Am J Gastroenterol. 2024 Jul 5. doi: 10.14309/ajg.0000000000002948.
Italy의 AIG 연구 그룹인 the Autoimmune gastRitis Italian netwOrk Study grOup (ARIOSO)에서 약 1600명의 AIG 환자들의 임상적 특징을 정리하여 발표한 내용입니다. 살펴 보겠습니다.
지난 10년 간 AIG의 많은 역학적, 병태생리학적, 임상적 측면이 밝혀졌음에도 불구하고, 아직도 다각적인 임상 양상에 대해서는 많은 불확실성이 존재합니다. (Helicobacter pylori infection의 역할, anti-parietal cell antibody (PCA)-positive 및 -negative AIG의 차이, risk of developing type 1 gastric neuroendocrine neoplasms (gNENs) and gastric adenocarcinoma over time 등)
1. Introduction
자가면역 위염(AIG)은 부분적으로 알려진 면역학적 기전에 의해 진행적으로 산 분비선(oxyntic gland)이 손실되는 장기 특이적 질환입니다. 임상적으로 이는 철분과 비타민 B12 흡수 장애를 초래하여 빈혈, 범혈구감소증, 또는 위장관, 신경학적, 심혈관 증상으로 나타날 수 있습니다. 그러나 AIG는 수년간 무증상일 수 있어 자주 과소진단되는 질환입니다. 전반적으로 AIG의 유병률은 약 2-5%로 추정되며, 60세 이상의 여성에서 더 흔하지만, 남녀노소를 포함해 심지어 어린이에서도 발생할 수 있습니다.
지난 10년 동안 AIG의 많은 역학적, 병리생리학적, 임상적 측면이 밝혀졌음에도 불구하고, 다면적인 임상 양상에 대한 불확실성, Helicobacter pylori 감염의 잠재적 역할, 벽세포 항체(PCA) 양성 및 음성(즉, 혈청 음성) AIG 간의 차이, 그리고 시간이 지나면서 제1형 위 신경내분비 종양(gNENs) 및 위 선암 발생 위험에 대한 많은 불확실성이 존재합니다. 실제로, 실제 임상 환경을 더 잘 반영하는 대규모 다기관 연구는 부족한 실정입니다. 최근 AIG의 자연사에 관한 네 편의 권위 있는 논문이 발표되었으며, 이 논문들은 위 선암 발생 위험이 사실상 없다는 점을 밝혔습니다. 또한, H. pylori가 위 자가면역으로의 첫 번째 "타격"이 될 수 있다는 가설이 제기되었으며, 일부 저자들은 위 선암 발생 위험이 H. pylori 감염과 연관될 수 있다고 추정했습니다. 그러나 "pure(순수)" AIG와 이전에 H. pylori 감염이 있었던 AIG 간의 차이에 초점을 맞춘 연구는 드뭅니다. 마지막으로, PCA 음성 AIG의 특징을 조사한 대규모 다기관 연구도 아직 이루어지지 않았습니다.
본 연구에서는 H. pylori 감염 여부와 PCA 상태에 따른 차이를 살펴보고, 위 선암 및 gNEN(위 신경내분비 종양) 발생 위험을 평가함으로써, AIG 환자들의 대규모 다기관 코호트를 기술하고자 하였습니다.
2. Methods
Study population and inclusion criteria
이 연구는 AIG(자가면역 위염) 관리에 오랜 전문성을 가진 이탈리아 내 8개 3차 의료기관 소속 소화기내과 전문의들로 구성된 Autoimmune gastRitis Italian netwOrk Study grOup (ARIOSO)이 수행한 이탈리아 다기관, 후향적, 종단적 연구입니다. 우리는 2010년부터 최소 1년에 한 번 이상 추적 관찰된 AIG 확진 성인 환자(만 18세 이상)를 대상으로 하였으며, 2023년 1월까지(마지막 추적 관찰: 2023년 12월) 데이터를 수집했습니다. 내시경 기술의 점진적 발전, 표준화된 병리 보고서의 부재, 그리고 높은 결측 데이터 비율을 피하기 위해 2010년 이전 환자는 제외하였습니다.
AIG의 진단은 조직학적 근거에 기반을 두었으며, 위 조직 병리학 표본은 각 센터에서 경험이 풍부한 위장관 병리학자들이 평가하였습니다. 특히, 시드니-휴스턴 기준(Sydney-Houston criteria)에 따라 위 전정부, 각절흔부, 그리고 위체부 점막에서 각각 최소 5개의 생검을 수행한 상부위장관 내시경을 시행한 환자를 포함하였습니다. 이전 연구에 따라, AIG 확진에 PCA(벽세포 항체) 존재는 필수 조건으로 간주되지 않았습니다. 이는 전체 환자의 최대 20%가 혈청 음성임이 알려져 있기 때문입니다. 또한, 연구 설계에 따라 H. pylori 감염 병력이 있는 환자도 제외하지 않았습니다.
AIG와 일치하는 초기에서 후기 단계의 조직 병리학적 병변은 다음과 같이 정의되었습니다.
(a) 산 분비 점막의 모든 등급의 위축(경도에서 중증까지)
(b) 전정부 점막의 위축 부재
(c) 산 분비 점막의 위축과 함께 발생하는 장 및 가성유문 화생
(d) 산 분비 점막의 장크롬친화세포 유사세포(ECL) 과형성과 전정부 점막의 가스트린 생성 세포 과형성
실제로, 신경내분비 세포는 항-크로모그라닌 A 단클론 항체와 항-가스트린 단클론 항체를 사용한 면역조직화학을 통해 검출되었습니다. 위 선암 및 1형 gNEN(위 신경내분비 종양)을 포함한 위 종양 발생 여부도 기록되었습니다.
다음과 같은 배제 기준을 적용하였습니다:
- AIG의 조직학적 진단 부재
- 불확실한 조직학적 소견
- 위체부와 전정부 모두에 위축이 있는 위축성 범위염
- H. pylori 관련 전정부 위축성 위염
Timepoints and variables collected
주요 시점으로 진단 시점(T0)과 마지막 가용 내시경 추적 관찰(T1)을 고려하였으며, 위 선암 또는 gNEN(위 신경내분비 종양)이 발생한 경우 기타 중간 시점을 고려하였습니다. 모든 환자는 임상 진료 지침 및 기존 가이드라인에 따라 임상 및 내시경 평가를 받았습니다. 연구 변수는 사전에 정의된 비식별화된 스프레드시트를 사용하여 각 지역에서 수집되었습니다. 연구 시작 전에 연구 코디네이터(MVL)가 여러 차례 온라인 회의를 개최하여 데이터 수집 방법과 각 변수를 분류하는 방법을 설명하였으며, 이를 통해 센터 간 변동성을 최소화하고자 하였습니다.
연구의 주요 관심 변수로 조직병리학, PCA(벽세포 항체) 양성 여부, 그리고 H. pylori 감염 병력 데이터를 수집하였습니다. PCA는 각 지역 실험실의 가용성에 따라 면역형광법 또는 ELISA를 통해 평가되었습니다. 환자가 과거 H. pylori 감염이 있었던 것으로 간주된 경우는 명확한 증거(위 조직병리 표본에서 H. pylori 검출, 양성 C13 요소호기검사, 양성 대변항원검사, 또는 혈청 항-H. pylori 항체 양성)를 기반으로 하였습니다. 또한, 위염 평가에 대한 조작적 연결(OLGA) 데이터도 수집하였습니다.
진단 시점에서 AIG와 관련된 임상 증상도 수집되었으며, 여기에는 다음과 같은 내용이 포함됩니다.
