Int J Mol Sci 2024 Jun 21;25(13):6818. doi: 10.3390/ijms25136818
Italy, Rome에 있는 Sant’Andrea University Hospital의 Lahner E. group에서 정리한 review article 입니다.
AIG는 실제 유병률이 과소 평가 되어 있을 가능성이 높고, Th1 cytokines의 대표인 IFN-γ로 인해 자가 면역반응을 스스로 유지해서 진행시킵니다. 또한, pepsinogen과 gastrin을 이용하는 혈청검사는 위 전체의 생리병리학을 반영하는 검사로써 유용하고, 조직검사 및 내시경에서 뚜렷한 결과가 나오지 않았더라도 혈청 PCAs (anti-parietal cell antibodies)가 양성인 경우에는 매우 초기단계 일 수 있기 때문에 추적관찰이 꼭 필요하겠습니다.
1. Introduction
자가면역 위축성 위염(AAG)은 스스로 제한되지 않는 면역 매개 질환으로, 산을 분비하는 고도로 특수화된 세포인 corpus oxyntic mucosa의 자가 파괴를 초래합니다. 이는 세포독성 T 세포에 의해 매개되는 자가면역 반응의 최종 표적입니다. AAG는 현재 진단되는 것보다 훨씬 더 빈번히 발생할 가능성이 있으며, 그 이유 중 하나는 이 질환이 혈액학적, 신경학적-정신과적, 소화기계적, 그리고 드물게는 부인과적-산과적 증상을 포함한 여러 임상 양상으로 나타날 수 있기 때문입니다. AAG는 제1형 위신경내분비 종양(t1-gNETs) 및 (여전히 논쟁 중이지만) 위암과의 연관성도 보고되고 있습니다. t1-gNETs는 일반적으로 양성이며 대개 느린 진행 경과를 보이며, 전이 위험은 거의 없습니다.
AAG의 임상 증상과 종양 합병증의 주요 원인은 oxytic mucosa의 위축으로 인해 위산 분비가 감소하여 저염산증/무염산증과 고가스트린혈증을 유발하는 변화된 위장 환경입니다. 현재 리뷰는 AAG의 역학, 발병 기전, 임상 증상, 위산 분비 장애의 원인, 위장 미생물군 변화 및 종양 합병증 위험 등 다양한 측면에 대한 최신 통찰을 제공합니다.
2. Epidemiological, Pathogenetic, Clinical and Diagnostic Issues of Autoimmune Atrophic Gastritis
AAG는 만성 자가면역 질환으로, 위 체부의 oxyntic glands 손실, 위축, 그리고 장형 또는 가성유문형 화생을 초래합니다. 이 질환의 전체 유병률은 약 0.5-4.5%로 추정됩니다. 혈청학적 진단을 고려한 연구에서는 유병률이 최대 8-20%로 보고되었습니다. AAG의 유병률은 여성에서 더 높게 나타나며(비율 2.25:1), 제1형 당뇨병이나 하시모토 갑상선염(갑상선-위 증후군)과 같은 다른 자가면역 질환을 가진 환자에서 더 흔합니다. 일부 연구자들에 따르면, 질환 초기 단계에서 증상이 없기 때문에 실제 유병률이 과소평가되었을 가능성이 있습니다.
AAG의 발병 기전은 아직 명확하지 않으며, 두 가지 가설이 제기되었습니다:
(i) 순수한 자가면역 질환 가설
(ii) 헬리코박터 파일로리(Hp) 감염에 대한 면역 매개 반응 가설로, 이는 Hp 항원과 위체 벽세포의 양성자 펌프 H+/K+ ATPase 간의 분자 모방 메커니즘에 의해 발생할 가능성이 있습니다. 이 막 단백질은 벽세포 자가항체(PCAs)에 의해 인식됩니다. 하지만 이러한 항체는 병원성 역할을 하지 않으며, 손상은 자가반응성 T 세포에 의해 유발됩니다.
D’Elios 등은 AAG 환자의 유문부와 위체부 생검에서 분리한 CD4+ 및 CD8+ 림프구의 in vitro 반응성을 테스트한 결과, CD4+ 세포만이 MHC 클래스 II 제한 조건에서 항원에 반응한다는 것을 밝혔습니다. H+/K+ ATPase 특이적 클론의 대부분은 IFN-γ (Th1 cytokine profile)를 생성했으나 IL-4나 IL-5는 생성하지 않았으며, 이러한 개별 클론들은 모두 TNF-α를 생성한 반면, Hp 특이적 T 세포는 TNF-α를 생성하지 않았습니다. 따라서 림프구는 IFN-γ를 생성하여 자가면역 반응을 스스로 유지할 수 있습니다.
실제로, IFN-γ는 위세포를 자극하여 MHC 클래스 II 분자 및 CD80, CD86과 같은 다른 보조 자극 분자를 발현하도록 할 수 있는 것으로 보입니다. 결과적으로, Th1 세포는 퍼포린(perforin)과 Fas–Fas 리간드 상호작용을 통해 벽세포의 세포자멸사를 유발하고, B 세포를 활성화하여 혈청에서 발견되는 IgM, IgG 및 IgA를 생성하는 것으로 보입니다.
그 외의 세포(예: Th2, Th17, 대식세포, 상피세포 및 그 유래 매개체)와 사이토카인(예: IL-4, IL-9, IL-12 및 IL-17)도 AAG 발병 기전에 관여할 가능성만 있으며, 이는 면역 손상의 많은 메커니즘이 아직 밝혀지지 않았기 때문입니다.
AAG에서 Hp의 관여는 AAG와 Hp 관련 다발성 만성 위축성 위염 사이의 공통된 특징을 통해 제안될 수 있습니다. 첫째, Hp 특이적 자가항체가 인간 위 점막과 교차 반응을 일으킵니다. 둘째, AAG 환자에서 이미 Hp 항체가 관찰되었으며, AAG 환자와 Hp 관련 만성 위축성 위염 환자 모두에서 동일한 비율로 벽세포 자가항체(PCAs)가 발현될 수 있습니다.
조직학적으로 초기 염증 단계는 풍부하고 이질적인 염증 침윤이 특징이며, 두드러진 호산구 성분을 포함합니다. 이후 위축 단계에서는 옥신틱 샘의 소실, 미세 흉터, 위축, 가성유문형 화생 및/또는 장형 화생이 나타나는 것으로 확인됩니다.
가성유문형 화생(Pseudo-pyloric metaplasia, SPEM)은 위체의 유문부화(antralization)를 의미하며, 장형 화생은 CDX2를 발현할 수 있는 장 점액세포 (intestinal goblet cells)의 존재로 특징 지어집니다. 산을 분비하는 점막의 소실은 저염산증/무염산증, 고가스트린혈증, 및 선형 및 결절성 형태의 ECL(장크롬친화성 유사) 세포의 증식을 초래하며, 이는 시간이 지나면서 위 신경내분비 이형성증 및 궁극적으로 제1형 위신경내분비 종양(t1-gNETs)으로 이어질 수 있습니다.
무염산증 및 내인성 인자 결핍은 각각 철 결핍성 빈혈(IDA) 및 악성 빈혈(PA)을 유발합니다. 내인성 인자는 코발라민(비타민 B12) 흡수에 필수적이며, 이는 조혈작용(myelopoiesis)과 신경발생(neurogenesis)에 중요한 역할을 합니다. 따라서 비타민 B12 결핍의 초기 증상은 손과 사지의 감각 이상으로, 환자의 최대 70%에서 나타납니다. 다른 신경학적 증상으로는 무감각, 고유감각 장애, 운동실조, 행동 및 기분 장애, 정신병 등이 있으며, 이는 신경의 탈수초화 및 퇴행으로 인해 발생합니다. 이러한 증상은 적시에 치료하지 않으면 비가역적일 수 있습니다. 또한, 비타민 B12 결핍은 고호모시스테인혈증을 유발하여 혈전증, 불임, 유산, 및 설염(glossitis)으로 이어질 수 있습니다.
한동안 악성 빈혈(PA)은 AAG의 동의어로 사용되었습니다. PA는 질환의 가장 잘 알려진 혈액학적 양상으로, 대적혈구증(MCV > 100 fl), 적혈구 크기 부동증(anisocytosis), 그리고 일부 경우 범혈구감소증(pancytopenia)이 특징입니다. 또한, PA와 IDA가 동시에 발생하면 정상 MCV와 크기 부동증을 동반한 이형성 빈혈(dysmorphic anemia)을 유발할 수 있습니다. 모든 유형의 빈혈 증상은 주로 피로, 호흡 곤란, 말초부종, 경우에 따라 심부전으로 나타납니다. 그러나 위장관 출혈이 없는 빈혈 환자는 종종 위장병 전문의에게 의뢰되지 않고 빈혈만 치료되는 경우가 많아 진단 지연을 초래합니다.
AAG의 위장관 증상은 무염산증으로 인한 위-십이지장 세균 과증식과 위 운동 감소에서 비롯된 것으로 추정됩니다. 소화불량(dyspepsia)은 가장 초기의 위장관 증상으로 나타나며, 역설적으로 이는 유일한 증상으로 나타날 경우 가장 긴 진단 지연 기간(24개월 이상)과 관련이 있습니다. 가장 흔히 보고되는 소화불량 증상은 식후 조기 포만감, 식후 복부 팽만감, 상복부 불편감입니다. 기타 AAG의 위장관 증상으로는 메스꺼움, 체중 감소, 심지어 위식도 역류가 포함됩니다. 연구에 따르면 역류와 유사한 증상을 보고하는 환자에서 AAG 진단을 배제해서는 안 되며, AAG 환자에서 이러한 증상의 원인으로 비산성 역류를 확인 하기도 하였었습니다.
