Nutrients. 2024 Feb 27;16(5):662. doi: 10.3390/nu16050662.
1. Background
Parietal cell은 corpus의 oxyntic gland에서 hydrochloric acid (HCL)와 intrinsic factor (IF) 를 생산하는 중요한 세포 입니다. 분비된 HCL은 삼켜진 bacteria의 barrier 역할을 하고, 단백질 소화에 도움을 주며 흡수되기 좋은 형태로 organic complexes로 부터 nutrients를 분리해 내는 역할을 수행합니다. 또한, 분비된 IF는 terminal ileum에서 vitamin B12 흡수에 필요한 protein입니다. Gastric pH는 주로 gastrin에 의해 조절되는데, antrum의 G cell 에서 gastric pH > 4 이 되면 분비가 됩니다. 이러한 Gastrin은 oxyntic gland의 enterochromaffin-like (ECL) cells에 작용하여 histamine 분비를 유도하고 parietal cell에서 acid 분비하도록 작용합니다.
AIG는 H+/K+ ATPase를 target으로 하는 anti-parietal cell antibodies (PCA)의 작용으로 autoreactive T cells에 의해 parietal cells의 destruction을 가져 오고 이러한 corpus의 inflammation은 progressive한 oxyntic glands의 atrophy를 가져오게 됩니다. Parietal cell 손상 이외에, Anti-intrinsic factor antibodies (IFA) 또한 발생할 수 있고, 이는 IF 의 감소를 초래하게 됩니다.
HCL의 다양한 역할을 생각 한다면, 결핍이 gastrointestinal (GI) tract의 기능에 심각한 영향을 미칠 것이라는 것은 놀라운 일이 아닙니다. Acid와 IF의 결핍은 iron, vitamin B12 및 다른 micronutrient 결핍을 초래하고, upper GI symptoms 들을 일으킬 수도 있습니다. 만성적으로 상승된 intragastric pH는 gastrin 분비를 촉진 시키고, hypergastrinemia는 ECL hyperplasia와 함께 type 1 neuroendocrine tumors (NETs) 발생 risk를 높이게 됩니다.
2. Presentation and Diagnosis of AIG
AIG는 진단이 어렵고 under-diagnosed 되기 쉽습니다. Pernicious anemia (PA)는 AIG의 late-stage manifestation으로 case의 약 15-25%에서 나타나며, macrocytosis나 anemia가 없다고 하여 AIG를 배제할 수는 없습니다. 보통 체질적이며 비 특이적인 GI symptoms과 15-27%에서는 회복 가능한 Iron deficiency anemia가 동반 되고, 57%에서는 anemia가 없는 iron deficiency를 가지게 됩니다. AIG는 여성이 남성보다 2-3배 흔하기 때문에 iron deficiency 와 menstrual blood loss를 구분하기 어렵고, B12 결핍의 경우도 laboratory measures는 유용하지 못합니다. 더욱 복잡한 것은 iron deficiency로 인한 microcytosis와 B12 deficiency로 인한 macrocytosis가 combined 되면서 AIG 환자에서는 normocytic MCV 를 보일 수도 있습니다.
Iron 및 B12 결핍은 fatigue, weakness, shortness of breath, hair loss, sleep disorders를 가져오고, 지속되는 B12 결핍은 neurologic symtoms (cognitive function, mood disorders 및 sensory, motor & autominic neuropathies)이 나타날 수 있습니다. 수 개월 혹은 수 년 동안 parenteral B12 치료는 완전한 회복을 가져 올 수도 있지만, 오랜 기간 동안 B12 결핍이 지속되면 영구적인 neurological damage를 가져 올 수도 있습니다.
Diagnostic standard는 아직 없습니다. AIG에 대한 평가를 위해서는 PCA, IFA, gastrin과 함께 CBC, iron status, vitamin B12를 측정해 봐야 합니다. 일반적으로는 PCA가 상승되어 있으나 sensitivity나 specificity가 assays 마다 차이가 있고, PA의 경우에는 PCA가 음성인 경우도 있습니다.
현재, AGA에서는 unexplained B12 또는 Iron 결핍이 있는 환자에서 atrophic gastritis 여부에 대한 진단이 필요하다고 하였고, 일부 연구자 들은 AIG and/or B12 or iron deficiency 환자에서는 PCA, IFA, serum gastrin, anti-Helicobacter pylori antibodies와 내시경 검사를 진행하여 AIG에 대한 confirmation과 NETs에 대한 평가를 하는 것을 강조하고 있습니다. 그러나, 여전히 early stages 에서는 AIG의 내시경 및 조직학적 구분이 어렵습니다.
Lenti 등은 AIG 진단은 clinical, serological, endoscopic & histopatholgoic characteristics 를 포함하여야 하고, H. pylori infection과 동반 될 수 있다고 하였고, AGA에서는 atrophic gastritis를 가지고 있는 모든 환자는 H. pylori infection을 평가하여 eradication해야 한다고 하였습니다. Orgler 등은 AIG 진단에 대해 보다 systematic approach를 위한 symptom scoring 계발을 진행 중이라고 하였습니다.
AIG의 효과적인 치료는 B12의 보충, case에 따라 iron 복용을 권유하지만, 아직 저하된 acid에 대한 보충은 고려되지 않고 있습니다.
3. Functions of Gastric Acid and Effects of Hypochlorhydria
Gastric acid는 protein 소화에 중요한 역할을 하며, acid한 환경은 digestive function과 immune health를 조절하고 micronutrients의 효율적 흡수를 위해 필수적인 것입니다. 따라서, hypochlorhydria의 결과는 심각하고 GI tract에만 국한되지 않습니다 (Table 1).
Table 1. Function of gastric acid and effects of hypochlorhydria.
<Effects of pH on Vitamin C and Fate of Gastric Nitrites>
Vitamin C는 정상 gastric histology에서, 혈장보다 위에서 3배 높은 상태로 농축되어 집니다. 이러한 농도로 농축되는 역할을 추측하자면, N-nitroso 화합물의 합성을 막고, reactive oxygen species를 중화시키며 non-heme iron의 산화를 막아서 bioavailable 하게 만드는 것입니다.
Nitrites는 강력한 nitrosating agents로, 식물의 dietary nitrates (식이성 질산염)으로부터 구강의 microbiota에 의해 생성 됩니다. Vitamin C는 위에서 nitrites와 반응하여 carcinogenic N-nitroso compounds (일명, nitrosamines) 의 생성을 효과적으로 억제시킵니다. Vitamin C의 pKa 4.29 이며, 정상 gastric pH 1-2에서 주로 ascorbic acid로 존재합니다. 이러한 환경에서, gastric nitrites는 ascorbic acid에 의해 환원되어 nitric oxide (NO)를 형성하고 이는 위 점막에서 흡수됩니다. NO는 gastric mucus scecretion을 촉진시키고, 음식을 소화시킬 때 gastric accomodation을 위한 intragastric ressure (IGP)를 감소시키는데 필요한 화합물 입니다.
음식으로 인해 gastic juice가 희석되어 pH가 3-5 정도로 올라가면, ascorbate anion은 vitamin C의 predominent form으로 되며 이러한 ascorbate는 ascorbic acid보다 240배 빠른 속도로 이용 가능한 nitrite와 반응하여 위 내의 모든 nitrites를 효과적으로 제거합니다. Ascorbate가 존재하는 한 중성 pH에서도 nitrosation을 방지할 수 있습니다. Ascorbic acid에서 ascorbate anion은 pH에 따라 가역적으로 변환되지만, 처음부터 높은 pH에서 vitamin C는 비 가역적으로 diketogluonic acid로 산화되어 환원제로 사용할 수 없게 됩니다. 또한, pH가 증가하게 되면 구강 내에서 nitrate를 생성하는 박테리아가 위 내에서 과 증식하게 됩니다. 위 내부의 산성을 유지하는 것은 구조적으로 NO를 생성하는 것 뿐만 아니라 nitrosamines의 생성을 억제하는 효과가 있지만, 산성을 유지하지 못하게 되면 두 기능 모두 장애를 가지게 됩니다.
4. The Effects of Parietal Cell Loss in AIG
4.1. Near Achlorhydria
Hypochlorhydria는 전형적으로 gastric pH > 4으로 정의하고, achlorhydria는 pH > 7으로 정의합니다. Tenca 등은 upper GI symptoms이 있는 AIG 환자에서 multichannel intraluminal impedance pH (MII-pH) monitoring을 시행하였으며, 24h median intra-gastric pH가 6.3으로 거의 achlorhydria 가까운 상태였습니다. Kulnigg-Dabsch 등의 연구에서는 조직검사에서 확인 된 AIG 환자 12명에서 pH strip testing을 통해 측정한 결과, 5명은 pH 3–5 사이의 hypochlorhydria였고, 7명은 achlorhydria를 보였습니다.
4.2. Upper GI Symptoms
Upper GI symptoms은 AIG 환자에서 흔합니다. Dyspepsia는 일반 인구에서 약 20~30%가 나타나지만, AIG에서는 보다 흔하게 나타납니다. Soykan 등의 연구에서는 47%에서 abdomial bloating이 단독으로 혹은 abdominal pain, nause 또는 constipation과 함께 나타나기도 했습니다. 379명의 AIG 환자에 대해 Carabotti 등의 단면 연구에서는 거의 절반 이상의 환자에서 한 가지 혹은 그 이상의 GI symptoms을 호소하고 있었으며, 70% 가까이 upper GI symptoms을 가지고 있으며 그 중 60%에서 post-prandial dyspepsia (early satiety 및 postprandial fullness)를 가지고 있었습니다. 16%에서는 lower GI symptoms만 있었고, 15%에서는 upper & lower GI symptoms을 동시에 호소 하였습니다. Dyspepsia는 55세 미만, 여성, 비 흡연자, anemia를 가지고 있는 사람에서 보다 흔하게 나타났습니다. 보다 앞선 연구인 Miceli 등의 연구에서도 GI complaints이 가장 흔했고, 35%에서 epigastric pain, 24%에서 heartburn, 22%에서 nausea, 10%에서 early satiety를 보였습니다.