- 혈액학적 증상(철분 또는 비타민 B12 결핍 빈혈, 적혈구 크기 이상증, 범혈구감소증, 혈소판감소증)
- 위장관 증상(소화불량, 위식도 역류 질환, 설사, 체중 감소)
- 심혈관 증상(고호모시스테인혈증과 관련된 심혈관 사건)
- 신경학적/신경정신학적 증상(기억력 저하, 감각 이상, 기분 변화, 정신병, 기타 말초/중추신경계 이상)
- 부인과적 증상(불임 또는 반복 유산 병력)
또한, 1차 가족의 AIG 병력과 기타 자가면역질환(예: 자가면역 갑상선 질환, 제1형 당뇨병, 백반증, 애디슨병, 류마티스 관절염, 건선, 결합조직 질환)과의 연관성에 대한 데이터도 수집하였습니다. 이러한 "임상 군집"은 이미 AIG의 주요 임상 양상으로 보고된 바 있습니다.
통계 분석에서는 비타민 B12 또는 철분 결핍과 관련된 혈액학적, 신경학적, 심혈관, 부인과적 이상을 "명백한 임상 증상"으로 간주하였습니다. 추가로 수집된 사회인구학적 데이터에는 AIG 진단 시 연령, 성별, AIG와 관련된 증상, 실험실 이상 또는 징후의 발현과 최종 진단 사이의 시간 간격(진단 지연으로 정의), 결혼 상태, 교육 연수, 사회경제적 상태, 및 의료비 면제 여부가 포함되었습니다.
Study endpoints
본 연구의 1차 목표는 AIG 환자의 주요 사회인구학적 및 임상적 특성의 유병률을 보고하는 것이었습니다. 2차 목표는 위 선암과 gNEN(위 신경내분비 종양)의 누적 발생률을 조사하는 것이었습니다. 3차 목표는 H. pylori에 노출되지 않은 환자와 노출된 환자 간, 그리고 혈청 음성(PCA 음성) AIG 환자와 혈청 양성(PCA 양성) AIG 환자 간의 잠재적 인구학적 및 임상적 차이를 분석하는 것이었습니다. 마지막으로, 다변량 분석을 통해 위 신생물 발생과 관련된 잠재적 요인을 조사하였습니다. 다변량 분석은 후향적으로 gNEN에만 제한적으로 적용되었으며, 이는 위 선암 사례가 소수에 불과했기 때문입니다.
Statistical analysis and ethics
본 연구의 모든 계산은 Stata 18 (StataCorp, College Station, TX)을 사용하여 수행되었습니다. 양측 검정에서 p<0.05는 통계적으로 유의한 것으로 간주되었습니다. 구체적으로, 연속형 데이터는 중앙값 및 사분위 범위(IQR; 25~75 백분위수)로 기술되었으며, 범주형 데이터는 개수와 백분율로 기술되었습니다. 백분율 계산은 분석 중인 변수에 대한 데이터가 없는 사례를 제외한 후 수행되었으며, 이는 표에 표시되었습니다.
Fisher의 정확 검정을 사용하여 혈청 양성 환자와 혈청 음성 환자 간, H. pylori 미경험 환자와 H. pylori 노출 환자 간의 비교를 수행하였습니다. gNEN 발생률 분석은 사건 발생률(100인/연 기준)을 계산하고, Kaplan-Meier 생존 곡선을 비교하기 위해 로그 순위 검정을 사용하였습니다. gNEN에 대한 Cox 회귀 모델을 적용하여 후보 위험 요인과 관련된 위험비(hazard ratio)를 추정하였습니다. 첫 번째 모델에서는 임상 질문에 따라 PCA 상태와 H. pylori 상태만 포함되었습니다. 두 번째 모델에서는 사전 식별된 잠재적 교란 요인으로 조정된 다변량 분석이 수행되었으며, 이 모델에는 상관관계가 없는 변수만 포함되었습니다. 중앙 추적 관찰 기간(IQR)은 역 Kaplan-Meier 방법을 사용하여 계산되었습니다.
Results
처음에는 1896명의 환자가 등록되었으나, 결측 데이터가 과다한 298명을 제외하고 최종적으로 1598명의 AIG 환자가 포함되었습니다(중앙 연령 58세, IQR 46-68; 여성:남성 비율 2.7:1). Table 1에는 주요 사회인구학적 특징이 보고되어 있으며, 기타 중요도가 낮은 사회인구학적 특징은 suppl. Table 1에 기술되어 있습니다. 대부분의 환자(1171명, 73.3%)는 여성이며, 50세 이상(1054명, 65.6%)이고 비흡연자(443/682명, 65.0%)였습니다.
Table 1. Sociodemographic characteristics and baseline autoimmune gastritis staging of the 1598 included patients.
Table 2는 진단 시점에서 임상적 특징의 유병률을 보여줍니다. 혈액학적 및 위장관 관련 증상이 가장 흔하였으며, 약 절반(863명, 54.0%)이 최소 하나 이상의 자가면역 질환을 동반하고 있었습니다. 또한, 129/1069명(12.1%)이 AIG에 대한 직계 가족력을 가지고 있었습니다. 관찰 기간 동안 위선암은 15건(0.9%; 중앙 연령 68세, IQR 59-78; 여성:남성 비율 1.5:1), 위 신경내분비종양(gNEN)은 153건(9.6%; 중앙 연령 63세, IQR 56-72; 여성:남성 비율 2:1)이 발생하였으며, 각각의 전체 발생률은 100인/연 기준으로 0.12(95% CI 0.07-0.20)와 1.22(95% CI 1.03-1.42)였습니다. PCA 및 H. pylori 상태만을 고려한 모델에서, gNEN에 대한 위험비는 혈청 양성 AIG의 경우 1.05(95% CI 0.65-1.69; p=0.852), H. pylori 노출 환자의 경우 0.78(95% CI 0.53-1.16; p=0.221)로 나타났습니다. 전체 중앙 추적 관찰 기간은 89개월 (7.4년) (IQR 48-138)이었습니다.
Table 2. Prevalence of the clinical characteristics at the time of diagnosis in patients with autoimmune gastritis (AIG).
Table 3과 suppl. Table 2는 H. pylori 감염 상태에 따른 사회인구학적, 검사실, 임상적 특성을 비교한 결과를 보여줍니다. H. pylori-비감염 환자는 초기 혈청 가스트린 수치가 유의하게 더 높았으며(431 pg/mL, IQR 184-849 vs 308 pg/mL, IQR 113-741; p=0.0063), 남성 비율이 더 높았습니다(28.6% vs 23.1%; p=0.017). 반면, H. pylori-노출 환자는 여성 비율이 더 높았으며(76.9% vs 71.4%; p=0.018), 프로톤펌프억제제(PPI) 치료를 받고 있는 경우가 더 많았습니다(53.7% vs 40.7%; p=0.026). 또한, 낮은 사회경제적 상태를 가진 경우가 더 많았습니다(27.7% vs 13.0%; p=0.012).
추가적으로, H. pylori-비감염 환자는 진단 시점에서 비타민 B12 결핍/철 결핍과 관련된 임상 증상이 있는 경우가 더 많았으며(17.5% vs 12.1%; p=0.016), AIG에 대한 직계 가족력이 있는 비율이 더 높았습니다(14.7% vs 8.9%; p=0.012). 하부 위장관 증상이 있는 경우(16.1% vs 9.2%; p=0.012), 제1형 당뇨병이 동반된 경우(4.9% vs 2.3%; p=0.025), 그리고 대적혈구성(악성) 빈혈이 동반된 경우(30.9% vs 21.1%; p=0.003)도 더 흔했습니다.
Table 3. Comparison of the main sociodemographic, laboratory, and clinical characteristics depending on the H. pylori infection status.
Tablel 4와 suppl. Table 3은 혈청 PCA 상태에 따른 사회인구학적, 검사실, 임상적 특성을 비교한 결과를 보여줍니다. PCA 음성 AIG 환자의 진단 시 중앙 연령은 PCA 양성 AIG 환자보다 유의하게 더 높았습니다(62세, IQR 50-71 vs 57세, IQR 45-67; p=0.0012). 반면 PCA 양성 AIG 환자는 초기 혈청 크로모그라닌 A 수치가 유의하게 더 높았으며(140.5 pg/mL, IQR 66-246 vs 99 pg/mL, IQR 57-159; p=0.0151), 동반 질환 수가 더 많았습니다(1, IQR 1-3 vs 1, IQR 0-2; p=0.0126).