앞서 언급 했듯이, 벽세포 자가항체(PCAs)는 AAG의 특징적인 표지입니다. PCA 측정은 다른 자가면역 질환 및/또는 증상을 가진 AAG 위험군 환자를 선별하는 데 유용합니다. 내인성 인자 자가항체(IFAs) 역시 AAG 환자에서 양성으로 나타날 수 있습니다. 그러나 IFAs는 높은 특이성을 가지지만 낮은 민감도를 갖습니다. 여러 연구에 따르면, 혈청 가스트린과 펩시노겐(Pg) I 및 II의 농도를 측정하고 PgI/II 비율을 산정함으로써 모든 유형의 위축을 진단할 수 있습니다. AAG 환자에서는 PgI/II 비율이 낮아지는데, 이는 PgI가 위체의 옥신틱 샘에서 더 이상 생성되지 않기 때문입니다. 최근 연구에서는 혈청 PgI가 AAG 진단에 대해 92.7%의 민감도와 99.1%의 특이성을, CLEIA 진단에 대해 90.5%의 민감도와 98.2%의 특이성을 보이며 높은 진단 신뢰도를 나타냈습니다. 혈청 PgI 수치는 또한 위축 손상의 심각성과 상관관계를 보입니다. 이른바 "혈청학적 위 생검"의 큰 장점은 위 전체의 생리병리학을 반영하므로 샘플링 오류의 영향을 받지 않는다는 점입니다. 또한, Hp에 대한 IgG를 측정하는 것은 해당 박테리아에 대한 노출을 평가하는 데 유용합니다. Checchi S 등은 Hp 감염 여부와 관계없이 혈청 그렐린이 혈청학적 위 생검보다 민감도와 특이성이 더 높다고 제안했으나, 추가 검증이 필요합니다.
하지만, 건강한 개인 중 2.5~9%가 PCA에 대해 양성을 보이며, 일부 AAG 환자(특히 고령 환자)는 PCA에 대해 음성을 보입니다. 이는 PCA 양성만으로는 AAG 진단에 충분하지 않음을 나타냅니다. 그러나 최근 연구에 따르면, 건강한 위 점막을 가진 사람들에서 PCA에 대한 양성 반응은 "잠재적" AAG의 매우 초기 단계를 나타낼 수 있으며, 이는 명백한 AAG로 진행될 가능성이 있어 관찰이 필요할 수 있습니다. 위의 내용을 바탕으로, AAG 진단을 확정하기 위해서는 업데이트된 시드니 시스템 (updated Sydney system)에 따라 내시경 및 생검이 필요합니다.
3. Autoimmune Atrophic Gastritis and Hypochlorhydria: Why Do They Occur and How Can They Be Assessed?
위장은 하루 약 1.5~3.5리터의 위액을 생산하며, 이는 높은 농도의 염산(HCl), 리파아제(lipase), 및 펩신(pepsin)을 포함하는 산성 액체(pH < 2)입니다. 위액은 옥신틱 점막(oxyntic mucosa)에서 활발히 분비됩니다. 저염산증(hypochlorhydria)은 AAG에서 위의 옥신틱 점막 파괴로 인해 발생합니다. 옥신틱 점막에는 주세포(chief cells), 점액경부세포(mucous neck cells), 장크롬친화성유사세포(ECL cells), 및 벽세포(parietal cells)가 포함되어 있습니다.
벽세포는 두 가지 주요 기능을 담당합니다: 염산(HCl) 분비와 내인성 인자(intrinsic factor) 생성입니다. 이 세포는 위의 산성 환경을 생성하는 데 필수적이며, 그 기능은 호르몬 및 신경 자극에 의해 엄격히 조절됩니다. 위체와 기저부의 ECL 세포가 분비하는 히스타민(histamine)과 유문부의 가스트린 생성 세포가 분비하는 가스트린(gastrin)은 벽세포에서 염산과 내인성 인자의 분비를 자극합니다.
벽세포의 분비막에는 H+/K+ ATPase 프로톤 펌프가 위치해 있으며, 이는 두 개의 알파(α) 및 두 개의 베타(β) 소단위로 구성됩니다. 이 펌프는 ATP 가수분해를 통해 H+와 K+를 농도 기울기에 역행하여 루멘(luminal) 측으로 이동시켜 위의 산성 환경을 유지합니다. 이 ATPase는 내분비 및 신경 기전에 의해 정밀하게 조절되며, 여기에는 미주 신경 자극과 아세틸콜린 분비, ECL 세포의 히스타민 분비, 유문부 G세포의 가스트린 분비 자극 및 D세포의 소마토스타틴 분비 억제가 포함됩니다. 이러한 정교한 기전은 소화 과정, 미량 영양소 흡수, 상피 장벽의 유지에 필수적인 산성 위 pH를 유지하기 위한 것입니다. 앞서 설명했듯이, 이 프로톤 펌프는 PCA가 인식하는 주요 표적 항원으로, 펌프의 α 및 β 소단위를 표적으로 합니다. 활성화된 자가반응성 T 세포는 염증성 사이토카인을 생성하여 면역 반응을 강화하고 Fas–Fas 리간드(FasL) 및 퍼포린–그랜자임(perforin–granzyme) 메커니즘을 통해 벽세포의 세포자멸사를 촉진합니다. 이는 궁극적으로 옥신틱 점막의 위축을 초래하며, HCl 생산이 저하(저염산증)에서 산 분비가 완전히 소실(무염산증)로 진행됩니다.
AAG가 임상적으로 의심될 경우, 내시경 및 생검을 통한 최종 진단에 앞서 비침습적 혈청 검사를 시행할 수 있습니다. 이러한 검사에는 가스트린, 펩시노겐, PCA, IFAs가 포함됩니다. 앞서 언급했듯이, 펩시노겐 I은 옥신틱 점막의 주세포에서 분비되며, 펩시노겐 II는 유문샘(pyloric glands)에서 생성됩니다. 따라서 AAG에서는 펩시노겐 I 감소, 유문부 위축에서는 펩시노겐 II 감소가 나타납니다. 가스트린은 유문부의 가스트린 생성 세포에서 분비되는 호르몬으로, 주요 기능은 벽세포에서 위산 분비를 자극하는 것입니다. 그러나 벽세포의 점진적 파괴로 인해 염산(HCl)과 내인성 인자(intrinsic factor) 생산이 감소하면서, 가스트린 생성 세포 및 ECL 세포의 과형성(hyperplasia)과 고가스트린혈증(hypergastrinemia)이 발생합니다.
인체 가스트린의 90% 이상은 α-아미드화(amidated)되어 생리활성이 있으며, 주로 가스트린-17, 그다음으로 가스트린-34, 그리고 소량의 가스트린-71, 가스트린-52, 가스트린-14, 가스트린-6로 구성됩니다. 가스트린 펩타이드의 활성 부위(C-말단 테트라펩타이드 아미드 서열)를 표적으로 하는 방사면역측정법(RIA)은 점차 사용이 줄고 있으며, 현재는 대부분 상업용 ELISA 기반 키트로 대체되고 있습니다. 그러나 ELISA 키트는 주로 가스트린-17만 측정하므로, 이는 위음성(false negative) 결과를 초래할 수 있습니다. 반면, 혈장 단백질이나 O-황산화 단백질과의 상호작용으로 위양성(false positive)이 발생할 가능성도 있어 고가스트린혈증의 진단 신뢰도를 저하시킬 수 있습니다. 가스트린 분비를 자극하는 요인으로는 유문부 확장, 감각 활동으로 인한 미주신경 자극, 소화되지 않은 단백질, 알코올, 저혈당증, 카페인, 높은 칼슘 농도 등이 있으며, 위산 및 세크레틴(secretin), GIP, VIP, 글루카곤, 칼시토닌, 소마토스타틴과 같은 억제 호르몬이 가스트린 분비를 억제할 수 있습니다.
가스트린 수치 검사의 제한점은 가스트린 농도가 일반적으로 처방되는 **프로톤 펌프 억제제(PPIs)**에 의해 영향을 받을 수 있다는 점입니다. PPI는 위의 프로톤 펌프를 억제하여 보상성 가스트린 분비 증가를 유발하므로, 가스트린 평가 전 최소 14~20일 동안 PPI 치료를 중단해야 위양성을 피할 수 있습니다.
또한, 가스트린 수치 증가의 또 다른 일반적인 원인은 헬리코박터 파일로리(Hp) 감염으로, 이는 염증에서 분비되는 분비 촉진 물질의 활성화 때문일 가능성이 높습니다. 따라서 혈중 가스트린 수치를 정확히 측정하려면 PPI 치료를 중단하고 혈액을 채취해야 하며, Hp 감염 가능성도 함께 고려해야 합니다.
체계적인 리뷰에 따르면, 펩시노겐, 가스트린-17, 항-헬리코박터 파일로리(Hp) 항체 혈청 검사를 결합하여 위축성 위염을 진단하는 방법의 정확성이 평가되었습니다. 자극 검사를 하지 않은 상태에서, 기저 가스트린-17 단독 검사는 위축성 위염 진단에서 62%의 민감도와 96.1%의 특이도를 보였습니다. PPI(프로톤 펌프 억제제)를 복용하지 않은 환자에서는 민감도와 특이도가 PPI를 장기 복용한 환자보다 높았습니다. 20개의 연구에서 총 4241명의 환자를 대상으로 혈청 패널 검사의 성능을 평가한 결과, 위축성 위염 진단에서 민감도는 74.7%, 특이도는 95.6%였습니다. 특히 위축성 위염이 위체(corpus)에 국한된 경우, 7개의 연구에서 민감도 70.4%와 특이도 98.4%로 요약되었습니다. 위산 분비 감소를 확인하기 위해 AAG에서 위액 검사가 유용할 수 있습니다. 기존의 기저 및 펜타가스트린(pentagastrin) 자극 산 분비 조사는 복잡하고 침습적이어서 임상에서 거의 사용되지 않고 있습니다. 최근 개발된 실시간 위산도 분석 장치는 상부 위장 내시경 중 채취한 위액의 pH와 암모늄 농도(Hp 감염 평가용)를 분석하여 검사의 실시간 결과를 제공합니다. 이 장치는 3mL의 위액만 필요로 하며, pH 값은 15초, 암모늄 농도는 일반적으로 60초 내에 측정합니다. 2023년 Zullo 등의 리뷰에 따르면, 11개 연구 데이터를 바탕으로, 위 점막이 정상으로 보이고 Hp 감염 또는 위축성 위염이 없는 경우 표준 생검 샘플링을 생략할 수도 있는 가능성이 제시되었습니다. 그러나 위축성 위염의 확산이 의심되는 경우, 민감도 83%, 특이도 92%, 양성 예측값 58%, 음성 예측값 97%, 정확도 91%, 양성 가능비 9.9, 음성 가능비 0.2의 결과를 보였습니다. (Zullo, A. Real time gastric juice analysis with EndoFaster for HP diagnosis: A large multicentre study. Eur J Gastroenterol Hepatol 2022;34:1121–1124.) 이 장치는 위액을 분석하여 내시경의 질을 향상시키고, 불필요한 생검을 줄이며, 동시에 양성 결과가 나타난 환자의 경우 표준 유문 및 위체 점막 샘플을 확보하도록 내시경 전문의에게 경고하는 데 도움을 줄 수 있습니다.
