2022년 3월 Nature에 published 된 내용입니다. AIG 진단에 있어 중요한 부분인 내시경적 소견과 혈청학적 검사의 정확성과 유용성을 알아본 Cross-sectional 연구입니다. 일반적으로 연구들 마다 AIG 진단 기준이 조금씩 다른데, 병리학적 소견만으로 진단을 하는 경우가 있고, serologic test까지만 포함하여 진단하거나 enoscopic finding까지 모두 포함시키는 연구도 있습니다. 이번 연구에서는 Serologic test결과와 Histologic findings, 두 가지를 진단기준으로 하였습니다.
“AIG” was defned based on both (1) seropositivity for APCA and/or AIFA, and (2) histological fndings consistent with AIG.
여기서 histological findings는 총 5가지 소견 중 3가지 이상을 만족한 경우 입니다. (조직 사진은 학회앨범 참고)
1) Oxyntic mucosal atrophy
2) Pseudo-pyloric and intestinal metaplasia
3) Diffuse lymphocytic cell infiltration
4) Propotion of gastric pits (foveolus)/duct (oxyntic gland) in the gastric mucosa (>1.0 or none)
5) ECL cell hyperplasia
내시경적 소견은 최근까지 연구된 논문을 중심으로 AIG에 특징적인, 총 5가지의 소견을 구분하여 정리하였습니다. (내시경 사진은 학회앨범 참고)
... Five endoscopic fndings considered specifc for AIG were evaluated individually:
1) Endoscopic atrophic grade
2) characteristic corpus-predominant atrophic pattern (corpus-predominant advanced atrophy compared with the antral part)
3) disappearance of the fold in the greater curvature of the gastric body in the sufation state
4) presence of sticky adherent dense mucous
5) hyperplastic polyps.
여기서 Atrophic grade는 Kimura-Takemoto classification을 바탕으로 하였고, 원래는 O3까지 있지만, 그것보다 더 진행되어 위 체부의 대만과 소만부 전체에 걸친 marked vascular visibility 가 있는 atrophy를 "O4"로 정의하였습니다.
이번 연구에서 Helicobacter pylori (H. pylori) 상태는 매우 자세하게 구분하여 평가하였습니다. 정리해 보면,
*APCA negative (control)
: H. pylori IgG ≥10 U/mL - Present H. pylori infection
: H. pylroi Ig G <10U/mL, Atrophy (≥ C2), UBT / Stool ag test / Culture (at least one positive) - Present H. pylori infection
: Clear history of successful eradication, UBT (<2.5%) or Stool ag test (negative) - H. pylori eradicated patients
: H. pylroi Ig G <10U/mL, Atrophy (≥ C2), UBT (<2.5%) or Stool ag test (negative) - H. pylori infected cases (past infection)
: H. pylori Ig G <10 U/mL, Atrophy (C0 to C1, atrophy score 0 (Kyoto class.) - H. pylori uninfected cases
Eradication history는 있는데 UBT나 Stool ag test를 수행하지 않은 경우, 내시경적으로 ≥C2 의 atrophy가 있고 serologic negative인 경우는 이번 연구에서 Exclude 하였습니다. (eradicated 인지, infected (past infection) 인지 구분하지 못하는 경우 입니다)
*APCA positive (AIG)
: UBT(≥5%) / Stool ag test / H. pylori Ig G / Culture ( at least one positive) - Present H. pylori infection
(UBT 기준을 2배로 하는 이유는 AIG 환자에서 UBT에 대한 위양성률이 높기 때문입니다)
: Clear history of successful eradication, UBT (<2.5%) or Stool ag test (negative) - H. pylori eradicated patients
: 관찰된 Present infection 소견이나 Eradication history가 없는 경우 - H. pylori uninfected cases
(AIG에서는 내시경적 소견 상 위축변화가 심하기 때문에, 과거 감염과 미 감염을 구분하기 매우 어렵기 때문입니다)
등록과정에서 H. pylori에서 제외된 환자와 함께 Exclude 기준은 PPI나 H2R, PCAB 을 2개월 이내 복용한 과거력이 있거나, viral diseases가 있거나, 임신이나 수유중인 경우, 신장이나 간기능 이상이 있는 경우 (이상 3가지는 아무래도 혈청학적 결과에 영향을 미치는 이유로 보여지는데, 추후 이유를 확인해 봐야 할것 같습니다), 과거 위암이나 식도나 위수술을 받은 경우는 제외 되었습니다.
