β 과발현은 위염, 위축 및 화생을 유발할 수 있으며[94], IL-1이 결핍된 경우 H. pylori PMSS1(pre-mouse Sydney Strain 1, H. pylori 실험실적 strain)에 의해 유도되는 병리적 과정에 대해 보호 효과를 나타낸다고 밝혀졌습니다[76]. 마찬가지로, 인터페론(IFN)γ, 기질 유래 인자(stromal-derived factor,  SDF)-1 또는 IL-8의 이종발현(특히 IL-8의 경우 인간 IL-8 세균 인공 염색체를 보유한 이종생쥐에서)이 헬리코박터 감염 중 위염과 화생을 가속화시킵니다[95–97].

반면, IL-33 투여Th2 면역 반응을 촉진하여 위에서 화생을 유발합니다. 사실, IL-33주로 IL-13에 의해 매개되는 Th2 염증 반응호산구[25] 및 M2 대식세포[69,98]의 모집을 통해 SPEM(화생성 전구 세포)의 발달 과정에서 세포 손실 이후 화생을 유도하는 데 필수적입니다. 2018년의 중요한 연구는 Th1 또는 Th17이 아니라 Th2 면역 반응이 위염과 위암 간의 연관성을 매개한다는 사실을 밝혔습니다. 특히, CTLA4 결핍Th2 의존적 면역 조절 장애를 유도하여 위암 발병으로 이어집니다[99].

최근 Noto 등은 위염 상황에서 IL-13의 주요 공급원으로 6가지 세포 아형(비만세포, CD19+ B 세포, 대식세포, 그룹 2 선천 면역 림프구(ILC2), CD4+ 및 CD8+ T 세포)을 확인했으며, 비만세포가 가장 많은 양을 생성한다고 밝혔습니다. 이 연구에서 IL-13 수용체는 IL4Rα로 구성된 이합체로서 위 상피 세포에 발현되며, IL-13상피 세포에 직접 작용하여 목 세포(neck cell)의 확장 및 SPEM으로의 전환에 중요한 역할을 합니다. 실제로 IL4Rα가 결핍된 생쥐는 면역 세포 침투 및 단백질 생성이 야생형과 유사하지만 SPEM으로 진행되지 않아, 위암 발생 과정에서 IL-13 신호 전달의 중요성을 나타냅니다[98].

이러한 결과와 일치하게, SPEM 선과 불완전 장상피화생 선의 기저에서 AQP5를 확인한 최근 연구는 AQP5 발현이 IL-13에 의해 조절된다는 사실을 보여주며, 이 사이토카인이 화생 및 암으로의 진행 과정에서 중요한 역할을 한다는 개념을 강화합니다[64]. 또 다른 연구에서는 TNFTregsIL-13의 공급원으로 확인하고, IL-13이 STAT3의 인산화를 통해 위암 세포의 자기 갱신, 이동 및 군집 형성을 촉진한다고 제안합니다[100].

 

3.2. IL-33 Is a Crucial Inducer of Th2 Responses Primarily, but Not Exclusively, by Inducing IL-13 

IL-33비조혈 세포조혈 세포 모두에서 다양한 기관계에 널리 분포하며, 후자(조혈 세포)는 특히 대식세포와 같은 전문 항원제시세포의 제한된 집단에서 발견됩니다[101,102]. IL-33은 처음에는 극화된 Th2 림프구[101]와 최근에는 ILC2s[103]에 발현되는 세포결합 수용체인 ST2L의 발현과 M1보다는 M2 대식세포 분화를 효과적으로 유도하는 능력을 기반으로 Th2 면역과 연관되었습니다[104].

더 나아가, IL-33은 소화기 및 호흡기 점막에서 외부 환경과 상호작용하는 호산구 활성화 및 모집의 주요 조절자로도 간주됩니다[101,105,106]. 위암 환자에서 높은 혈청 IL-33 농도나쁜 예후와 연관된 것으로 보고되었으며[107], 시험관 내 실험에서는 IL-33위암 세포에 화학요법 내성을 부여하고[108], 침습성을 증가시키는 것으로 나타났습니다[109].