Delayed gastric emptying은 autoimmune 및 non-autoimmune atrophic gastritis에서 보이는데, 이는 acid 부족과 연관성이 있습니다. Kalkan 등의 연구에서는 scrambled eggs를 가지고 실험한 연구에서, AIG 환자의 80%에서 delayed gastric emptying을 보였고, functional dyspepsia가 있는 대조군의 평균 gastric emptying time은 81분, 내용물은 20% 정도 남아 있었으나 AIG 환자의 경우에는 평균 gastric emptying time이 2시간 이상 이였고 내용물은 60% 이상 남아 있었습니다. 이러한 delayed gastric emptying은 upper GI symptoms을 더 심하게 하고, 높은 gatrin level은 delayed emptying의 예측 인자로 나타났습니다. Soykan 등의 연구에 따르면, 복부 증상이 있는 AIG 환자 51명 중 3명에서는 12시간 이상 공복에도 음식물이 남아 있는 gastroparesis를 확인 할 수 있었습니다.
Gastroesophageal reflux disease (GERD)의 경우도 hydrochlorhydria가 있는 AIG 환자의 약 1/4에서 호소하는 증상입니다. Miceli 등의 연구에서 AIG 환자의 24%에서 heartburn을 호소 하였습니다. Carabotti 등의 연구에서도 atrophic body gastritis (from AIG and/or H. pylori) 를 가진 환자의 24%에서 heartburn 또는 regurgitation을 호소 하였습니다. Tenca 등이 수행한 MII-pH monitoring study에서도 41명 중 10명(24%)에서 GERD를 호소 하였는데, 9명은 non-acid reflux 였고, 1명에서 만 acid reflux (pH < 4)가 있었습니다. 증상 조절을 위해 Hypochlorhydria에도 불구하고 61%에서 ant-acid 치료, 특히 PPI를 사용하였다가 실제 acid reflux 있는 1명을 제외하고는 중단 하였으며, 평균 20개월 동안의 증상 추적 관찰에서 upper GI symptoms의 변화는 없었습니다.
4.3. Immune Insult
4.3.1. Gastric Dysbiosis
AIG 환자에서 gastric microbiome 연구는 아직 초기 단계에 머물러 있지만, gastric bacteria의 overgrowth, nitrification 및 위에 구강의 pathogenic bacteria 증가 등을 생각해 볼 수 있습니다. Pernicious anemia (PA) 환자의 위에서 nitrite 농도가 높고 nitrite producing bacteria의 수가 많다는 연구도 있고, gastric atrophy가 있는 환자가 gastrectomy를 받은 환자 만큼은 아니지만 nitrous oxide 농도가 높게 측정 된다는 연구도 있습니다. 하지만, nitrous oxide가 B12의 cobalt를 산화시켜 methionine synthesis enzyme을 irreversible 하게 inactivation 시키지만 이 정도가 B12에 얼마 만큼의 영향을 주는 지에 대해서는 아직도 의문입니다.
최근에는 AIG 환자의 stomach에서 16S ribosomal RNA sequencing을 이용하여 공생균과 병원균을 포함한 종들의 분류 (taxa of species)를 보는 연구들이 진행되고 있습니다. Parsons 등은 위 조직에서 266개의 genera를 확인하였고, 정상적인 위산을 분비하는 위에서 그 중 54개의 genera를 확인 하였습니다. AIG환자와 대조군 사이에서 bacterial diversity는 유사하였으나 AIG 에서 bacteria가 훨씬 많이 확인 되었고, 그 중에서 특히 Streptococcus specie가 우세하게 나타났습니다. Streptococcus specie는 구강 내 상존하는 균으로 대부분 위산에 의해 제거가 되는 균입니다. Tsuboi 등의 연구에 의하면 corpus predominant ("open-type") atrophy 환자 들 중 AIG 환자의 62%가 H. pylori infection 과거 혹은 현재 감염으로, AIG 환자에서 4개의 genera가 높게 나왔고 특히, Streptococcus와 Bacillus가 우세하게 나타났습니다. Arai 등의 연구에서도 gastric cancer를 가진 8명의 AIG 환자(no H. pylori history)에서 Bacillus cereus가 매우 많이 발견 되었습니다. Bacillus cereus는 food-born illness에서 spsis까지 일으키는 pathogen 입니다.
4.3.2. Cancer
AIG는 atrophy, hypochlorhydria, chronic inflammation 및 ECL hyperplasia 등으로 인해 precancerous condition으로 생각한다. AIG 환자의 4~12%는 일반적으로 양성이지만 추적관찰이 필요한 type 1 neuroendocrine tumors (NETs)이 동반됩니다. Nitrosation의 증가는 gastric adenocarcinoma의 risk를 증가 시키지만, Correa 가설에서 adenocarcinoma는 corpus atrophy가 우세한 AIG와 다르게 multifocal atrophy (corpus + antrum)의 경우에서 발생한다고 알려져 있어서 아직까지 AIG에서 cancer 발생에 대한 의견은 debate가 있습니다. AIG 환자에서 Type 1 NET는 0.4~7% per year, gastric adenocarcinoma의 incidence는 0~1.8% per year로 알려져 있습니다. Gastric cancer의 risk가 있기 때문에 AIG 환자에서 endoscopy는 권고되고 있는데, European guideline은 3~5년 간격으로 update Sydney system의 biopsy를 포함한 endoscopy를 수행하도록 하고 있으며 American Gastroenterological Association (AGA)에서도 advanced atrophic gastritis 환자의 경우 3년 간격의 endoscopy를 권고하고 있습니다. AGA에서는 PA 또는 AIG 환자에서는 atrophy 평가를 위한 biopsy와 NET 여부 확인을 위해 endoscopy를 권고 하고 있으며, NET가 있는 경우에는 1~2년 간격의 endoscopy를 권고하고 있습니다.
4.4. Micronutrient Deficiencies
AIG의 hypochlorhydria가 B12 deficiency를 발생시킬 수 있으나, hypochlorhydria는 iron deficiency의 주 원인입니다. AIG 환자의 약 50%에서는 iron deficient 가 있으며, 37~60%에서 B12 deficient를 가지고 있습니다. 두 영양소가 조혈작용의 영양소라는 측면에서, AIG 환자의 단지 50%에서만 anemia를 보인 다는 것은 놀라운 일인 것 같습니다.
Iron deficiency anemia는 AIG에서 가장 흔합니다. Kulnigg-Dabsch 등이 연구한 PCA 양성이면서 iron deficiency (defined as serum ferritin < 50 µg/L and transferrin saturation < 15%)를 가진 373명에 대한 환자에 대한 분석에서 95%가 여성 이였고, 평균 B12 level은 400 pg/mL 로 정상이었습니다. 모든 환자들이 iron deficient 상태 였으며, 그 중 1/2은 anemia가 있었습니다. 놀라운 부분은 PCA 수치가 iron deficient를 가진 AIG 환자의 screening 도구가 되며, 특히 PCA 수치가 100 units/mL 를 초과하여 높았을 때 의미가 있었습니다. (PCA가 높으면 IDA가 동반 될 가능성이 높다) 이번 연구에서 보면, B12는 정상이고 anemia는 절반 정도에서 나타나기 때문에 PA 이전에 AIG를 진단하는 것이 쉽지 않다는 것을 보여 줍니다.
Cavalcoli 등의 연구를 살펴보면, B12, iron과 함께 vitamin C, calcium, vitamin D의 결핍도 동반될 수 있습니다. Vitamin C는 앞서 얘기 했듯이 hypochlorhydria 상태의 위에서 irreversible 하게 산화되게 됩니다. 다른 minerals와 함께 calcium의 solubility에 hypochlorhydria가 영향을 줄 수 있습니다. AIG 환자에서는 vitamin D3 levels이 대조군의 절반 정도로 낮았는데, AIG의 원인인지 영향인지는 아직 불분명 합니다. Vitamin D3는 calcium 흡수에 필수적인데, vitamin D3의 결핍은 calcium 상태의 저하와 관련이 있어 보입니다. 더 문제인 것은 hypochlorhydria에서 calcim 보충이 간단하지 않다는 것입니다. 칼슘 보충제는 본질적으로 제산제이며, 충분한 산이 없이도 칼슘 보충제가 용해될 수 있다는 가정 하에, 식사와 함께 칼슘을 섭취하면 위가 더욱 알칼리화될 수 있습니다. Calcium carbonate는 hypochlorhydria 상태에서 흡수율이 떨어지므로 calcium citrate가 보다 효과적일 수 있습니다.
Vitamin C 보충은 hypochlorhydric stomach에서 비 활성화 되기 때문에 도움이 될 수 있습니다. Waring 등의 연구에서 gastritis 가지고 있는 환자 (H. pylori gastritis가 75%)에서 gastric pH에 따라 분류하였을 때, gastritis가 있고 hypochlorhydria (pH>4)인 경우 gastric juice의 vitamin C는 매우 낮은 농도였고, acorbic acid는 거의 없어 nitrosation에 대한 protection이 되지 않는 상태입니다. 이러한 환자에서 하루 500mg 2회 복용을 시킨 후 2주 뒤에 검사를 실시 하였고, gastritis 없는 환자에 비해서는 낮았지만 serum과 gastric juice에서 vitamin C 농도가 올라가 있었습니다. 저자들은 vitamin C 보충은 cancer 예방을 위한 N-nitroso 형성을 억제 시키고, H. pylori 치료를 하면 gastric juice에서 vitamin C 농도를 더 올릴 수 있다고 가정하고 있습니다.
4.5. The AIG Stomach
AIG 위는 위축과 저위산증, 장내 미생물 불균형으로 인해 소화와 운동 모두의 손상을 일으키는 원인 입니다. Gastric acid의 loss는 GI tract의 signaling과 hormone 활성에 변화를 주고, 하부 위장관과 췌장, 담관의 반응에 손상을 줄 가능성을 가지고 있습니다. 또한, food complexes에서 incomplete digestion을 가져오고 oxidation으로 인해 bioavailability가 감소되어 vitamin C, iron 및 다른 영양소의 결핍의 위험성을 높이게 됩니다. Atrophic AIG는 hypergastrinemia, ECL hyperplasia, vitamin C 감소와 nitroso compounds의 증가를 통해 preneoplastic condition을 가지게 됩니다.