(1) use of histamine-2 receptor antagonists, PPIs, or PCABs within the preceding 2 months; (2) presence of viral diseases; (3) pregnancy or lactation; (4) presence of renal and/or liver dysfunction; or (5) a past history of gastric cancer or any type of esophageal or gastric surgery
결론을 살펴보겠습니다.
Figure 1. Study fowchart of patient selection. (PPI, proton pump inhibitor)
Table 1. Baseline characteristics of all participants.
Table 2. Detailed clinical and laboratory fndings of autoimmune gastritis.
Table 3. Diagnostic performance of clinical parameters in predicting autoimmune gastritis in the overall cohort.
Table 4. Diagnostic performance of serum gastrin and pepsinogen in predicting autoimmune gastritis in cases with severe endoscopic atrophy (≥O3 on the Kimura–Takemoto classifcation).
Figure 2. (A) Receiver operating characteristic curves showing the ability of each variable to distinguish autoimmune gastritis in the overall cohort. (B) Receiver operating characteristic curves showing each variable’s ability to distinguish autoimmune gastritis in patients with severe endoscopic atrophy (≥O3 on the Kimura–Takemoto classifcation).
AIG 환자는 총 31명이 등록되었고, Control 은 301명 이었습니다. 마지막 ROC curve가 중요하겠습니다. AUC는 ROC curve 아래 면적이죠. 이 수치가 1에 가까울 수록 진단률이 높다고 보면되고, 0.8 이상이면 훌륭한 진단법이라고 해석하면 되겠습니다. Kimura-Takemoto O3 이상의 AUC는 0.909, Pepsinogen(PG) I ,≤ 20.1 ng/mL, 에서 AUC는 0.932, PG I/II ratio, ≤ 1.8, 에서 AUC는 0.931, Gastrin, ≥355 pg/mL, 에서 AUC는 0.912 입니다. 매우 높은 진단율이라고 보면 되겠습니다. 위축성 위염이 심한 환자 군 (advanced atrophy, ≥O3, N= 58, AIG/control; 27/31)과 비교한 AUC에서도 PG I, ≤ 9.8 ng/mL, 에서의 AUC 0.895, PG I/II ratio, ≤ 1.8, 에서 AUC 0.860, Gastrin, ≥355 pg/mL, 에서 AUC 0.897로 모두 의미있는 결과를 보여 주었습니다.
이번 연구에서 보면 Pepsinogen I/II ratio와 gastrin의 경우 전체 cohort와 advanced atrophy 환자 군에서 같은 cut-off 결과값이 나왔는데, 이는 이 두 가지 지표가 매우 유용한 진단 지표라는 것을 의미합니다. ...These results highlight how they may be especially useful as serum markers in clinical practice.
이번 연구에서 O4 grade를 따로 구분하여 분류하였고 그 유병률이 AIG 그룹에서 Non-AIG 그룹보다 매우 높게 나왔지만 (64.5% vs. 3.0%), Kimura-Takemoto classification O3에 포함되어 있어 따로 분류법을 보완할 필요는 없겠습니다. 다만, 내시경 판독에 있어 interobserver variation을 보면 Kappa 값이 0.6 이상을 적절하다고 보는데(Kappa value was regarded as “moderate (0.6–0.8)” based on the Landis and Koch scale and was used as an analyzed item), Endoscopic atrophic grade정도만 0.6 이상으로 일치도를 보였습니다. Disappereance of gastric fold에서는 일부 0.6 이상으로 나왔지만 AUROC 값이 0.773으로 낮아 진단적 유용성이 없었습니다. 내시경 소견에 대한 객관적인 진단법은 앞으로 추가 연구가 필요할 것 같습니다.
H. pylori 감염에 있어 AIG 환자 군에서 다른 study 들과 비교하여 좀 높게 나왔습니다 (45.2%, 19.4%(present) & 25.8%(previous infection)). 이는 H. pylori 감염여부를 2가지 이상의 방법으로 측정하였고, UBT 양성 기준을 높이긴 했으나 양성인 경우 감염 군으로 분류를 했기 때문으로 보여 집니다.
