Front Pharmacol 2024 Aug 13:15:1450558. doi: 10.3389/fphar.2024.1450558.
AIG는 immunologic disorder로 다양한 pro & anti-inflammatory cytokines 이 존재하고, 이들을 조절함으로서 치료할 수 있지 않을까 생각됩니다. 최근까지 보고된 pathogenesis와 관련된 cytokines, 그리고 이에 대한 pathomechanism과 현재까지 나온 therapeutic options을 살펴 본 내용입니다.
Introduction
여기서 언급된 H. pylori (HP) 와의 연관성 인데요..
The relationship between HP infection and the pathogenesis of AIG remains unclear. HP infection may exacerbate AIG, as the destruction of parietal cells caused by HP related inflammation could expose molecular patterns of the H+/K+ ATPase pump. A case report demonstrated that HP-related gastritis ultimately transitioned into AIG and that the progression of AIG led to the spontaneous disappearance of the HP infection due to worsening gastric atrophy. Conversely, murine AIG was promoted by a CD4+ Th-1 response, which appears to be downregulated in mice infected with HP due to Th-2 immune responses and transforming growth factor β. This is consistent with a recent case report in a woman with HP-related gastritis who developed AIG after eradication therapy, with a rapid progression of the atrophic pattern in the corpus within 3 years. These data suggest that HP gastritis may have a suppressive effect on AIG pathogenesis. Supporting this hypothesis, the prevalence of AIG is very low in Asian countries, where the prevalence of HP infection is high.
(HP 감염과 자가면역 위염(AIG)의 발병 기전 간의 관계는 아직 명확하지 않습니다. HP 감염은 AIG를 악화시킬 수 있으며, HP 관련 염증으로 인해 벽세포가 파괴되면 H+/K+ ATPase 펌프의 분자 패턴이 노출될 수도 있습니다. 한 사례 보고에 따르면 HP 관련 위염이 결국 AIG로 진행되었으며, AIG의 진행으로 인해 위축성 위염이 심화되면서 HP 감염이 자연적으로 소실되었다고 합니다(Kotera et al., 2023). 반대로, CD4+ Th-1 반응이 주도하는 실험용 쥐의 AIG는 HP 감염 시 Th-2 면역 반응과 전환성장인자 β(transforming growth factor β)에 의해 억제되는 것으로 보입니다(Ohana et al., 2003). 이는 HP 관련 위염을 가진 여성이 박멸 치료 후 AIG가 발병하고, 3년 이내에 체부 위축 패턴이 급격히 진행된 최근 사례 보고와도 일치합니다(Ihara et al., 2023). 이러한 데이터는 HP 위염이 AIG 발병 기전에 억제적 효과를 가질 수 있음을 시사합니다. 이를 뒷받침하듯, HP 감염의 유병률이 높은 아시아 국가에서는 AIG의 유병률이 매우 낮습니다.)
* 작년 2023년 KDDW poster에서 Hp 감염된 AIG 환자에서의 내시경으로 관찰 된 위축의 진행 속도가 Hp 감염되지 않았던 환자에 비해 느리게 진행되었다는 연구 결과가 있는데, 이 내용과 유사한 것 같습니다. Hp는 아무래도 atrophy가 진행되면 본인들이 활동하거나 번식할 공간이 줄어들게 되기 때문에 (추측) host의 immune system에 관여 (Hp에 의한 Th-2 반응이 AIG를 일으키는 Th-1 반응을 억제) 하여 AIG에 의한 inflammatory process를 늦추는 것 같습니다.
현재까지 pathogenesis of AIG는 CD4+ Th-1 response와 autoreactivity of Th-1 cells이 관여하는 것으로 보입니다. 또한, Th1 dependent activation of human gastric cytotoxic mechanisms with IFN and TNFα production이 핵심적인 mechanisms of human autoimmune gastritis의 inflammatory damaging을 주는 것으로 보입니다.
This review aims: AIG에서 dysregulation되는 major cytokines의 역할을 요약 (the light on the contribution of each cytokine to the disease, with the aim to finally highlight potential novel therapeutics for AIG)
2. Cytokine deregulation in AIG
* Innate immunity: 항원에 의존하지 않고, 병원체에 노출되자마자 숙주가 즉시 사용하는 비 특이적 방어 메커니즘
* Adapted immunity: 항원 의존적 면역 반응과 항원 특이적 면역 반응으로, 항원에 노출된 후 면역 반응이 나타나기까지 잠복 기간이 필요
-> 상호 배타적 메커니즘이 아니라 질병과 감염에 대응하는 데 필요하고 보완하는 면역반응
* AIG의 병인 및/또는 진행을 제어하는 염증성 및 항 염증성 사이토카인의 역할에 대한 review (Figure 1)
Figure 1. Cytokines involved in autoimmune gastritis. Several pro- and anti- inflammatory cytokines are produced by activated autoreactive T cells, macrophages and B cells, amplifying the immune response and favoring parietal cell apoptosis, the disruption of epithelial barrier and fibrosis. In red (pejorative cytokines), in green (protective cytokines) and in yellow (real contribution to be define) (IFNγ, interferon-gamma; TNF-α, TumorNecrosis Factor-α; IL-21, Interleukin-21; IL-15, Interleukin-15; TGFβ, Transforming Growth Factor-β; IL-27, Interleukin-27; IL-10, Interleukin-10; IL-13, Interleukin-13; IL-33, Interleukin-33; TSLP, Thymic Stromal Lymphopoietin; IL-17, Interleukin-17; IL-8, Interleukin-8; eNAMPT, extracellular nicotinamide phosphoribosyl transferase; IL-6, Interleukin-6; PMN, polymorphonuclear neutrophils).
2.1 Interleukin-6 (IL-6)
: crucial role in controlling the acute phase of inflammatory responses (anti-IL 6 receptor antibody [tocilizumab]: RA, junvenile idiopathic arthritis 치료제로 사용)
: AIG에서 IL-6의 역할은 아직 불분명 합니다. H. pylori (Hp) infection은 IL-6 생산을 증가 시키고, 위 상피세포와 대식세포 사이에 양성 피드백 루프를 생성하여 궁극적으로 위암 발생을 촉진 시킵니다. 하지만, 반대로 Hp-positive 환자에서 IL-6 농도가 Hp-negative gastritis 환자 보다 낮게 발현되어 있음을 확인한 연구도 있습니다. 이러한 결과는 Hp 감염이 IL-6 생성을 유도할 수 있지만 IL-6은 Hp 음성 위염에 더 많이 관여할 수 있음을 시사하며, 이는 AIG와 같은 자가면역 질환에서 IL-6의 잠재적 역할을 나타냅니다. 최근 연구에 의하면 AIG 환자의 체부 점막 상층액에서 IL-6가 검출되었고, in vitro modulation도 관찰되었습니다. 아직 AIG에서 IL-6의 역할은 불분명하지만, safety 문제가 있지만 tocilizumab이 AIG 치료제로 사용될 가능성이 있습니다.
2.2 Interferon-γ (IFNγ)
: IFNγ는 림프계 및 골수계 세포, 주로 CD4+ 및 CD8+ T 세포에 의해 분비되는 고전적인 염증 매개체입니다(Tau and Rothman, 1999). AIG에서는 H+/K+ ATPase에 특이적인 CD4+ T 세포가 관여하는 반면, CD8+ T 세포는 영향을 받지 않는 것으로 보입니다(Suri-Payer and Cantor, 2001). AIG의 실험용 쥐 모델에서는 IFNγ+ CD4+ T 세포의 수준이 증가한 것이 관찰되었으며(Suri-Payer and Cantor, 2001), 이는 TxA23 쥐 모델에서 검증되었습니다. 이 모델에서는 IFNγ가 위 상피 세포의 사멸에 직접적으로 관여하여 만성 위축성 위염을 유발합니다(Tu et al., 2012). 이러한 데이터는 AIG에서 높은 수준의 IFNγ 생성이 위장으로의 T 세포 모집과 침투를 조절하고, 조절 T 세포(Treg)의 기능을 억제할 수 있음을 시사합니다. 특히, IFNγ는 위염 진행 과정에서 벽세포의 위축 및 화생을 촉진합니다. IFNγ 수용체를 기저측막에 발현하는 위 상피 세포와 가스트로이드(gastroid)는 IFNγ로 처리했을 때 사멸한 반면, IFNγ가 결핍된(IFNγ−/−) 쥐는 위축 및 화생이 억제되었습니다. 또한, 생체 내에서 IFNγ 억제제를 투여하면 위염 유발이 예방 되었습니다(Osaki et al., 2019). 종합적으로, 이러한 연구 결과는 IFNγ가 AIG의 중증도에 있어 핵심 매개체임을 강조합니다.
2.3 Interleukin-27 (IL-27)
: IL-27은 Th1 반응을 조절하는 IL-12 계열의 구성원으로, CD4+ 및 CD8+ T 세포의 effector 기능을 직접적으로 조정함으로써 항 염증 특성을 가지는 논란의 여지가 있는 사이토카인입니다(Schneider et al., 2011). 이 사이토카인은 단구, 대식세포, 수지상세포, T 세포에 의해 활발히 분비됩니다(Povroznik and Robinson, 2020). 특히 IL-27은 T 세포의 성장과 생존 인자로 작용하여 그 기능의 여러 측면에 긍정적인 영향을 미칩니다(Kim et al., 2013). IL-27은 IL-10, IFNγ, IL-17A(이들 사이토카인은 위 상피에 직접 작용하여 벽세포의 위축을 촉진)의 생성을 조절합니다. 이는 IL-27이 AIG에서 조절되지 않은 다른 사이토카인 생성 조절에 중요한 역할을 할 가능성을 시사합니다(Bockerstett et al., 2020).
특히, 사람에서 HP+ 감염 후 IL-27 발현 수준이 높게 나타났지만, 이는 H+/K+ ATPase α 사슬에 대한 T 세포 수용체를 발현하며 자가면역 위염을 유발하는 TxA23 마우스 모델에서는 완전히 재현되지 않았습니다. 이 모델에서 연구자들은 고용량 타목시펜을 투여하여 벽세포 위축과 경련분해 다형성 화생(SPEM)을 유도했습니다. IL-27 결핍 쥐는 대조군 쥐에 비해 더 심한 위염, 위축, SPEM을 나타냈습니다. 반면, 재조합 IL-27을 투여하면 위염을 가진 쥐에서 염증과 SPEM의 심각성이 유의미하게 감소했습니다(Bockerstett et al., 2018). 이러한 효과는 IL-27이 위 조직으로 침투한 CD4+ T 세포에만 작용하여 염증 유전자 발현을 억제함으로써 매개되었습니다(Bockerstett et al., 2020).