위산 분비는 다른 위 기능에 비해 위 외부 질환에 더 큰 영향을 미칩니다. 위산의 손실이 AIG의 거의 모든 후속 증상에 대한 공통적인 메커니즘이므로, 이러한 영향을 완화할 가능성을 고려하여 위산을 보충하는 방안을 검토할 수 있습니다.
5. Replace, Don’t Reduce, Mealtime Gastric Acid
5.1. Avoid PPIs
PPI(프로톤 펌프 억제제)의 사용은 의학에서 널리 퍼져 있으며, 근거 기반의 적응증 없이 자주 권장되기도 합니다. 또한, 현재 미국에서는 처방전 없이도 PPI를 구입할 수 있습니다. 이로 인해 AIG 환자의 61%가 PPI를 사용하고 있지만, 이는 오히려 산 억제가 저 위산증을 악화시키며 대부분의 AIG 환자에서의 위식도역류질환(GERD)은 내시경에서 입증되지 않는 비 산성에 의한 원인이라는 사실에도 불구하고 사용되고 있습니다. PPI는 AIG 치료에 적합하지 않으며, 제한된 관찰 연구에서 소화불량 완화에 효과가 없다고 보고되었습니다. 또한, PPI는 고 가스트린혈증을 악화시켜 위암의 위험을 증가시킬 수 있습니다.
PPI는 AIG로 인한 것이 아닌 궤양 치료에 적응증이 있습니다. 식사 시 산 보충 치료를 시작하기 전에 AIG 환자가 H. pylori 감염이나 비 스테로이드성 항염증제(NSAIDs) 사용에 의해 주로 발생하는 궤양을 가지고 있지 않은지 확인하는 것은 중요합니다. 궤양은 AIG 진단을 받은 환자에게 권장되는 기초 상부 내시경 검사에서 확인할 수 있으며, 식사 시 산 보충을 시작하기 전에 반드시 치료 되어야 합니다.
5.2. Historic Use of Gastric Acidification with HCL
위산 대체 요법은 소화를 개선하고 펩신을 방출하며, 운동성을 정상화하고 위내 살균제로 작용하기 위해 19세기 후반부터 시행되어 왔습니다. 식사 전 하루 세 번씩 10% 염산(HCL)을 물에 희석한 용액을 환자가 견딜 수 있는 범위 내에서 제공하였으며, 10% 염산 한 컵의 pH는 1.3에서 3.2 사이였습니다. 1918년 Crohn은 무 위산증 환자에서 희석된 염산 보충이 단백질 소화에 도움이 되지 않는다는 것을 발견했는데, 이는 염산 용액이 위에서 빠르게 중화되기 때문일 수 있습니다. 1942년, Westfall은 무위산증 환자 300명을 대상으로 한 연구에서, 이들 중 76%가 염산 보충 후 증상이 개선되었다고 보고했습니다.
1960년대와 1970년대에 시행된 연구에서 위축성 위염 환자에게 염산 보충은 non-heme iron 흡수를 개선하지 못했습니다. 지난 50~100년 동안 식습관이 크게 변했기 때문에, 이 연구들의 현재 의료 치료에 대한 가치가 상당히 제한적입니다. 또한, 초기 연구에서는 위약 대조군이 부족했습니다. 콜라 음료의 pH가 약 2.5로 비슷하긴 하지만, 염산의 액체 용액은 치아나 식도를 보호하지 않는다는 점도 유의해야 합니다.
5.3. The Evidence for Acidification with Betaine Hydrochloride
베타인 염산염(BHCL)은 아미노산 베타인의 염산염 형태로, 위에서 베타인과 염산(HCL)으로 해리되며 빠르게 H+를 방출합니다. BHCL은 캡슐 형태로 처방전 없이 구입 가능하며, 종종 소화불량을 위한 산성화 치료제로 사용됩니다. (베타인 염산염은 호모시스틴뇨증을 안전하게 치료하기 위해 6–20g/일 용량으로 사용되는 무수 베타인과는 다릅니다.) BHCL은 1993년 미국 식품의약국(FDA)에 의해 일반적으로 안전하다고 인정(“generally recognized as safe” GRAS)된다는 증거 부족을 이유로 BHCL, 희석된 염산 용액, 펩신 및 기타 산성화제의 사용이 금지되었음에도 불구하고 여전히 널리 판매되고 있습니다. BHCL은 온라인에서 500mg에서 750mg까지의 캡슐 형태로, 펩신이 포함된 제품과 포함되지 않은 제품이 판매되며, 제조업체는 보통 1500mg을 식사당 권장 용량으로 제시하고 있습니다. 캡슐화된 BHCL은 HCL에 대한 치아와 식도를 보호하는 동시에 더 높은 유효 산 용량을 제공할 수 있는 장점을 가지고 있습니다. 750mg 캡슐 하나는 산성 음료보다 위에 거의 다섯 배 더 많은 산을 전달할 수 있습니다.
최근 연구에서 BHCL이 산성화제로서 약물 흡수 개선에 효과가 있는지 확인하기 위해 인체 실험이 진행되었습니다. 약물 연구는 일반적으로 위가 산성인 pH를 전제로 하지만, PPIs의 일반적인 사용은 pH를 4 이상으로 높이고 약물 흡수를 감소시킬 수 있습니다. 예비 연구에서, Yago 외 연구진은 PPI rabeprazole로 인해 pH가 4 이상으로 증가된 정상 위산도를 가진 6명의 자원자를 대상으로 BHCL의 효과를 테스트했습니다. 참가자들에게 공복 상태에서 1500 mg의 BHCL과 펩신을 투여했습니다. 그들의 위 pH는 Heidelberg 캡슐을 통해 2시간 동안 지속적으로 모니터링 되었습니다. BHCL은 위를 산성화하는 데 효과적이었으며, 위 pH는 30분 내에 5.2에서 0.6으로 낮아졌고, 6분 내에 pH 3 미만으로 떨어졌습니다. 이 산성화 효과는 일시적이었으며, 위 pH는 3 이하로 73분, 4 이하로 77분 동안 유지되었습니다. 유의미한 부작용이나 위장관 부작용은 관찰되지 않았습니다(Yago, M.A.R.; Frymoyer, A.R.; Smelick, G.S.; Frassetto, L.A.; Budha, N.R.; Dresser, M.J.; Ware, J.A.; Benet, L.Z. Gastric ReAcidification with Betaine HCl in Healthy Volunteers with Rabeprazole-Induced Hypochlorhydria. Mol. Pharm. 2013, 10, 4032–4037.). 추가로 Yago 외 연구진은 라베프라졸로 유도된 무위산증이 백혈병 치료제 다사티닙의 흡수에 미치는 영향에 대한 3상 교차 연구에서, 1500 mg의 BHCL이 라베프라졸로 인해 억제된 다사티닙 흡수에 미친 영향을 완전히 바꾸었습니다(Yago, M.R.; Frymoyer, A.; Benet, L.Z.; Smelick, G.S.; Frassetto, L.A.; Ding, X.; Dean, B.; Salphati, L.; Budha, N.; Jin, J.Y.; et al. The Use of Betaine HCl to Enhance Dasatinib Absorption in Healthy Volunteers with Rabeprazole-Induced Hypochlorhydria. AAPS J. 2014, 16, 1358–1365.).
Faber 외 연구진은 BHCL과 PPI가 항 레트로바이러스제 흡수에 미치는 효과에 대해 연구했으며, 소량의 식사가 BHCL의 산성화 효과를 둔화시켜 약물 흡수가 식사의 완충 효과를 극복하지 못함을 발견했습니다. BHCL은 식사 10분 전에 투여 되었기 때문에, 타이밍이 문제였을 수 있습니다. 같은 연구팀의 Surofchy 외 연구진은 310 칼로리의 아침 식사 후 위 pH가 기저 상태로 얼마나 빨리 돌아 오는지를 연구했습니다. 무작위 4상 교차 연구에서, 9명의 참가자에게 PPI나 다른 약물을 투여하지 않은 채 식사 15분 후에 BHCL 1500, 3000 또는 4500mg을 투여했고, 대조군은 BHCL을 투여받지 않았습니다. 대조군은 50분 만에 기저 pH로 돌아왔으며, BHCL 1500 및 3000mg 용량은 기저 상태로 돌아오는 시간을 유의미하게 줄이지 못했습니다. 오직 BHCL 4500mg(캡슐 6개)만이 식사 전 기저 pH로 더 빨리 복귀시켰으며, 17분 만에 기저 상태에 도달했습니다. 참가자들은 높은 용량에도 불구하고 Heidelberg 캡슐이나 BHCL에 의한 부작용을 경험하지 않았습니다. Surofchy의 연구는 BHCL이 고용량이 아닌 이상 건강한 위에서 산성화를 개선하지 않으며, 고용량에서도 잘 견딜 수 있음을 시사합니다. 또한 BHCL의 투여 시점도 중요한 것으로 보입니다. 이번 연구에서 식사 후 15분 후에 BHCL을 투여한 것은 그 효과를 줄였을 수 있습니다. 위산은 보통 식사 직전과 식사 중에 분비되며, 유문에서의 수축에 의해 분산됩니다. 식사 훨씬 전이나 식사 후에 BHCL을 투여하면 적절히 분산되지 않을 수 있습니다.
Forssman 외 연구진은 로마 III 기준에 부합하는 기능성 소화불량 환자에게 250mg 아미노산 염산염과 250mg 소(bovine)의 프로테아제를 포함한 보충제의 효과를 연구했습니다. 이 연구는 관찰형, 비개입형, 시판 후 조사 연구로, 환자들은 치료 전과 보충 3주 및 6주 후에 유효성 있는 위장관 증상 점수(gastrointestinal symptom score, GIS) 도구를 작성했습니다. 이 연구에는 위약군이 포함되지 않았습니다. 환자들은 하루 세 번 이 보충제를 복용했으며, 각 식사 시 복용할 정제 수는 환자의 의사와 사용 권장사항에 따라 결정되었습니다. 일일 복용량은 3알 부터 (750mg 아미노산 HCL) 20알(5000mg 아미노산 HCL)까지 다양하게 진행하였습니다. 6주 후 환자 31%에서 GIS 점수 50% 이상의 감소를 보였으며, 이는 통계적으로 유의미했습니다. 97명의 환자 중 총 27명이 소화기 증상으로 인해 보충제 복용을 중단했으며, 이는 치료가 불충분하거나 증상이 악화되었기 때문이라고 보고했으며, 치료 내약성은 ‘좋음’에서 ‘보통’으로 평가되었습니다. 이 연구 결과는 복용량 범위가 넓고 대조군이 없기 때문에 해석이 어려운 점이 있습니다. 인체를 대상으로 한 BHCL 연구는 제한적이지만, BHCL은 건강한 위와 기능성 소화불량 환자의 대부분에게 내약성(tolerated)이 있는 것으로 보입니다. AIG 전문가들은 저 위산증의 소화기 부작용을 완화하기 위해 BHCL 시도를 권장합니다.