AIG 진단에 대한 prevalence를 보면 일본에서 보고된 바에 의하면 0.49% 인데, 이번 연구에서 보면 5.8%로 보다 높은 유병률을 보이고 있습니다. 처음 내원하여 진단되는 유병률도 2.4%로 높았는데, 드문 cases가 모이는 3차 병원의 특성으로 보여 집니다.
이번 연구에서의 몇가지 limitation을 살펴보면, 조직검사에서 AIG 진단이 되었으나 정상 Gastrin level을 보인 환자가 2명(6.4%) 있었고 이는 위 양성 환자일 수도 있지만 early stage AIG 일수도 있어 추가적인 serologic criteria가 반드시 필요할 수 있습니다. 또한, 내시경 소견 중 remnant oxyntic mucosa, scattered minute whitish protrusions, and intestinal metaplasia과 같은 AIG에서 보일 수 있는 소견에 대한 평가하지 않아, 이에 대한 추가적인 연구가 필요할 것 같습니다. 또한 sample size가 작은 것도 limitation이라고 볼 수 있겠습니다.
결론적으로 AIG 진단에 있어 내시경 소견에서 보이는 advanced atrophy (≥O3, Kimura–Takemoto classifcation)는 매우 유용한 지표이며, 높은 Gastrin 수치와 낮은 PG I and I/ II ratio 도 매우 중요한 예측 지표라고 볼 수 있습니다. 특히, cutoff values 인 serum gastrin levels (≥355 pg/mL)과 low PG I/II ratio (≤1.8) 두 가지는 일반 군이나 내시경적 위축이 심한 군(≥O3) 모두에서 유용한 지표입니다.
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이상의 내용을 살펴보면 내시경 검사도 중요하지만 혈청학적 검사가 진단에 있어 많은 정보를 줄 수있는 것 같습니다. 특히, AIG 진단에 있어 모든 환자에서 antibody나 body와 antrum biopsy 결과 비교를 할 수는 없겠지만, 혈청학적으로 Gastrin과 PG 검사를 통해 의심하고 그 다음에 내시경 검사와 함께 조직검사를 진행한다면 진단에 있어 정확도가 높아 질 수 있을 것 같다는 생각이 듭니다. 추가적으로 항체 검사도 진행해 보는 것도 좋은 방법이겠죠. 앞으로 우리나라도 천편일률적인 내시경 검사보다 혈청학적 소견과 내시경 소견에 대한 구체적인 분류 (예, Kimura-Takemoto classification)를 적용하여 검사를 진행한다면 보다 정확하고 숨겨진 AIG 같은 질환 발견에도 도움이 될 것 같다는 생각이 듭니다.
2022년 3월 Nature에 published 된 내용입니다. AIG 진단에 있어 중요한 부분인 내시경적 소견과 혈청학적 검사의 정확성과 유용성을 알아본 Cross-sectional 연구입니다. 일반적으로 연구들 마다 AIG 진단 기준이 조금씩 다른데, 병리학적 소견만으로 진단을 하는 경우가 있고, serologic test까지만 포함하여 진단하거나 enoscopic finding까지 모두 포함시키는 연구도 있습니다. 이번 연구에서는 Serologic test결과와 Histologic findings, 두 가지를 진단기준으로 하였습니다.
“AIG” was defned based on both (1) seropositivity for APCA and/or AIFA, and (2) histological fndings consistent with AIG.
여기서 histological findings는 총 5가지 소견 중 3가지 이상을 만족한 경우 입니다. (조직 사진은 학회앨범 참고)
1) Oxyntic mucosal atrophy
2) Pseudo-pyloric and intestinal metaplasia
3) Diffuse lymphocytic cell infiltration
4) Propotion of gastric pits (foveolus)/duct (oxyntic gland) in the gastric mucosa (>1.0 or none)
5) ECL cell hyperplasia
내시경적 소견은 최근까지 연구된 논문을 중심으로 AIG에 특징적인, 총 5가지의 소견을 구분하여 정리하였습니다. (내시경 사진은 학회앨범 참고)
... Five endoscopic fndings considered specifc for AIG were evaluated individually:
1) Endoscopic atrophic grade
2) characteristic corpus-predominant atrophic pattern (corpus-predominant advanced atrophy compared with the antral part)
3) disappearance of the fold in the greater curvature of the gastric body in the sufation state
4) presence of sticky adherent dense mucous
5) hyperplastic polyps.