위 화생에서 IL-13의 중요성은 주로 점액 과분비[110,111]와 관련이 있는 것으로 보이며, 이는 SPEM의 특징적 특성입니다[87,112]. 그러나 IL-33에 의한 IL-13 유도벽세포 손실 및 점액 생성 세포로의 주세포 전환 이후 화생을 촉진하는 데 필요합니다.

최근 연구에 따르면, 위암 발생 과정에서 일반적으로 다운레귤레이션되는 미토콘드리아 유전자인 GRIM-19의 손실IL-33 의존적인 방식으로 SPEM을 촉진한다고 밝혀졌습니다. 기전적으로, GRIM-19 결핍NF-kB의 발현을 증가시켜 NLRP3 염증복합체를 활성화하고, 이는 IL-33의 발현 및 방출을 유도합니다[113].

흥미롭게도, IL-33 수용체 결핍 생쥐 L635 처리 후 SPEM을 발달시키지 않지만, 이러한 생쥐에 재조합 IL-13을 투여하면 SPEM 발달이 복원되며, 이는 SPEM 발병에서 IL-13의 주요 역할 IL-33이 상위 유도인자로서 작용함을 시사합니다[69].

또한, L635 처리된 생쥐에서 IL-33에 의해 유도된 M2 대식세포 극성화더 진행된 화생으로의 진행과 연관되지만, 화생 유도에는 필요하지 않습니다[68,69]. 최근 연구에서는 상피 유래의 WAP 4-이황화 코어 도메인 2(WAP four-disulfide core domain 2, WFDC2) IL-33 의존적 M2 대식세포 극성화를 통해 SPEM을 유도하는 것으로 나타났습니다. 화학적으로 유도된 위염 생쥐 모델에서 WFDC2가 없는 경우 M2 대식세포 침윤이 감소하고 SPEM 및 이형성으로의 진행이 관찰되지 않았으나, 재조합 WFDC2(rWFDC2) 또는 재조합 IL-33 투여SPEM 발달을 복원했습니다[114].

또한, 화생은 조직 손상에 대한 재생 기능을 수행하며 상피 복구를 촉진하는 것으로 생각됩니다[112]. 이러한 개념에 따라 IL-33/ST2 축장 점막 상처 치유에서 중요한 역할을 하며, 상피 복구와 재생을 촉진하고, 장벽 무결성(barrier integrity)의 전반적인 회복염증 해소에 기여합니다. IL-33은 급성 덱스트란 나트륨 설페이트(DSS) 처리 직후 생쥐의 결장에서 염증을 초기에는 유지할 수 있지만, 주요 역할은 회복 단계에서 점막 상처 치유를 촉진하는 데 있습니다[115]. 따라서 IL-33/IL-13 축종양 촉진 과정에 중요한 역할을 할 수 있지만, 위 상피 복구에도 결정적인 역할을 할 수 있습니다. 이러한 발견은 TFF2 결핍 생쥐에서 IL-33 감소가 화생 발달 결함 및 위 상피 복구 지연과 연관되어 있다는 이전 연구 결과와 일치합니다[112,116,117]. 더욱이, L635로 급성 처리된 후 IL-33, ST2, IL-13이 결핍된 생쥐벽세포의 광범위한 손실소화효소 과립 성숙 전사인자인 Mist1의 감소를 보였으나, 주세포는 완전한 분화를 이루지 못했습니다[69]. 이는 위 상피 복구 과정의 일부로서 전환 분화를 촉진하기 위해 적절한 사이토카인 반응이 필요함을 나타냅니다. 실제로, IL-33은 위암 발생 과정에서 자가분비 자극으로 작용할 수 있다고 제안되었습니다. IL-33과 그 수용체 ST2는 분화가 낮은 인간 위암 세포에서 공재현되며, 기능적으로 IL-33의 자기 자극은 암 줄기세포의 생존과 증식을 촉진하고, Wnt 축과 협력하여 화학요법 내성을 부여하는 것으로 나타났습니다[118].