5.4. How to Use Betaine Hydrochloride
Guilliams는 그의 리뷰에서 BHCL을 식사 직전에 복용하거나 식사 중에 나누어 복용하는 것을 권장하고 있으며, 이는 식사 중 진행되는 산 분비의 점진적인 성질에 부합한다고 제안하고 있습니다. 용량은 일반적으로 HCL 챌린지를 통한 내성으로 결정됩니다. 환자들은 한 번의 식사에서 BHCL 캡슐 하나로 시작해 위에서 따끔거리는 느낌이 있는지 관찰하며, 따끔거림을 느끼지 못하면 이후 식사에서 한 캡슐씩 추가하며 점차적으로 따뜻해지는 느낌이 들 때까지 복용을 늘려갑니다. 최대 복용량은 식사당 3000 mg의 BHCL입니다.
HCL 챌린지는 AIG 환자에게는 최선이 아닐 수 있습니다. AIG 환자가 따뜻함이나 화끈거림에 대해 정상적인 감각을 가지고 있는지는 알려지지 않았기 때문입니다. 보다 실용적인 결과 기반 접근법으로는 식사 양에 따라 BHCL 용량을 조절하고, 팽만감과 상부 위장 증상을 줄이기 위해 최소한의 캡슐만 사용하는 방법이 있을 수 있습니다. “낮은 용량으로 시작해 천천히 증가”하는 접근법이 합리적이며, 식사당 BHCL의 초기 시험 용량으로 500–750 mg을 시작해 Guilliams의 최대 3000 mg까지 증량할 수 있습니다. BHCL은 식사의 첫 부분이나 마지막 부분으로 복용하기보다는 식사 중간에 나누어 복용하는 것이 좋습니다.
BHCL은 pork-derived 펩신과 함께 흔히 판매됩니다. 펩신이 없는 BHCL은 찾기 더 어렵지만, 몇몇 환자는 펩신과 같은 활성 프로테아제를 장기적으로 사용하지 못하거나 동물성 제품을 섭취하기를 원하지 않을 수 있으므로 펩신이 없는 BHCL을 먼저 선택해 내성을 평가하는 것이 좋을 수 있습니다. 펩시노겐 전구체는 oxyntic glands의 chief cells에 의해 생성되며, 펩시노겐 I (PG I) 은 체부에서, 펩시노겐 II (PG II) 는 유문에서 생성됩니다. AIG에서 PG I의 혈청 수치는 낮아지는 반면 PG II 수치는 정상으로, 체부 제한성 위축과 일치합니다. PG I–PG II 비율 감소는 AIG의 내시경 전 선별 검사에 사용할 수도 있습니다. 외인성 펩신은 AIG 위가 여전히 BHCL에 의해 변환될 PG II를 생성하므로 필요하지 않을 수 있습니다. 펩신은 알칼리성 pH에서 비활성화되며, 환자만 괜찮다면 BHCL에 펩신을 포함되어 있는 것이 경험적 치료에 장애가 되지는 않겠습니다.
5.5. Considerations for the Use of Betaine Hydrochloride in AIG
BHCL이 AIG에서 어떻게 내성이 있는지는 알려져 있지 않습니다. Forssman et al. 연구에서 기능성 소화불량을 가진 환자의 약 4분의 1이 acidification를 견디지 못했으며, AIG 환자도 유사한 경험을 할 수 있습니다. AIG는 체부에 염증이 발생하는 것이 특징이며, 이는 자가면역 공격 때문일 가능성이 높지만, ECL 세포에 의해 과도한 히스타민이 방출되는 것과도 관련이 있을 수 있습니다. 정상적인 위에서 가스트린은 ECL 세포에 결합해 히스타민을 방출하게 하고, 이 히스타민은 벽세포에 결합하여 HCL을 분비하게 합니다. 그러나 위축성 위염에서는 히스타민 신호를 받는 벽세포가 적고, 고 가스트린혈증 및/또는 ECL 과형성으로 인해 히스타민을 생성하는 ECL 세포가 많아집니다. 이는 산 분비에는 영향을 주지 않으면서 염증을 일으키는 과도한 히스타민을 초래할 수 있습니다. 인간의 위축성 위염 환자에서는 ECL 과형성이 위 기저부에서 히스타민 생산 증가와 히스타민을 합성하는 효소인 히스티딘 탈카복실화효소(histidine decarboxylase, HDC)의 활동 증가와 관련이 있습니다. ECL 과형성 환자의 mast cells 수는 변하지 않아, 증가한 히스타민이 ECL 세포 내에서 합성되고 있음을 시사합니다. 쥐에서 가스트린에 의해 HDC 효소 활동이 증가하며, 연구된 가장 긴 기간인 20주 동안 가스트린이 분비되는 한 지속적으로 증가합니다.
HCL을 견디지 못하는 AIG 환자(어쩌면 모든 AIG 환자)에게는 파모티딘과 같은 흔히 사용되는 항히스타민 H2 수용체 길항제(antihistamine H2 receptor antagonists, H2RA)가 도움이 될 수도 있습니다. H2RA는 항 분비제이지만, 고 가스트린혈증 및/또는 ECL 과형성에서 과도한 히스타민의 염증 효과를 완화하기 위해 BHCL과 함께 경험적으로 사용할 수 있고, 사용하는 것이 좋을 수도 있습니다. H2RA는 반감기가 12시간으로 짧고, 항산 효과는 치료 시작 후 7~14일 내에 감소합니다. H2RA를 취침 전에 복용하면 AIG 염증이 완화될 수 있으며, 다음날 식사에 미치는 영향은 제한적이고 AIG에서 남아있는 산 분비에 미치는 영향도 BHCL로 완화할 수 있습니다. Sucralfate는 위 염증을 단기간 줄이는 데 도움이 될 수 있지만 펩신 농도를 낮추고 흡착하기 때문에 AIG에서 장기적으로는 권장되지 않습니다. H2RA의 AIG에서의 사용은 아직 통제된 임상시험으로 평가되지 않았지만, AIG의 항 염증제로서 사용을 이론적으로 고려할 만합니다.
BHCL을 식사 시 복용하면 가스트린 수치를 낮추고, 위의 세균 과다 증식을 억제하며, N-니트로소 화합물 형성을 방지할 가능성이 있습니다. 이로 인해 AIG에서 위암 위험이 줄어들 수 있습니다. 추가적으로 비타민 C를 보충하면 위의 pH와 상관없이 N-니트로소 화합물 형성을 억제하여 암 위험을 줄일 수 있습니다. 식사와 함께 BHCL을 복용하면 소화, 위장관 운동성, 미량 영양소 흡수가 전반적으로 개선될 수도 있습니다. AIG 환자에서 BHCL의 효능을 평가하기 위한 임상시험이 필요합니다. BHCL의 경험적 사용은 저산증과 관련된 위장 증상을 개선할 수 있으며, 초기 증거에 따르면 인체에서 내성이 좋은 것으로 보이므로 AIG 환자에게 고려할 가치가 있습니다.
Conclusions
Autoimmune gastritis is not a gastritis that needs acid suppression; rather, it may benefit from acid supplementation.
The loss of stomach acid in AIG precedes nutrient deficiencies by several years. Hypochlorhydria affects digestion, micronutrient absorption, risk factors for benign and perhaps malignant diseases, as well as a range of gastrointestinal complications.
Betaine hydrochloride is a simple and readily available encapsulated form of acidification. Studies in humans are limited but show that betaine hydrochloride appears to be generally well tolerated. This paper proposes empiric mealtime acidification with betaine hydrochloride for patients with autoimmune gastritis. Acidification may ameliorate GI dysfunction, improve nutrient deficiencies, and bolster immunity. Research is needed in patients with AIG to assess tolerance and efficacy. Supplemental vitamin C is worthy of consideration in AIG, as it may decrease cancer risk in hypochlorhydria and improve iron absorption.
Autoimmune gastritis is more than B12 and iron deficiency. It is also an acid deficiency with broad effects. It is important for patients with AIG that the scope of their symptoms is recognized and, where necessary, further investigated. Research is needed to elucidate the pathophysiology of hypochlorhydria in AIG, explore patient experience, and investigate therapeutic options.
<Abstract>
Autoimmune gastritis (AIG) is characterized by the destruction of gastric parietal cells, resulting in hypochlorhydria and eventual achlorhydria, as oxyntic glands in the corpus are destroyed and become atrophic. The permanent loss of gastric acid has many impacts-both theoretical and documented. The most concerning of these are hypergastrinemia and increased N-nitroso compounds, both of which increase the risk of gastric cancers. While known deficiencies of B12 and iron are often replaced in AIG, acid is not. Moreover, patients with AIG are often prescribed acid suppression for a stomach that is decidedly no longer acidic, worsening the sequelae of gastric atrophy. Betaine hydrochloride (BHCL) is a short-acting acidifying agent, available over the counter in capsule form. Mealtime acid supplementation has an historic basis and could ameliorate many AIG-related gastrointestinal symptoms. Theoretically, acidification could also reduce the potential for hypergastrinemia and the production of N-nitroso compounds, consequently reducing the risk of gastric cancers. Supplemental vitamin C may also help in preventing gastric N-nitroso formation, regardless of the gastric pH. This narrative review describes the functions of gastric acid in gastrointestinal and immune health, documents the effects of hypochlorhydria in AIG, and proposes potential options for safely re-establishing the acid milieu of the stomach for patients with AIG.
Keywords: autoimmune gastritis, pernicious anemia, atrophic gastritis, hypochlorhydria, betaine hydrochloride, iron deficiency, B12 deficiency, proton pump inhibitors, H2 receptor antagonists, vitamin C
Nutrients. 2024 Feb 27;16(5):662. doi: 10.3390/nu16050662.