여기서 Atrophic grade는 Kimura-Takemoto classification을 바탕으로 하였고, 원래는 O3까지 있지만, 그것보다 더 진행되어 위 체부의 대만과 소만부 전체에 걸친 marked vascular visibility 가 있는 atrophy를 "O4"로 정의하였습니다.
이번 연구에서 Helicobacter pylori (H. pylori) 상태는 매우 자세하게 구분하여 평가하였습니다. 정리해 보면,
*APCA negative (control)
: H. pylori IgG ≥10 U/mL - Present H. pylori infection
: H. pylroi Ig G <10U/mL, Atrophy (≥ C2), UBT / Stool ag test / Culture (at least one positive) - Present H. pylori infection
: Clear history of successful eradication, UBT (<2.5%) or Stool ag test (negative) - H. pylori eradicated patients
: H. pylroi Ig G <10U/mL, Atrophy (≥ C2), UBT (<2.5%) or Stool ag test (negative) - H. pylori infected cases (past infection)
: H. pylori Ig G <10 U/mL, Atrophy (C0 to C1, atrophy score 0 (Kyoto class.) - H. pylori uninfected cases
Eradication history는 있는데 UBT나 Stool ag test를 수행하지 않은 경우, 내시경적으로 ≥C2 의 atrophy가 있고 serologic negative인 경우는 이번 연구에서 Exclude 하였습니다. (eradicated 인지, infected (past infection) 인지 구분하지 못하는 경우 입니다)
*APCA positive (AIG)
: UBT(≥5%) / Stool ag test / H. pylori Ig G / Culture ( at least one positive) - Present H. pylori infection
(UBT 기준을 2배로 하는 이유는 AIG 환자에서 UBT에 대한 위양성률이 높기 때문입니다)
: Clear history of successful eradication, UBT (<2.5%) or Stool ag test (negative) - H. pylori eradicated patients
: 관찰된 Present infection 소견이나 Eradication history가 없는 경우 - H. pylori uninfected cases
(AIG에서는 내시경적 소견 상 위축변화가 심하기 때문에, 과거 감염과 미 감염을 구분하기 매우 어렵기 때문입니다)
등록과정에서 H. pylori에서 제외된 환자와 함께 Exclude 기준은 PPI나 H2R, PCAB 을 2개월 이내 복용한 과거력이 있거나, viral diseases가 있거나, 임신이나 수유중인 경우, 신장이나 간기능 이상이 있는 경우 (이상 3가지는 아무래도 혈청학적 결과에 영향을 미치는 이유로 보여지는데, 추후 이유를 확인해 봐야 할것 같습니다), 과거 위암이나 식도나 위수술을 받은 경우는 제외 되었습니다.
(1) use of histamine-2 receptor antagonists, PPIs, or PCABs within the preceding 2 months; (2) presence of viral diseases; (3) pregnancy or lactation; (4) presence of renal and/or liver dysfunction; or (5) a past history of gastric cancer or any type of esophageal or gastric surgery
결론을 살펴보겠습니다.
Figure 1. Study fowchart of patient selection. (PPI, proton pump inhibitor)
Table 1. Baseline characteristics of all participants.
Table 2. Detailed clinical and laboratory fndings of autoimmune gastritis.
Table 3. Diagnostic performance of clinical parameters in predicting autoimmune gastritis in the overall cohort.
Figure 2. (A) Receiver operating characteristic curves showing the ability of each variable to distinguish autoimmune gastritis in the overall cohort. (B) Receiver operating characteristic curves showing each variable’s ability to distinguish autoimmune gastritis in patients with severe endoscopic atrophy (≥O3 on the Kimura–Takemoto classifcation).
이번 연구에서 보면 Pepsinogen I/II ratio와 gastrin의 경우 전체 cohort와 advanced atrophy 환자 군에서 같은 cut-off 결과값이 나왔는데, 이는 이 두 가지 지표가 매우 유용한 진단 지표라는 것을 의미합니다. ...These results highlight how they may be especially useful as serum markers in clinical practice.