3.3. Cell Types Associated with the Cascade of Events Leading to Gastritis, and Subsequently to Gastric Metaplasia 

IL-33은 사실상 호산구 매개 알레르기 염증과 천식을 유발하는 중요한 매개체로 떠올랐으며[105,106], 기생충성 구충 감염 후 호산구 모집과 기생충 배출에서 중추적인 역할을 합니다[106]. 위 면역 체계에서 IL-33의 효과호산구M2 대식세포의 대규모 침윤을 포함하며[69], 이는 만성 염증 상태를 더욱 지속시킵니다. 중요하게도, 위 화생 및 암 발생 동안 호산구의 유입병원성보호 기능을 모두 가지고 있는 것으로 생각됩니다. 초기 위암을 조사한 이전 연구에서는 활성화된 형태학적 증거와 함께 종양 기질 호산구의 존재를 보였으며, 활성화된 호산구밀접하게 접촉한 종양 세포국소 세포 병리적 변화를 초래한다고 보고했습니다[119]. 호산구의 발달과 모집은 호산구의 성숙과 분화를 위한 주요 인자인 IL-5에 의존하지만, 이들은 또한 호산구의 활성화와 모집에도 중요합니다. 케모카인 리간드(Chemokine ligand, CCL) 11 CCL24(각각 eotaxin-1eotaxin-2로 알려짐)는 호산구 표면에 발현된 케모카인 수용체 CCR3에 결합하는 호산구 특이적 케모카인으로, 호산구 모집에 중요합니다[120,121]. 호산구는 만성 장 염증과 연관되어 있으며, IL-33은 장으로의 호산구 침투를 유도하고 강력한 점막 Th2 면역 반응을 유발합니다[122]. 위에서는 호산구가 헬리코박터 감염 동안 위 점막 내 염증성 침윤에 존재합니다[123,124].

또한, 만성 염증 동안 IL-33에 의해 유발된 호산구의 위 점막으로의 모집SPEM을 촉진하는 일련의 사건을 시작하는 데 중심적인 역할을 합니다[25]. 호산구는 위염/화생으로 이어지는 초기 사건에서 중요한 역할을 하지만, IL-33에 반응하고 위염/화생 과정에 관여할 수 있는 다른 선천 면역 세포 유형도 존재합니다. 이러한 세포 유형 중 하나인 IL-33으로 활성화된 M2 대식세포 IL-33을 강력하게 생성하는 것으로 알려져 있습니다.

사실, IL-33은 위에서 전체 대식세포 수를 증가시키고, 이를 대체적으로 활성화된 M2 표현형으로 극성화하는 능력을 가지고 있는 것으로 잘 알려져 있으며, 이는 말초(복막)에서도 관찰됩니다[117]. IL-33 또는 ST2가 결핍된 생쥐는 진행된 SPEM에서 M2 대식세포 수가 현저히 감소하지만, IL-33/ST2 축의 하위에 작용하는 재조합 IL-13(rIL-13)을 투여하면 ST2 결핍 생쥐에서 이 조건을 복원할 수 있습니다[69].

만성 위염의 SAMP (senescence-accelerated prone mouse 1, SAMP1/YitFc mouse) 모델에서는 호산구가 M2 대식세포 활성화를 주도하는 주요 세포 유형으로 보이며, 호산구를 제거하면 IL-33을 차단하는 것과 유사한 효과를 보여 위 M2 대식세포 활동을 감소시킵니다. 이는 또한 IL-33을 방출하여 스스로를 연료로 하는 악순환을 초래할 수 있습니다[25]. 반면, 호산구L635 유도 SPEM 모델에서는 관련이 없는 것으로 보입니다. 이는 자발적 만성 염증 모델과는 달리 화학적으로 유도된 벽세포 소멸을 통해 SPEM이 발생하기 때문입니다. 사용된 모델의 차이는 advanced SPEM의 시작과 지속에 주로 관여하는 세포 유형의 차이를 설명할 수도 있습니다[69].