1. Background
Parietal cell은 corpus의 oxyntic gland에서 hydrochloric acid (HCL)와 intrinsic factor (IF) 를 생산하는 중요한 세포 입니다. 분비된 HCL은 삼켜진 bacteria의 barrier 역할을 하고, 단백질 소화에 도움을 주며 흡수되기 좋은 형태로 organic complexes로 부터 nutrients를 분리해 내는 역할을 수행합니다. 또한, 분비된 IF는 terminal ileum에서 vitamin B12 흡수에 필요한 protein입니다. Gastric pH는 주로 gastrin에 의해 조절되는데, antrum의 G cell 에서 gastric pH > 4 이 되면 분비가 됩니다. 이러한 Gastrin은 oxyntic gland의 enterochromaffin-like (ECL) cells에 작용하여 histamine 분비를 유도하고 parietal cell에서 acid 분비하도록 작용합니다.
AIG는 H+/K+ ATPase를 target으로 하는 anti-parietal cell antibodies (PCA)의 작용으로 autoreactive T cells에 의해 parietal cells의 destruction을 가져 오고 이러한 corpus의 inflammation은 progressive한 oxyntic glands의 atrophy를 가져오게 됩니다. Parietal cell 손상 이외에, Anti-intrinsic factor antibodies (IFA) 또한 발생할 수 있고, 이는 IF 의 감소를 초래하게 됩니다.
HCL의 다양한 역할을 생각 한다면, 결핍이 gastrointestinal (GI) tract의 기능에 심각한 영향을 미칠 것이라는 것은 놀라운 일이 아닙니다. Acid와 IF의 결핍은 iron, vitamin B12 및 다른 micronutrient 결핍을 초래하고, upper GI symptoms 들을 일으킬 수도 있습니다. 만성적으로 상승된 intragastric pH는 gastrin 분비를 촉진 시키고, hypergastrinemia는 ECL hyperplasia와 함께 type 1 neuroendocrine tumors (NETs) 발생 risk를 높이게 됩니다.
2. Presentation and Diagnosis of AIG
AIG는 진단이 어렵고 under-diagnosed 되기 쉽습니다. Pernicious anemia (PA)는 AIG의 late-stage manifestation으로 case의 약 15-25%에서 나타나며, macrocytosis나 anemia가 없다고 하여 AIG를 배제할 수는 없습니다. 보통 체질적이며 비 특이적인 GI symptoms과 15-27%에서는 회복 가능한 Iron deficiency anemia가 동반 되고, 57%에서는 anemia가 없는 iron deficiency를 가지게 됩니다. AIG는 여성이 남성보다 2-3배 흔하기 때문에 iron deficiency 와 menstrual blood loss를 구분하기 어렵고, B12 결핍의 경우도 laboratory measures는 유용하지 못합니다. 더욱 복잡한 것은 iron deficiency로 인한 microcytosis와 B12 deficiency로 인한 macrocytosis가 combined 되면서 AIG 환자에서는 normocytic MCV 를 보일 수도 있습니다.
Iron 및 B12 결핍은 fatigue, weakness, shortness of breath, hair loss, sleep disorders를 가져오고, 지속되는 B12 결핍은 neurologic symtoms (cognitive function, mood disorders 및 sensory, motor & autominic neuropathies)이 나타날 수 있습니다. 수 개월 혹은 수 년 동안 parenteral B12 치료는 완전한 회복을 가져 올 수도 있지만, 오랜 기간 동안 B12 결핍이 지속되면 영구적인 neurological damage를 가져 올 수도 있습니다.
Diagnostic standard는 아직 없습니다. AIG에 대한 평가를 위해서는 PCA, IFA, gastrin과 함께 CBC, iron status, vitamin B12를 측정해 봐야 합니다. 일반적으로는 PCA가 상승되어 있으나 sensitivity나 specificity가 assays 마다 차이가 있고, PA의 경우에는 PCA가 음성인 경우도 있습니다.
현재, AGA에서는 unexplained B12 또는 Iron 결핍이 있는 환자에서 atrophic gastritis 여부에 대한 진단이 필요하다고 하였고, 일부 연구자 들은 AIG and/or B12 or iron deficiency 환자에서는 PCA, IFA, serum gastrin, anti-Helicobacter pylori antibodies와 내시경 검사를 진행하여 AIG에 대한 confirmation과 NETs에 대한 평가를 하는 것을 강조하고 있습니다. 그러나, 여전히 early stages 에서는 AIG의 내시경 및 조직학적 구분이 어렵습니다.
Lenti 등은 AIG 진단은 clinical, serological, endoscopic & histopatholgoic characteristics 를 포함하여야 하고, H. pylori infection과 동반 될 수 있다고 하였고, AGA에서는 atrophic gastritis를 가지고 있는 모든 환자는 H. pylori infection을 평가하여 eradication해야 한다고 하였습니다. Orgler 등은 AIG 진단에 대해 보다 systematic approach를 위한 symptom scoring 계발을 진행 중이라고 하였습니다.
AIG의 효과적인 치료는 B12의 보충, case에 따라 iron 복용을 권유하지만, 아직 저하된 acid에 대한 보충은 고려되지 않고 있습니다.
3. Functions of Gastric Acid and Effects of Hypochlorhydria
Gastric acid는 protein 소화에 중요한 역할을 하며, acid한 환경은 digestive function과 immune health를 조절하고 micronutrients의 효율적 흡수를 위해 필수적인 것입니다. 따라서, hypochlorhydria의 결과는 심각하고 GI tract에만 국한되지 않습니다 (Table 1).
Table 1. Function of gastric acid and effects of hypochlorhydria.
<Effects of pH on Vitamin C and Fate of Gastric Nitrites>
Vitamin C는 정상 gastric histology에서, 혈장보다 위에서 3배 높은 상태로 농축되어 집니다. 이러한 농도로 농축되는 역할을 추측하자면, N-nitroso 화합물의 합성을 막고, reactive oxygen species를 중화시키며 non-heme iron의 산화를 막아서 bioavailable 하게 만드는 것입니다.
Nitrites는 강력한 nitrosating agents로, 식물의 dietary nitrates (식이성 질산염)으로부터 구강의 microbiota에 의해 생성 됩니다. Vitamin C는 위에서 nitrites와 반응하여 carcinogenic N-nitroso compounds (일명, nitrosamines) 의 생성을 효과적으로 억제시킵니다. Vitamin C의 pKa 4.29 이며, 정상 gastric pH 1-2에서 주로 ascorbic acid로 존재합니다. 이러한 환경에서, gastric nitrites는 ascorbic acid에 의해 환원되어 nitric oxide (NO)를 형성하고 이는 위 점막에서 흡수됩니다. NO는 gastric mucus scecretion을 촉진시키고, 음식을 소화시킬 때 gastric accomodation을 위한 intragastric ressure (IGP)를 감소시키는데 필요한 화합물 입니다.
음식으로 인해 gastic juice가 희석되어 pH가 3-5 정도로 올라가면, ascorbate anion은 vitamin C의 predominent form으로 되며 이러한 ascorbate는 ascorbic acid보다 240배 빠른 속도로 이용 가능한 nitrite와 반응하여 위 내의 모든 nitrites를 효과적으로 제거합니다. Ascorbate가 존재하는 한 중성 pH에서도 nitrosation을 방지할 수 있습니다. Ascorbic acid에서 ascorbate anion은 pH에 따라 가역적으로 변환되지만, 처음부터 높은 pH에서 vitamin C는 비 가역적으로 diketogluonic acid로 산화되어 환원제로 사용할 수 없게 됩니다. 또한, pH가 증가하게 되면 구강 내에서 nitrate를 생성하는 박테리아가 위 내에서 과 증식하게 됩니다. 위 내부의 산성을 유지하는 것은 구조적으로 NO를 생성하는 것 뿐만 아니라 nitrosamines의 생성을 억제하는 효과가 있지만, 산성을 유지하지 못하게 되면 두 기능 모두 장애를 가지게 됩니다.
4. The Effects of Parietal Cell Loss in AIG
4.1. Near Achlorhydria
Hypochlorhydria는 전형적으로 gastric pH > 4으로 정의하고, achlorhydria는 pH > 7으로 정의합니다. Tenca 등은 upper GI symptoms이 있는 AIG 환자에서 multichannel intraluminal impedance pH (MII-pH) monitoring을 시행하였으며, 24h median intra-gastric pH가 6.3으로 거의 achlorhydria 가까운 상태였습니다. Kulnigg-Dabsch 등의 연구에서는 조직검사에서 확인 된 AIG 환자 12명에서 pH strip testing을 통해 측정한 결과, 5명은 pH 3–5 사이의 hypochlorhydria였고, 7명은 achlorhydria를 보였습니다.
4.2. Upper GI Symptoms
Upper GI symptoms은 AIG 환자에서 흔합니다. Dyspepsia는 일반 인구에서 약 20~30%가 나타나지만, AIG에서는 보다 흔하게 나타납니다. Soykan 등의 연구에서는 47%에서 abdomial bloating이 단독으로 혹은 abdominal pain, nause 또는 constipation과 함께 나타나기도 했습니다. 379명의 AIG 환자에 대해 Carabotti 등의 단면 연구에서는 거의 절반 이상의 환자에서 한 가지 혹은 그 이상의 GI symptoms을 호소하고 있었으며, 70% 가까이 upper GI symptoms을 가지고 있으며 그 중 60%에서 post-prandial dyspepsia (early satiety 및 postprandial fullness)를 가지고 있었습니다. 16%에서는 lower GI symptoms만 있었고, 15%에서는 upper & lower GI symptoms을 동시에 호소 하였습니다. Dyspepsia는 55세 미만, 여성, 비 흡연자, anemia를 가지고 있는 사람에서 보다 흔하게 나타났습니다. 보다 앞선 연구인 Miceli 등의 연구에서도 GI complaints이 가장 흔했고, 35%에서 epigastric pain, 24%에서 heartburn, 22%에서 nausea, 10%에서 early satiety를 보였습니다.