마지막으로, PCA 양성 환자는 연관된 자가면역 질환(59.0% vs 42.9%; p<0.001), 자가면역 갑상선 질환(57.7% vs 37.4%; p<0.001)의 유병률이 유의하게 더 높았으며, 환자 발굴 전략(case-finding strategy)을 통해 진단될 가능성이 더 높았습니다(15.3% vs 2.6%; p<0.001).
Table 4. Comparison of sociodemographic, laboratory, and clinical characteristics depending on serum anti-parietal cell antibody (PCA) status.
Table 5는 잠재적 혼란 변수를 조정한 후 gNEN에 대한 위험비를 분석한 다변량 분석 결과를 보여줍니다. AIG 진단 시 뚜렷한 임상 증상이 있는 경우만이 유의미하게 높은 위험비(16.44, 95% CI 9.94-27.20; p<0.001)와 연관된 변수로 나타났습니다.
Table 5. Cox multivariable analysis looking at the hazard ratio (HR) of neuroendocrine neoplasms after adjustment for potential confounders.
H. pylori 상태와 PCA 상태에 따른 Kaplan-Meier gNEN-free 생존 추정 곡선은 Figure 1A와 1B에 각각 나타나 있습니다. H. pylori-비감염 환자와 H. pylori-노출 환자 간, 그리고 PCA 음성 환자와 PCA 양성 환자 간에는 유의미한 차이가 관찰되지 않았습니다.
Figure 1. Kaplan Meier gastric neuroendocrine neoplasm (gNEN)-free survival estimate curves by H. pylori (HP; A) and anti-parietal cell antibody (PCA; B) status. No statistically significant differences were noticed in both cases.
Discussion
현재 연구는 AIG에 관한 가장 큰 다기관 연구 중 하나로, 연구 대상군을 H. pylori 감염 여부와 PCA 상태에 따라 층화하여 분석한 점에서 독특합니다. 본 연구에서 발견한 주요 결과는, AIG 발병 시 이미 비타민 B12/철 결핍과 관련된 명백한 임상 증상을 보였던 환자에서 gNEN(위장관 신경내분비 종양)의 위험 비율이 더 높았고, H. pylori 감염과 gNEN 사이에는 연관성이 없다는 점입니다. 전체 발생률은 최근 문헌에서 보고된 것과 유사하지만, 이전의 이탈리아 연구와 중국 메타분석에 비해 다소 높은 수치를 보였으며, 이는 연구 지역 내에서 질병에 대한 인식이 더 높기 때문일 수 있습니다. 또한, H. pylori에 노출된 환자와 달리, "순수한" AIG 양상(즉, H. pylori 음성 환자)은 AIG의 1차 가족력이 있거나 추가적인 자가면역 질환을 가진 환자와 관련이 있었습니다. 또한, AIG에서 위암 발생률이 여전히 가능하다는 점을 확인했고, H. pylori 감염은 AIG의 특성에 큰 영향을 미치지 않으며, 특히 자가면역 질환, 높은 가스트린 수치, 악성 빈혈이 동반되는 경우에는 그렇다는 점을 확인했습니다. 더 나아가, 이 연구에서는 AIG 환자에서 위선암의 발생률이 낮고, 고령 환자에서의 혈청 음성율이 더 높으며, PCA 양성 AIG 환자에서 추가적인 자가면역 질환의 유병률이 높다는 점도 확인했습니다.
몇 가지 중요한 AIG(자가면역 위염) 특성이 드러났습니다. 본 연구의 중위 연령은 58세(범위 46-68)였으며, 여성의 비율이 남성보다 더 높았는데, 이는 이전의 작은 연구들에서 보고된 바와 일치합니다. AIG와 흡연의 연관성에 대한 데이터는 적습니다. 다른 이탈리아 관찰 연구에서는 AIG 환자에서 현재 흡연자의 비율이 낮았다고 보고되었습니다. 일본의 한 연구에 따르면, 흡연은 H. pylori에 의한 위축성 위염과 연관이 있었지만, AIG와는 특별히 관련이 없었습니다. 또한, 본 연구에서는 AIG 환자 중 고소득층과 고학력층의 비율이 높다는 결과가 나왔습니다. 특히, 13년 이상의 교육을 받은 환자가 가장 많았으며, 이는 높은 소득과 관련이 있을 수 있으며, 일부 공유된 위험 인자(예: 식습관, 높은 위생 수준)가 반영된 결과일 수 있습니다.
AIG의 임상적 양상에 대해서도 새로운 결과가 나왔습니다. 특히, AIG 환자 중 1차 가족력(가족 내 AIG 병력)이 있는 환자의 비율이 상당히 높다는 점이 발견되었습니다. 이는 본 연구에서 처음으로 보고된 결과이며, 다른 면역매개 질환이 있는 환자들, 예를 들어 셀리악병(5%에서 15%), 염증성 장질환(8%에서 12%) 환자들과 유사한 결과입니다. 따라서 1차 가족에 대한 조기 발견 전략이 필요할 것입니다. HLA 관련 및 비-HLA 관련 요인들이 AIG 발병에 대한 취약성을 증가시킬 수 있습니다. 특히, 제1형 당뇨병 등 다른 자가면역 질환과 공유되는 일부 반복적인 HLA 유전형이 AIG에서 보고된 바 있습니다. 또한, 혈액학적 및 위장관학적 증상의 높은 유병률은 이전의 작은 연구에서의 결과를 확인시켜줍니다.
AIG는 위선암의 전구병변으로 간주되어 왔지만, 최근의 데이터는 이 가정을 확인하지 못했습니다. AIG의 자연사를 살펴본 두 가지 연구에서 위선암 발생 위험은 전혀 없었으며, 또 다른 연구에서는 H. pylori 감염 병력이 있는 환자들을 포함한 연구에서 위선암 발생 위험이 매우 낮다고 보고되었습니다. 본 연구에서도 대부분의 경우, 위선암은 H. pylori 감염 병력이 없는 환자에서 발생했으며, 평균 연령이 전체 집단보다 10세 더 많았습니다. 실제로 현재의 가이드라인을 적용하고, 3차 전문병원에서 엄격한 임상 추적을 시행한 결과, 우리 연구에서 위선암 발생 위험이 상당히 감소했을 가능성이 큽니다. 이전의 대규모 후향적 연구에서는 광범위한 장상피화생이 위선암 발생 위험 증가와 관련이 있다고 보고했으나, 해당 연구의 설정은 매우 달랐고, 매우 이질적이었으며(모든 유형의 위염이 포함됨), AIG 혈청학 검사는 시행되지 않았습니다. 또한 아시아 인구는 위암 발생 위험이 더 높은 것으로 알려져 있습니다.
이 연구에서 또 다른 흥미로운 발견은 비타민 B12/철 결핍과 관련된 명백한 임상 증상을 보이며 진단 시에 나타난 환자들에서, 다변량 모델에서 gNEN의 위험비가 상당히 높은 것으로 나타났다는 점입니다. 이는 진단 지연이 길고, 시간이 지나면서 내시경 검사가 적게 시행되면서 더 방치되었다는 것을 반영할 수 있습니다. 따라서, 이러한 환자들을 위한 보다 강력한 선별 프로그램이 필요할 수 있으며, 이는 gNEN의 발생 및 질환의 진행을 낮추는 데 도움이 될 수 있습니다.