4. AAG and Hypochlorhydria: What Are the Consequences on Iron Absorption and Clinical Management?
앞서 언급한 바와 같이, 자가반응성 T 세포(Th1 보조 T 세포와 세포독성 T 세포)는 AAG에서 벽세포(parietal cell) 손상의 주요 작용자로, 산분비가 저하되도록 oxyntic mucosa에 면역 반응을 유발하고 실행하는 역할을 합니다. 특히, H+/K+-ATPase를 매개로 하는 염산(HCl) 분비와 ascorbic acid는 non-heme철을 3가 철(ferric iron)에서 2가 철(ferrous iron)로 환원하는 데 중요한 역할을 합니다. 2가 철은 장세포(enterocyte)로 흡수될 수 있는 형태로, non-heme 철은 섭취된 식이 철의 80%를 차지하는 반면, heme 철은 5~10% 정도만 차지합니다. Ascorbic acid는 또한 3가 철과 결합하여 침전 및 중합화를 방지하고, pH 3 이하의 환경은 3가 철의 용해도를 유지합니다. 하지만 heme 철은 소장의 장세포에 의해 직접 흡수되기 때문에 이러한 기전에 덜 영향을 받습니다. 이와 같은 이유로, Th1 면역 반응에 의해 벽세포가 점차적으로 파괴되는 것은 AAG의 주요 병리학적 특징일 뿐 아니라, 철 결핍성 빈혈(IDA)이라는 주요 임상 증상과도 직접적으로 연관됩니다. 벽세포의 점진적 파괴는 위로의 산 분비가 점진적으로 감소하여 결국 저염산증(hypochlorhydria) 및 무염산증(achlorhydria)으로 진행됩니다. 이로 인해 위 내 pH가 상승하고, 식이 철의 용해 및 환원이 불가능해져 철 흡수 장애가 발생합니다. 철의 간 저장량은 철 흡수가 저하된 상태에서 몇 달 만에 고갈될 수 있으므로, IDA는 AAG의 가장 초기 임상 증상 중 하나로, 환자의 50%까지 발생하며, AAG 진단으로 이어지는 경우도 많습니다. AAG에서의 IDA는 일반적으로 만성적인 형태로, 점진적으로 발생하며, 여성에서 더 흔하고, 약화, 두통, 신체적 및 인지적 수행 능력 저하를 초래합니다. 이는 전반적인 삶의 질에 악영향을 미치며, 심장 관련 사건 및 사망 위험을 증가시킵니다. 또한, AAG 환자의 IDA는 치료가 더 어려운 경향이 있으며, 이는 철 흡수의 내재적 장애로 인해 경구 철 치료의 효과가 낮기 때문입니다. 여러 연구에 따르면, 경구 철 치료에 내성이 있는 IDA 환자 중 많은 수가 AAG를 앓고 있는 것으로 나타났습니다. Annibale 등은 경구 철 치료에 내성을 보이는 IDA 환자 71명 중 19명이 만성 위축성 위염을 가지고 있었으며, 그중 6명은 Hp 음성이었다고 보고했습니다. Hershko 등은 PCA 양성 또는 Hp 감염이 있는 환자에서 경구 철 치료의 내성이 70%까지 나타났음을 발견했습니다. 최근 연구에서는 PA 및 IDA 환자에서 3개월간의 경구 철 치료가 효과적이지 않았음이 입증되었습니다. Hershko 등의 연구에 따르면, Hp 감염 자체도 경구 철 치료의 내성 원인 중 하나가 될 수 있으며, Hp가 AAG와 관련될 수 있고, Hp 항원과 벽세포 H+/K+-ATPase 간의 분자적 모방으로 인해 자가면역 활성화를 유발할 가능성이 있다고 밝혔습니다. 따라서 AAG 환자에서 Hp 감염 여부를 정확히 확인하고 이를 신속히 치료하는 것이 철 흡수 개선에 있어 합리적인 임상 전략이 될 수 있습니다. AAG는 만성 질환이므로, 철분 보충이 무기한으로 필요할 수 있으며, 경구 철 치료는 부작용으로 인해 환자가 잘 견디지 못하는 경우가 많아 치료 순응도가 낮아집니다. 이러한 이유로, AAG 환자의 IDA 임상 관리는 종종 정맥주사 철 치료를 포함합니다. 현재 저분자량 덱스트란, 철 아이소말토사이드, 페룸옥시톨, 그리고 페릭 카르복시말토스(FCM)와 같은 여러 정맥 철 제제가 이용 가능하며, 최근 제제는 부작용 위험이 낮고, 혈색소 수치를 증가시키고 빈혈 재발을 약 24개월간 예방하는 데 안전하고 효과적인 것으로 입증되었습니다. 극심한 빈혈을 보이는 환자 중 일부만 혈액 수혈이 필요하며, 이들 중 AAG는 종종 만성적 성격으로 인해 오진되기 쉽고, 주로 심혈관계 동반질환을 가진 경우가 많습니다. AAG의 만성적 특성을 고려할 때, 환자의 혈구 수치, 페리틴, 트랜스페린, 철 수치를 정기적으로 모니터링하여 빈혈 재발을 예방하고, 필요한 경우 철 보충제를 신속히 제공하는 것이 매우 중요합니다.
5. AAG and Hypochlorhydria: What Are the Consequences on Cobalamin Absorption and Clinical Management?
벽세포의 위축은 HCl(염산)과 내인성 인자(IF)의 분비를 감소시키며, AAG에서 발생하는 내인성 인자 항체(IFAs)의 존재와 함께 코발라민(비타민 B12) 흡수를 저하시킵니다. 특히, HCl은 비타민 B12를 식품 단백질에서 분리하여 하프토코린(haptocorrin)(코발로필린(cobalophilin)이라고도 함)과 결합할 수 있게 하는 데 중요한 역할을 합니다. 하프토코린은 침샘에서 분비되는 당 단백질로, 위 내에서 비타민 B12의 분해를 방지합니다. 십이지장에서는 췌장 효소와 pH 상승의 작용으로 하프토코린-비타민 B12 복합체가 분리되고, 비타민 B12는 내인성 인자(IF)와 결합하여 회장의 장세포로 이동하게 됩니다. 이 과정에서 IF는 재활용되며, 비타민 B12는 MDR1 수송체를 통해 순환계로 들어갑니다. 혈중으로 들어간 비타민 B12는 트랜스코발라민 1 및 2와 같은 운반 단백질에 의해 운반됩니다. 따라서 이 두 요소(HCl과 IF) 중 하나 또는 두 가지의 분비 감소와 IF 기능을 억제하는 IFAs의 작용은 비타민 B12의 흡수 감소를 초래할 수 있습니다. 비타민 B12는 인체에서 새롭게 합성될 수 없기 때문에 이러한 흡수 감소는 중요한 영향을 미칩니다.
AAG 외에도, 비타민 B12 결핍을 초래할 수 있는 생리적 및 병리학적 상태가 있습니다. 예를 들어, 프로톤 펌프 억제제(PPI)와 H2 차단제와 같은 항 산분비 약물의 만성 사용, 채식 또는 비건 식단에 의한 비타민 B12 섭취 감소, 그리고 위체-기저부 점막에 영향을 미치는 만성 헬리코박터 파일로리(Hp) 감염으로 인한 위염 등이 있습니다. 이 경우, Hp 박멸 치료와 이에 따른 위의 산화 점막 치유는 비타민 B12 결핍을 해결할 수 있습니다.
비타민 B12 결핍의 주요 임상 증상으로는 전형적인 거대적아구성 빈혈(악성 빈혈, PA), 호모시스테인 혈중 농도 증가, 말초 신경의 탈수초화, 그리고 불임이 있습니다. 흔히 보고되는 증상은 무력감, 특히 사지에 영향을 미치는 이상감각, 과민성이며, 일부 경우에서는 인지 장애가 나타날 수 있습니다. 또한, 고호모시스테인혈증으로 인한 혈전 발생 위험이 증가합니다. 따라서 비타민 B12 결핍이 발생한 경우, 즉각적인 보충 요법을 시행하여 장기적으로 환자의 생명을 위협할 수 있는 증상을 역전시키는 것이 중요합니다. 오늘날까지 AAG 및 PA 환자에서 비타민 B12 보충에 대한 표준화된 프로토콜은 없으나, 시안코발라민(cyanocobalamin)과 같은 보다 안정적인 형태의 비타민 B12를 근육주사로 투여하는 것이 효율적인 치료 방법으로 제안되었습니다. 심각한 신경학적 증상이 있는 경우, 고용량 치료(매일 1주간 근육주사, 이후 증상이 호전될 때까지 주 1회 주사)가 권장되었습니다. 그러나 환자마다 반응이 다르기 때문에 임상적 및 실험실적 추적 관찰을 통해 각 환자에게 가장 적합한 용량을 결정해야 합니다. 우리 센터에서는 AAG로 인한 비타민 B12 결핍 치료를 위해, 초기 적재 용량으로 15,000 µg의 시안코발라민을 5일 간격으로 3회 투여하고, 이후 유지 단계에서는 3개월마다 5,000 µg을 근육주사로 투여합니다. 하지만 모든 환자가 이 치료 스케줄에 적절히 반응하지는 않았습니다. 190명의 AAG 환자를 대상으로 한 연구에서, 31.6%의 환자가 표준 프로토콜로 결핍을 회복하지 못했으며, 2개월마다 5,000 µg으로 용량을 조정해야 했습니다. 연구 결과, 남성, 진단 내시경에서 심한 장상피화생, 진단 시 증가된 MCV 값이 높은 용량의 시안코발라민 필요성과 유의미하게 연관되었습니다. 근육주사로 시안코발라민을 투여할 경우 가능한 부작용으로는 발진 및/또는 가려움, 발열, 저칼륨혈증과 같은 알레르기 반응이 있습니다. 경구 또는 설하로 비타민 B12를 복용하는 방법은 투여 편의성으로 인해 유효한 대안이 될 수 있지만, AAG 환자의 비타민 B12 결핍 장기 치료에서 그 효능은 아직 조사되지 않았습니다.