Delayed gastric emptying은 autoimmune 및 non-autoimmune atrophic gastritis에서 보이는데, 이는 acid 부족과 연관성이 있습니다. Kalkan 등의 연구에서는 scrambled eggs를 가지고 실험한 연구에서, AIG 환자의 80%에서 delayed gastric emptying을 보였고, functional dyspepsia가 있는 대조군의 평균 gastric emptying time은 81분, 내용물은 20% 정도 남아 있었으나 AIG 환자의 경우에는 평균 gastric emptying time이 2시간 이상 이였고 내용물은 60% 이상 남아 있었습니다. 이러한 delayed gastric emptying은 upper GI symptoms을 더 심하게 하고, 높은 gatrin level은 delayed emptying의 예측 인자로 나타났습니다. Soykan 등의 연구에 따르면, 복부 증상이 있는 AIG 환자 51명 중 3명에서는 12시간 이상 공복에도 음식물이 남아 있는 gastroparesis를 확인 할 수 있었습니다.
Gastroesophageal reflux disease (GERD)의 경우도 hydrochlorhydria가 있는 AIG 환자의 약 1/4에서 호소하는 증상입니다. Miceli 등의 연구에서 AIG 환자의 24%에서 heartburn을 호소 하였습니다. Carabotti 등의 연구에서도 atrophic body gastritis (from AIG and/or H. pylori) 를 가진 환자의 24%에서 heartburn 또는 regurgitation을 호소 하였습니다. Tenca 등이 수행한 MII-pH monitoring study에서도 41명 중 10명(24%)에서 GERD를 호소 하였는데, 9명은 non-acid reflux 였고, 1명에서 만 acid reflux (pH < 4)가 있었습니다. 증상 조절을 위해 Hypochlorhydria에도 불구하고 61%에서 ant-acid 치료, 특히 PPI를 사용하였다가 실제 acid reflux 있는 1명을 제외하고는 중단 하였으며, 평균 20개월 동안의 증상 추적 관찰에서 upper GI symptoms의 변화는 없었습니다.
4.3. Immune Insult
4.3.1. Gastric Dysbiosis
AIG 환자에서 gastric microbiome 연구는 아직 초기 단계에 머물러 있지만, gastric bacteria의 overgrowth, nitrification 및 위에 구강의 pathogenic bacteria 증가 등을 생각해 볼 수 있습니다. Pernicious anemia (PA) 환자의 위에서 nitrite 농도가 높고 nitrite producing bacteria의 수가 많다는 연구도 있고, gastric atrophy가 있는 환자가 gastrectomy를 받은 환자 만큼은 아니지만 nitrous oxide 농도가 높게 측정 된다는 연구도 있습니다. 하지만, nitrous oxide가 B12의 cobalt를 산화시켜 methionine synthesis enzyme을 irreversible 하게 inactivation 시키지만 이 정도가 B12에 얼마 만큼의 영향을 주는 지에 대해서는 아직도 의문입니다.
최근에는 AIG 환자의 stomach에서 16S ribosomal RNA sequencing을 이용하여 공생균과 병원균을 포함한 종들의 분류 (taxa of species)를 보는 연구들이 진행되고 있습니다. Parsons 등은 위 조직에서 266개의 genera를 확인하였고, 정상적인 위산을 분비하는 위에서 그 중 54개의 genera를 확인 하였습니다. AIG환자와 대조군 사이에서 bacterial diversity는 유사하였으나 AIG 에서 bacteria가 훨씬 많이 확인 되었고, 그 중에서 특히 Streptococcus specie가 우세하게 나타났습니다. Streptococcus specie는 구강 내 상존하는 균으로 대부분 위산에 의해 제거가 되는 균입니다. Tsuboi 등의 연구에 의하면 corpus predominant ("open-type") atrophy 환자 들 중 AIG 환자의 62%가 H. pylori infection 과거 혹은 현재 감염으로, AIG 환자에서 4개의 genera가 높게 나왔고 특히, Streptococcus와 Bacillus가 우세하게 나타났습니다. Arai 등의 연구에서도 gastric cancer를 가진 8명의 AIG 환자(no H. pylori history)에서 Bacillus cereus가 매우 많이 발견 되었습니다. Bacillus cereus는 food-born illness에서 spsis까지 일으키는 pathogen 입니다.
4.3.2. Cancer
AIG는 atrophy, hypochlorhydria, chronic inflammation 및 ECL hyperplasia 등으로 인해 precancerous condition으로 생각한다. AIG 환자의 4~12%는 일반적으로 양성이지만 추적관찰이 필요한 type 1 neuroendocrine tumors (NETs)이 동반됩니다. Nitrosation의 증가는 gastric adenocarcinoma의 risk를 증가 시키지만, Correa 가설에서 adenocarcinoma는 corpus atrophy가 우세한 AIG와 다르게 multifocal atrophy (corpus + antrum)의 경우에서 발생한다고 알려져 있어서 아직까지 AIG에서 cancer 발생에 대한 의견은 debate가 있습니다. AIG 환자에서 Type 1 NET는 0.4~7% per year, gastric adenocarcinoma의 incidence는 0~1.8% per year로 알려져 있습니다. Gastric cancer의 risk가 있기 때문에 AIG 환자에서 endoscopy는 권고되고 있는데, European guideline은 3~5년 간격으로 update Sydney system의 biopsy를 포함한 endoscopy를 수행하도록 하고 있으며 American Gastroenterological Association (AGA)에서도 advanced atrophic gastritis 환자의 경우 3년 간격의 endoscopy를 권고하고 있습니다. AGA에서는 PA 또는 AIG 환자에서는 atrophy 평가를 위한 biopsy와 NET 여부 확인을 위해 endoscopy를 권고 하고 있으며, NET가 있는 경우에는 1~2년 간격의 endoscopy를 권고하고 있습니다.
4.4. Micronutrient Deficiencies
AIG의 hypochlorhydria가 B12 deficiency를 발생시킬 수 있으나, hypochlorhydria는 iron deficiency의 주 원인입니다. AIG 환자의 약 50%에서는 iron deficient 가 있으며, 37~60%에서 B12 deficient를 가지고 있습니다. 두 영양소가 조혈작용의 영양소라는 측면에서, AIG 환자의 단지 50%에서만 anemia를 보인 다는 것은 놀라운 일인 것 같습니다.
Iron deficiency anemia는 AIG에서 가장 흔합니다. Kulnigg-Dabsch 등이 연구한 PCA 양성이면서 iron deficiency (defined as serum ferritin < 50 µg/L and transferrin saturation < 15%)를 가진 373명에 대한 환자에 대한 분석에서 95%가 여성 이였고, 평균 B12 level은 400 pg/mL 로 정상이었습니다. 모든 환자들이 iron deficient 상태 였으며, 그 중 1/2은 anemia가 있었습니다. 놀라운 부분은 PCA 수치가 iron deficient를 가진 AIG 환자의 screening 도구가 되며, 특히 PCA 수치가 100 units/mL 를 초과하여 높았을 때 의미가 있었습니다. (PCA가 높으면 IDA가 동반 될 가능성이 높다) 이번 연구에서 보면, B12는 정상이고 anemia는 절반 정도에서 나타나기 때문에 PA 이전에 AIG를 진단하는 것이 쉽지 않다는 것을 보여 줍니다.
Cavalcoli 등의 연구를 살펴보면, B12, iron과 함께 vitamin C, calcium, vitamin D의 결핍도 동반될 수 있습니다. Vitamin C는 앞서 얘기 했듯이 hypochlorhydria 상태의 위에서 irreversible 하게 산화되게 됩니다. 다른 minerals와 함께 calcium의 solubility에 hypochlorhydria가 영향을 줄 수 있습니다. AIG 환자에서는 vitamin D3 levels이 대조군의 절반 정도로 낮았는데, AIG의 원인인지 영향인지는 아직 불분명 합니다. Vitamin D3는 calcium 흡수에 필수적인데, vitamin D3의 결핍은 calcium 상태의 저하와 관련이 있어 보입니다. 더 문제인 것은 hypochlorhydria에서 calcim 보충이 간단하지 않다는 것입니다. 칼슘 보충제는 본질적으로 제산제이며, 충분한 산이 없이도 칼슘 보충제가 용해될 수 있다는 가정 하에, 식사와 함께 칼슘을 섭취하면 위가 더욱 알칼리화될 수 있습니다. Calcium carbonate는 hypochlorhydria 상태에서 흡수율이 떨어지므로 calcium citrate가 보다 효과적일 수 있습니다.
Vitamin C 보충은 hypochlorhydric stomach에서 비 활성화 되기 때문에 도움이 될 수 있습니다. Waring 등의 연구에서 gastritis 가지고 있는 환자 (H. pylori gastritis가 75%)에서 gastric pH에 따라 분류하였을 때, gastritis가 있고 hypochlorhydria (pH>4)인 경우 gastric juice의 vitamin C는 매우 낮은 농도였고, acorbic acid는 거의 없어 nitrosation에 대한 protection이 되지 않는 상태입니다. 이러한 환자에서 하루 500mg 2회 복용을 시킨 후 2주 뒤에 검사를 실시 하였고, gastritis 없는 환자에 비해서는 낮았지만 serum과 gastric juice에서 vitamin C 농도가 올라가 있었습니다. 저자들은 vitamin C 보충은 cancer 예방을 위한 N-nitroso 형성을 억제 시키고, H. pylori 치료를 하면 gastric juice에서 vitamin C 농도를 더 올릴 수 있다고 가정하고 있습니다.
4.5. The AIG Stomach
AIG 위는 위축과 저위산증, 장내 미생물 불균형으로 인해 소화와 운동 모두의 손상을 일으키는 원인 입니다. Gastric acid의 loss는 GI tract의 signaling과 hormone 활성에 변화를 주고, 하부 위장관과 췌장, 담관의 반응에 손상을 줄 가능성을 가지고 있습니다. 또한, food complexes에서 incomplete digestion을 가져오고 oxidation으로 인해 bioavailability가 감소되어 vitamin C, iron 및 다른 영양소의 결핍의 위험성을 높이게 됩니다. Atrophic AIG는 hypergastrinemia, ECL hyperplasia, vitamin C 감소와 nitroso compounds의 증가를 통해 preneoplastic condition을 가지게 됩니다.