또한, H. pylori에 노출된 환자와 그렇지 않은 환자들 간의 다른 중요한 차이점들이 발견되었습니다. H. pylori가 AIG를 유발할 수 있는지 여부는 여전히 논란이 있지만, 이에 대한 증거는 다른 상반되는 증거들에 의해 반박되고 있습니다. 본 연구에서는 H. pylori에 노출되지 않은 AIG 환자들이 전형적인 자가면역 질환의 특징을 보인다는 것을 발견했습니다. 예를 들어, AIG 가족력, 다른 자가면역 질환(이 경우 제1형 당뇨병)과의 연관성, 악성 빈혈의 존재 등이 그것입니다. 또한, 발병 시 혈청 가스트린 수치는 H. pylori에 노출되지 않은 환자에서 더 높았으며, 이는 자가면역의 결과로 위 체부에 더 심각한 손상이 일어난 것을 반영하는 것으로 보입니다. 반면, H. pylori에 노출된 환자들은 예상대로 더 낮은 사회경제적 지위와 연관이 있었으며, 이는 이미 널리 보고된 바 있습니다.
PCA 상태에 대해서는, 우리는 더 큰 규모에서 AIG 환자들 중 PCA 음성 환자가 고령에서 더 흔하게 발생한다는 것을 확인했습니다. 반면, PCA 양성은 자가면역 질환과 더 흔하게 연관된다고 보고되었습니다. 우리는 이미 고령 환자들이 면역 노화(immunosenescence)로 인해 항체 수가 적어질 수 있거나, 덜 가능성이지만 항원 고갈(antigen exhaustion) 때문일 수 있다고 추측한 바 있습니다. 이로 인해 항체를 통한 진단이 어려워지며, 이러한 이유로 PCA는 반드시 필요하지 않다고 보고했습니다. 혈청 공복 가스트린(17-gastrin)을 대체물로 사용할 수 있으며, 이는 프로톤 펌프 억제제를 복용하지 않는 경우에 해당됩니다. 또한, 혈청 페프시노겐 I 수치도 사용될 수 있습니다.
갑상선과 위의 자가면역은 오래 전부터 연관이 있다고 알려져 있으며, 이를 ‘갑상선-위 자가면역’이라 부릅니다. 본 연구의 데이터는 PCA 양성 및 H. pylori에 노출되지 않은 "순수한" AIG가 다른 질환군과 비교해 다를 수 있다는 가설을 지지합니다. 이 후자의 경우, 위체부에 제한된 위염은 H. pylori에 의한 만성적 손상의 결과일 수 있으나, 자가면역 질환의 명확한 전신적인 특징은 보이지 않습니다. 따라서 이 두 조건에는 서로 다른 병리적 과정이 있을 수 있습니다. 안타깝게도 병리학적 보고서가 표준화되지 않아 H. pylori에 노출된 환자와 노출되지 않은 환자 간의 미세한 조직학적 차이를 보다 심도 있게 분석할 수 없었습니다. Figure 2는 H. pylori와 PCA 상태에 따른 주요 발견 사항을 요약한 것입니다.
Figure 2. Schematic representation of all the possible clinical scenarios of AIG presentation depending on the H. pylori and anti-parietal cell antibody (PCA) status. Our data corroborated the idea of different pathogenetic pathways, one which is unrelated to H. pylori, and the other one related to the infection. In the former case, patients display typical features of an autoimmune disorder, while in the latter case patients have different characteristics. Created with BioRender.com.
본 연구에는 몇 가지 제한 사항이 있습니다. 다른 모든 후향적 다기관 연구와 마찬가지로 일부 이질성이 있을 수 있으며, 등록의 잠재적 편향이 존재할 수 있습니다. 또한 일부 변수는 추출할 수 없어 샘플 크기가 작았으며, OLGA 단계와 이형성 유무 외에는 더 자세한 병리학적 데이터가 포함되지 않았습니다. 일반 인구나 H. pylori 관련 위전정부 위축성 위염 환자들을 포함한 대조군이 포함되지 않았으므로 위선암 발생에 대한 해석이 제한적입니다. 마지막으로 위선암의 수가 매우 적어 추가적인 하위 분석은 수행할 수 없었습니다. 그럼에도 불구하고 이 연구는 AIG 연구를 위한 3차 진료 병원만 포함한 가장 큰 다기관 연구 중 하나입니다. 이 관점에서 우리의 결과는 유사한 환경에만 일반화될 수 있습니다.
결론적으로, 이 연구는 AIG가 명확하고 전형적인 자가면역 특징을 보일 때 H. pylori와 관련이 없다는 것을 시사합니다. 3차 진료 환경에서는 위선암 발생 위험이 낮지만, 다른 환경에서는 더 높을 수 있으며, 비타민 B12 결핍 합병증이 시작된 환자는 gNEN을 조기에 발견하기 위한 보다 강력한 내시경 추적 관찰이 필요할 수 있습니다. 또한, 이 결과를 확인하고 일반화하기 위해서는 1차 진료 및 비전문가 환경을 포함한 국제적이고 다기관의 전향적 연구가 필요하며, 특히 위 악성 종양 발생 위험에 대한 연구가 중요합니다.
To conclude, this study shows that AIG is probably unrelated to H. pylori when presenting with clear and typically autoimmune features. In a tertiary referral setting, the risk of developing overt gastric adenocarcinoma is low, but could possibly be higher in other settings, and patients with vitamin B12 deficiency complications at onset may benefit from a more intense endoscopic follow-up for early gNEN detection. Further international, prospective, multicenter studies, also encompassing the primary care, non-specialty settings, and control groups, are needed to corroborate and to generalize our findings, with particular regard to the risk of developing gastric malignancies.
Study Highlights
WHAT IS CURRENT KNOWLEDGE
Autoimmune gastritis (AIG) is a chronic form of gastritis with uncertain pathogenesis and natural history
Data regarding the risk of developing gastric adenocarcinoma or neuroendocrine tumors in AIG, and potential differences between H. pylori-exposed and -naïve and anti-parietal cell antibody (PCA)-positive and -negative patients are lacking
WHAT IS NEW HERE
The rate of gastric adenocarcinoma and neuroendocrine neoplasms were 0.12 and 1.22 per 100 person/year, respectively
PCA-positive patients were more likely to have an associated autoimmune disease, while H. pylori-naïve patients were more likely to have a first-degree family history of AIG, type 1 diabetes mellitus, and pernicious anemia
Having an overt clinical manifestation related to vitamin B12/iron deficiency at onset was related to a 16.44 hazard ratio of developing a neuroendocrine neoplasm.
<Abstract>
Objectives: To describe the clinical features and the risk of developing gastric tumors in patients with autoimmune gastritis (AIG).
Methods: This was a retrospective, longitudinal, multicenter study conducted at eight Italian tertiary referral centers. We retrieved clinical data from all histologically proven AIG patients. Differences between H. pylori-exposed vs H. pylori-naïve, and anti-parietal cell antibody (PCA)-positive vs PCA-negative patients were investigated. The rate of gastric adenocarcinoma and type 1 gastric neuroendocrine neoplasm (gNEN) was assessed. A multivariable model for factors associated to gNEN was fitted.
Results: 1598 patients with AIG (median age 58 years, IQR 46-68; F:M ratio 2.7:1) were included. H. pylori-naïve patients were more likely to have a first-degree family history of AIG (14.7% vs 8.9%; p=0.012), type 1 diabetes mellitus (4.9% vs 2.3%; p=0.025), and pernicious anemia (30.9% vs 21.1%; p=0.003). PCA-positive patients had significantly more associated autoimmune diseases (59.0% vs 42.9%; p<0.001) and were more likely to have been diagnosed by a case-finding strategy (15.3% vs 2.6%; p<0.001). Overall, 15 cases (0.9%) of gastric adenocarcinoma and 153 cases (9.6%) of gNEN occurred, with a global rate of 0.12 (95% CI 0.07-0.20) and 1.22 (95% CI 1.03-1.42) per 100 person/year, respectively. Having a vitamin B12/iron deficiency manifestation at AIG diagnosis was associated with an 16.44 (95% CI 9.94-27.20 p<0.001) hazard ratio of gNEN.