6. AAG and Hypochlorhydria: What Are the Consequences on the Gastric Microbiota?
위장은 원래 염산의 존재, 단백질 분해 작용, 그리고 타액 수준에서 생성되는 일산화질소로 인해 세균이 자라기 부적합한 무균 환경으로 여겨졌습니다. 그러나 1급 발암물질로 분류된 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori, Hp)의 발견은 이러한 관점을 재평가하게 만들었고, 위내 세균 연구에 대한 관심이 점차 증가하게 되었습니다. 이에 따라 배양법을 기반으로 위내 세균 형태의 존재를 조사하려는 초기 연구가 진행되었습니다. 그러나 이러한 연구는 몇 가지 한계점이 있었습니다. 가장 중요한 한계는 미생물 종의 대부분(80%)이 배양이 불가능하다는 점이었습니다. 그 외에도 위의 샘플이 종종 점막과 직접적으로 관련된 세균보다는 위 내용물로 제한된 점, 배양 당시 위 환경의 산성도 차이와 배양 방법, 전체 위 미생물군을 대표할 수 있는 생검 또는 위액 샘플을 얻기 어려운 점, 그리고 구강 또는 인후에서 기원한 미생물이 위 세균에 오염될 가능성 등이 있었습니다. 이러한 한계는 DNA 유전체 시퀀싱 및 분자 미생물군 분석과 같은 다양한 기술의 개발로 이어졌습니다. 이러한 기술은 배양 검사로는 불가능했던 생균의 선택적 검출을 가능하게 했습니다.
2008년에 DNA 시퀀싱 방법을 사용하여 위 미생물군을 특성화하려는 연구에서, 건강한 환자의 위내 세균 구성이 헬리코박터 파일로리(Hp) 감염 환자에 비해 더 다양하다는 결과가 나타났습니다. 다른 연구들에서는 Hp 감염이 있는 경우 이 세균이 위 미생물군의 40%에서 95%를 차지한다는 것을 보여주었습니다. 항생제 치료를 통해 이 세균을 박멸한 후에는, 감염된 적이 없는 환자와 유사한 세균 풍부도를 회복할 수 있으며, 이는 세균에 의해 유발된 상태가 가역적임을 보여줍니다. 오늘날, Hp를 포함한 위 미생물군은 약 10³–10⁴ CFU로 구성된다는 것을 알고 있습니다. 건강한 위에서 가장 흔한 세균 문(phylum)은 Proteobacteria, Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria, Fusobacteria이며, 가장 흔한 세균 속(genera)은 Helicobacter, Streptococcus, Prevotella입니다. 위장관의 다양한 부위에서 대사적으로 활성화된 세균 군집을 평가하려는 최근 연구에서는 위액에서 발견된 미생물군이 침과 십이지장 흡입물에서 발견된 미생물군과 매우 유사하지만, 위 생검에서 발견된 미생물군과는 상당히 다르다는 것을 관찰했습니다. 이는 위에 국소 점막 연관 미생물군이 존재할 가능성을 시사합니다.
위 미생물군의 구성은 여러 요인에 따라 달라집니다. Pivetta 등의 연구에서는 건강한 위와 자가면역 위염(AAG)으로 영향을 받은 위 모두에서 남성과 여성의 위 미생물군에 차이가 있음을 관찰했습니다. 특히 건강한 사람에서는 여성의 생물다양성이 남성보다 낮았으며, AAG 환자에서는 남성의 생물다양성이 여성보다 유의미하게 낮았습니다. 건강한 여성은 남성보다 생물다양성이 감소했지만, 위 세균 풍부도는 두 배 더 높았습니다. 반면, AAG 환자의 세균 풍부도는 성별에 따른 유의미한 차이가 없었는데, 이는 여성의 경우 저산증으로 인해 세균 풍부도가 절반으로 줄어든 반면, 남성에게는 최소한의 영향을 미쳤기 때문일 수 있습니다.
AAG에서와 같이 저산증 상태가 위 점막 장벽을 변화시키고 세균 과증식을 촉진하여 위 미생물군을 변화시킬 수 있다는 가설이 제기되었습니다. 2017년 연구에서는 다양한 요인(Hp 관련 만성 위축성 위염(CAG), AAG, 프로톤 펌프 억제제(PPI) 사용)에 의해 발생한 저산증 상황에서 인간 위 미생물군을 평가했습니다. 이 연구에서는 AAG 환자가 Hp 관련 위염 환자에 비해 더 높은 미생물 다양성을 가지고 있다는 사실을 발견했으며, 특히 AAG 환자의 샘플에서 Streptococcus가 우세했습니다. 연구자들은 따라서 비-Hp 미생물군이 위축성 위염에서 일어나는 시트르산 회로 변화에 영향을 미칠 수 있으며, 이는 위암 발병 과정과 연관될 수 있다고 결론지었습니다. 최근 연구에서는 조직학적 검사에서 Hp 음성으로 나타난 위축성 위염(corpus atrophic gastritis) 사례에서 Firmicutes, 특히 Streptococcus의 서식지가 증가했음을 보여주었으며, 이는 OLGA/OLGIM 위험 평가 시스템에 따라 높은 위암(GC) 위험 단계를 가진 환자에서 두드러지게 나타났습니다. 흥미롭게도, 구강 공생 세균으로 알려진 Streptococcus는 위암 표본에서도 발견되었으며, 이는 위암 발병에서 이들의 가능성 있는 역할에 대한 의문을 제기합니다. 그러나 이들이 위에서 일시적으로 존재하는지 아니면 활성 거주자인지는 아직 명확히 밝혀지지 않았습니다. 최근 연구에서는 표층성 위염, 위축성 위염, 장상피화생과 비교했을 때 위암에서 세균 다양성이 상당히 감소했으며, 위암 관련 세균(Fusobacterium, Peptostreptococcus, Streptococcus, Veillonella)이 종양 조직에서 풍부하게 나타나며 주로 Firmicutes 문에 속하는 미생물 군집에서 분포한다는 것을 보여주었습니다. 따라서 Firmicutes 군집은 위암 발병에 중요한 역할을 하는 잠재적 핵심 세균으로 간주될 가능성이 높습니다.
만성 Hp 유발 염증의 점막 반응, AAG에서의 면역 반응 조절 이상, 그리고 위 미세환경의 변화로 인한 위 미생물군의 불균형(특히 위산 분비 감소로 인한 저산증/무산증)은 시간이 지나면서 염증을 지속시키거나 유전 독성을 유도함으로써 위암 발병에 기여할 수 있는 주요 요인 중 하나로 여겨질 수 있습니다. 그러나 이 분야에 대한 데이터는 부족하며, 위 미생물군이 위암 발병에 미치는 역할은 여전히 논쟁의 여지가 있습니다. 일부 연구에서는 위암 환자의 위 미생물군에서 세균 다양성이 증가했다고 보고했으며, 특히 Streptococcus, Staphylococcus, Lactococcus, Bacillus, Prevotella, Veillonella, Leptotrichia와 같은 구강 세균군의 증가가 관찰되었습니다. 또한 앞서 언급한 바와 같이, AAG에서 구강 미생물군에 속하는 Streptococcus의 우세성이 발견되었습니다. 따라서 AAG의 특징인 저산증 상태가 이러한 세균의 증식을 촉진하며, 이는 위암 발병 과정에서의 역할 가능성이 제기되고 있습니다. 저산증 상태(예: AAG)와 연관된 미생물 프로파일이 GC 예방 전략 개발에 활용될 수 있는지 이해하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다. (Conti, L.; Annibale, B.; Lahner, E. Autoimmune Gastritis and Gastric Microbiota. Microorganisms 2020;8:1827)
7. AAG and Hypochlorhydria: Is There an Increased Risk of Gastric Neoplasms?
* AAG(자가면역 위염)과 위암(GC) 및 제1형 위 신경내분비 종양(t1-gNETs)의 연관성
AAG는 장형 위암(intestinal-type GC)과 제1형 위 신경내분비 종양(t1-gNETs)의 발생과 관련이 있습니다. 일반 인구와 비교했을 때, AAG 환자에서 이러한 위 종양의 발병률이 더 높게 보고되었으며, 장형 선암의 경우 연간 0%에서 1.8%, t1-gNET의 경우 연간 0.4%에서 7%의 발생률을 보입니다.
* 위암(GC)의 전반적 개요
위암은 세계적으로 다섯 번째로 흔한 종양이며, 암 관련 사망 원인으로 네 번째를 차지합니다. 주요 위험 요인 중 하나는 헬리코박터 파일로리(Hp) 감염으로, 이 그람 음성 세균은 만성 염증을 유발해 위암으로 이어지는 병리학적 변화를 초래할 수 있습니다. Hp 감염이 만성 위축성 위염(CAG)을 유발하며, 이는 위점막의 선(gland) 소실, 저산증, 고가스트린혈증을 초래합니다. 이러한 상태는 가성유문화생(SPEM) 및 장상피화생(IM)으로 발전할 수 있으며, 이는 위이형성증(위내피종양) 및 궁극적으로 위암으로 이어질 가능성이 있습니다.