결론적으로, IL-27은 염증성 및 항염증성 특성을 모두 가진 사이토카인으로, 현재까지의 데이터는 IL-27이 HP+ 위염의 발병 기전에 관여할 가능성을 시사하지만, AIG에서의 역할은 아직 완전히 밝혀지지 않았습니다.
2.4 Interleukin-13 (IL-13)
: IL-13은 주로 림프계 세포, 대식세포, 비만세포에 의해 합성되는 염증성 사이토카인으로, 알레르기 반응에 밀접하게 관여합니다(de Vries, 1998). AIG와 관련하여, 여러 연구에서 감염에 반응하여 AIG 동안 SPEM의 발달에 IL-13이 미치는 역할을 조사했습니다(Noto et al., 2022). 임상적 증거에 따르면, AIG 환자의 혈액에서 IL-13 수치가 건강한 개인에 비해 유의미하게 높게 나타났습니다. 마찬가지로, AIG를 가진 TxA23 쥐의 위 점막에서도 IL-13 발현이 증가했으며, 이는 화생 수준과 상관관계를 보였으며, 생체 내에서 비만세포(mast cells)가 IL-13의 주요 공급원으로 확인되었습니다.
IL-13은 위 상피 세포에 직접적으로 영향을 미쳐 오르가노이드 크기를 증가시키고 상피 세포의 생존력을 강화합니다(Noto et al., 2022). IL-13 수용체가 결핍된 AIG 쥐는 목세포(neck cell) 확장이나 화생을 나타내지 않았으며, anti-mouse IL-13 중화 항체는 만성 위염 동안 질병 진행을 억제하고 역전시켰습니다(Noto et al., 2022).
종합적으로, 이러한 연구 결과는 만성 위염 동안 다양한 면역 세포 아집단이 IL-13을 생성하며, 위 상피 세포에 변화를 촉진하여 위암과 연관된 변화를 일으킨다는 것을 시사합니다. 생체 내에서 IL-13 중화 항체는 AIG 동안 화생의 심각성을 감소시켰습니다. 특히 트랄로키누맙(tralokinumab), 레브리키주맙(lebrikizumab), 센다키맙(cendakimab), 에블라사키맙(eblasakimab)과 같은 중화 항체의 개발을 고려할 때, IL-13에 대한 추가적인 탐구가 필요해 보입니다(Lytvyn and Gooderham, 2023).
2.5 Interleukin-17 (IL-17)
: IL-17은 Th-17 세포로 알려진 CD4+ T 헬퍼 세포의 특정 아집단에 의해 분비되는 염증성 사이토카인입니다. CD4+ T 세포는 독특한 사이토카인 프로필과 효과기 기능을 가진 다양한 T 헬퍼 세포 아집단으로 분화할 수 있습니다. 전통적으로 T 세포는 생산하는 사이토카인에 따라 Th-1 또는 Th-2로 분류되었지만, 세균과 진균을 제거하는 데 중요한 역할을 하며 디펜신(defensin) 생산을 유도하는 Th-17 아집단이 새롭게 확인되었습니다(Korn et al., 2009). IL-23/IL-17 축은 만성 자가면역 질환, 신장 염증, 장 염증을 포함한 염증성 및 자가면역 장애의 발병 기전에 관여하는 것으로 알려져 있습니다(Kuwabara et al., 2017).
AIG와 관련하여, IL-17A 및 IL-17F는 H+/K+ ATPase에 의해 활성화된 후 AIG 환자의 위체부에서 생성되며, 혈청 IL-17A, IL-17F 및 IL-17E 수치가 AIG 환자에서 유의미하게 상승한다는 보고가 있습니다(Della Bella et al., 2022). CD4+ T 세포의 자가면역 반응에 의해 매개되는 IL-17 분비는 H+/K+ ATPase를 표적으로 하며 NLRP3 염증복합체(inflammasome) 경로를 활성화하여(Krohn et al., 2018; Zhang et al., 2023), 벽세포 사멸을 초래하고 AIG의 발병에 기여합니다.
* Two-signal model has been proposed for NLRP3 inflammasome activation. (Int J Mol Sci 2019;20:3328.)
A Two-Signal Model for NLRP3 Inflammasome Activation. The priming signal (signal 1, left) is provided by microbial components or endogenous cytokines, leading to the activation of the transcription factor NF-κB and subsequent upregulation of NLRP3 and pro-interleukin-1β (pro-IL). Caspase-8 and FAS-mediated death domain protein (FADD), and NOD1/2 are involved in the priming step by regulating the NF-κB pathway. NLRP3 undergoes post-translational modifications that license its activation. The activation signal (signal 2, right) is provided by a variety of stimuli including extracellular ATP, pore-forming toxins, RNA viruses, and particulate matter. Multiple molecular or cellular events, including ionic flux, mitochondrial dysfunction and reactive oxygen species (ROS) generation, and lysosomal damage, have been shown to activate the NLRP3 inflammasome.
(NLRP3 염증복합체 활성화를 위한 이중 신호 모델. 초기 신호(신호 1, 왼쪽)는 미생물 성분 또는 내인성 사이토카인에 의해 제공되며, 이는 전사 인자인 NF-κB의 활성화를 유도하고 NLRP3와 전구 인터루킨-1β(pro-IL-1β)의 발현을 증가시킵니다. Caspase-8, FAS-매개 사멸 도메인 단백질(FADD), 그리고 NOD1/2는 NF-κB 경로를 조절함으로써 초기 단계에서 관여합니다. NLRP3는 활성화를 허용하는 post-translational 변형을 겪습니다. 활성화 신호(신호 2, 오른쪽)는 세포외 ATP, 구멍 형성 독소, RNA 바이러스, 입자 물질과 같은 다양한 자극에 의해 제공됩니다. 이온 유속, 미토콘드리아 기능 장애 및 활성산소종(ROS) 생성, 리소좀 손상 등 다양한 분자적 또는 세포적 사건이 NLRP3 염증복합체를 활성화하는 것으로 알려져 있습니다.)
BRCC3, BRCA1/BRCA2-containing complex subunit 3; IL-1R, IL-1β receptor; JNK1, JUN N-terminal kinase 1; PKD, protein kinase D; TLR, toll-like receptor; TNFR, tumor necrosis factor receptor.
TxA23 모델과 같은 AIG 마우스 모델 연구는 위축성 위염의 심각성과 염증성 사이토카인 IL-17 간의 상관관계를 확립했습니다. IL-17과 IFNγ 모두 AIG 진행을 악화시키지만, IL-17 또는 IFNγ가 없더라도 AIG가 완전히 예방되지는 않았습니다(Bockerstett et al., 2018). IL-17A 수치는 AIG 또는 위암 환자에서 자주 상승하며, 만성 위축성 위염을 가진 쥐에서 질병의 심각성과 상관관계를 보입니다. 특히, caspase-의존성 위 오르가노이드 퇴화를 유발합니다. IL-17A 중화 항체를 사용한 연구에서는 전임상 AIG 모델에서 벽세포 위축과 화생이 감소했으며(Bockerstett et al., 2018), 이는 IL-17A가 생체 내에서 벽세포의 caspase-의존성 세포사멸을 유도한다는 것을 시사합니다. 이러한 결과는 AIG 치료에서 항-IL-17 치료의 잠재적 사용 가능성을 강조합니다.
2.6 Interleukin-21 (IL-21)
: IL-21은 T 세포에 의해 생성되는 1형 사이토카인으로, NK 세포, T 세포, B 세포 및 NKT 세포를 포함한 다양한 면역 세포에 강력한 영향을 미칩니다. IL-21은 림프계 및 골수계 세포 집단 모두에 영향을 미치며, 특정 상황에 따라 면역 반응을 긍정적으로 또는 부정적으로 조절할 수 있습니다(Coquet et al., 2007). IL-21이 AIG(자가면역 위염) 진행에 미치는 역할에 대해 연구된 바는 많지 않으나, BALB/c background를 가진 neonatal thymectomy on programmed cell death 1-deficient (NTx-PD-1−/−)로 생성된 급진적으로 진행하는 AIG 마우스 모델의 염증성 위 점막에서 IFNγ, TNFα, IL-21의 발현이 증가한 것이 확인되었습니다(Nishiura et al., 2013). 또한, 항-IL-21 항체를 생체 내에 투여하면 이들 마우스에서 질병 악화가 억제되었습니다(Nishiura et al., 2013). 이 초기 연구 결과는 IL-21이 자가면역 위염의 진행에 중요한 역할을 할 가능성을 시사하지만, IL-21 과발현이 AIG의 주요 촉진제인지 여부를 확인하려면 추가 연구가 필요합니다.
2.7 Interleukin-33 (IL-33)
: IL-33은 세포 손상 또는 스트레스에 반응하여 알람인(alarmin)으로 작용하는 IL-1 계열의 사이토카인입니다. IL-33은 핵 단백질(Baekkevold et al., 2003)로, 주로 세포 손상이나 스트레스와 관련된 다양한 기전을 통해 세포외 공간으로 방출되며(Cayrol and Girard, 2022), 이중 기능 분자로 작용합니다. IL-33은 내피 세포와 상피 세포와 같이 환경과 접촉하는 세포에서 발현되며(Moussion et al., 2008), 세포 표면 수용체인 ST2(종양억제성 2, suppression of tumorigenicity 2)와 결합하여 염증의 초기 유도자로 작용합니다. 이는 IL-1이 사용하는 것과 유사한 세포내 신호 경로를 활성화합니다(Schmitz et al., 2005). 이 결합은 Th2 관련 사이토카인의 생성을 촉진하여 면역 반응, 염증, 조직 복구를 조절하는 데 기여합니다. IL-33은 여러 질환의 발병 기전에 관여하며, 보호 및 병원성 역할을 모두 수행할 수 있는 이중적인 특성을 가지고 있습니다(Seo et al., 2017). 예를 들어, IL-33은 기생충 및 세균 감염에 대한 숙주의 방어를 돕고 심장 보호 효과를 발휘하기도 하지만(Palmer and Gabay, 2011; Erfurt et al., 2021), 만성 위염에서는 벽세포 손실 후 IL-33 방출이 ILC2에서 IL-13 생성을 유도하여 쥐에서 장 점액세포(goblet cell) 분화를 촉진합니다(Privitera et al., 2024). IL-33과 같은 사이토카인을 표적으로 삼는 것은 호산구, M2 대식세포, ILC2와 같은 면역세포의 하위 모집 및 활성화를 조절하는 데 효과적이며, 이는 위염과 그로 인한 위 화생을 감소시킬 수 있음을 보여줍니다.