Conclusions: The “pure” AIG pattern has typical features of an autoimmune disease and seems to be unrelated to H. pylori. In a tertiary referral setting, the risk of developing overt gastric adenocarcinoma is low, while patients with vitamin B12 deficiency complications at onset may benefit from a more intense endoscopic follow-up for early gNEN detection.
Keywords: anemia; gastric atrophy; gastric adenocarcinoma; gastric autoimmunity; Helicobacter pylori; neuroendocrine neoplasm; vitamin B12
Am J Gastroenterol. 2024 Jul 5. doi: 10.14309/ajg.0000000000002948.
Italy의 AIG 연구 그룹인 the Autoimmune gastRitis Italian netwOrk Study grOup (ARIOSO)에서 약 1600명의 AIG 환자들의 임상적 특징을 정리하여 발표한 내용입니다. 살펴 보겠습니다.
지난 10년 간 AIG의 많은 역학적, 병태생리학적, 임상적 측면이 밝혀졌음에도 불구하고, 아직도 다각적인 임상 양상에 대해서는 많은 불확실성이 존재합니다. (Helicobacter pylori infection의 역할, anti-parietal cell antibody (PCA)-positive 및 -negative AIG의 차이, risk of developing type 1 gastric neuroendocrine neoplasms (gNENs) and gastric adenocarcinoma over time 등)
1. Introduction
자가면역 위염(AIG)은 부분적으로 알려진 면역학적 기전에 의해 진행적으로 산 분비선(oxyntic gland)이 손실되는 장기 특이적 질환입니다. 임상적으로 이는 철분과 비타민 B12 흡수 장애를 초래하여 빈혈, 범혈구감소증, 또는 위장관, 신경학적, 심혈관 증상으로 나타날 수 있습니다. 그러나 AIG는 수년간 무증상일 수 있어 자주 과소진단되는 질환입니다. 전반적으로 AIG의 유병률은 약 2-5%로 추정되며, 60세 이상의 여성에서 더 흔하지만, 남녀노소를 포함해 심지어 어린이에서도 발생할 수 있습니다.
지난 10년 동안 AIG의 많은 역학적, 병리생리학적, 임상적 측면이 밝혀졌음에도 불구하고, 다면적인 임상 양상에 대한 불확실성, Helicobacter pylori 감염의 잠재적 역할, 벽세포 항체(PCA) 양성 및 음성(즉, 혈청 음성) AIG 간의 차이, 그리고 시간이 지나면서 제1형 위 신경내분비 종양(gNENs) 및 위 선암 발생 위험에 대한 많은 불확실성이 존재합니다. 실제로, 실제 임상 환경을 더 잘 반영하는 대규모 다기관 연구는 부족한 실정입니다. 최근 AIG의 자연사에 관한 네 편의 권위 있는 논문이 발표되었으며, 이 논문들은 위 선암 발생 위험이 사실상 없다는 점을 밝혔습니다. 또한, H. pylori가 위 자가면역으로의 첫 번째 "타격"이 될 수 있다는 가설이 제기되었으며, 일부 저자들은 위 선암 발생 위험이 H. pylori 감염과 연관될 수 있다고 추정했습니다. 그러나 "pure(순수)" AIG와 이전에 H. pylori 감염이 있었던 AIG 간의 차이에 초점을 맞춘 연구는 드뭅니다. 마지막으로, PCA 음성 AIG의 특징을 조사한 대규모 다기관 연구도 아직 이루어지지 않았습니다.
본 연구에서는 H. pylori 감염 여부와 PCA 상태에 따른 차이를 살펴보고, 위 선암 및 gNEN(위 신경내분비 종양) 발생 위험을 평가함으로써, AIG 환자들의 대규모 다기관 코호트를 기술하고자 하였습니다.
2. Methods
Study population and inclusion criteria
이 연구는 AIG(자가면역 위염) 관리에 오랜 전문성을 가진 이탈리아 내 8개 3차 의료기관 소속 소화기내과 전문의들로 구성된 Autoimmune gastRitis Italian netwOrk Study grOup (ARIOSO)이 수행한 이탈리아 다기관, 후향적, 종단적 연구입니다. 우리는 2010년부터 최소 1년에 한 번 이상 추적 관찰된 AIG 확진 성인 환자(만 18세 이상)를 대상으로 하였으며, 2023년 1월까지(마지막 추적 관찰: 2023년 12월) 데이터를 수집했습니다. 내시경 기술의 점진적 발전, 표준화된 병리 보고서의 부재, 그리고 높은 결측 데이터 비율을 피하기 위해 2010년 이전 환자는 제외하였습니다.
AIG의 진단은 조직학적 근거에 기반을 두었으며, 위 조직 병리학 표본은 각 센터에서 경험이 풍부한 위장관 병리학자들이 평가하였습니다. 특히, 시드니-휴스턴 기준(Sydney-Houston criteria)에 따라 위 전정부, 각절흔부, 그리고 위체부 점막에서 각각 최소 5개의 생검을 수행한 상부위장관 내시경을 시행한 환자를 포함하였습니다. 이전 연구에 따라, AIG 확진에 PCA(벽세포 항체) 존재는 필수 조건으로 간주되지 않았습니다. 이는 전체 환자의 최대 20%가 혈청 음성임이 알려져 있기 때문입니다. 또한, 연구 설계에 따라 H. pylori 감염 병력이 있는 환자도 제외하지 않았습니다.
AIG와 일치하는 초기에서 후기 단계의 조직 병리학적 병변은 다음과 같이 정의되었습니다.
(a) 산 분비 점막의 모든 등급의 위축(경도에서 중증까지)
(b) 전정부 점막의 위축 부재
(c) 산 분비 점막의 위축과 함께 발생하는 장 및 가성유문 화생
(d) 산 분비 점막의 장크롬친화세포 유사세포(ECL) 과형성과 전정부 점막의 가스트린 생성 세포 과형성
실제로, 신경내분비 세포는 항-크로모그라닌 A 단클론 항체와 항-가스트린 단클론 항체를 사용한 면역조직화학을 통해 검출되었습니다. 위 선암 및 1형 gNEN(위 신경내분비 종양)을 포함한 위 종양 발생 여부도 기록되었습니다.
다음과 같은 배제 기준을 적용하였습니다:
Timepoints and variables collected
주요 시점으로 진단 시점(T0)과 마지막 가용 내시경 추적 관찰(T1)을 고려하였으며, 위 선암 또는 gNEN(위 신경내분비 종양)이 발생한 경우 기타 중간 시점을 고려하였습니다. 모든 환자는 임상 진료 지침 및 기존 가이드라인에 따라 임상 및 내시경 평가를 받았습니다. 연구 변수는 사전에 정의된 비식별화된 스프레드시트를 사용하여 각 지역에서 수집되었습니다. 연구 시작 전에 연구 코디네이터(MVL)가 여러 차례 온라인 회의를 개최하여 데이터 수집 방법과 각 변수를 분류하는 방법을 설명하였으며, 이를 통해 센터 간 변동성을 최소화하고자 하였습니다.
연구의 주요 관심 변수로 조직병리학, PCA(벽세포 항체) 양성 여부, 그리고 H. pylori 감염 병력 데이터를 수집하였습니다. PCA는 각 지역 실험실의 가용성에 따라 면역형광법 또는 ELISA를 통해 평가되었습니다. 환자가 과거 H. pylori 감염이 있었던 것으로 간주된 경우는 명확한 증거(위 조직병리 표본에서 H. pylori 검출, 양성 C13 요소호기검사, 양성 대변항원검사, 또는 혈청 항-H. pylori 항체 양성)를 기반으로 하였습니다. 또한, 위염 평가에 대한 조작적 연결(OLGA) 데이터도 수집하였습니다.
진단 시점에서 AIG와 관련된 임상 증상도 수집되었으며, 여기에는 다음과 같은 내용이 포함됩니다.