* AAG와 위암의 관련성
AAG와 위암 위험
AAG가 위암 발생 위험을 높일 수 있다는 가설이 오래전부터 제기되어 왔습니다. 한 메타분석에서는 AAG 환자에서 위암 발생 상대위험도가 11.0(95% CI 6.49–19.1)로 증가한 것으로 나타났습니다. 그러나 일부 연구에서는 이전이나 현재 Hp 감염이 혈청학, 조직학, 분자검사를 통해 확실히 배제된 경우 순수한 AAG 환자에서 위암 위험의 증가가 크지 않다고 보고한 반면, 다른 연구에서는 Hp 음성 AAG 환자에서 장기 추적 관찰 시 위암 및 고도 이형성증 발생률이 증가했다고 보고 했습니다.
진단 및 배제 기준의 필요성
연구 방법론적 문제와 다른 연구 집단(예: PA로 제한된 연구, Hp 감염 배제 실패, 전 위축 단계 환자 포함) 등이 AAG 환자의 위암 위험 추정치 차이에 영향을 미친 것으로 보입니다. 따라서, AAG에 대한 정확한 진단 기준과 Hp 감염의 현재 또는 과거 상태를 배제하기 위한 특정 기준의 정의가 필요합니다.
* AAG에서 위암 및 t1-gNETs 발생 기전
저산증 및 고가스트린혈증의 역할
AAG로 인해 발생하는 저산증(hypochlorhydria) 또는 무산증(achlorhydria)은 고가스트린혈증을 초래하며, 이는 장내분비유사세포(ECL)의 증식을 자극해 t1-gNETs 및 위암의 발생에 기여할 수 있습니다. t1-gNETs의 발생은 AAG에서 Hp 위염에 비해 유의미하게 더 높게 나타나지만, ECL(장내분비유사) 세포 과증식과 t1-gNETs는 AAG에 국한되지 않고 Hp 위염이나 장기간의 양성자펌프억제제(PPI) 치료 중에도 발생할 수 있습니다. 이는 아마도 AAG에서 나타나는 높은 가스트린(gastrin) 수치와 관련이 있을 가능성이 큽니다. 이러한 높은 가스트린 수치는 체부에 국한된 위염을 유발하며, 유문부는 영향을 받지 않기 때문에 G 세포에 의한 가스트린 생성에는 변화가 없습니다. 반면, Hp 위염에서는 G 세포의 가스트린 분비가 주로 위 유문부에 영향을 미치는 Hp 감염에 의해 부분적으로 변화합니다. 이로 인해 AAG와 마찬가지로 만성 고가스트린혈증 상태가 나타날 수 있으며, 이는 ECL 세포의 증식을 자극하여 돌연변이 축적과 위암(GC) 위험 증가를 초래할 가능성이 있습니다.
염증 및 미생물군 변화
AAG와 관련된 발암 기전에는 만성 염증, 면역 체계의 조절 이상, 위산 감소로 인한 질산염 생성 세균 증가 및 위내 미생물군 변화가 포함됩니다.
고가스트린혈증과 줄기세포 증식
고가스트린혈증도 장형 선암 발생을 촉진할 수 있으며, 이는 가스트린이 장내분비유사세포(ECL)을 통해 직접 또는 간접적으로 줄기세포의 증식을 자극하기 때문으로 여겨집니다. 최근 다기관 연구에서는 AAG 환자에서 진단 된 위암(GC) 병변의 병리조직학적 및 분자적 특징을 조사한 결과, 체부 위암에서 높은 신경내분비 성분(28%)이 관찰되었으며, 이는 이러한 가설을 뒷받침합니다.
* AAG 환자 관리 권고사항
최신 유럽 가이드라인(MAPS II)에 따르면, AAG는 전암 상태로 간주되며, 위암 및 t1-gNETs 위험 증가를 고려하여 정기적인 내시경 감시가 권장됩니다. 이를 위해 3~5년 간격으로 생검을 포함한 위내시경 검사를 시행하며, 협대역 영상(NBI)과 같은 색소내시경 기술을 활용하여 전암성 상태(예: IM)의 검출을 개선하는 것이 바람직합니다. (Figure 1A, B)
추가 연구를 통해 AAG와 위암의 연관성과 발암 기전에 대한 명확한 이해가 이루어질 것으로 기대됩니다.
Figure 1. Endoscopic appearance of metaplastic autoimmune atrophic gastritis localized in the corpus mucosa in white-light endoscopy (A) and electronic chromoendoscopy (narrow band imaging) (B).
8. Conclusions and Future Directions
AAG는 미량 영양소 결핍이 신속하고 적절히 치료될 경우 대체로 양성 상태로 간주됩니다. AAG의 진단은 여전히 위 생검의 조직병리학적 평가에 의존하고 있지만, 위 체부 위축을 나타내는 가스트린과 펩시노겐, 위 자가면역을 나타내는 PCA와 IFA와 같은 비침습적 혈청학적 마커를 통해 임상적 의심을 지원할 수 있으며, 진단 지연을 줄일 수 있습니다. 따라서 위장 출혈 없이 발생하는 철 결핍성 빈혈, 조기 포만감과 식후 불편감을 동반하는 오래 지속되는 소화불량, 혈전증, 모호한 신경학적 증상, 불임 등 코발라민 결핍의 가능성을 나타내는 단서, 그리고 기타 자가면역 질환의 존재와 같은 자가면역성 위염의 잠재적 징후 및 증상에 주의를 기울이는 것이 특히 중요합니다. 이러한 경우, 비침습적 혈청학적 마커는 자가면역성 위염의 존재를 배제하거나 내시경 검사와 생검의 필요성을 나타내는 데 도움을 줄 수 있습니다. AAG의 조기 진단을 용이하게 하기 위해 25개의 항목으로 구성된 자가 관리용 "경고 신호 설문지"가 제안되었으나, 일차 진료 환경에서 이 도구의 외부 검증은 아직 확립되지는 않았습니다.
벽세포 점막 위축으로 인한 위산 분비 장애는 Figure 2에 나타난 주요 임상 증상 및 장기적인 합병증으로 이어집니다. 특히, 위 미생물군의 이상은 AAG에서 증가된 위암(GC) 위험을 설명하고, 더 나아가 예방하는 데 도움을 줄 수 있는 흥미로운 연구 분야이지만 추가 연구가 필요합니다. 또한, 질병 초기 단계에서 위축이 아직 발생하지 않은 시점에 대해 더 깊이 연구해야 할 흥미로운 주제가 있습니다. 이 시점에서 염증을 표적으로 하는 특정 치료를 통해 질병의 자연사를 근본적으로 변화시키고 질병을 잠재적으로 되돌릴 수 있을 가능성이 있습니다.
Figure 2. Main clinical manifestations in AAG as a consequence of impaired gastric acid secretion.
<Abstract>
Autoimmune atrophic gastritis is an immune-mediated disease resulting in autoimmune destruction of the specialized acid-producing gastric parietal cells. As a consequence, in autoimmune atrophic gastritis, gastric acid secretion is irreversibly impaired, and the resulting hypochlorhydria leads to the main clinical manifestations and is linked, directly or indirectly, to the long-term neoplastic complications of this disease. In the last few years, autoimmune atrophic gastritis has gained growing interest leading to the acquisition of new knowledge on different aspects of this disorder. Although reliable serological biomarkers are available and gastrointestinal endoscopy techniques have substantially evolved, the diagnosis of autoimmune atrophic gastritis is still affected by a considerable delay and relies on histopathological assessment of gastric biopsies. One of the reasons for the diagnostic delay is that the clinical presentations of autoimmune atrophic gastritis giving rise to clinical suspicion are very different, ranging from hematological to neurological–psychiatric up to gastrointestinal and less commonly to gynecological–obstetric symptoms or signs. Therefore, patients with autoimmune atrophic gastritis often seek advice from physicians of other medical specialties than gastroenterologists, thus underlining the need for increased awareness of this disease in a broad medical and scientific community.
Keywords: autoimmune gastritis; cobalamin (vitamin B12) deficiency; gastric cancer; gastric microbiota; gastrin; iron deficiency anemia; pernicious anemia; type 1 gastric neuroendocrine tumors
Int J Mol Sci 2024 Jun 21;25(13):6818. doi: 10.3390/ijms25136818
Italy, Rome에 있는 Sant’Andrea University Hospital의 Lahner E. group에서 정리한 review article 입니다.
AIG는 실제 유병률이 과소 평가 되어 있을 가능성이 높고, Th1 cytokines의 대표인 IFN-γ로 인해 자가 면역반응을 스스로 유지해서 진행시킵니다. 또한, pepsinogen과 gastrin을 이용하는 혈청검사는 위 전체의 생리병리학을 반영하는 검사로써 유용하고, 조직검사 및 내시경에서 뚜렷한 결과가 나오지 않았더라도 혈청 PCAs (anti-parietal cell antibodies)가 양성인 경우에는 매우 초기단계 일 수 있기 때문에 추적관찰이 꼭 필요하겠습니다.
1. Introduction
자가면역 위축성 위염(AAG)은 스스로 제한되지 않는 면역 매개 질환으로, 산을 분비하는 고도로 특수화된 세포인 corpus oxyntic mucosa의 자가 파괴를 초래합니다. 이는 세포독성 T 세포에 의해 매개되는 자가면역 반응의 최종 표적입니다. AAG는 현재 진단되는 것보다 훨씬 더 빈번히 발생할 가능성이 있으며, 그 이유 중 하나는 이 질환이 혈액학적, 신경학적-정신과적, 소화기계적, 그리고 드물게는 부인과적-산과적 증상을 포함한 여러 임상 양상으로 나타날 수 있기 때문입니다. AAG는 제1형 위신경내분비 종양(t1-gNETs) 및 (여전히 논쟁 중이지만) 위암과의 연관성도 보고되고 있습니다. t1-gNETs는 일반적으로 양성이며 대개 느린 진행 경과를 보이며, 전이 위험은 거의 없습니다.
AAG의 임상 증상과 종양 합병증의 주요 원인은 oxytic mucosa의 위축으로 인해 위산 분비가 감소하여 저염산증/무염산증과 고가스트린혈증을 유발하는 변화된 위장 환경입니다. 현재 리뷰는 AAG의 역학, 발병 기전, 임상 증상, 위산 분비 장애의 원인, 위장 미생물군 변화 및 종양 합병증 위험 등 다양한 측면에 대한 최신 통찰을 제공합니다.