최근 연구에 따르면, IL-33에 의해 활성화된 비만세포종양 관련 대식세포종양 혈관 신생의 진행을 촉진하며, 위암 환자에서 생존율 저하와 관련이 있는 것으로 나타났습니다[125]. 비만세포와 호산구는 복잡한 자가 지속적 사이클에서 상호작용하며, 호산구는 비만세포의 분화, 활성화, 증식 및 생존을 자극하는 매개체를 생성합니다[126]. 추가적으로, 활성화된 비만세포 IL-5과립구-대식세포 집락 자극 인자(granulocyte–monocyte colony-stimulating factor)를 방출하여 호산구의 모집과 활성화를 유도합니다[127]. 또한, IL-33 자극은 시험관 내에서 비만세포가 IL-2를 방출하도록 유도하며, 이는 다시 ICOS+ Tregs분화와 확장을 촉진해 CD8+ T 세포를 억제합니다. 특히, NOD/SCID 생쥐를 이용한 이식 위암 모델에서는 IL-33/IL-2 의존적인 ICOS+ Tregs의 활성화종양의 성장과 진행을 촉진한다고 보고되었습니다[128]. 

한편, ILC(선천성 림프세포) 계열의 한 하위 유형인 ILC2전사 인자 GATA3에 의해 조절되며[129], IL-33, IL-25 및 TSLP에 의해 자극받아 2형 사이토카인의 선천적 공급원이 됩니다[130,131]. ILC2는 조직 재형성, 점액 화생, 호산구증 및 대체 대식세포 활성화를 2형 사이토카인 생산을 통해 유도합니다[132]. ILC2가 SPEM을 촉진하는 역할은 논란의 여지가 있습니다. ILC2는 위벽세포 손실로 인한 손상 후 SPEM 유도에 필수적인 것으로 보고되었으며, IL-33 의존적으로 축적됩니다. 구체적으로, 손상 후 위 점막의 ILC2 의존적 조직 복구 과정간엽(mesenchymal) 세포조혈(hematopoietic) 세포 구성의 일련의 변화를 포함하며, 주세포 재 프로그래밍, tuft 세포점액 분비 상피 세포증식 및 면역세포 모집이 포함됩니다[133]. 같은 연구에서 위 ILC2SPEM 발생과 연관된 특정 전사체 프로파일(transcriptomic profile)을 보였습니다[133]. 반면, 만성 위염 경향이 있는 SAMP 생쥐에서는 ILC2 빈도의 증가는 비교적 미미하며, SAMP 위 페노타입에 대한 ILC2의 정확한 기여는 알려지지 않았습니다. 사실, T/B 세포는 없지만 ILC 기능이 온전한 SAMP 생쥐(SAMP x Rag2−/−)는 거의 정상적인 위를 가지고 있어, ILC가 SPEM 발달에 거의 영향을 미치지 않는 것으로 보입니다. 이는 이들이 적응 면역 반응을 일으키거나 만성 염증 상태를 지속시킬 수 없기 때문일 수 있습니다[25]. 