2.8 Interleukin-8 (IL-8)
: IL-8은 CXC 케모카인 계열에 속하는 사이토카인으로, 호중구와 림프구를 유인하는 chemoattractant로 작용하며 세포 증식과 이동을 조절합니다. IL-8은 H. pylori 감염에 의해 자극을 받아 호중구를 유인하고, 호중구는 TNF-α, IFNγ, IL-1β와 같은 염증성 사이토카인을 분비합니다. 위 점막에서의 사이토카인 반응은 Th1 우세형으로 간주되며, 이는 IL-8 발현을 조절하는 IFNγ의 축적이 특징입니다(Bosco et al., 1994). 상피 세포에서 분비되는 IL-8은 숙주의 방어에 중요한 요소이며, H. pylori 감염에서 점막의 IL-8 생성은 소화성 궤양 질환의 면역병리학적 발병 기전에 중요한 요소일 수 있으며, 위암 발생과도 관련이 있을 수 있습니다(Crabtree and Lindley, 1994). IL-8 발현 수준은 H. pylori 양성 위염 환자에서 H. pylori 음성 환자보다 낮으며, 이는 IL-8이 AIG(자가면역 위염) 환자에서 증가할 수 있음을 시사합니다.
2.9 Interleukin-15 (IL-15)
: IL-15는 IL-2 계열에 속하는 사이토카인으로, 특히 자연 살해 세포(NK 세포)와 기억 CD8+ T 세포의 개발, 생존 및 활성화에 중요한 역할을 합니다(Waldmann, 2006). IL-15는 단핵구, 대식세포, 수지상 세포, 섬유아세포 등 다양한 세포에서 생성되고(Budagian et al., 2006), 선천적 및 적응 면역 시스템의 항상성 및 기능에 필수적입니다. IL-15는 IL-2 수용체 β 및 γ 도메인과 결합하며, IL-2와 많은 생리학적 활동을 공유하지만, IL-15 수용체 α라는 고유한 체인도 가지고 있습니다(Giri et al., 1995).
IL-15는 면역 세포의 활성화와 증식에서 중요한 역할을 하며, IL-15의 조절 이상은 암, 감염성 질환, 염증성 질환 및 자가면역 질환의 발병에 기여할 수 있습니다. IL-15에 의해 유도된 NK 세포와 CD8+ 세포의 활성화는 항암 면역을 촉진하는 역할을 하며(Kurz et al., 2022), IL-15 유도된 T 세포 활성화는 염증성 장 질환에서 IFNγ와 TNF와 같은 염증성 사이토카인의 생성을 촉진합니다(Liu et al., 2000).
또한, AIG 환자의 위 점막에서 IL-15의 ex vivo 수준이 건강한 대조군과 비교하여 24시간 배양 후 증가한 것으로 확인되었습니다(Santos Savio et al., 2015). 특히, 항염증제인 아연-1-카르노신(zinc-1-carnosine)치료는 24시간 동안 IL-15 생산을 상당히 감소시키며, 위 치유의 회복을 돕는 것으로 나타났습니다(Lenti et al., 2022). 현재까지 위장 질환에서 IL-15의 역할에 대한 추가 데이터는 제공되지 않았습니다.
2.10 Interleukin-10 (IL-10)
: IL-10은 병원체로부터 숙주를 보호하는 중요한 항 염증 매개체로, 상처 치유와 자가면역에서도 중요한 역할을 합니다. IL-10은 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, 단핵구 및 B 세포에 의해 생성되며, 분비된 후 면역 반응을 조절합니다. 구체적으로, IL-10은 여러 염증성 사이토카인, 케모카인 및 케모카인 수용체의 발현을 억제하고, 알레르겐에 대한 내성을 매개합니다. 골수세포에서 IL-10은 대식세포와 T 세포에 대해 항염증 특성을 가지고 있습니다(Ip et al., 2017). AIG와 관련하여 중요한 점은 IL-10이 IFNγ와 같은 염증성 사이토카인의 합성을 억제할 수 있다는 것입니다(Torisu et al., 2008). AIG 마우스 모델에서 수지상 세포는 조절 T 세포와 IL-10을 유도하여 AIG로부터 보호하는 역할을 합니다(Suri-Payer and Cantor, 2001; Torisu et al., 2008). 또한 IL-10은 HP 양성 위염과 관련이 있으며, HP 양성 환자에서 면역억제 CD19+ IL-10+ B 세포가 감염되지 않은 환자보다 유의미하게 높게 나타났습니다(Nahid-Samiei et al., 2020). AIG에서 IL-10에 대한 제한된 데이터는 IL-10이 보호적인 역할을 한다는 것을 시사합니다.
2.11 Tumor necrosis factor-α (TNFα)
: TNFα는 염증성 사이토카인으로, TNFα 슈퍼패밀리의 일원이며, 활성화된 대식세포/단핵구뿐만 아니라 림프구, 쿠퍼 세포, 복강 대식세포 및 혈관 평활근에 의해 분비됩니다(Parameswaran and Patial, 2010). TNFα는 면역 세포, 염증, 괴사 및 세포자살을 조절하는 중요한 역할을 하며(Jang et al., 2021), 감염이나 다른 스트레스 요인, LPS 및 바이러스 입자(급성기 반응 물질)에 의해 빠르게 생성됩니다(Peng et al., 2022). TNFα의 과발현은 류마티스 관절염, 암, 제2형 당뇨병 등 염증 및 면역 시스템의 이상과 관련된 다양한 병리에서 중요하게 여겨집니다(Parameswaran and Patial, 2010). 최근 AIG에서 TNFα의 역할이 제시되었으며, AIG 환자 24명의 장기 배양 슈퍼네이턴트(supernatants)에서 TNFα 수준이 건강한 대조군보다 유의미하게 증가한 것으로 보고되었습니다(Lenti et al., 2022). 이 수준은 24시간 동안 짧은 시간의 흉선 기질 림포포이에틴(Thymic stromal lymphopoietin, TSLP)과 아연-I-카르노신 치료에 의해 감소되었습니다. 따라서 TNFα는 위축을 유발하는 염증 과정을 지원할 수 있으며, TSLP lamina propria 과발현이 완화를 위한 보상 기전으로 작용할 수 있습니다.
2.12 Extracellular nicotinamide phosphoribosyltrasferase (eNAMPT)
: eNAMPT는 새로운 사이토카인이자 손상 관련 분자 패턴 단백질(damaged-associated molecular pattern protein, DAMP)로, pre-B 세포 집락 증강 인자 또는 visfatin으로도 알려져 있습니다(Sommer et al., 2008). NAMPT는 NAD 재활용 합성 경로의 속도 제한 단계를 조절하는 효소로, 포유류 대사에 필수적인 효소입니다. NAMPT가 세포 외 공간에서 분비되면(eNAMPT) 췌장의 β세포에서 인슐린 분비를 조절하고, 염증 반응을 조절하는 면역조절 사이토카인으로 중요한 역할을 합니다. 실제로, eNAMPT는 면역 세포에서 Toll-like receptor 4(TLR4)에 결합한 후 NF-κB 및 기타 전사 인자를 활성화하여 TNFα, IL-6, IL-1β와 같은 염증성 사이토카인의 생산 및 분비를 촉진함으로써 DAMP로 작용합니다(Camp et al., 2015; Garcia et al., 2022).
eNAMPT의 높은 수준은 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 염증성 장 질환, 유방암, 급성 호흡곤란 증후군(ARDS), 비만 관련 염증(비알코올성 지방간염 포함)과 같은 만성 염증성 질환과 연관되어 있습니다(Sun et al., 2014; 2023; Colombo et al., 2020; Travelli et al., 2023; Tumurkhuu et al., 2023). 또한 NAMPT의 과발현은 염증성 사이토카인의 생성을 지속적으로 유지함으로써 염증의 지속성을 증가시킵니다(He et al., 2021).
AIG에서 eNAMPT의 역할은 최근에야 조사되었으며, AIG 위 체부 생검에서 NAMPT 전사체 수준이 건강한 대조군에 비해 유의미하게 증가했으며, 특히 조직 배양 생검의 슈퍼네이턴트에서 eNAMPT가 유의미하게 증가한 것으로 나타났습니다. 또한 NAMPT는 정상 위 점막에서 IFNγ 및 IL-6 점막 전사를 증가시켜 염증 유발 효과를 나타내는 것으로 확인되었습니다(Lenti et al., 2022). AIG 병인에서 eNAMPT의 역할을 명확히 하기 위해 추가 연구가 필요하지만, 현재 ARDS 치료를 위해 2A 임상시험(NCT05938036) 중인 eNAMPT 중화 단클론 항체(ALT-100)의 사용 가능성은 AIG에서 항-eNAMPT 치료 전략의 실현 가능성을 높이고 있습니다.
2.13 Transforming growth factor beta (TGFβ)
: TGFβ는 면역 항상성과 섬유화 과정을 조절하는 핵심 인자입니다(Biernacka et al., 2011). 대식세포, 림프구, 내피세포, 상피세포, 섬유아세포를 포함한 다양한 세포 유형이 염증 부위에서 TGFβ 동종형을 분비합니다. TGFβ의 특정 세포 기원은 손상 유형과 영향을 받은 장기의 세포 구성에 따라 달라집니다. 위에서 항상성을 조절하는 중심적인 역할로 인해, TGFβ는 위 질환의 중요한 조절자가 될 가능성이 있습니다.