2. Epidemiological, Pathogenetic, Clinical and Diagnostic Issues of Autoimmune Atrophic Gastritis
AAG는 만성 자가면역 질환으로, 위 체부의 oxyntic glands 손실, 위축, 그리고 장형 또는 가성유문형 화생을 초래합니다. 이 질환의 전체 유병률은 약 0.5-4.5%로 추정됩니다. 혈청학적 진단을 고려한 연구에서는 유병률이 최대 8-20%로 보고되었습니다. AAG의 유병률은 여성에서 더 높게 나타나며(비율 2.25:1), 제1형 당뇨병이나 하시모토 갑상선염(갑상선-위 증후군)과 같은 다른 자가면역 질환을 가진 환자에서 더 흔합니다. 일부 연구자들에 따르면, 질환 초기 단계에서 증상이 없기 때문에 실제 유병률이 과소평가되었을 가능성이 있습니다.
AAG의 발병 기전은 아직 명확하지 않으며, 두 가지 가설이 제기되었습니다:
(i) 순수한 자가면역 질환 가설
(ii) 헬리코박터 파일로리(Hp) 감염에 대한 면역 매개 반응 가설로, 이는 Hp 항원과 위체 벽세포의 양성자 펌프 H+/K+ ATPase 간의 분자 모방 메커니즘에 의해 발생할 가능성이 있습니다. 이 막 단백질은 벽세포 자가항체(PCAs)에 의해 인식됩니다. 하지만 이러한 항체는 병원성 역할을 하지 않으며, 손상은 자가반응성 T 세포에 의해 유발됩니다.
D’Elios 등은 AAG 환자의 유문부와 위체부 생검에서 분리한 CD4+ 및 CD8+ 림프구의 in vitro 반응성을 테스트한 결과, CD4+ 세포만이 MHC 클래스 II 제한 조건에서 항원에 반응한다는 것을 밝혔습니다. H+/K+ ATPase 특이적 클론의 대부분은 IFN-γ (Th1 cytokine profile)를 생성했으나 IL-4나 IL-5는 생성하지 않았으며, 이러한 개별 클론들은 모두 TNF-α를 생성한 반면, Hp 특이적 T 세포는 TNF-α를 생성하지 않았습니다. 따라서 림프구는 IFN-γ를 생성하여 자가면역 반응을 스스로 유지할 수 있습니다.
실제로, IFN-γ는 위세포를 자극하여 MHC 클래스 II 분자 및 CD80, CD86과 같은 다른 보조 자극 분자를 발현하도록 할 수 있는 것으로 보입니다. 결과적으로, Th1 세포는 퍼포린(perforin)과 Fas–Fas 리간드 상호작용을 통해 벽세포의 세포자멸사를 유발하고, B 세포를 활성화하여 혈청에서 발견되는 IgM, IgG 및 IgA를 생성하는 것으로 보입니다.
그 외의 세포(예: Th2, Th17, 대식세포, 상피세포 및 그 유래 매개체)와 사이토카인(예: IL-4, IL-9, IL-12 및 IL-17)도 AAG 발병 기전에 관여할 가능성만 있으며, 이는 면역 손상의 많은 메커니즘이 아직 밝혀지지 않았기 때문입니다.
AAG에서 Hp의 관여는 AAG와 Hp 관련 다발성 만성 위축성 위염 사이의 공통된 특징을 통해 제안될 수 있습니다. 첫째, Hp 특이적 자가항체가 인간 위 점막과 교차 반응을 일으킵니다. 둘째, AAG 환자에서 이미 Hp 항체가 관찰되었으며, AAG 환자와 Hp 관련 만성 위축성 위염 환자 모두에서 동일한 비율로 벽세포 자가항체(PCAs)가 발현될 수 있습니다.
조직학적으로 초기 염증 단계는 풍부하고 이질적인 염증 침윤이 특징이며, 두드러진 호산구 성분을 포함합니다. 이후 위축 단계에서는 옥신틱 샘의 소실, 미세 흉터, 위축, 가성유문형 화생 및/또는 장형 화생이 나타나는 것으로 확인됩니다.
가성유문형 화생(Pseudo-pyloric metaplasia, SPEM)은 위체의 유문부화(antralization)를 의미하며, 장형 화생은 CDX2를 발현할 수 있는 장 점액세포 (intestinal goblet cells)의 존재로 특징 지어집니다. 산을 분비하는 점막의 소실은 저염산증/무염산증, 고가스트린혈증, 및 선형 및 결절성 형태의 ECL(장크롬친화성 유사) 세포의 증식을 초래하며, 이는 시간이 지나면서 위 신경내분비 이형성증 및 궁극적으로 제1형 위신경내분비 종양(t1-gNETs)으로 이어질 수 있습니다.
무염산증 및 내인성 인자 결핍은 각각 철 결핍성 빈혈(IDA) 및 악성 빈혈(PA)을 유발합니다. 내인성 인자는 코발라민(비타민 B12) 흡수에 필수적이며, 이는 조혈작용(myelopoiesis)과 신경발생(neurogenesis)에 중요한 역할을 합니다. 따라서 비타민 B12 결핍의 초기 증상은 손과 사지의 감각 이상으로, 환자의 최대 70%에서 나타납니다. 다른 신경학적 증상으로는 무감각, 고유감각 장애, 운동실조, 행동 및 기분 장애, 정신병 등이 있으며, 이는 신경의 탈수초화 및 퇴행으로 인해 발생합니다. 이러한 증상은 적시에 치료하지 않으면 비가역적일 수 있습니다. 또한, 비타민 B12 결핍은 고호모시스테인혈증을 유발하여 혈전증, 불임, 유산, 및 설염(glossitis)으로 이어질 수 있습니다.
한동안 악성 빈혈(PA)은 AAG의 동의어로 사용되었습니다. PA는 질환의 가장 잘 알려진 혈액학적 양상으로, 대적혈구증(MCV > 100 fl), 적혈구 크기 부동증(anisocytosis), 그리고 일부 경우 범혈구감소증(pancytopenia)이 특징입니다. 또한, PA와 IDA가 동시에 발생하면 정상 MCV와 크기 부동증을 동반한 이형성 빈혈(dysmorphic anemia)을 유발할 수 있습니다. 모든 유형의 빈혈 증상은 주로 피로, 호흡 곤란, 말초부종, 경우에 따라 심부전으로 나타납니다. 그러나 위장관 출혈이 없는 빈혈 환자는 종종 위장병 전문의에게 의뢰되지 않고 빈혈만 치료되는 경우가 많아 진단 지연을 초래합니다.
AAG의 위장관 증상은 무염산증으로 인한 위-십이지장 세균 과증식과 위 운동 감소에서 비롯된 것으로 추정됩니다. 소화불량(dyspepsia)은 가장 초기의 위장관 증상으로 나타나며, 역설적으로 이는 유일한 증상으로 나타날 경우 가장 긴 진단 지연 기간(24개월 이상)과 관련이 있습니다. 가장 흔히 보고되는 소화불량 증상은 식후 조기 포만감, 식후 복부 팽만감, 상복부 불편감입니다. 기타 AAG의 위장관 증상으로는 메스꺼움, 체중 감소, 심지어 위식도 역류가 포함됩니다. 연구에 따르면 역류와 유사한 증상을 보고하는 환자에서 AAG 진단을 배제해서는 안 되며, AAG 환자에서 이러한 증상의 원인으로 비산성 역류를 확인 하기도 하였었습니다.
앞서 언급 했듯이, 벽세포 자가항체(PCAs)는 AAG의 특징적인 표지입니다. PCA 측정은 다른 자가면역 질환 및/또는 증상을 가진 AAG 위험군 환자를 선별하는 데 유용합니다. 내인성 인자 자가항체(IFAs) 역시 AAG 환자에서 양성으로 나타날 수 있습니다. 그러나 IFAs는 높은 특이성을 가지지만 낮은 민감도를 갖습니다. 여러 연구에 따르면, 혈청 가스트린과 펩시노겐(Pg) I 및 II의 농도를 측정하고 PgI/II 비율을 산정함으로써 모든 유형의 위축을 진단할 수 있습니다. AAG 환자에서는 PgI/II 비율이 낮아지는데, 이는 PgI가 위체의 옥신틱 샘에서 더 이상 생성되지 않기 때문입니다. 최근 연구에서는 혈청 PgI가 AAG 진단에 대해 92.7%의 민감도와 99.1%의 특이성을, CLEIA 진단에 대해 90.5%의 민감도와 98.2%의 특이성을 보이며 높은 진단 신뢰도를 나타냈습니다. 혈청 PgI 수치는 또한 위축 손상의 심각성과 상관관계를 보입니다. 이른바 "혈청학적 위 생검"의 큰 장점은 위 전체의 생리병리학을 반영하므로 샘플링 오류의 영향을 받지 않는다는 점입니다. 또한, Hp에 대한 IgG를 측정하는 것은 해당 박테리아에 대한 노출을 평가하는 데 유용합니다. Checchi S 등은 Hp 감염 여부와 관계없이 혈청 그렐린이 혈청학적 위 생검보다 민감도와 특이성이 더 높다고 제안했으나, 추가 검증이 필요합니다.
하지만, 건강한 개인 중 2.5~9%가 PCA에 대해 양성을 보이며, 일부 AAG 환자(특히 고령 환자)는 PCA에 대해 음성을 보입니다. 이는 PCA 양성만으로는 AAG 진단에 충분하지 않음을 나타냅니다. 그러나 최근 연구에 따르면, 건강한 위 점막을 가진 사람들에서 PCA에 대한 양성 반응은 "잠재적" AAG의 매우 초기 단계를 나타낼 수 있으며, 이는 명백한 AAG로 진행될 가능성이 있어 관찰이 필요할 수 있습니다. 위의 내용을 바탕으로, AAG 진단을 확정하기 위해서는 업데이트된 시드니 시스템 (updated Sydney system)에 따라 내시경 및 생검이 필요합니다.