이번 연구에서 O4 grade를 따로 구분하여 분류하였고 그 유병률이 AIG 그룹에서 Non-AIG 그룹보다 매우 높게 나왔지만 (64.5% vs. 3.0%), Kimura-Takemoto classification O3에 포함되어 있어 따로 분류법을 보완할 필요는 없겠습니다. 다만, 내시경 판독에 있어 interobserver variation을 보면 Kappa 값이 0.6 이상을 적절하다고 보는데(Kappa value was regarded as “moderate (0.6–0.8)” based on the Landis and Koch scale and was used as an analyzed item), Endoscopic atrophic grade정도만 0.6 이상으로 일치도를 보였습니다. Disappereance of gastric fold에서는 일부 0.6 이상으로 나왔지만 AUROC 값이 0.773으로 낮아 진단적 유용성이 없었습니다. 내시경 소견에 대한 객관적인 진단법은 앞으로 추가 연구가 필요할 것 같습니다.
H. pylori 감염에 있어 AIG 환자 군에서 다른 study 들과 비교하여 좀 높게 나왔습니다 (45.2%, 19.4%(present) & 25.8%(previous infection)). 이는 H. pylori 감염여부를 2가지 이상의 방법으로 측정하였고, UBT 양성 기준을 높이긴 했으나 양성인 경우 감염 군으로 분류를 했기 때문으로 보여 집니다.
AIG 진단에 대한 prevalence를 보면 일본에서 보고된 바에 의하면 0.49% 인데, 이번 연구에서 보면 5.8%로 보다 높은 유병률을 보이고 있습니다. 처음 내원하여 진단되는 유병률도 2.4%로 높았는데, 드문 cases가 모이는 3차 병원의 특성으로 보여 집니다.
이번 연구에서의 몇가지 limitation을 살펴보면, 조직검사에서 AIG 진단이 되었으나 정상 Gastrin level을 보인 환자가 2명(6.4%) 있었고 이는 위 양성 환자일 수도 있지만 early stage AIG 일수도 있어 추가적인 serologic criteria가 반드시 필요할 수 있습니다. 또한, 내시경 소견 중 remnant oxyntic mucosa, scattered minute whitish protrusions, and intestinal metaplasia과 같은 AIG에서 보일 수 있는 소견에 대한 평가하지 않아, 이에 대한 추가적인 연구가 필요할 것 같습니다. 또한 sample size가 작은 것도 limitation이라고 볼 수 있겠습니다.
결론적으로 AIG 진단에 있어 내시경 소견에서 보이는 advanced atrophy (≥O3, Kimura–Takemoto classifcation)는 매우 유용한 지표이며, 높은 Gastrin 수치와 낮은 PG I and I/ II ratio 도 매우 중요한 예측 지표라고 볼 수 있습니다. 특히, cutoff values 인 serum gastrin levels (≥355 pg/mL)과 low PG I/II ratio (≤1.8) 두 가지는 일반 군이나 내시경적 위축이 심한 군(≥O3) 모두에서 유용한 지표입니다.
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이상의 내용을 살펴보면 내시경 검사도 중요하지만 혈청학적 검사가 진단에 있어 많은 정보를 줄 수있는 것 같습니다. 특히, AIG 진단에 있어 모든 환자에서 antibody나 body와 antrum biopsy 결과 비교를 할 수는 없겠지만, 혈청학적으로 Gastrin과 PG 검사를 통해 의심하고 그 다음에 내시경 검사와 함께 조직검사를 진행한다면 진단에 있어 정확도가 높아 질 수 있을 것 같다는 생각이 듭니다. 추가적으로 항체 검사도 진행해 보는 것도 좋은 방법이겠죠. 앞으로 우리나라도 천편일률적인 내시경 검사보다 혈청학적 소견과 내시경 소견에 대한 구체적인 분류 (예, Kimura-Takemoto classification)를 적용하여 검사를 진행한다면 보다 정확하고 숨겨진 AIG 같은 질환 발견에도 도움이 될 것 같다는 생각이 듭니다.