특히, TGFβ는 섬유화 조절에 광범위하게 관여하며, 섬유아세포는 TGFβ의 주요 표적입니다. 위에서 TGFβ가 증가하면, 세포외 기질 구성 단백질로 특화된 매트릭스 금속단백분해효소(MMPs)의 발현이 증가할 수 있으며, 이는 섬유화를 촉진하는 신호 반응을 시작하는 역할을 할 수 있습니다. 염증 맥락에서 TGFβ는 조절 T세포, 특히 Treg 아형을 조절하여 지속적인 염증을 조절하는 데 기여합니다(Dituri et al., 2021).
위염 연구에서는, 조절 T세포(Tregs)의 채택적 전이(adoptive transfer)가 마우스 모델에서 AIG의 발병을 줄이는 것으로 나타났습니다. 연구자들은 TGFβ를 발현하는 Tregs가 염증을 억제하고 질병의 중증도를 감소시키는 데 효과적임을 입증했습니다(Nguyen et al., 2014). 이러한 마우스 데이터는 Tregs가 AIG의 후기 단계에서 질병 진행을 억제하는 데 효과적임을 보여줍니다. 이에 따라, 자가항원인 H+/K+ ATPase에 특이적인 미성숙 T세포는 TGFβ가 존재하는 조건에서 자극받으면 Foxp3+ T 조절 세포로 전환될 수 있습니다. 이러한 TGFβ-유도 Tregs는 AIG의 특정 자가면역을 예방하는 데 효과적임이 마우스 모델에서 확인되었습니다(Stummvoll et al., 2008). TGFβ 표적화 전략이 AIG에 유익할 가능성이 있지만, 환자의 위 체부에서 이 섬유화 인자가 실제로 기여하는 바는 아직 명확히 밝혀지지 않았습니다.
2.14 Thymic Stromal Lymphopoietin (TSLP)
: TSLP는 상피에서 유래된 인자로, 신호는 TSLP 수용체를 통해 처리되며, 이는 IL-7 수용체 α 사슬과 TSLPR 사슬의 이형이합체로 구성됩니다. TSLPR 사슬은 적응 면역계와 선천 면역계의 다양한 세포 유형뿐만 아니라 장 및 상피 세포, 기질 세포, 비만 세포에서 발현되는 공통 수용체 γ 사슬과 밀접하게 관련되어 있습니다(He and Geha, 2010). TSLP는 IL-2 패밀리에서 중요한 사이토카인으로, 흉선 세포를 자극하고 B세포 lymphopoiesis를 촉진합니다.
면역 세포에서 TSLP는 주로 T세포, 수지상세포, B세포에 의해 발현되며, Th-2형 염증 면역 반응과 Th-17 매개 자가면역 반응의 주요 조절자로 작용합니다(Nakajima et al., 2020). 특히, TSLP는 발현되는 조직과 상황에 따라 염증 악화를 촉진하거나 항상성을 유지하는 이중 효과를 나타냅니다. 이를 뒷받침하듯, 위 장기에서 TSLP는 종양 성장을 억제하거나 촉진하는 데 모두 관련이 있는 것으로 밝혀졌습니다(He and Geha, 2010).
AIG 마우스 모델에서는 TSLPR 결함이 벽세포에 대한 항체 생성, 위점막 염증, AIG 악화를 유발합니다. AIG에 걸린 마우스에서 TSLP는 IL-12/23p40의 생성을 음성으로 조절하여 위 체부에서 Th1형 자가면역을 촉진합니다. 특히, 이러한 결과는 인간에서도 재현되었으며, TSLP는 AIG 생검에서 건강한 대조군(HC) 및 HP+ 위염에 비해 더 많이 발현된 것으로 나타났습니다(Lenti et al., 2022).
3. Possible novel therapeutics for the treatment of AIG
AIG의 병리학적 기전을 고려할 때, 현재 승인된 생물학적 치료제가 없다는 점은 중요한 미충족 수요입니다. AIG 치료는 주로 미량영양소 보충에 의존하고 있습니다. 질환 악화에 관여하는 잠재적인 염증성 사이토카인들을 치료 표적으로 삼는 것에 대한 추가 연구가 필요합니다. 본 연구에서는 이러한 사이토카인(Table 1)을 명확히 하고, IL-6, IFNγ, TNFα, IL-13, IL-17, eNAMPT가 미래 치료를 위한 유망한 표적일 수 있음을 제안합니다.
Table 1. Summary of the current knowledge on cytokine roles, levels and possible future medications in AIG.
<IL-6, IFNγ, TNFα, IL-13, IL-17, eNAMPT>
이들 사이토카인은 특정 막 수용체와 결합하여 작용하며, 부분적으로 분자 경로를 공유하는데, 이는 Figure 2에 요약되어 있습니다.
Figure 2. Molecular mechanisms elicit by the main pejorative cytokines involved in autoimmune gastritis.
(IFNγ, interferon-gamma; TNF-α, Tumor Necrosis Factor-α; IL-21, Interleukin-21; IL-13, Interleukin-13; IL-17A, Interleukin-17A; eNAMPT, extracellular nicotinamide phosphoribosyl transferase; JAK, Janus kinase; JNK, c-JunN-terminal kinases; ERK, Extracellular signal-regulated kinases; P38, mitogen-activated protein kinases; NF-κB, nuclear factor kappa light-chain-enhancer of activated B cells; STAT, Signal transducer and activator of transcription.)
주목할 점은, 이러한 사이토카인을 표적으로 하는 여러 생물학적 치료제가 이미 다른 염증성 질환에 대해 승인되었거나 임상 시험 중이라는 것입니다 (Table 1). 예를 들어, 항-TNF 치료제(인플릭시맙(infliximab), 아달리무맙(adalimumab), 에타너셉트(etarnercept), 골리무맙(golimumab), 세르톨리주맙 페골(certolizumab pegol))는 기타 위장관 질환에 대해 잘 연구되어 있습니다. 인플릭시맙은 궤양성 대장염(UC), 크론병(CD), 류마티스 관절염(메토트렉세이트와 병용), 건선 관절염, 강직성 척추염과 같은 질환에 대해 승인되었습니다. 한편, IL-6을 중화하는 항체인 토실리주맙(tocilizumab)은 하나 이상의 질병 조절 항류마티스제에 불충분한 반응을 보인 활성 류마티스 관절염 치료제로 승인되었습니다. 토실리주맙은 COVID-19 폐렴, 폐 이식, 신경척수염 스펙트럼 장애, 급성 흉부 증후군에 대한 임상 시험에서도 연구되고 있습니다.
현재 항-IFNγ 치료제도 이용 가능하며, 예를 들어 에마팔루맙(emapalumab)은 항-IFNγ 항체로, 혈구탐식성 림프조직구증식증 치료제로 승인되었으며, 전신 소아특발성 관절염, SARS-CoV-2 감염, 재생불량성 빈혈에 대한 임상 시험이 진행 중입니다. IL-13을 표적으로 하는 치료제도 가능하며, 트랄로키누맙(tralokinumab)은 항-IL-13 항체로, 국소 요법으로 충분히 조절되지 않는 아토피 피부염 치료제로 승인되었고, 특발성 폐섬유증 및 코르티코스테로이드 의존성 천식에 대한 시험이 진행 중입니다.
마지막으로, 항-IL-17 치료제로 세쿠키누맙(secukinumab), 익세키주맙(ixekizumab), 브로달리맙(brodalimab)이 있으며, 현재 중증 화농성 한선염 및 판상 건선 치료제로 승인되었습니다. TSLP를 표적으로 하는 치료제로는 인간 IgG2 단일클론 항체인 테제펠루맙(tezepelumab)이 있는데, 이는 TSLP가 수용체에 결합하는 것을 억제하며, 고용량 코르티코스테로이드로 조절되지 않는 중증 천식 치료제로 유럽연합에서 승인되었습니다. 또한, 다른 위장관 질환(예: 호산구성 식도염)에 대한 중요성도 연구 중입니다(clinicaltrial.gov).
eNAMPT와 관련하여, 표 1에서 언급된 것처럼, eNAMPT 중화 mAb(ALT-100)가 개발되어 있으며, ARDS 치료를 위한 2상 시험(NCT05938036)이 진행 중입니다. 이는 AIG에서 잠재적 치료 전략으로 고려될 수 있습니다.
요약하자면, AIG에 대해 승인된 생물학적 치료제는 없지만, 이러한 사이토카인 표적을 탐구함으로써 새로운 치료 옵션을 개발할 수 있습니다. 이러한 사이토카인들의 AIG 기여를 검증하고 효과적인 치료 전략을 개발하기 위해 추가 연구가 필수적입니다.
4. Conclusion and future perspectives
Autoimmune Gastritis (AIG)는 염증이 증가되어 있는 자가면역 질환으로, 이로 인해 환자는 위 선암 및 1형 신경내분비 종양의 발병 가능성을 갖게 됩니다. 이 자가면역 질환의 정확한 병리 기전은 여전히 연구 중이며, AIG에서 면역학적 기전의 조절 장애는 잠재적인 약리학적 치료법을 발견하는 데 중요한 요소로 간주됩니다. 본 논평에서는 AIG에서의 친염증성 및 항염증성 사이토카인에 대한 현재의 지식을 논의하며, 향후 마우스 모델과 중개 연구에서 추가로 연구될 가능성이 있는 관련 사이토카인을 조명하여, AIG 환자를 위한 잠재적 생물학적 치료법을 정의하기 위한 기반을 제공합니다.
Abstract
Autoimmune gastritis (AIG) is an autoimmune disorder characterized by the destruction of gastric parietal cells and atrophy of the oxyntic mucosa which induces intrinsic factor deficiency and hypo-achlorhydria. AIG predominantly affects the antral mucosa with AIG patients experiencing increased inflammation and a predisposition toward the development of gastric adenocarcinoma and type I neuroendocrine tumors. The exact pathogenesis of this autoimmune disorder is incompletely understood although dysregulated immunological mechanisms appear to major contributors. This review of autoimmune gastritis, an unmet medical need, summarizes current knowledge on pro- and anti-inflammatory cytokines and strategies for the discovery of novel biomarkers and potential pharmacological targets.
Keywords: autoimmune atrophic gastritis; cytokine; immune system; inflammation; therapy.