위산 분비는 다른 위 기능에 비해 위 외부 질환에 더 큰 영향을 미칩니다. 위산의 손실이 AIG의 거의 모든 후속 증상에 대한 공통적인 메커니즘이므로, 이러한 영향을 완화할 가능성을 고려하여 위산을 보충하는 방안을 검토할 수 있습니다.
5. Replace, Don’t Reduce, Mealtime Gastric Acid
5.1. Avoid PPIs
PPI(프로톤 펌프 억제제)의 사용은 의학에서 널리 퍼져 있으며, 근거 기반의 적응증 없이 자주 권장되기도 합니다. 또한, 현재 미국에서는 처방전 없이도 PPI를 구입할 수 있습니다. 이로 인해 AIG 환자의 61%가 PPI를 사용하고 있지만, 이는 오히려 산 억제가 저 위산증을 악화시키며 대부분의 AIG 환자에서의 위식도역류질환(GERD)은 내시경에서 입증되지 않는 비 산성에 의한 원인이라는 사실에도 불구하고 사용되고 있습니다. PPI는 AIG 치료에 적합하지 않으며, 제한된 관찰 연구에서 소화불량 완화에 효과가 없다고 보고되었습니다. 또한, PPI는 고 가스트린혈증을 악화시켜 위암의 위험을 증가시킬 수 있습니다.
PPI는 AIG로 인한 것이 아닌 궤양 치료에 적응증이 있습니다. 식사 시 산 보충 치료를 시작하기 전에 AIG 환자가 H. pylori 감염이나 비 스테로이드성 항염증제(NSAIDs) 사용에 의해 주로 발생하는 궤양을 가지고 있지 않은지 확인하는 것은 중요합니다. 궤양은 AIG 진단을 받은 환자에게 권장되는 기초 상부 내시경 검사에서 확인할 수 있으며, 식사 시 산 보충을 시작하기 전에 반드시 치료 되어야 합니다.
5.2. Historic Use of Gastric Acidification with HCL
위산 대체 요법은 소화를 개선하고 펩신을 방출하며, 운동성을 정상화하고 위내 살균제로 작용하기 위해 19세기 후반부터 시행되어 왔습니다. 식사 전 하루 세 번씩 10% 염산(HCL)을 물에 희석한 용액을 환자가 견딜 수 있는 범위 내에서 제공하였으며, 10% 염산 한 컵의 pH는 1.3에서 3.2 사이였습니다. 1918년 Crohn은 무 위산증 환자에서 희석된 염산 보충이 단백질 소화에 도움이 되지 않는다는 것을 발견했는데, 이는 염산 용액이 위에서 빠르게 중화되기 때문일 수 있습니다. 1942년, Westfall은 무위산증 환자 300명을 대상으로 한 연구에서, 이들 중 76%가 염산 보충 후 증상이 개선되었다고 보고했습니다.
1960년대와 1970년대에 시행된 연구에서 위축성 위염 환자에게 염산 보충은 non-heme iron 흡수를 개선하지 못했습니다. 지난 50~100년 동안 식습관이 크게 변했기 때문에, 이 연구들의 현재 의료 치료에 대한 가치가 상당히 제한적입니다. 또한, 초기 연구에서는 위약 대조군이 부족했습니다. 콜라 음료의 pH가 약 2.5로 비슷하긴 하지만, 염산의 액체 용액은 치아나 식도를 보호하지 않는다는 점도 유의해야 합니다.
5.3. The Evidence for Acidification with Betaine Hydrochloride
베타인 염산염(BHCL)은 아미노산 베타인의 염산염 형태로, 위에서 베타인과 염산(HCL)으로 해리되며 빠르게 H+를 방출합니다. BHCL은 캡슐 형태로 처방전 없이 구입 가능하며, 종종 소화불량을 위한 산성화 치료제로 사용됩니다. (베타인 염산염은 호모시스틴뇨증을 안전하게 치료하기 위해 6–20g/일 용량으로 사용되는 무수 베타인과는 다릅니다.) BHCL은 1993년 미국 식품의약국(FDA)에 의해 일반적으로 안전하다고 인정(“generally recognized as safe” GRAS)된다는 증거 부족을 이유로 BHCL, 희석된 염산 용액, 펩신 및 기타 산성화제의 사용이 금지되었음에도 불구하고 여전히 널리 판매되고 있습니다. BHCL은 온라인에서 500mg에서 750mg까지의 캡슐 형태로, 펩신이 포함된 제품과 포함되지 않은 제품이 판매되며, 제조업체는 보통 1500mg을 식사당 권장 용량으로 제시하고 있습니다. 캡슐화된 BHCL은 HCL에 대한 치아와 식도를 보호하는 동시에 더 높은 유효 산 용량을 제공할 수 있는 장점을 가지고 있습니다. 750mg 캡슐 하나는 산성 음료보다 위에 거의 다섯 배 더 많은 산을 전달할 수 있습니다.
최근 연구에서 BHCL이 산성화제로서 약물 흡수 개선에 효과가 있는지 확인하기 위해 인체 실험이 진행되었습니다. 약물 연구는 일반적으로 위가 산성인 pH를 전제로 하지만, PPIs의 일반적인 사용은 pH를 4 이상으로 높이고 약물 흡수를 감소시킬 수 있습니다. 예비 연구에서, Yago 외 연구진은 PPI rabeprazole로 인해 pH가 4 이상으로 증가된 정상 위산도를 가진 6명의 자원자를 대상으로 BHCL의 효과를 테스트했습니다. 참가자들에게 공복 상태에서 1500 mg의 BHCL과 펩신을 투여했습니다. 그들의 위 pH는 Heidelberg 캡슐을 통해 2시간 동안 지속적으로 모니터링 되었습니다. BHCL은 위를 산성화하는 데 효과적이었으며, 위 pH는 30분 내에 5.2에서 0.6으로 낮아졌고, 6분 내에 pH 3 미만으로 떨어졌습니다. 이 산성화 효과는 일시적이었으며, 위 pH는 3 이하로 73분, 4 이하로 77분 동안 유지되었습니다. 유의미한 부작용이나 위장관 부작용은 관찰되지 않았습니다(Yago, M.A.R.; Frymoyer, A.R.; Smelick, G.S.; Frassetto, L.A.; Budha, N.R.; Dresser, M.J.; Ware, J.A.; Benet, L.Z. Gastric ReAcidification with Betaine HCl in Healthy Volunteers with Rabeprazole-Induced Hypochlorhydria. Mol. Pharm. 2013, 10, 4032–4037.). 추가로 Yago 외 연구진은 라베프라졸로 유도된 무위산증이 백혈병 치료제 다사티닙의 흡수에 미치는 영향에 대한 3상 교차 연구에서, 1500 mg의 BHCL이 라베프라졸로 인해 억제된 다사티닙 흡수에 미친 영향을 완전히 바꾸었습니다(Yago, M.R.; Frymoyer, A.; Benet, L.Z.; Smelick, G.S.; Frassetto, L.A.; Ding, X.; Dean, B.; Salphati, L.; Budha, N.; Jin, J.Y.; et al. The Use of Betaine HCl to Enhance Dasatinib Absorption in Healthy Volunteers with Rabeprazole-Induced Hypochlorhydria. AAPS J. 2014, 16, 1358–1365.).
Faber 외 연구진은 BHCL과 PPI가 항 레트로바이러스제 흡수에 미치는 효과에 대해 연구했으며, 소량의 식사가 BHCL의 산성화 효과를 둔화시켜 약물 흡수가 식사의 완충 효과를 극복하지 못함을 발견했습니다. BHCL은 식사 10분 전에 투여 되었기 때문에, 타이밍이 문제였을 수 있습니다. 같은 연구팀의 Surofchy 외 연구진은 310 칼로리의 아침 식사 후 위 pH가 기저 상태로 얼마나 빨리 돌아 오는지를 연구했습니다. 무작위 4상 교차 연구에서, 9명의 참가자에게 PPI나 다른 약물을 투여하지 않은 채 식사 15분 후에 BHCL 1500, 3000 또는 4500mg을 투여했고, 대조군은 BHCL을 투여받지 않았습니다. 대조군은 50분 만에 기저 pH로 돌아왔으며, BHCL 1500 및 3000mg 용량은 기저 상태로 돌아오는 시간을 유의미하게 줄이지 못했습니다. 오직 BHCL 4500mg(캡슐 6개)만이 식사 전 기저 pH로 더 빨리 복귀시켰으며, 17분 만에 기저 상태에 도달했습니다. 참가자들은 높은 용량에도 불구하고 Heidelberg 캡슐이나 BHCL에 의한 부작용을 경험하지 않았습니다. Surofchy의 연구는 BHCL이 고용량이 아닌 이상 건강한 위에서 산성화를 개선하지 않으며, 고용량에서도 잘 견딜 수 있음을 시사합니다. 또한 BHCL의 투여 시점도 중요한 것으로 보입니다. 이번 연구에서 식사 후 15분 후에 BHCL을 투여한 것은 그 효과를 줄였을 수 있습니다. 위산은 보통 식사 직전과 식사 중에 분비되며, 유문에서의 수축에 의해 분산됩니다. 식사 훨씬 전이나 식사 후에 BHCL을 투여하면 적절히 분산되지 않을 수 있습니다.
Forssman 외 연구진은 로마 III 기준에 부합하는 기능성 소화불량 환자에게 250mg 아미노산 염산염과 250mg 소(bovine)의 프로테아제를 포함한 보충제의 효과를 연구했습니다. 이 연구는 관찰형, 비개입형, 시판 후 조사 연구로, 환자들은 치료 전과 보충 3주 및 6주 후에 유효성 있는 위장관 증상 점수(gastrointestinal symptom score, GIS) 도구를 작성했습니다. 이 연구에는 위약군이 포함되지 않았습니다. 환자들은 하루 세 번 이 보충제를 복용했으며, 각 식사 시 복용할 정제 수는 환자의 의사와 사용 권장사항에 따라 결정되었습니다. 일일 복용량은 3알 부터 (750mg 아미노산 HCL) 20알(5000mg 아미노산 HCL)까지 다양하게 진행하였습니다. 6주 후 환자 31%에서 GIS 점수 50% 이상의 감소를 보였으며, 이는 통계적으로 유의미했습니다. 97명의 환자 중 총 27명이 소화기 증상으로 인해 보충제 복용을 중단했으며, 이는 치료가 불충분하거나 증상이 악화되었기 때문이라고 보고했으며, 치료 내약성은 ‘좋음’에서 ‘보통’으로 평가되었습니다. 이 연구 결과는 복용량 범위가 넓고 대조군이 없기 때문에 해석이 어려운 점이 있습니다. 인체를 대상으로 한 BHCL 연구는 제한적이지만, BHCL은 건강한 위와 기능성 소화불량 환자의 대부분에게 내약성(tolerated)이 있는 것으로 보입니다. AIG 전문가들은 저 위산증의 소화기 부작용을 완화하기 위해 BHCL 시도를 권장합니다.