또한, 1차 가족의 AIG 병력과 기타 자가면역질환(예: 자가면역 갑상선 질환, 제1형 당뇨병, 백반증, 애디슨병, 류마티스 관절염, 건선, 결합조직 질환)과의 연관성에 대한 데이터도 수집하였습니다. 이러한 "임상 군집"은 이미 AIG의 주요 임상 양상으로 보고된 바 있습니다.
통계 분석에서는 비타민 B12 또는 철분 결핍과 관련된 혈액학적, 신경학적, 심혈관, 부인과적 이상을 "명백한 임상 증상"으로 간주하였습니다. 추가로 수집된 사회인구학적 데이터에는 AIG 진단 시 연령, 성별, AIG와 관련된 증상, 실험실 이상 또는 징후의 발현과 최종 진단 사이의 시간 간격(진단 지연으로 정의), 결혼 상태, 교육 연수, 사회경제적 상태, 및 의료비 면제 여부가 포함되었습니다.
Study endpoints
본 연구의 1차 목표는 AIG 환자의 주요 사회인구학적 및 임상적 특성의 유병률을 보고하는 것이었습니다. 2차 목표는 위 선암과 gNEN(위 신경내분비 종양)의 누적 발생률을 조사하는 것이었습니다. 3차 목표는 H. pylori에 노출되지 않은 환자와 노출된 환자 간, 그리고 혈청 음성(PCA 음성) AIG 환자와 혈청 양성(PCA 양성) AIG 환자 간의 잠재적 인구학적 및 임상적 차이를 분석하는 것이었습니다. 마지막으로, 다변량 분석을 통해 위 신생물 발생과 관련된 잠재적 요인을 조사하였습니다. 다변량 분석은 후향적으로 gNEN에만 제한적으로 적용되었으며, 이는 위 선암 사례가 소수에 불과했기 때문입니다.
Statistical analysis and ethics
본 연구의 모든 계산은 Stata 18 (StataCorp, College Station, TX)을 사용하여 수행되었습니다. 양측 검정에서 p<0.05는 통계적으로 유의한 것으로 간주되었습니다. 구체적으로, 연속형 데이터는 중앙값 및 사분위 범위(IQR; 25~75 백분위수)로 기술되었으며, 범주형 데이터는 개수와 백분율로 기술되었습니다. 백분율 계산은 분석 중인 변수에 대한 데이터가 없는 사례를 제외한 후 수행되었으며, 이는 표에 표시되었습니다.
Fisher의 정확 검정을 사용하여 혈청 양성 환자와 혈청 음성 환자 간, H. pylori 미경험 환자와 H. pylori 노출 환자 간의 비교를 수행하였습니다. gNEN 발생률 분석은 사건 발생률(100인/연 기준)을 계산하고, Kaplan-Meier 생존 곡선을 비교하기 위해 로그 순위 검정을 사용하였습니다. gNEN에 대한 Cox 회귀 모델을 적용하여 후보 위험 요인과 관련된 위험비(hazard ratio)를 추정하였습니다. 첫 번째 모델에서는 임상 질문에 따라 PCA 상태와 H. pylori 상태만 포함되었습니다. 두 번째 모델에서는 사전 식별된 잠재적 교란 요인으로 조정된 다변량 분석이 수행되었으며, 이 모델에는 상관관계가 없는 변수만 포함되었습니다. 중앙 추적 관찰 기간(IQR)은 역 Kaplan-Meier 방법을 사용하여 계산되었습니다.
Results
처음에는 1896명의 환자가 등록되었으나, 결측 데이터가 과다한 298명을 제외하고 최종적으로 1598명의 AIG 환자가 포함되었습니다(중앙 연령 58세, IQR 46-68; 여성:남성 비율 2.7:1). Table 1에는 주요 사회인구학적 특징이 보고되어 있으며, 기타 중요도가 낮은 사회인구학적 특징은 suppl. Table 1에 기술되어 있습니다. 대부분의 환자(1171명, 73.3%)는 여성이며, 50세 이상(1054명, 65.6%)이고 비흡연자(443/682명, 65.0%)였습니다.
Table 1. Sociodemographic characteristics and baseline autoimmune gastritis staging of the 1598 included patients.
Table 2는 진단 시점에서 임상적 특징의 유병률을 보여줍니다. 혈액학적 및 위장관 관련 증상이 가장 흔하였으며, 약 절반(863명, 54.0%)이 최소 하나 이상의 자가면역 질환을 동반하고 있었습니다. 또한, 129/1069명(12.1%)이 AIG에 대한 직계 가족력을 가지고 있었습니다. 관찰 기간 동안 위선암은 15건(0.9%; 중앙 연령 68세, IQR 59-78; 여성:남성 비율 1.5:1), 위 신경내분비종양(gNEN)은 153건(9.6%; 중앙 연령 63세, IQR 56-72; 여성:남성 비율 2:1)이 발생하였으며, 각각의 전체 발생률은 100인/연 기준으로 0.12(95% CI 0.07-0.20)와 1.22(95% CI 1.03-1.42)였습니다. PCA 및 H. pylori 상태만을 고려한 모델에서, gNEN에 대한 위험비는 혈청 양성 AIG의 경우 1.05(95% CI 0.65-1.69; p=0.852), H. pylori 노출 환자의 경우 0.78(95% CI 0.53-1.16; p=0.221)로 나타났습니다. 전체 중앙 추적 관찰 기간은 89개월 (7.4년) (IQR 48-138)이었습니다.
Table 2. Prevalence of the clinical characteristics at the time of diagnosis in patients with autoimmune gastritis (AIG).
Table 3과 suppl. Table 2는 H. pylori 감염 상태에 따른 사회인구학적, 검사실, 임상적 특성을 비교한 결과를 보여줍니다. H. pylori-비감염 환자는 초기 혈청 가스트린 수치가 유의하게 더 높았으며(431 pg/mL, IQR 184-849 vs 308 pg/mL, IQR 113-741; p=0.0063), 남성 비율이 더 높았습니다(28.6% vs 23.1%; p=0.017). 반면, H. pylori-노출 환자는 여성 비율이 더 높았으며(76.9% vs 71.4%; p=0.018), 프로톤펌프억제제(PPI) 치료를 받고 있는 경우가 더 많았습니다(53.7% vs 40.7%; p=0.026). 또한, 낮은 사회경제적 상태를 가진 경우가 더 많았습니다(27.7% vs 13.0%; p=0.012).
추가적으로, H. pylori-비감염 환자는 진단 시점에서 비타민 B12 결핍/철 결핍과 관련된 임상 증상이 있는 경우가 더 많았으며(17.5% vs 12.1%; p=0.016), AIG에 대한 직계 가족력이 있는 비율이 더 높았습니다(14.7% vs 8.9%; p=0.012). 하부 위장관 증상이 있는 경우(16.1% vs 9.2%; p=0.012), 제1형 당뇨병이 동반된 경우(4.9% vs 2.3%; p=0.025), 그리고 대적혈구성(악성) 빈혈이 동반된 경우(30.9% vs 21.1%; p=0.003)도 더 흔했습니다.
Table 3. Comparison of the main sociodemographic, laboratory, and clinical characteristics depending on the H. pylori infection status.
Tablel 4와 suppl. Table 3은 혈청 PCA 상태에 따른 사회인구학적, 검사실, 임상적 특성을 비교한 결과를 보여줍니다. PCA 음성 AIG 환자의 진단 시 중앙 연령은 PCA 양성 AIG 환자보다 유의하게 더 높았습니다(62세, IQR 50-71 vs 57세, IQR 45-67; p=0.0012). 반면 PCA 양성 AIG 환자는 초기 혈청 크로모그라닌 A 수치가 유의하게 더 높았으며(140.5 pg/mL, IQR 66-246 vs 99 pg/mL, IQR 57-159; p=0.0151), 동반 질환 수가 더 많았습니다(1, IQR 1-3 vs 1, IQR 0-2; p=0.0126).