3. Autoimmune Atrophic Gastritis and Hypochlorhydria: Why Do They Occur and How Can They Be Assessed?
위장은 하루 약 1.5~3.5리터의 위액을 생산하며, 이는 높은 농도의 염산(HCl), 리파아제(lipase), 및 펩신(pepsin)을 포함하는 산성 액체(pH < 2)입니다. 위액은 옥신틱 점막(oxyntic mucosa)에서 활발히 분비됩니다. 저염산증(hypochlorhydria)은 AAG에서 위의 옥신틱 점막 파괴로 인해 발생합니다. 옥신틱 점막에는 주세포(chief cells), 점액경부세포(mucous neck cells), 장크롬친화성유사세포(ECL cells), 및 벽세포(parietal cells)가 포함되어 있습니다.
벽세포는 두 가지 주요 기능을 담당합니다: 염산(HCl) 분비와 내인성 인자(intrinsic factor) 생성입니다. 이 세포는 위의 산성 환경을 생성하는 데 필수적이며, 그 기능은 호르몬 및 신경 자극에 의해 엄격히 조절됩니다. 위체와 기저부의 ECL 세포가 분비하는 히스타민(histamine)과 유문부의 가스트린 생성 세포가 분비하는 가스트린(gastrin)은 벽세포에서 염산과 내인성 인자의 분비를 자극합니다.
벽세포의 분비막에는 H+/K+ ATPase 프로톤 펌프가 위치해 있으며, 이는 두 개의 알파(α) 및 두 개의 베타(β) 소단위로 구성됩니다. 이 펌프는 ATP 가수분해를 통해 H+와 K+를 농도 기울기에 역행하여 루멘(luminal) 측으로 이동시켜 위의 산성 환경을 유지합니다. 이 ATPase는 내분비 및 신경 기전에 의해 정밀하게 조절되며, 여기에는 미주 신경 자극과 아세틸콜린 분비, ECL 세포의 히스타민 분비, 유문부 G세포의 가스트린 분비 자극 및 D세포의 소마토스타틴 분비 억제가 포함됩니다. 이러한 정교한 기전은 소화 과정, 미량 영양소 흡수, 상피 장벽의 유지에 필수적인 산성 위 pH를 유지하기 위한 것입니다. 앞서 설명했듯이, 이 프로톤 펌프는 PCA가 인식하는 주요 표적 항원으로, 펌프의 α 및 β 소단위를 표적으로 합니다. 활성화된 자가반응성 T 세포는 염증성 사이토카인을 생성하여 면역 반응을 강화하고 Fas–Fas 리간드(FasL) 및 퍼포린–그랜자임(perforin–granzyme) 메커니즘을 통해 벽세포의 세포자멸사를 촉진합니다. 이는 궁극적으로 옥신틱 점막의 위축을 초래하며, HCl 생산이 저하(저염산증)에서 산 분비가 완전히 소실(무염산증)로 진행됩니다.
AAG가 임상적으로 의심될 경우, 내시경 및 생검을 통한 최종 진단에 앞서 비침습적 혈청 검사를 시행할 수 있습니다. 이러한 검사에는 가스트린, 펩시노겐, PCA, IFAs가 포함됩니다. 앞서 언급했듯이, 펩시노겐 I은 옥신틱 점막의 주세포에서 분비되며, 펩시노겐 II는 유문샘(pyloric glands)에서 생성됩니다. 따라서 AAG에서는 펩시노겐 I 감소, 유문부 위축에서는 펩시노겐 II 감소가 나타납니다. 가스트린은 유문부의 가스트린 생성 세포에서 분비되는 호르몬으로, 주요 기능은 벽세포에서 위산 분비를 자극하는 것입니다. 그러나 벽세포의 점진적 파괴로 인해 염산(HCl)과 내인성 인자(intrinsic factor) 생산이 감소하면서, 가스트린 생성 세포 및 ECL 세포의 과형성(hyperplasia)과 고가스트린혈증(hypergastrinemia)이 발생합니다.
인체 가스트린의 90% 이상은 α-아미드화(amidated)되어 생리활성이 있으며, 주로 가스트린-17, 그다음으로 가스트린-34, 그리고 소량의 가스트린-71, 가스트린-52, 가스트린-14, 가스트린-6로 구성됩니다. 가스트린 펩타이드의 활성 부위(C-말단 테트라펩타이드 아미드 서열)를 표적으로 하는 방사면역측정법(RIA)은 점차 사용이 줄고 있으며, 현재는 대부분 상업용 ELISA 기반 키트로 대체되고 있습니다. 그러나 ELISA 키트는 주로 가스트린-17만 측정하므로, 이는 위음성(false negative) 결과를 초래할 수 있습니다. 반면, 혈장 단백질이나 O-황산화 단백질과의 상호작용으로 위양성(false positive)이 발생할 가능성도 있어 고가스트린혈증의 진단 신뢰도를 저하시킬 수 있습니다. 가스트린 분비를 자극하는 요인으로는 유문부 확장, 감각 활동으로 인한 미주신경 자극, 소화되지 않은 단백질, 알코올, 저혈당증, 카페인, 높은 칼슘 농도 등이 있으며, 위산 및 세크레틴(secretin), GIP, VIP, 글루카곤, 칼시토닌, 소마토스타틴과 같은 억제 호르몬이 가스트린 분비를 억제할 수 있습니다.
가스트린 수치 검사의 제한점은 가스트린 농도가 일반적으로 처방되는 **프로톤 펌프 억제제(PPIs)**에 의해 영향을 받을 수 있다는 점입니다. PPI는 위의 프로톤 펌프를 억제하여 보상성 가스트린 분비 증가를 유발하므로, 가스트린 평가 전 최소 14~20일 동안 PPI 치료를 중단해야 위양성을 피할 수 있습니다.
또한, 가스트린 수치 증가의 또 다른 일반적인 원인은 헬리코박터 파일로리(Hp) 감염으로, 이는 염증에서 분비되는 분비 촉진 물질의 활성화 때문일 가능성이 높습니다. 따라서 혈중 가스트린 수치를 정확히 측정하려면 PPI 치료를 중단하고 혈액을 채취해야 하며, Hp 감염 가능성도 함께 고려해야 합니다.
체계적인 리뷰에 따르면, 펩시노겐, 가스트린-17, 항-헬리코박터 파일로리(Hp) 항체 혈청 검사를 결합하여 위축성 위염을 진단하는 방법의 정확성이 평가되었습니다. 자극 검사를 하지 않은 상태에서, 기저 가스트린-17 단독 검사는 위축성 위염 진단에서 62%의 민감도와 96.1%의 특이도를 보였습니다. PPI(프로톤 펌프 억제제)를 복용하지 않은 환자에서는 민감도와 특이도가 PPI를 장기 복용한 환자보다 높았습니다. 20개의 연구에서 총 4241명의 환자를 대상으로 혈청 패널 검사의 성능을 평가한 결과, 위축성 위염 진단에서 민감도는 74.7%, 특이도는 95.6%였습니다. 특히 위축성 위염이 위체(corpus)에 국한된 경우, 7개의 연구에서 민감도 70.4%와 특이도 98.4%로 요약되었습니다. 위산 분비 감소를 확인하기 위해 AAG에서 위액 검사가 유용할 수 있습니다. 기존의 기저 및 펜타가스트린(pentagastrin) 자극 산 분비 조사는 복잡하고 침습적이어서 임상에서 거의 사용되지 않고 있습니다. 최근 개발된 실시간 위산도 분석 장치는 상부 위장 내시경 중 채취한 위액의 pH와 암모늄 농도(Hp 감염 평가용)를 분석하여 검사의 실시간 결과를 제공합니다. 이 장치는 3mL의 위액만 필요로 하며, pH 값은 15초, 암모늄 농도는 일반적으로 60초 내에 측정합니다. 2023년 Zullo 등의 리뷰에 따르면, 11개 연구 데이터를 바탕으로, 위 점막이 정상으로 보이고 Hp 감염 또는 위축성 위염이 없는 경우 표준 생검 샘플링을 생략할 수도 있는 가능성이 제시되었습니다. 그러나 위축성 위염의 확산이 의심되는 경우, 민감도 83%, 특이도 92%, 양성 예측값 58%, 음성 예측값 97%, 정확도 91%, 양성 가능비 9.9, 음성 가능비 0.2의 결과를 보였습니다. (Zullo, A. Real time gastric juice analysis with EndoFaster for HP diagnosis: A large multicentre study. Eur J Gastroenterol Hepatol 2022;34:1121–1124.) 이 장치는 위액을 분석하여 내시경의 질을 향상시키고, 불필요한 생검을 줄이며, 동시에 양성 결과가 나타난 환자의 경우 표준 유문 및 위체 점막 샘플을 확보하도록 내시경 전문의에게 경고하는 데 도움을 줄 수 있습니다.