Front Pharmacol 2024 Aug 13:15:1450558. doi: 10.3389/fphar.2024.1450558.
AIG는 immunologic disorder로 다양한 pro & anti-inflammatory cytokines 이 존재하고, 이들을 조절함으로서 치료할 수 있지 않을까 생각됩니다. 최근까지 보고된 pathogenesis와 관련된 cytokines, 그리고 이에 대한 pathomechanism과 현재까지 나온 therapeutic options을 살펴 본 내용입니다.
Introduction
여기서 언급된 H. pylori (HP) 와의 연관성 인데요..
The relationship between HP infection and the pathogenesis of AIG remains unclear. HP infection may exacerbate AIG, as the destruction of parietal cells caused by HP related inflammation could expose molecular patterns of the H+/K+ ATPase pump. A case report demonstrated that HP-related gastritis ultimately transitioned into AIG and that the progression of AIG led to the spontaneous disappearance of the HP infection due to worsening gastric atrophy. Conversely, murine AIG was promoted by a CD4+ Th-1 response, which appears to be downregulated in mice infected with HP due to Th-2 immune responses and transforming growth factor β. This is consistent with a recent case report in a woman with HP-related gastritis who developed AIG after eradication therapy, with a rapid progression of the atrophic pattern in the corpus within 3 years. These data suggest that HP gastritis may have a suppressive effect on AIG pathogenesis. Supporting this hypothesis, the prevalence of AIG is very low in Asian countries, where the prevalence of HP infection is high.
(HP 감염과 자가면역 위염(AIG)의 발병 기전 간의 관계는 아직 명확하지 않습니다. HP 감염은 AIG를 악화시킬 수 있으며, HP 관련 염증으로 인해 벽세포가 파괴되면 H+/K+ ATPase 펌프의 분자 패턴이 노출될 수도 있습니다. 한 사례 보고에 따르면 HP 관련 위염이 결국 AIG로 진행되었으며, AIG의 진행으로 인해 위축성 위염이 심화되면서 HP 감염이 자연적으로 소실되었다고 합니다(Kotera et al., 2023). 반대로, CD4+ Th-1 반응이 주도하는 실험용 쥐의 AIG는 HP 감염 시 Th-2 면역 반응과 전환성장인자 β(transforming growth factor β)에 의해 억제되는 것으로 보입니다(Ohana et al., 2003). 이는 HP 관련 위염을 가진 여성이 박멸 치료 후 AIG가 발병하고, 3년 이내에 체부 위축 패턴이 급격히 진행된 최근 사례 보고와도 일치합니다(Ihara et al., 2023). 이러한 데이터는 HP 위염이 AIG 발병 기전에 억제적 효과를 가질 수 있음을 시사합니다. 이를 뒷받침하듯, HP 감염의 유병률이 높은 아시아 국가에서는 AIG의 유병률이 매우 낮습니다.)
* 작년 2023년 KDDW poster에서 Hp 감염된 AIG 환자에서의 내시경으로 관찰 된 위축의 진행 속도가 Hp 감염되지 않았던 환자에 비해 느리게 진행되었다는 연구 결과가 있는데, 이 내용과 유사한 것 같습니다. Hp는 아무래도 atrophy가 진행되면 본인들이 활동하거나 번식할 공간이 줄어들게 되기 때문에 (추측) host의 immune system에 관여 (Hp에 의한 Th-2 반응이 AIG를 일으키는 Th-1 반응을 억제) 하여 AIG에 의한 inflammatory process를 늦추는 것 같습니다.
현재까지 pathogenesis of AIG는 CD4+ Th-1 response와 autoreactivity of Th-1 cells이 관여하는 것으로 보입니다. 또한, Th1 dependent activation of human gastric cytotoxic mechanisms with IFN and TNFα production이 핵심적인 mechanisms of human autoimmune gastritis의 inflammatory damaging을 주는 것으로 보입니다.
This review aims: AIG에서 dysregulation되는 major cytokines의 역할을 요약 (the light on the contribution of each cytokine to the disease, with the aim to finally highlight potential novel therapeutics for AIG)
2. Cytokine deregulation in AIG
* Innate immunity: 항원에 의존하지 않고, 병원체에 노출되자마자 숙주가 즉시 사용하는 비 특이적 방어 메커니즘
* Adapted immunity: 항원 의존적 면역 반응과 항원 특이적 면역 반응으로, 항원에 노출된 후 면역 반응이 나타나기까지 잠복 기간이 필요
-> 상호 배타적 메커니즘이 아니라 질병과 감염에 대응하는 데 필요하고 보완하는 면역반응
* AIG의 병인 및/또는 진행을 제어하는 염증성 및 항 염증성 사이토카인의 역할에 대한 review (Figure 1)
Figure 1. Cytokines involved in autoimmune gastritis. Several pro- and anti- inflammatory cytokines are produced by activated autoreactive T cells, macrophages and B cells, amplifying the immune response and favoring parietal cell apoptosis, the disruption of epithelial barrier and fibrosis. In red (pejorative cytokines), in green (protective cytokines) and in yellow (real contribution to be define) (IFNγ, interferon-gamma; TNF-α, TumorNecrosis Factor-α; IL-21, Interleukin-21; IL-15, Interleukin-15; TGFβ, Transforming Growth Factor-β; IL-27, Interleukin-27; IL-10, Interleukin-10; IL-13, Interleukin-13; IL-33, Interleukin-33; TSLP, Thymic Stromal Lymphopoietin; IL-17, Interleukin-17; IL-8, Interleukin-8; eNAMPT, extracellular nicotinamide phosphoribosyl transferase; IL-6, Interleukin-6; PMN, polymorphonuclear neutrophils).
2.1 Interleukin-6 (IL-6)
: crucial role in controlling the acute phase of inflammatory responses (anti-IL 6 receptor antibody [tocilizumab]: RA, junvenile idiopathic arthritis 치료제로 사용)
: AIG에서 IL-6의 역할은 아직 불분명 합니다. H. pylori (Hp) infection은 IL-6 생산을 증가 시키고, 위 상피세포와 대식세포 사이에 양성 피드백 루프를 생성하여 궁극적으로 위암 발생을 촉진 시킵니다. 하지만, 반대로 Hp-positive 환자에서 IL-6 농도가 Hp-negative gastritis 환자 보다 낮게 발현되어 있음을 확인한 연구도 있습니다. 이러한 결과는 Hp 감염이 IL-6 생성을 유도할 수 있지만 IL-6은 Hp 음성 위염에 더 많이 관여할 수 있음을 시사하며, 이는 AIG와 같은 자가면역 질환에서 IL-6의 잠재적 역할을 나타냅니다. 최근 연구에 의하면 AIG 환자의 체부 점막 상층액에서 IL-6가 검출되었고, in vitro modulation도 관찰되었습니다. 아직 AIG에서 IL-6의 역할은 불분명하지만, safety 문제가 있지만 tocilizumab이 AIG 치료제로 사용될 가능성이 있습니다.
2.2 Interferon-γ (IFNγ)
: IFNγ는 림프계 및 골수계 세포, 주로 CD4+ 및 CD8+ T 세포에 의해 분비되는 고전적인 염증 매개체입니다(Tau and Rothman, 1999). AIG에서는 H+/K+ ATPase에 특이적인 CD4+ T 세포가 관여하는 반면, CD8+ T 세포는 영향을 받지 않는 것으로 보입니다(Suri-Payer and Cantor, 2001). AIG의 실험용 쥐 모델에서는 IFNγ+ CD4+ T 세포의 수준이 증가한 것이 관찰되었으며(Suri-Payer and Cantor, 2001), 이는 TxA23 쥐 모델에서 검증되었습니다. 이 모델에서는 IFNγ가 위 상피 세포의 사멸에 직접적으로 관여하여 만성 위축성 위염을 유발합니다(Tu et al., 2012). 이러한 데이터는 AIG에서 높은 수준의 IFNγ 생성이 위장으로의 T 세포 모집과 침투를 조절하고, 조절 T 세포(Treg)의 기능을 억제할 수 있음을 시사합니다. 특히, IFNγ는 위염 진행 과정에서 벽세포의 위축 및 화생을 촉진합니다. IFNγ 수용체를 기저측막에 발현하는 위 상피 세포와 가스트로이드(gastroid)는 IFNγ로 처리했을 때 사멸한 반면, IFNγ가 결핍된(IFNγ−/−) 쥐는 위축 및 화생이 억제되었습니다. 또한, 생체 내에서 IFNγ 억제제를 투여하면 위염 유발이 예방 되었습니다(Osaki et al., 2019). 종합적으로, 이러한 연구 결과는 IFNγ가 AIG의 중증도에 있어 핵심 매개체임을 강조합니다.
2.3 Interleukin-27 (IL-27)
: IL-27은 Th1 반응을 조절하는 IL-12 계열의 구성원으로, CD4+ 및 CD8+ T 세포의 effector 기능을 직접적으로 조정함으로써 항 염증 특성을 가지는 논란의 여지가 있는 사이토카인입니다(Schneider et al., 2011). 이 사이토카인은 단구, 대식세포, 수지상세포, T 세포에 의해 활발히 분비됩니다(Povroznik and Robinson, 2020). 특히 IL-27은 T 세포의 성장과 생존 인자로 작용하여 그 기능의 여러 측면에 긍정적인 영향을 미칩니다(Kim et al., 2013). IL-27은 IL-10, IFNγ, IL-17A(이들 사이토카인은 위 상피에 직접 작용하여 벽세포의 위축을 촉진)의 생성을 조절합니다. 이는 IL-27이 AIG에서 조절되지 않은 다른 사이토카인 생성 조절에 중요한 역할을 할 가능성을 시사합니다(Bockerstett et al., 2020).
특히, 사람에서 HP+ 감염 후 IL-27 발현 수준이 높게 나타났지만, 이는 H+/K+ ATPase α 사슬에 대한 T 세포 수용체를 발현하며 자가면역 위염을 유발하는 TxA23 마우스 모델에서는 완전히 재현되지 않았습니다. 이 모델에서 연구자들은 고용량 타목시펜을 투여하여 벽세포 위축과 경련분해 다형성 화생(SPEM)을 유도했습니다. IL-27 결핍 쥐는 대조군 쥐에 비해 더 심한 위염, 위축, SPEM을 나타냈습니다. 반면, 재조합 IL-27을 투여하면 위염을 가진 쥐에서 염증과 SPEM의 심각성이 유의미하게 감소했습니다(Bockerstett et al., 2018). 이러한 효과는 IL-27이 위 조직으로 침투한 CD4+ T 세포에만 작용하여 염증 유전자 발현을 억제함으로써 매개되었습니다(Bockerstett et al., 2020).