마지막으로, PCA 양성 환자는 연관된 자가면역 질환(59.0% vs 42.9%; p<0.001), 자가면역 갑상선 질환(57.7% vs 37.4%; p<0.001)의 유병률이 유의하게 더 높았으며, 환자 발굴 전략(case-finding strategy)을 통해 진단될 가능성이 더 높았습니다(15.3% vs 2.6%; p<0.001).
Table 4. Comparison of sociodemographic, laboratory, and clinical characteristics depending on serum anti-parietal cell antibody (PCA) status.
Table 5는 잠재적 혼란 변수를 조정한 후 gNEN에 대한 위험비를 분석한 다변량 분석 결과를 보여줍니다. AIG 진단 시 뚜렷한 임상 증상이 있는 경우만이 유의미하게 높은 위험비(16.44, 95% CI 9.94-27.20; p<0.001)와 연관된 변수로 나타났습니다.
Table 5. Cox multivariable analysis looking at the hazard ratio (HR) of neuroendocrine neoplasms after adjustment for potential confounders.
H. pylori 상태와 PCA 상태에 따른 Kaplan-Meier gNEN-free 생존 추정 곡선은 Figure 1A와 1B에 각각 나타나 있습니다. H. pylori-비감염 환자와 H. pylori-노출 환자 간, 그리고 PCA 음성 환자와 PCA 양성 환자 간에는 유의미한 차이가 관찰되지 않았습니다.
Figure 1. Kaplan Meier gastric neuroendocrine neoplasm (gNEN)-free survival estimate curves by H. pylori (HP; A) and anti-parietal cell antibody (PCA; B) status. No statistically significant differences were noticed in both cases.
Discussion
현재 연구는 AIG에 관한 가장 큰 다기관 연구 중 하나로, 연구 대상군을 H. pylori 감염 여부와 PCA 상태에 따라 층화하여 분석한 점에서 독특합니다. 본 연구에서 발견한 주요 결과는, AIG 발병 시 이미 비타민 B12/철 결핍과 관련된 명백한 임상 증상을 보였던 환자에서 gNEN(위장관 신경내분비 종양)의 위험 비율이 더 높았고, H. pylori 감염과 gNEN 사이에는 연관성이 없다는 점입니다. 전체 발생률은 최근 문헌에서 보고된 것과 유사하지만, 이전의 이탈리아 연구와 중국 메타분석에 비해 다소 높은 수치를 보였으며, 이는 연구 지역 내에서 질병에 대한 인식이 더 높기 때문일 수 있습니다. 또한, H. pylori에 노출된 환자와 달리, "순수한" AIG 양상(즉, H. pylori 음성 환자)은 AIG의 1차 가족력이 있거나 추가적인 자가면역 질환을 가진 환자와 관련이 있었습니다. 또한, AIG에서 위암 발생률이 여전히 가능하다는 점을 확인했고, H. pylori 감염은 AIG의 특성에 큰 영향을 미치지 않으며, 특히 자가면역 질환, 높은 가스트린 수치, 악성 빈혈이 동반되는 경우에는 그렇다는 점을 확인했습니다. 더 나아가, 이 연구에서는 AIG 환자에서 위선암의 발생률이 낮고, 고령 환자에서의 혈청 음성율이 더 높으며, PCA 양성 AIG 환자에서 추가적인 자가면역 질환의 유병률이 높다는 점도 확인했습니다.
몇 가지 중요한 AIG(자가면역 위염) 특성이 드러났습니다. 본 연구의 중위 연령은 58세(범위 46-68)였으며, 여성의 비율이 남성보다 더 높았는데, 이는 이전의 작은 연구들에서 보고된 바와 일치합니다. AIG와 흡연의 연관성에 대한 데이터는 적습니다. 다른 이탈리아 관찰 연구에서는 AIG 환자에서 현재 흡연자의 비율이 낮았다고 보고되었습니다. 일본의 한 연구에 따르면, 흡연은 H. pylori에 의한 위축성 위염과 연관이 있었지만, AIG와는 특별히 관련이 없었습니다. 또한, 본 연구에서는 AIG 환자 중 고소득층과 고학력층의 비율이 높다는 결과가 나왔습니다. 특히, 13년 이상의 교육을 받은 환자가 가장 많았으며, 이는 높은 소득과 관련이 있을 수 있으며, 일부 공유된 위험 인자(예: 식습관, 높은 위생 수준)가 반영된 결과일 수 있습니다.
AIG의 임상적 양상에 대해서도 새로운 결과가 나왔습니다. 특히, AIG 환자 중 1차 가족력(가족 내 AIG 병력)이 있는 환자의 비율이 상당히 높다는 점이 발견되었습니다. 이는 본 연구에서 처음으로 보고된 결과이며, 다른 면역매개 질환이 있는 환자들, 예를 들어 셀리악병(5%에서 15%), 염증성 장질환(8%에서 12%) 환자들과 유사한 결과입니다. 따라서 1차 가족에 대한 조기 발견 전략이 필요할 것입니다. HLA 관련 및 비-HLA 관련 요인들이 AIG 발병에 대한 취약성을 증가시킬 수 있습니다. 특히, 제1형 당뇨병 등 다른 자가면역 질환과 공유되는 일부 반복적인 HLA 유전형이 AIG에서 보고된 바 있습니다. 또한, 혈액학적 및 위장관학적 증상의 높은 유병률은 이전의 작은 연구에서의 결과를 확인시켜줍니다.
AIG는 위선암의 전구병변으로 간주되어 왔지만, 최근의 데이터는 이 가정을 확인하지 못했습니다. AIG의 자연사를 살펴본 두 가지 연구에서 위선암 발생 위험은 전혀 없었으며, 또 다른 연구에서는 H. pylori 감염 병력이 있는 환자들을 포함한 연구에서 위선암 발생 위험이 매우 낮다고 보고되었습니다. 본 연구에서도 대부분의 경우, 위선암은 H. pylori 감염 병력이 없는 환자에서 발생했으며, 평균 연령이 전체 집단보다 10세 더 많았습니다. 실제로 현재의 가이드라인을 적용하고, 3차 전문병원에서 엄격한 임상 추적을 시행한 결과, 우리 연구에서 위선암 발생 위험이 상당히 감소했을 가능성이 큽니다. 이전의 대규모 후향적 연구에서는 광범위한 장상피화생이 위선암 발생 위험 증가와 관련이 있다고 보고했으나, 해당 연구의 설정은 매우 달랐고, 매우 이질적이었으며(모든 유형의 위염이 포함됨), AIG 혈청학 검사는 시행되지 않았습니다. 또한 아시아 인구는 위암 발생 위험이 더 높은 것으로 알려져 있습니다.
이 연구에서 또 다른 흥미로운 발견은 비타민 B12/철 결핍과 관련된 명백한 임상 증상을 보이며 진단 시에 나타난 환자들에서, 다변량 모델에서 gNEN의 위험비가 상당히 높은 것으로 나타났다는 점입니다. 이는 진단 지연이 길고, 시간이 지나면서 내시경 검사가 적게 시행되면서 더 방치되었다는 것을 반영할 수 있습니다. 따라서, 이러한 환자들을 위한 보다 강력한 선별 프로그램이 필요할 수 있으며, 이는 gNEN의 발생 및 질환의 진행을 낮추는 데 도움이 될 수 있습니다.
또한, H. pylori에 노출된 환자와 그렇지 않은 환자들 간의 다른 중요한 차이점들이 발견되었습니다. H. pylori가 AIG를 유발할 수 있는지 여부는 여전히 논란이 있지만, 이에 대한 증거는 다른 상반되는 증거들에 의해 반박되고 있습니다. 본 연구에서는 H. pylori에 노출되지 않은 AIG 환자들이 전형적인 자가면역 질환의 특징을 보인다는 것을 발견했습니다. 예를 들어, AIG 가족력, 다른 자가면역 질환(이 경우 제1형 당뇨병)과의 연관성, 악성 빈혈의 존재 등이 그것입니다. 또한, 발병 시 혈청 가스트린 수치는 H. pylori에 노출되지 않은 환자에서 더 높았으며, 이는 자가면역의 결과로 위 체부에 더 심각한 손상이 일어난 것을 반영하는 것으로 보입니다. 반면, H. pylori에 노출된 환자들은 예상대로 더 낮은 사회경제적 지위와 연관이 있었으며, 이는 이미 널리 보고된 바 있습니다.