그럼에도 불구하고, IL-33ILC2에서 IL-13 생산을 유도하여 쥐의 대장에서 장 점액세포 분화를 촉진한다고 보고되었습니다[134]. 이는 만성 위염 맥락에서 IL-33/IL-13 축이 장 화생 유도에 중요한 역할을 할 수 있음을 시사합니다. IL-33손상된 상피세포활성화된 대식세포에서 알라민(alarmin)으로 방출되며, Th2 반응 맥락에서 염증성 위 점막에 축적되어 ILC2를 활성화해 IL-13을 생산하게 만듭니다[135]. 최근 연구에서 O’Keefe 등은 ILC2 유래 IL-13이 tuft 세포의 확장을 자극하고, 이들로 하여금 IL-25를 생성하도록 유도한다고 밝혔습니다. 이는 다시 ILC2의 활동을 더욱 촉진하는 피드백 회로를 형성하며, SPEM의 발달과 이후 위암으로의 진행을 촉진한다고 생각됩니다. 실제로 gp130−/− 종양-bearing 생쥐IL-13 또는 IL-25 억제제를 투여했을 때, 더 작은 종양더 적은 ILC2 및 tuft 세포를 포함하는 결과를 보였습니다. 또한, intestinal-like 위암 환자에서 ILC2와 tuft 세포의 유전자 서명 발현이 높을수록 생존율이 낮다는 점도 제기되었으며, 이는 이 Th2 회로가 위암의 발달과 진행에 기여함을 더욱 강화합니다[136]. 추가적으로, 최근 연구 결과에 따르면 IL-25를 발현하는 종양 내 대식세포 밀도가 높을수록자의 전체 생존율이 높아지는 것으로 나타났으며, 이는 T 효과기/T 조절비를 조절함으로써 가능할 수 있습니다[137](Figure 2).

Figure 2. Th2-depenent gastric metaplasia onset and progression to SPEM. Following parietal cell loss, IL-33 is released, promoting activation and recruitment of different cell types involved in Th2 immune responses. IL-25, released by Tuft cells, also contributes, along with IL-33, to potentially induce the activation and proliferation of ILC2s. M2 macrophages and eosinophils, in turn, produce IL-13 and more IL-33, self-sustaining a feed-forward cycle, stimulating mast cell activity. The resulting downstream release of IL-13 promotes the progression to SPEM, that, in the presence of a chronic inflammatory insult, can lead to intestinal metaplasia and cancer. Abbreviations: IL, interleukin; SPEM, spasmolytic polypeptide-expressing metaplasia. 


Conclusions 

증가하는 증거는 Th2 면역 반응그와 관련된 사이토카인화생의 발달에 중요한 역할을 한다는 점을 뒷받침하며, 이는 위염과 위 화생의 치료 및 예방을 위한 중요한 표적이 될 수 있음을 시사합니다. 실제로 IL-33, IL-25, IL-13, IL-5와 같은 사이토카인을 표적으로 삼는 것호산구, M2 대식세포, 비만세포경우에 따라 ILC2와 같은 면역세포의 하위 모집 및 활성을 조절하는 데 효과적이며, 따라서 위염과 이에 따른 위 화생을 예방하거나 감소시키는 데 유용할 수 있습니다. 또한, 만성 염증조직 복구 과정을 조절하지 못해 화생 사건으로 이어지는 데 미치는 영향을 고려할 때, 화학적, 면역학적 또는 유전적 조작 없이 자연적으로 발생하는 표현형을 나타내고 인간 환경을 더 가깝게 반영하는 SAMP 생쥐와 같은 마우스 모델특정 매개체 및/또는 세포 집단이 질병의 진행 이전 및 진행 중에 미치는 기여를 철저히 분석하는 데 매우 유용할 수 있습니다. 위 이형성 및/또는 진행된 위암으로 완전히 진행하거나 유도될 수 있는 다른 모델도 이 치명적인 상태의 발병 기전과 치료를 더욱 잘 이해하는 데 적합한 도구를 제공합니다.