5.4. How to Use Betaine Hydrochloride
Guilliams는 그의 리뷰에서 BHCL을 식사 직전에 복용하거나 식사 중에 나누어 복용하는 것을 권장하고 있으며, 이는 식사 중 진행되는 산 분비의 점진적인 성질에 부합한다고 제안하고 있습니다. 용량은 일반적으로 HCL 챌린지를 통한 내성으로 결정됩니다. 환자들은 한 번의 식사에서 BHCL 캡슐 하나로 시작해 위에서 따끔거리는 느낌이 있는지 관찰하며, 따끔거림을 느끼지 못하면 이후 식사에서 한 캡슐씩 추가하며 점차적으로 따뜻해지는 느낌이 들 때까지 복용을 늘려갑니다. 최대 복용량은 식사당 3000 mg의 BHCL입니다.
HCL 챌린지는 AIG 환자에게는 최선이 아닐 수 있습니다. AIG 환자가 따뜻함이나 화끈거림에 대해 정상적인 감각을 가지고 있는지는 알려지지 않았기 때문입니다. 보다 실용적인 결과 기반 접근법으로는 식사 양에 따라 BHCL 용량을 조절하고, 팽만감과 상부 위장 증상을 줄이기 위해 최소한의 캡슐만 사용하는 방법이 있을 수 있습니다. “낮은 용량으로 시작해 천천히 증가”하는 접근법이 합리적이며, 식사당 BHCL의 초기 시험 용량으로 500–750 mg을 시작해 Guilliams의 최대 3000 mg까지 증량할 수 있습니다. BHCL은 식사의 첫 부분이나 마지막 부분으로 복용하기보다는 식사 중간에 나누어 복용하는 것이 좋습니다.
BHCL은 pork-derived 펩신과 함께 흔히 판매됩니다. 펩신이 없는 BHCL은 찾기 더 어렵지만, 몇몇 환자는 펩신과 같은 활성 프로테아제를 장기적으로 사용하지 못하거나 동물성 제품을 섭취하기를 원하지 않을 수 있으므로 펩신이 없는 BHCL을 먼저 선택해 내성을 평가하는 것이 좋을 수 있습니다. 펩시노겐 전구체는 oxyntic glands의 chief cells에 의해 생성되며, 펩시노겐 I (PG I) 은 체부에서, 펩시노겐 II (PG II) 는 유문에서 생성됩니다. AIG에서 PG I의 혈청 수치는 낮아지는 반면 PG II 수치는 정상으로, 체부 제한성 위축과 일치합니다. PG I–PG II 비율 감소는 AIG의 내시경 전 선별 검사에 사용할 수도 있습니다. 외인성 펩신은 AIG 위가 여전히 BHCL에 의해 변환될 PG II를 생성하므로 필요하지 않을 수 있습니다. 펩신은 알칼리성 pH에서 비활성화되며, 환자만 괜찮다면 BHCL에 펩신을 포함되어 있는 것이 경험적 치료에 장애가 되지는 않겠습니다.
5.5. Considerations for the Use of Betaine Hydrochloride in AIG
BHCL이 AIG에서 어떻게 내성이 있는지는 알려져 있지 않습니다. Forssman et al. 연구에서 기능성 소화불량을 가진 환자의 약 4분의 1이 acidification를 견디지 못했으며, AIG 환자도 유사한 경험을 할 수 있습니다. AIG는 체부에 염증이 발생하는 것이 특징이며, 이는 자가면역 공격 때문일 가능성이 높지만, ECL 세포에 의해 과도한 히스타민이 방출되는 것과도 관련이 있을 수 있습니다. 정상적인 위에서 가스트린은 ECL 세포에 결합해 히스타민을 방출하게 하고, 이 히스타민은 벽세포에 결합하여 HCL을 분비하게 합니다. 그러나 위축성 위염에서는 히스타민 신호를 받는 벽세포가 적고, 고 가스트린혈증 및/또는 ECL 과형성으로 인해 히스타민을 생성하는 ECL 세포가 많아집니다. 이는 산 분비에는 영향을 주지 않으면서 염증을 일으키는 과도한 히스타민을 초래할 수 있습니다. 인간의 위축성 위염 환자에서는 ECL 과형성이 위 기저부에서 히스타민 생산 증가와 히스타민을 합성하는 효소인 히스티딘 탈카복실화효소(histidine decarboxylase, HDC)의 활동 증가와 관련이 있습니다. ECL 과형성 환자의 mast cells 수는 변하지 않아, 증가한 히스타민이 ECL 세포 내에서 합성되고 있음을 시사합니다. 쥐에서 가스트린에 의해 HDC 효소 활동이 증가하며, 연구된 가장 긴 기간인 20주 동안 가스트린이 분비되는 한 지속적으로 증가합니다.
HCL을 견디지 못하는 AIG 환자(어쩌면 모든 AIG 환자)에게는 파모티딘과 같은 흔히 사용되는 항히스타민 H2 수용체 길항제(antihistamine H2 receptor antagonists, H2RA)가 도움이 될 수도 있습니다. H2RA는 항 분비제이지만, 고 가스트린혈증 및/또는 ECL 과형성에서 과도한 히스타민의 염증 효과를 완화하기 위해 BHCL과 함께 경험적으로 사용할 수 있고, 사용하는 것이 좋을 수도 있습니다. H2RA는 반감기가 12시간으로 짧고, 항산 효과는 치료 시작 후 7~14일 내에 감소합니다. H2RA를 취침 전에 복용하면 AIG 염증이 완화될 수 있으며, 다음날 식사에 미치는 영향은 제한적이고 AIG에서 남아있는 산 분비에 미치는 영향도 BHCL로 완화할 수 있습니다. Sucralfate는 위 염증을 단기간 줄이는 데 도움이 될 수 있지만 펩신 농도를 낮추고 흡착하기 때문에 AIG에서 장기적으로는 권장되지 않습니다. H2RA의 AIG에서의 사용은 아직 통제된 임상시험으로 평가되지 않았지만, AIG의 항 염증제로서 사용을 이론적으로 고려할 만합니다.
BHCL을 식사 시 복용하면 가스트린 수치를 낮추고, 위의 세균 과다 증식을 억제하며, N-니트로소 화합물 형성을 방지할 가능성이 있습니다. 이로 인해 AIG에서 위암 위험이 줄어들 수 있습니다. 추가적으로 비타민 C를 보충하면 위의 pH와 상관없이 N-니트로소 화합물 형성을 억제하여 암 위험을 줄일 수 있습니다. 식사와 함께 BHCL을 복용하면 소화, 위장관 운동성, 미량 영양소 흡수가 전반적으로 개선될 수도 있습니다. AIG 환자에서 BHCL의 효능을 평가하기 위한 임상시험이 필요합니다. BHCL의 경험적 사용은 저산증과 관련된 위장 증상을 개선할 수 있으며, 초기 증거에 따르면 인체에서 내성이 좋은 것으로 보이므로 AIG 환자에게 고려할 가치가 있습니다.
Conclusions
Autoimmune gastritis is not a gastritis that needs acid suppression; rather, it may benefit from acid supplementation.
The loss of stomach acid in AIG precedes nutrient deficiencies by several years. Hypochlorhydria affects digestion, micronutrient absorption, risk factors for benign and perhaps malignant diseases, as well as a range of gastrointestinal complications.
Betaine hydrochloride is a simple and readily available encapsulated form of acidification. Studies in humans are limited but show that betaine hydrochloride appears to be generally well tolerated. This paper proposes empiric mealtime acidification with betaine hydrochloride for patients with autoimmune gastritis. Acidification may ameliorate GI dysfunction, improve nutrient deficiencies, and bolster immunity. Research is needed in patients with AIG to assess tolerance and efficacy. Supplemental vitamin C is worthy of consideration in AIG, as it may decrease cancer risk in hypochlorhydria and improve iron absorption.
Autoimmune gastritis is more than B12 and iron deficiency. It is also an acid deficiency with broad effects. It is important for patients with AIG that the scope of their symptoms is recognized and, where necessary, further investigated. Research is needed to elucidate the pathophysiology of hypochlorhydria in AIG, explore patient experience, and investigate therapeutic options.
<Abstract>
Autoimmune gastritis (AIG) is characterized by the destruction of gastric parietal cells, resulting in hypochlorhydria and eventual achlorhydria, as oxyntic glands in the corpus are destroyed and become atrophic. The permanent loss of gastric acid has many impacts-both theoretical and documented. The most concerning of these are hypergastrinemia and increased N-nitroso compounds, both of which increase the risk of gastric cancers. While known deficiencies of B12 and iron are often replaced in AIG, acid is not. Moreover, patients with AIG are often prescribed acid suppression for a stomach that is decidedly no longer acidic, worsening the sequelae of gastric atrophy. Betaine hydrochloride (BHCL) is a short-acting acidifying agent, available over the counter in capsule form. Mealtime acid supplementation has an historic basis and could ameliorate many AIG-related gastrointestinal symptoms. Theoretically, acidification could also reduce the potential for hypergastrinemia and the production of N-nitroso compounds, consequently reducing the risk of gastric cancers. Supplemental vitamin C may also help in preventing gastric N-nitroso formation, regardless of the gastric pH. This narrative review describes the functions of gastric acid in gastrointestinal and immune health, documents the effects of hypochlorhydria in AIG, and proposes potential options for safely re-establishing the acid milieu of the stomach for patients with AIG.
Keywords: autoimmune gastritis, pernicious anemia, atrophic gastritis, hypochlorhydria, betaine hydrochloride, iron deficiency, B12 deficiency, proton pump inhibitors, H2 receptor antagonists, vitamin C