PCA 상태에 대해서는, 우리는 더 큰 규모에서 AIG 환자들 중 PCA 음성 환자가 고령에서 더 흔하게 발생한다는 것을 확인했습니다. 반면, PCA 양성은 자가면역 질환과 더 흔하게 연관된다고 보고되었습니다. 우리는 이미 고령 환자들이 면역 노화(immunosenescence)로 인해 항체 수가 적어질 수 있거나, 덜 가능성이지만 항원 고갈(antigen exhaustion) 때문일 수 있다고 추측한 바 있습니다. 이로 인해 항체를 통한 진단이 어려워지며, 이러한 이유로 PCA는 반드시 필요하지 않다고 보고했습니다. 혈청 공복 가스트린(17-gastrin)을 대체물로 사용할 수 있으며, 이는 프로톤 펌프 억제제를 복용하지 않는 경우에 해당됩니다. 또한, 혈청 페프시노겐 I 수치도 사용될 수 있습니다.
갑상선과 위의 자가면역은 오래 전부터 연관이 있다고 알려져 있으며, 이를 ‘갑상선-위 자가면역’이라 부릅니다. 본 연구의 데이터는 PCA 양성 및 H. pylori에 노출되지 않은 "순수한" AIG가 다른 질환군과 비교해 다를 수 있다는 가설을 지지합니다. 이 후자의 경우, 위체부에 제한된 위염은 H. pylori에 의한 만성적 손상의 결과일 수 있으나, 자가면역 질환의 명확한 전신적인 특징은 보이지 않습니다. 따라서 이 두 조건에는 서로 다른 병리적 과정이 있을 수 있습니다. 안타깝게도 병리학적 보고서가 표준화되지 않아 H. pylori에 노출된 환자와 노출되지 않은 환자 간의 미세한 조직학적 차이를 보다 심도 있게 분석할 수 없었습니다. Figure 2는 H. pylori와 PCA 상태에 따른 주요 발견 사항을 요약한 것입니다.
Figure 2. Schematic representation of all the possible clinical scenarios of AIG presentation depending on the H. pylori and anti-parietal cell antibody (PCA) status. Our data corroborated the idea of different pathogenetic pathways, one which is unrelated to H. pylori, and the other one related to the infection. In the former case, patients display typical features of an autoimmune disorder, while in the latter case patients have different characteristics. Created with BioRender.com.
본 연구에는 몇 가지 제한 사항이 있습니다. 다른 모든 후향적 다기관 연구와 마찬가지로 일부 이질성이 있을 수 있으며, 등록의 잠재적 편향이 존재할 수 있습니다. 또한 일부 변수는 추출할 수 없어 샘플 크기가 작았으며, OLGA 단계와 이형성 유무 외에는 더 자세한 병리학적 데이터가 포함되지 않았습니다. 일반 인구나 H. pylori 관련 위전정부 위축성 위염 환자들을 포함한 대조군이 포함되지 않았으므로 위선암 발생에 대한 해석이 제한적입니다. 마지막으로 위선암의 수가 매우 적어 추가적인 하위 분석은 수행할 수 없었습니다. 그럼에도 불구하고 이 연구는 AIG 연구를 위한 3차 진료 병원만 포함한 가장 큰 다기관 연구 중 하나입니다. 이 관점에서 우리의 결과는 유사한 환경에만 일반화될 수 있습니다.
결론적으로, 이 연구는 AIG가 명확하고 전형적인 자가면역 특징을 보일 때 H. pylori와 관련이 없다는 것을 시사합니다. 3차 진료 환경에서는 위선암 발생 위험이 낮지만, 다른 환경에서는 더 높을 수 있으며, 비타민 B12 결핍 합병증이 시작된 환자는 gNEN을 조기에 발견하기 위한 보다 강력한 내시경 추적 관찰이 필요할 수 있습니다. 또한, 이 결과를 확인하고 일반화하기 위해서는 1차 진료 및 비전문가 환경을 포함한 국제적이고 다기관의 전향적 연구가 필요하며, 특히 위 악성 종양 발생 위험에 대한 연구가 중요합니다.
To conclude, this study shows that AIG is probably unrelated to H. pylori when presenting with clear and typically autoimmune features. In a tertiary referral setting, the risk of developing overt gastric adenocarcinoma is low, but could possibly be higher in other settings, and patients with vitamin B12 deficiency complications at onset may benefit from a more intense endoscopic follow-up for early gNEN detection. Further international, prospective, multicenter studies, also encompassing the primary care, non-specialty settings, and control groups, are needed to corroborate and to generalize our findings, with particular regard to the risk of developing gastric malignancies.
Study Highlights
WHAT IS CURRENT KNOWLEDGE
Autoimmune gastritis (AIG) is a chronic form of gastritis with uncertain pathogenesis and natural history
Data regarding the risk of developing gastric adenocarcinoma or neuroendocrine tumors in AIG, and potential differences between H. pylori-exposed and -naïve and anti-parietal cell antibody (PCA)-positive and -negative patients are lacking
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The rate of gastric adenocarcinoma and neuroendocrine neoplasms were 0.12 and 1.22 per 100 person/year, respectively
PCA-positive patients were more likely to have an associated autoimmune disease, while H. pylori-naïve patients were more likely to have a first-degree family history of AIG, type 1 diabetes mellitus, and pernicious anemia
Having an overt clinical manifestation related to vitamin B12/iron deficiency at onset was related to a 16.44 hazard ratio of developing a neuroendocrine neoplasm.
<Abstract>
Objectives: To describe the clinical features and the risk of developing gastric tumors in patients with autoimmune gastritis (AIG).
Methods: This was a retrospective, longitudinal, multicenter study conducted at eight Italian tertiary referral centers. We retrieved clinical data from all histologically proven AIG patients. Differences between H. pylori-exposed vs H. pylori-naïve, and anti-parietal cell antibody (PCA)-positive vs PCA-negative patients were investigated. The rate of gastric adenocarcinoma and type 1 gastric neuroendocrine neoplasm (gNEN) was assessed. A multivariable model for factors associated to gNEN was fitted.
Results: 1598 patients with AIG (median age 58 years, IQR 46-68; F:M ratio 2.7:1) were included. H. pylori-naïve patients were more likely to have a first-degree family history of AIG (14.7% vs 8.9%; p=0.012), type 1 diabetes mellitus (4.9% vs 2.3%; p=0.025), and pernicious anemia (30.9% vs 21.1%; p=0.003). PCA-positive patients had significantly more associated autoimmune diseases (59.0% vs 42.9%; p<0.001) and were more likely to have been diagnosed by a case-finding strategy (15.3% vs 2.6%; p<0.001). Overall, 15 cases (0.9%) of gastric adenocarcinoma and 153 cases (9.6%) of gNEN occurred, with a global rate of 0.12 (95% CI 0.07-0.20) and 1.22 (95% CI 1.03-1.42) per 100 person/year, respectively. Having a vitamin B12/iron deficiency manifestation at AIG diagnosis was associated with an 16.44 (95% CI 9.94-27.20 p<0.001) hazard ratio of gNEN.
Conclusions: The “pure” AIG pattern has typical features of an autoimmune disease and seems to be unrelated to H. pylori. In a tertiary referral setting, the risk of developing overt gastric adenocarcinoma is low, while patients with vitamin B12 deficiency complications at onset may benefit from a more intense endoscopic follow-up for early gNEN detection.
Keywords: anemia; gastric atrophy; gastric adenocarcinoma; gastric autoimmunity; Helicobacter pylori; neuroendocrine neoplasm; vitamin B12