결론적으로, IL-27은 염증성 및 항염증성 특성을 모두 가진 사이토카인으로, 현재까지의 데이터는 IL-27이 HP+ 위염의 발병 기전에 관여할 가능성을 시사하지만, AIG에서의 역할은 아직 완전히 밝혀지지 않았습니다.
2.4 Interleukin-13 (IL-13)
: IL-13은 주로 림프계 세포, 대식세포, 비만세포에 의해 합성되는 염증성 사이토카인으로, 알레르기 반응에 밀접하게 관여합니다(de Vries, 1998). AIG와 관련하여, 여러 연구에서 감염에 반응하여 AIG 동안 SPEM의 발달에 IL-13이 미치는 역할을 조사했습니다(Noto et al., 2022). 임상적 증거에 따르면, AIG 환자의 혈액에서 IL-13 수치가 건강한 개인에 비해 유의미하게 높게 나타났습니다. 마찬가지로, AIG를 가진 TxA23 쥐의 위 점막에서도 IL-13 발현이 증가했으며, 이는 화생 수준과 상관관계를 보였으며, 생체 내에서 비만세포(mast cells)가 IL-13의 주요 공급원으로 확인되었습니다.
IL-13은 위 상피 세포에 직접적으로 영향을 미쳐 오르가노이드 크기를 증가시키고 상피 세포의 생존력을 강화합니다(Noto et al., 2022). IL-13 수용체가 결핍된 AIG 쥐는 목세포(neck cell) 확장이나 화생을 나타내지 않았으며, anti-mouse IL-13 중화 항체는 만성 위염 동안 질병 진행을 억제하고 역전시켰습니다(Noto et al., 2022).
종합적으로, 이러한 연구 결과는 만성 위염 동안 다양한 면역 세포 아집단이 IL-13을 생성하며, 위 상피 세포에 변화를 촉진하여 위암과 연관된 변화를 일으킨다는 것을 시사합니다. 생체 내에서 IL-13 중화 항체는 AIG 동안 화생의 심각성을 감소시켰습니다. 특히 트랄로키누맙(tralokinumab), 레브리키주맙(lebrikizumab), 센다키맙(cendakimab), 에블라사키맙(eblasakimab)과 같은 중화 항체의 개발을 고려할 때, IL-13에 대한 추가적인 탐구가 필요해 보입니다(Lytvyn and Gooderham, 2023).
2.5 Interleukin-17 (IL-17)
: IL-17은 Th-17 세포로 알려진 CD4+ T 헬퍼 세포의 특정 아집단에 의해 분비되는 염증성 사이토카인입니다. CD4+ T 세포는 독특한 사이토카인 프로필과 효과기 기능을 가진 다양한 T 헬퍼 세포 아집단으로 분화할 수 있습니다. 전통적으로 T 세포는 생산하는 사이토카인에 따라 Th-1 또는 Th-2로 분류되었지만, 세균과 진균을 제거하는 데 중요한 역할을 하며 디펜신(defensin) 생산을 유도하는 Th-17 아집단이 새롭게 확인되었습니다(Korn et al., 2009). IL-23/IL-17 축은 만성 자가면역 질환, 신장 염증, 장 염증을 포함한 염증성 및 자가면역 장애의 발병 기전에 관여하는 것으로 알려져 있습니다(Kuwabara et al., 2017).
AIG와 관련하여, IL-17A 및 IL-17F는 H+/K+ ATPase에 의해 활성화된 후 AIG 환자의 위체부에서 생성되며, 혈청 IL-17A, IL-17F 및 IL-17E 수치가 AIG 환자에서 유의미하게 상승한다는 보고가 있습니다(Della Bella et al., 2022). CD4+ T 세포의 자가면역 반응에 의해 매개되는 IL-17 분비는 H+/K+ ATPase를 표적으로 하며 NLRP3 염증복합체(inflammasome) 경로를 활성화하여(Krohn et al., 2018; Zhang et al., 2023), 벽세포 사멸을 초래하고 AIG의 발병에 기여합니다.
* Two-signal model has been proposed for NLRP3 inflammasome activation. (Int J Mol Sci 2019;20:3328.)
A Two-Signal Model for NLRP3 Inflammasome Activation. The priming signal (signal 1, left) is provided by microbial components or endogenous cytokines, leading to the activation of the transcription factor NF-κB and subsequent upregulation of NLRP3 and pro-interleukin-1β (pro-IL). Caspase-8 and FAS-mediated death domain protein (FADD), and NOD1/2 are involved in the priming step by regulating the NF-κB pathway. NLRP3 undergoes post-translational modifications that license its activation. The activation signal (signal 2, right) is provided by a variety of stimuli including extracellular ATP, pore-forming toxins, RNA viruses, and particulate matter. Multiple molecular or cellular events, including ionic flux, mitochondrial dysfunction and reactive oxygen species (ROS) generation, and lysosomal damage, have been shown to activate the NLRP3 inflammasome.
(NLRP3 염증복합체 활성화를 위한 이중 신호 모델. 초기 신호(신호 1, 왼쪽)는 미생물 성분 또는 내인성 사이토카인에 의해 제공되며, 이는 전사 인자인 NF-κB의 활성화를 유도하고 NLRP3와 전구 인터루킨-1β(pro-IL-1β)의 발현을 증가시킵니다. Caspase-8, FAS-매개 사멸 도메인 단백질(FADD), 그리고 NOD1/2는 NF-κB 경로를 조절함으로써 초기 단계에서 관여합니다. NLRP3는 활성화를 허용하는 post-translational 변형을 겪습니다. 활성화 신호(신호 2, 오른쪽)는 세포외 ATP, 구멍 형성 독소, RNA 바이러스, 입자 물질과 같은 다양한 자극에 의해 제공됩니다. 이온 유속, 미토콘드리아 기능 장애 및 활성산소종(ROS) 생성, 리소좀 손상 등 다양한 분자적 또는 세포적 사건이 NLRP3 염증복합체를 활성화하는 것으로 알려져 있습니다.)
BRCC3, BRCA1/BRCA2-containing complex subunit 3; IL-1R, IL-1β receptor; JNK1, JUN N-terminal kinase 1; PKD, protein kinase D; TLR, toll-like receptor; TNFR, tumor necrosis factor receptor.
TxA23 모델과 같은 AIG 마우스 모델 연구는 위축성 위염의 심각성과 염증성 사이토카인 IL-17 간의 상관관계를 확립했습니다. IL-17과 IFNγ 모두 AIG 진행을 악화시키지만, IL-17 또는 IFNγ가 없더라도 AIG가 완전히 예방되지는 않았습니다(Bockerstett et al., 2018). IL-17A 수치는 AIG 또는 위암 환자에서 자주 상승하며, 만성 위축성 위염을 가진 쥐에서 질병의 심각성과 상관관계를 보입니다. 특히, caspase-의존성 위 오르가노이드 퇴화를 유발합니다. IL-17A 중화 항체를 사용한 연구에서는 전임상 AIG 모델에서 벽세포 위축과 화생이 감소했으며(Bockerstett et al., 2018), 이는 IL-17A가 생체 내에서 벽세포의 caspase-의존성 세포사멸을 유도한다는 것을 시사합니다. 이러한 결과는 AIG 치료에서 항-IL-17 치료의 잠재적 사용 가능성을 강조합니다.
2.6 Interleukin-21 (IL-21)
: IL-21은 T 세포에 의해 생성되는 1형 사이토카인으로, NK 세포, T 세포, B 세포 및 NKT 세포를 포함한 다양한 면역 세포에 강력한 영향을 미칩니다. IL-21은 림프계 및 골수계 세포 집단 모두에 영향을 미치며, 특정 상황에 따라 면역 반응을 긍정적으로 또는 부정적으로 조절할 수 있습니다(Coquet et al., 2007). IL-21이 AIG(자가면역 위염) 진행에 미치는 역할에 대해 연구된 바는 많지 않으나, BALB/c background를 가진 neonatal thymectomy on programmed cell death 1-deficient (NTx-PD-1−/−)로 생성된 급진적으로 진행하는 AIG 마우스 모델의 염증성 위 점막에서 IFNγ, TNFα, IL-21의 발현이 증가한 것이 확인되었습니다(Nishiura et al., 2013). 또한, 항-IL-21 항체를 생체 내에 투여하면 이들 마우스에서 질병 악화가 억제되었습니다(Nishiura et al., 2013). 이 초기 연구 결과는 IL-21이 자가면역 위염의 진행에 중요한 역할을 할 가능성을 시사하지만, IL-21 과발현이 AIG의 주요 촉진제인지 여부를 확인하려면 추가 연구가 필요합니다.
2.7 Interleukin-33 (IL-33)
: IL-33은 세포 손상 또는 스트레스에 반응하여 알람인(alarmin)으로 작용하는 IL-1 계열의 사이토카인입니다. IL-33은 핵 단백질(Baekkevold et al., 2003)로, 주로 세포 손상이나 스트레스와 관련된 다양한 기전을 통해 세포외 공간으로 방출되며(Cayrol and Girard, 2022), 이중 기능 분자로 작용합니다. IL-33은 내피 세포와 상피 세포와 같이 환경과 접촉하는 세포에서 발현되며(Moussion et al., 2008), 세포 표면 수용체인 ST2(종양억제성 2, suppression of tumorigenicity 2)와 결합하여 염증의 초기 유도자로 작용합니다. 이는 IL-1이 사용하는 것과 유사한 세포내 신호 경로를 활성화합니다(Schmitz et al., 2005). 이 결합은 Th2 관련 사이토카인의 생성을 촉진하여 면역 반응, 염증, 조직 복구를 조절하는 데 기여합니다. IL-33은 여러 질환의 발병 기전에 관여하며, 보호 및 병원성 역할을 모두 수행할 수 있는 이중적인 특성을 가지고 있습니다(Seo et al., 2017). 예를 들어, IL-33은 기생충 및 세균 감염에 대한 숙주의 방어를 돕고 심장 보호 효과를 발휘하기도 하지만(Palmer and Gabay, 2011; Erfurt et al., 2021), 만성 위염에서는 벽세포 손실 후 IL-33 방출이 ILC2에서 IL-13 생성을 유도하여 쥐에서 장 점액세포(goblet cell) 분화를 촉진합니다(Privitera et al., 2024). IL-33과 같은 사이토카인을 표적으로 삼는 것은 호산구, M2 대식세포, ILC2와 같은 면역세포의 하위 모집 및 활성화를 조절하는 데 효과적이며, 이는 위염과 그로 인한 위 화생을 감소시킬 수 있음을 보여줍니다.