Increasing evidence supports Th2 immune responses and their associated cytokines to represent key players in the development of metaplasia and may serve as important targets for the treatment and prevention of gastritis and gastric metaplasia. In fact, targeting cytokines, such as IL-33, IL-25, IL-13 and IL5, is effective in modulating the downstream recruitment and activation of immune cells, such as eosinophils, M2 macrophages, mast cells, and in some instances, ILC2s, therefore can be beneficial in preventing/reducing gastritis and downstream gastric metaplasia. Moreover, taking into account the impact of chronic inflammation in promoting dysregulated tissue repair processes resulting in metaplastic events, murine models, such as SAMP mice, that develop a spontaneously occurring phenotype and more closely resemble the human setting (without chemical, immunologic, or genetic manipulation), can prove to be very useful to thoroughly dissect the contribution of specific mediators and/or cell populations prior to, and during, the progression of disease. Other models that fully develop or can be induced to progress toward gastric dysplasia and/or advanced gastric cancer will also provide the appropriate tools to further understand the pathogenesis and treatment of this devastating condition.


Simple Summary: 

위암은 전 세계적으로 가장 흔하고 치명적인 신생물 중 하나입니다. 지난 수십 년 동안 위암 치료를 개선하기 위한 상당한 진전이 있었지만, 그 병인과 발병 기전에 대한 이해가 불완전하여 위암을 효과적으로 예방하고 치료하는 데 여전히 한계가 있습니다. 가장 흔한 위암 아형인 장형 위암(intestinal gastric cancer)은 다단계 과정을 통해 발병하며, 이 과정에서 위 세포의 병리학적 변화가 점진적으로 발생하여 궁극적으로 종양이 형성됩니다. 최근 증거에 따르면 환경적 요인 외에도 면역 체계가 위염에서 화생, 이형성, 그리고 최종적으로 위암으로 이어지는 연속 과정에서 중요한 역할을 하며, 이는 주로 유형 2 면역 반응(type 2 immune responses)을 통해 이루어집니다. 본 리뷰에서는 현재 문헌을 요약하고, 위암의 발달과 진행에 있어 T 헬퍼 2(Th2) 면역이 미치는 영향에 대한 전반적인 해석을 제공합니다.

Gastric cancer is one of the most prevalent and deadliest neoplasms worldwide. Although significant advances have been made in recent decades to improve its treatment, an incomplete understanding of its etiology and pathogenesis still limits our ability to effectively prevent and treat gastric cancer. It is well established that the most common subtype of gastric cancer (intestinal gastric cancer) develops through a multi-step process, wherein pathologic changes in gastric cells progressively occur, ultimately leading to the development of tumors. Recent evidence suggests that, aside from environmental factors, the immune system plays a key role in the sequela from gastritis to metaplasia, dysplasia and finally, gastric cancer, primarily through type 2 immune responses. In this review, we summarize the current literature and provide an overall interpretation regarding the impact of T helper 2 (Th2) immunity on the development and progression of gastric cancer.


Abstract

Gastric cancer is one of the leading causes of cancer deaths worldwide, with chronic gastritis representing the main predisposing factor initiating the cascade of events leading to metaplasia and eventually progressing to cancer. A widely accepted classification distinguishes between autoimmune and environmental atrophic gastritis, mediated, respectively, by T cells promoting the destruction of the oxyntic mucosa, and chronic H. pylori infection, which has also been identified as the major risk factor for gastric cancer. The original dogma posits Th1 immunity as a main causal factor for developing gastritis and metaplasia. Recently, however, it has become evident that Th2 immune responses play a major role in the events causing chronic inflammation leading to tumorigenesis, and in this context, many different cell types and cytokines are involved. In particular, the activity of cytokines, such as IL-33 and IL-13, and cell types, such as mast cells, M2 macrophages and eosinophils, are intertwined in the process, promoting chronic gastritis-dependent and more diffuse metaplasia. Herein, we provide an overview of the critical events driving the pathology of this disease, focusing on the most recent findings regarding the importance of Th2 immunity in gastritis and gastric metaplasia.

Keywords: IL-33; M2 macrophages; Th2 immunity; eosinophils; gastric metaplasia; intestinal metaplasia; spasmolytic polypeptide-expressing metaplasia (SPEM).

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