2.8 Interleukin-8 (IL-8)
: IL-8은 CXC 케모카인 계열에 속하는 사이토카인으로, 호중구와 림프구를 유인하는 chemoattractant로 작용하며 세포 증식과 이동을 조절합니다. IL-8은 H. pylori 감염에 의해 자극을 받아 호중구를 유인하고, 호중구는 TNF-α, IFNγ, IL-1β와 같은 염증성 사이토카인을 분비합니다. 위 점막에서의 사이토카인 반응은 Th1 우세형으로 간주되며, 이는 IL-8 발현을 조절하는 IFNγ의 축적이 특징입니다(Bosco et al., 1994). 상피 세포에서 분비되는 IL-8은 숙주의 방어에 중요한 요소이며, H. pylori 감염에서 점막의 IL-8 생성은 소화성 궤양 질환의 면역병리학적 발병 기전에 중요한 요소일 수 있으며, 위암 발생과도 관련이 있을 수 있습니다(Crabtree and Lindley, 1994). IL-8 발현 수준은 H. pylori 양성 위염 환자에서 H. pylori 음성 환자보다 낮으며, 이는 IL-8이 AIG(자가면역 위염) 환자에서 증가할 수 있음을 시사합니다.
2.9 Interleukin-15 (IL-15)
: IL-15는 IL-2 계열에 속하는 사이토카인으로, 특히 자연 살해 세포(NK 세포)와 기억 CD8+ T 세포의 개발, 생존 및 활성화에 중요한 역할을 합니다(Waldmann, 2006). IL-15는 단핵구, 대식세포, 수지상 세포, 섬유아세포 등 다양한 세포에서 생성되고(Budagian et al., 2006), 선천적 및 적응 면역 시스템의 항상성 및 기능에 필수적입니다. IL-15는 IL-2 수용체 β 및 γ 도메인과 결합하며, IL-2와 많은 생리학적 활동을 공유하지만, IL-15 수용체 α라는 고유한 체인도 가지고 있습니다(Giri et al., 1995).
IL-15는 면역 세포의 활성화와 증식에서 중요한 역할을 하며, IL-15의 조절 이상은 암, 감염성 질환, 염증성 질환 및 자가면역 질환의 발병에 기여할 수 있습니다. IL-15에 의해 유도된 NK 세포와 CD8+ 세포의 활성화는 항암 면역을 촉진하는 역할을 하며(Kurz et al., 2022), IL-15 유도된 T 세포 활성화는 염증성 장 질환에서 IFNγ와 TNF와 같은 염증성 사이토카인의 생성을 촉진합니다(Liu et al., 2000).
또한, AIG 환자의 위 점막에서 IL-15의 ex vivo 수준이 건강한 대조군과 비교하여 24시간 배양 후 증가한 것으로 확인되었습니다(Santos Savio et al., 2015). 특히, 항염증제인 아연-1-카르노신(zinc-1-carnosine)치료는 24시간 동안 IL-15 생산을 상당히 감소시키며, 위 치유의 회복을 돕는 것으로 나타났습니다(Lenti et al., 2022). 현재까지 위장 질환에서 IL-15의 역할에 대한 추가 데이터는 제공되지 않았습니다.
2.10 Interleukin-10 (IL-10)
: IL-10은 병원체로부터 숙주를 보호하는 중요한 항 염증 매개체로, 상처 치유와 자가면역에서도 중요한 역할을 합니다. IL-10은 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, 단핵구 및 B 세포에 의해 생성되며, 분비된 후 면역 반응을 조절합니다. 구체적으로, IL-10은 여러 염증성 사이토카인, 케모카인 및 케모카인 수용체의 발현을 억제하고, 알레르겐에 대한 내성을 매개합니다. 골수세포에서 IL-10은 대식세포와 T 세포에 대해 항염증 특성을 가지고 있습니다(Ip et al., 2017). AIG와 관련하여 중요한 점은 IL-10이 IFNγ와 같은 염증성 사이토카인의 합성을 억제할 수 있다는 것입니다(Torisu et al., 2008). AIG 마우스 모델에서 수지상 세포는 조절 T 세포와 IL-10을 유도하여 AIG로부터 보호하는 역할을 합니다(Suri-Payer and Cantor, 2001; Torisu et al., 2008). 또한 IL-10은 HP 양성 위염과 관련이 있으며, HP 양성 환자에서 면역억제 CD19+ IL-10+ B 세포가 감염되지 않은 환자보다 유의미하게 높게 나타났습니다(Nahid-Samiei et al., 2020). AIG에서 IL-10에 대한 제한된 데이터는 IL-10이 보호적인 역할을 한다는 것을 시사합니다.
2.11 Tumor necrosis factor-α (TNFα)
: TNFα는 염증성 사이토카인으로, TNFα 슈퍼패밀리의 일원이며, 활성화된 대식세포/단핵구뿐만 아니라 림프구, 쿠퍼 세포, 복강 대식세포 및 혈관 평활근에 의해 분비됩니다(Parameswaran and Patial, 2010). TNFα는 면역 세포, 염증, 괴사 및 세포자살을 조절하는 중요한 역할을 하며(Jang et al., 2021), 감염이나 다른 스트레스 요인, LPS 및 바이러스 입자(급성기 반응 물질)에 의해 빠르게 생성됩니다(Peng et al., 2022). TNFα의 과발현은 류마티스 관절염, 암, 제2형 당뇨병 등 염증 및 면역 시스템의 이상과 관련된 다양한 병리에서 중요하게 여겨집니다(Parameswaran and Patial, 2010). 최근 AIG에서 TNFα의 역할이 제시되었으며, AIG 환자 24명의 장기 배양 슈퍼네이턴트(supernatants)에서 TNFα 수준이 건강한 대조군보다 유의미하게 증가한 것으로 보고되었습니다(Lenti et al., 2022). 이 수준은 24시간 동안 짧은 시간의 흉선 기질 림포포이에틴(Thymic stromal lymphopoietin, TSLP)과 아연-I-카르노신 치료에 의해 감소되었습니다. 따라서 TNFα는 위축을 유발하는 염증 과정을 지원할 수 있으며, TSLP lamina propria 과발현이 완화를 위한 보상 기전으로 작용할 수 있습니다.
2.12 Extracellular nicotinamide phosphoribosyltrasferase (eNAMPT)
: eNAMPT는 새로운 사이토카인이자 손상 관련 분자 패턴 단백질(damaged-associated molecular pattern protein, DAMP)로, pre-B 세포 집락 증강 인자 또는 visfatin으로도 알려져 있습니다(Sommer et al., 2008). NAMPT는 NAD 재활용 합성 경로의 속도 제한 단계를 조절하는 효소로, 포유류 대사에 필수적인 효소입니다. NAMPT가 세포 외 공간에서 분비되면(eNAMPT) 췌장의 β세포에서 인슐린 분비를 조절하고, 염증 반응을 조절하는 면역조절 사이토카인으로 중요한 역할을 합니다. 실제로, eNAMPT는 면역 세포에서 Toll-like receptor 4(TLR4)에 결합한 후 NF-κB 및 기타 전사 인자를 활성화하여 TNFα, IL-6, IL-1β와 같은 염증성 사이토카인의 생산 및 분비를 촉진함으로써 DAMP로 작용합니다(Camp et al., 2015; Garcia et al., 2022).
eNAMPT의 높은 수준은 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 염증성 장 질환, 유방암, 급성 호흡곤란 증후군(ARDS), 비만 관련 염증(비알코올성 지방간염 포함)과 같은 만성 염증성 질환과 연관되어 있습니다(Sun et al., 2014; 2023; Colombo et al., 2020; Travelli et al., 2023; Tumurkhuu et al., 2023). 또한 NAMPT의 과발현은 염증성 사이토카인의 생성을 지속적으로 유지함으로써 염증의 지속성을 증가시킵니다(He et al., 2021).
AIG에서 eNAMPT의 역할은 최근에야 조사되었으며, AIG 위 체부 생검에서 NAMPT 전사체 수준이 건강한 대조군에 비해 유의미하게 증가했으며, 특히 조직 배양 생검의 슈퍼네이턴트에서 eNAMPT가 유의미하게 증가한 것으로 나타났습니다. 또한 NAMPT는 정상 위 점막에서 IFNγ 및 IL-6 점막 전사를 증가시켜 염증 유발 효과를 나타내는 것으로 확인되었습니다(Lenti et al., 2022). AIG 병인에서 eNAMPT의 역할을 명확히 하기 위해 추가 연구가 필요하지만, 현재 ARDS 치료를 위해 2A 임상시험(NCT05938036) 중인 eNAMPT 중화 단클론 항체(ALT-100)의 사용 가능성은 AIG에서 항-eNAMPT 치료 전략의 실현 가능성을 높이고 있습니다.
2.13 Transforming growth factor beta (TGFβ)
: TGFβ는 면역 항상성과 섬유화 과정을 조절하는 핵심 인자입니다(Biernacka et al., 2011). 대식세포, 림프구, 내피세포, 상피세포, 섬유아세포를 포함한 다양한 세포 유형이 염증 부위에서 TGFβ 동종형을 분비합니다. TGFβ의 특정 세포 기원은 손상 유형과 영향을 받은 장기의 세포 구성에 따라 달라집니다. 위에서 항상성을 조절하는 중심적인 역할로 인해, TGFβ는 위 질환의 중요한 조절자가 될 가능성이 있습니다.
특히, TGFβ는 섬유화 조절에 광범위하게 관여하며, 섬유아세포는 TGFβ의 주요 표적입니다. 위에서 TGFβ가 증가하면, 세포외 기질 구성 단백질로 특화된 매트릭스 금속단백분해효소(MMPs)의 발현이 증가할 수 있으며, 이는 섬유화를 촉진하는 신호 반응을 시작하는 역할을 할 수 있습니다. 염증 맥락에서 TGFβ는 조절 T세포, 특히 Treg 아형을 조절하여 지속적인 염증을 조절하는 데 기여합니다(Dituri et al., 2021).
위염 연구에서는, 조절 T세포(Tregs)의 채택적 전이(adoptive transfer)가 마우스 모델에서 AIG의 발병을 줄이는 것으로 나타났습니다. 연구자들은 TGFβ를 발현하는 Tregs가 염증을 억제하고 질병의 중증도를 감소시키는 데 효과적임을 입증했습니다(Nguyen et al., 2014). 이러한 마우스 데이터는 Tregs가 AIG의 후기 단계에서 질병 진행을 억제하는 데 효과적임을 보여줍니다. 이에 따라, 자가항원인 H+/K+ ATPase에 특이적인 미성숙 T세포는 TGFβ가 존재하는 조건에서 자극받으면 Foxp3+ T 조절 세포로 전환될 수 있습니다. 이러한 TGFβ-유도 Tregs는 AIG의 특정 자가면역을 예방하는 데 효과적임이 마우스 모델에서 확인되었습니다(Stummvoll et al., 2008). TGFβ 표적화 전략이 AIG에 유익할 가능성이 있지만, 환자의 위 체부에서 이 섬유화 인자가 실제로 기여하는 바는 아직 명확히 밝혀지지 않았습니다.
2.14 Thymic Stromal Lymphopoietin (TSLP)
: TSLP는 상피에서 유래된 인자로, 신호는 TSLP 수용체를 통해 처리되며, 이는 IL-7 수용체 α 사슬과 TSLPR 사슬의 이형이합체로 구성됩니다. TSLPR 사슬은 적응 면역계와 선천 면역계의 다양한 세포 유형뿐만 아니라 장 및 상피 세포, 기질 세포, 비만 세포에서 발현되는 공통 수용체 γ 사슬과 밀접하게 관련되어 있습니다(He and Geha, 2010). TSLP는 IL-2 패밀리에서 중요한 사이토카인으로, 흉선 세포를 자극하고 B세포 lymphopoiesis를 촉진합니다.
면역 세포에서 TSLP는 주로 T세포, 수지상세포, B세포에 의해 발현되며, Th-2형 염증 면역 반응과 Th-17 매개 자가면역 반응의 주요 조절자로 작용합니다(Nakajima et al., 2020). 특히, TSLP는 발현되는 조직과 상황에 따라 염증 악화를 촉진하거나 항상성을 유지하는 이중 효과를 나타냅니다. 이를 뒷받침하듯, 위 장기에서 TSLP는 종양 성장을 억제하거나 촉진하는 데 모두 관련이 있는 것으로 밝혀졌습니다(He and Geha, 2010).
AIG 마우스 모델에서는 TSLPR 결함이 벽세포에 대한 항체 생성, 위점막 염증, AIG 악화를 유발합니다. AIG에 걸린 마우스에서 TSLP는 IL-12/23p40의 생성을 음성으로 조절하여 위 체부에서 Th1형 자가면역을 촉진합니다. 특히, 이러한 결과는 인간에서도 재현되었으며, TSLP는 AIG 생검에서 건강한 대조군(HC) 및 HP+ 위염에 비해 더 많이 발현된 것으로 나타났습니다(Lenti et al., 2022).
3. Possible novel therapeutics for the treatment of AIG
AIG의 병리학적 기전을 고려할 때, 현재 승인된 생물학적 치료제가 없다는 점은 중요한 미충족 수요입니다. AIG 치료는 주로 미량영양소 보충에 의존하고 있습니다. 질환 악화에 관여하는 잠재적인 염증성 사이토카인들을 치료 표적으로 삼는 것에 대한 추가 연구가 필요합니다. 본 연구에서는 이러한 사이토카인(Table 1)을 명확히 하고, IL-6, IFNγ, TNFα, IL-13, IL-17, eNAMPT가 미래 치료를 위한 유망한 표적일 수 있음을 제안합니다.
Table 1. Summary of the current knowledge on cytokine roles, levels and possible future medications in AIG.
<IL-6, IFNγ, TNFα, IL-13, IL-17, eNAMPT>
이들 사이토카인은 특정 막 수용체와 결합하여 작용하며, 부분적으로 분자 경로를 공유하는데, 이는 Figure 2에 요약되어 있습니다.
Figure 2. Molecular mechanisms elicit by the main pejorative cytokines involved in autoimmune gastritis.
(IFNγ, interferon-gamma; TNF-α, Tumor Necrosis Factor-α; IL-21, Interleukin-21; IL-13, Interleukin-13; IL-17A, Interleukin-17A; eNAMPT, extracellular nicotinamide phosphoribosyl transferase; JAK, Janus kinase; JNK, c-JunN-terminal kinases; ERK, Extracellular signal-regulated kinases; P38, mitogen-activated protein kinases; NF-κB, nuclear factor kappa light-chain-enhancer of activated B cells; STAT, Signal transducer and activator of transcription.)
주목할 점은, 이러한 사이토카인을 표적으로 하는 여러 생물학적 치료제가 이미 다른 염증성 질환에 대해 승인되었거나 임상 시험 중이라는 것입니다 (Table 1). 예를 들어, 항-TNF 치료제(인플릭시맙(infliximab), 아달리무맙(adalimumab), 에타너셉트(etarnercept), 골리무맙(golimumab), 세르톨리주맙 페골(certolizumab pegol))는 기타 위장관 질환에 대해 잘 연구되어 있습니다. 인플릭시맙은 궤양성 대장염(UC), 크론병(CD), 류마티스 관절염(메토트렉세이트와 병용), 건선 관절염, 강직성 척추염과 같은 질환에 대해 승인되었습니다. 한편, IL-6을 중화하는 항체인 토실리주맙(tocilizumab)은 하나 이상의 질병 조절 항류마티스제에 불충분한 반응을 보인 활성 류마티스 관절염 치료제로 승인되었습니다. 토실리주맙은 COVID-19 폐렴, 폐 이식, 신경척수염 스펙트럼 장애, 급성 흉부 증후군에 대한 임상 시험에서도 연구되고 있습니다.
현재 항-IFNγ 치료제도 이용 가능하며, 예를 들어 에마팔루맙(emapalumab)은 항-IFNγ 항체로, 혈구탐식성 림프조직구증식증 치료제로 승인되었으며, 전신 소아특발성 관절염, SARS-CoV-2 감염, 재생불량성 빈혈에 대한 임상 시험이 진행 중입니다. IL-13을 표적으로 하는 치료제도 가능하며, 트랄로키누맙(tralokinumab)은 항-IL-13 항체로, 국소 요법으로 충분히 조절되지 않는 아토피 피부염 치료제로 승인되었고, 특발성 폐섬유증 및 코르티코스테로이드 의존성 천식에 대한 시험이 진행 중입니다.
마지막으로, 항-IL-17 치료제로 세쿠키누맙(secukinumab), 익세키주맙(ixekizumab), 브로달리맙(brodalimab)이 있으며, 현재 중증 화농성 한선염 및 판상 건선 치료제로 승인되었습니다. TSLP를 표적으로 하는 치료제로는 인간 IgG2 단일클론 항체인 테제펠루맙(tezepelumab)이 있는데, 이는 TSLP가 수용체에 결합하는 것을 억제하며, 고용량 코르티코스테로이드로 조절되지 않는 중증 천식 치료제로 유럽연합에서 승인되었습니다. 또한, 다른 위장관 질환(예: 호산구성 식도염)에 대한 중요성도 연구 중입니다(clinicaltrial.gov).
eNAMPT와 관련하여, 표 1에서 언급된 것처럼, eNAMPT 중화 mAb(ALT-100)가 개발되어 있으며, ARDS 치료를 위한 2상 시험(NCT05938036)이 진행 중입니다. 이는 AIG에서 잠재적 치료 전략으로 고려될 수 있습니다.
요약하자면, AIG에 대해 승인된 생물학적 치료제는 없지만, 이러한 사이토카인 표적을 탐구함으로써 새로운 치료 옵션을 개발할 수 있습니다. 이러한 사이토카인들의 AIG 기여를 검증하고 효과적인 치료 전략을 개발하기 위해 추가 연구가 필수적입니다.
4. Conclusion and future perspectives
Autoimmune Gastritis (AIG)는 염증이 증가되어 있는 자가면역 질환으로, 이로 인해 환자는 위 선암 및 1형 신경내분비 종양의 발병 가능성을 갖게 됩니다. 이 자가면역 질환의 정확한 병리 기전은 여전히 연구 중이며, AIG에서 면역학적 기전의 조절 장애는 잠재적인 약리학적 치료법을 발견하는 데 중요한 요소로 간주됩니다. 본 논평에서는 AIG에서의 친염증성 및 항염증성 사이토카인에 대한 현재의 지식을 논의하며, 향후 마우스 모델과 중개 연구에서 추가로 연구될 가능성이 있는 관련 사이토카인을 조명하여, AIG 환자를 위한 잠재적 생물학적 치료법을 정의하기 위한 기반을 제공합니다.
Abstract
Autoimmune gastritis (AIG) is an autoimmune disorder characterized by the destruction of gastric parietal cells and atrophy of the oxyntic mucosa which induces intrinsic factor deficiency and hypo-achlorhydria. AIG predominantly affects the antral mucosa with AIG patients experiencing increased inflammation and a predisposition toward the development of gastric adenocarcinoma and type I neuroendocrine tumors. The exact pathogenesis of this autoimmune disorder is incompletely understood although dysregulated immunological mechanisms appear to major contributors. This review of autoimmune gastritis, an unmet medical need, summarizes current knowledge on pro- and anti-inflammatory cytokines and strategies for the discovery of novel biomarkers and potential pharmacological targets.
Keywords: autoimmune atrophic gastritis; cytokine; immune system; inflammation; therapy.