4. AAG and Hypochlorhydria: What Are the Consequences on Iron Absorption and Clinical Management?
앞서 언급한 바와 같이, 자가반응성 T 세포(Th1 보조 T 세포와 세포독성 T 세포)는 AAG에서 벽세포(parietal cell) 손상의 주요 작용자로, 산분비가 저하되도록 oxyntic mucosa에 면역 반응을 유발하고 실행하는 역할을 합니다. 특히, H+/K+-ATPase를 매개로 하는 염산(HCl) 분비와 ascorbic acid는 non-heme철을 3가 철(ferric iron)에서 2가 철(ferrous iron)로 환원하는 데 중요한 역할을 합니다. 2가 철은 장세포(enterocyte)로 흡수될 수 있는 형태로, non-heme 철은 섭취된 식이 철의 80%를 차지하는 반면, heme 철은 5~10% 정도만 차지합니다. Ascorbic acid는 또한 3가 철과 결합하여 침전 및 중합화를 방지하고, pH 3 이하의 환경은 3가 철의 용해도를 유지합니다. 하지만 heme 철은 소장의 장세포에 의해 직접 흡수되기 때문에 이러한 기전에 덜 영향을 받습니다. 이와 같은 이유로, Th1 면역 반응에 의해 벽세포가 점차적으로 파괴되는 것은 AAG의 주요 병리학적 특징일 뿐 아니라, 철 결핍성 빈혈(IDA)이라는 주요 임상 증상과도 직접적으로 연관됩니다. 벽세포의 점진적 파괴는 위로의 산 분비가 점진적으로 감소하여 결국 저염산증(hypochlorhydria) 및 무염산증(achlorhydria)으로 진행됩니다. 이로 인해 위 내 pH가 상승하고, 식이 철의 용해 및 환원이 불가능해져 철 흡수 장애가 발생합니다. 철의 간 저장량은 철 흡수가 저하된 상태에서 몇 달 만에 고갈될 수 있으므로, IDA는 AAG의 가장 초기 임상 증상 중 하나로, 환자의 50%까지 발생하며, AAG 진단으로 이어지는 경우도 많습니다. AAG에서의 IDA는 일반적으로 만성적인 형태로, 점진적으로 발생하며, 여성에서 더 흔하고, 약화, 두통, 신체적 및 인지적 수행 능력 저하를 초래합니다. 이는 전반적인 삶의 질에 악영향을 미치며, 심장 관련 사건 및 사망 위험을 증가시킵니다. 또한, AAG 환자의 IDA는 치료가 더 어려운 경향이 있으며, 이는 철 흡수의 내재적 장애로 인해 경구 철 치료의 효과가 낮기 때문입니다. 여러 연구에 따르면, 경구 철 치료에 내성이 있는 IDA 환자 중 많은 수가 AAG를 앓고 있는 것으로 나타났습니다. Annibale 등은 경구 철 치료에 내성을 보이는 IDA 환자 71명 중 19명이 만성 위축성 위염을 가지고 있었으며, 그중 6명은 Hp 음성이었다고 보고했습니다. Hershko 등은 PCA 양성 또는 Hp 감염이 있는 환자에서 경구 철 치료의 내성이 70%까지 나타났음을 발견했습니다. 최근 연구에서는 PA 및 IDA 환자에서 3개월간의 경구 철 치료가 효과적이지 않았음이 입증되었습니다. Hershko 등의 연구에 따르면, Hp 감염 자체도 경구 철 치료의 내성 원인 중 하나가 될 수 있으며, Hp가 AAG와 관련될 수 있고, Hp 항원과 벽세포 H+/K+-ATPase 간의 분자적 모방으로 인해 자가면역 활성화를 유발할 가능성이 있다고 밝혔습니다. 따라서 AAG 환자에서 Hp 감염 여부를 정확히 확인하고 이를 신속히 치료하는 것이 철 흡수 개선에 있어 합리적인 임상 전략이 될 수 있습니다. AAG는 만성 질환이므로, 철분 보충이 무기한으로 필요할 수 있으며, 경구 철 치료는 부작용으로 인해 환자가 잘 견디지 못하는 경우가 많아 치료 순응도가 낮아집니다. 이러한 이유로, AAG 환자의 IDA 임상 관리는 종종 정맥주사 철 치료를 포함합니다. 현재 저분자량 덱스트란, 철 아이소말토사이드, 페룸옥시톨, 그리고 페릭 카르복시말토스(FCM)와 같은 여러 정맥 철 제제가 이용 가능하며, 최근 제제는 부작용 위험이 낮고, 혈색소 수치를 증가시키고 빈혈 재발을 약 24개월간 예방하는 데 안전하고 효과적인 것으로 입증되었습니다. 극심한 빈혈을 보이는 환자 중 일부만 혈액 수혈이 필요하며, 이들 중 AAG는 종종 만성적 성격으로 인해 오진되기 쉽고, 주로 심혈관계 동반질환을 가진 경우가 많습니다. AAG의 만성적 특성을 고려할 때, 환자의 혈구 수치, 페리틴, 트랜스페린, 철 수치를 정기적으로 모니터링하여 빈혈 재발을 예방하고, 필요한 경우 철 보충제를 신속히 제공하는 것이 매우 중요합니다.
5. AAG and Hypochlorhydria: What Are the Consequences on Cobalamin Absorption and Clinical Management?
벽세포의 위축은 HCl(염산)과 내인성 인자(IF)의 분비를 감소시키며, AAG에서 발생하는 내인성 인자 항체(IFAs)의 존재와 함께 코발라민(비타민 B12) 흡수를 저하시킵니다. 특히, HCl은 비타민 B12를 식품 단백질에서 분리하여 하프토코린(haptocorrin)(코발로필린(cobalophilin)이라고도 함)과 결합할 수 있게 하는 데 중요한 역할을 합니다. 하프토코린은 침샘에서 분비되는 당 단백질로, 위 내에서 비타민 B12의 분해를 방지합니다. 십이지장에서는 췌장 효소와 pH 상승의 작용으로 하프토코린-비타민 B12 복합체가 분리되고, 비타민 B12는 내인성 인자(IF)와 결합하여 회장의 장세포로 이동하게 됩니다. 이 과정에서 IF는 재활용되며, 비타민 B12는 MDR1 수송체를 통해 순환계로 들어갑니다. 혈중으로 들어간 비타민 B12는 트랜스코발라민 1 및 2와 같은 운반 단백질에 의해 운반됩니다. 따라서 이 두 요소(HCl과 IF) 중 하나 또는 두 가지의 분비 감소와 IF 기능을 억제하는 IFAs의 작용은 비타민 B12의 흡수 감소를 초래할 수 있습니다. 비타민 B12는 인체에서 새롭게 합성될 수 없기 때문에 이러한 흡수 감소는 중요한 영향을 미칩니다.
AAG 외에도, 비타민 B12 결핍을 초래할 수 있는 생리적 및 병리학적 상태가 있습니다. 예를 들어, 프로톤 펌프 억제제(PPI)와 H2 차단제와 같은 항 산분비 약물의 만성 사용, 채식 또는 비건 식단에 의한 비타민 B12 섭취 감소, 그리고 위체-기저부 점막에 영향을 미치는 만성 헬리코박터 파일로리(Hp) 감염으로 인한 위염 등이 있습니다. 이 경우, Hp 박멸 치료와 이에 따른 위의 산화 점막 치유는 비타민 B12 결핍을 해결할 수 있습니다.
비타민 B12 결핍의 주요 임상 증상으로는 전형적인 거대적아구성 빈혈(악성 빈혈, PA), 호모시스테인 혈중 농도 증가, 말초 신경의 탈수초화, 그리고 불임이 있습니다. 흔히 보고되는 증상은 무력감, 특히 사지에 영향을 미치는 이상감각, 과민성이며, 일부 경우에서는 인지 장애가 나타날 수 있습니다. 또한, 고호모시스테인혈증으로 인한 혈전 발생 위험이 증가합니다. 따라서 비타민 B12 결핍이 발생한 경우, 즉각적인 보충 요법을 시행하여 장기적으로 환자의 생명을 위협할 수 있는 증상을 역전시키는 것이 중요합니다. 오늘날까지 AAG 및 PA 환자에서 비타민 B12 보충에 대한 표준화된 프로토콜은 없으나, 시안코발라민(cyanocobalamin)과 같은 보다 안정적인 형태의 비타민 B12를 근육주사로 투여하는 것이 효율적인 치료 방법으로 제안되었습니다. 심각한 신경학적 증상이 있는 경우, 고용량 치료(매일 1주간 근육주사, 이후 증상이 호전될 때까지 주 1회 주사)가 권장되었습니다. 그러나 환자마다 반응이 다르기 때문에 임상적 및 실험실적 추적 관찰을 통해 각 환자에게 가장 적합한 용량을 결정해야 합니다. 우리 센터에서는 AAG로 인한 비타민 B12 결핍 치료를 위해, 초기 적재 용량으로 15,000 µg의 시안코발라민을 5일 간격으로 3회 투여하고, 이후 유지 단계에서는 3개월마다 5,000 µg을 근육주사로 투여합니다. 하지만 모든 환자가 이 치료 스케줄에 적절히 반응하지는 않았습니다. 190명의 AAG 환자를 대상으로 한 연구에서, 31.6%의 환자가 표준 프로토콜로 결핍을 회복하지 못했으며, 2개월마다 5,000 µg으로 용량을 조정해야 했습니다. 연구 결과, 남성, 진단 내시경에서 심한 장상피화생, 진단 시 증가된 MCV 값이 높은 용량의 시안코발라민 필요성과 유의미하게 연관되었습니다. 근육주사로 시안코발라민을 투여할 경우 가능한 부작용으로는 발진 및/또는 가려움, 발열, 저칼륨혈증과 같은 알레르기 반응이 있습니다. 경구 또는 설하로 비타민 B12를 복용하는 방법은 투여 편의성으로 인해 유효한 대안이 될 수 있지만, AAG 환자의 비타민 B12 결핍 장기 치료에서 그 효능은 아직 조사되지 않았습니다.
6. AAG and Hypochlorhydria: What Are the Consequences on the Gastric Microbiota?
위장은 원래 염산의 존재, 단백질 분해 작용, 그리고 타액 수준에서 생성되는 일산화질소로 인해 세균이 자라기 부적합한 무균 환경으로 여겨졌습니다. 그러나 1급 발암물질로 분류된 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori, Hp)의 발견은 이러한 관점을 재평가하게 만들었고, 위내 세균 연구에 대한 관심이 점차 증가하게 되었습니다. 이에 따라 배양법을 기반으로 위내 세균 형태의 존재를 조사하려는 초기 연구가 진행되었습니다. 그러나 이러한 연구는 몇 가지 한계점이 있었습니다. 가장 중요한 한계는 미생물 종의 대부분(80%)이 배양이 불가능하다는 점이었습니다. 그 외에도 위의 샘플이 종종 점막과 직접적으로 관련된 세균보다는 위 내용물로 제한된 점, 배양 당시 위 환경의 산성도 차이와 배양 방법, 전체 위 미생물군을 대표할 수 있는 생검 또는 위액 샘플을 얻기 어려운 점, 그리고 구강 또는 인후에서 기원한 미생물이 위 세균에 오염될 가능성 등이 있었습니다. 이러한 한계는 DNA 유전체 시퀀싱 및 분자 미생물군 분석과 같은 다양한 기술의 개발로 이어졌습니다. 이러한 기술은 배양 검사로는 불가능했던 생균의 선택적 검출을 가능하게 했습니다.
2008년에 DNA 시퀀싱 방법을 사용하여 위 미생물군을 특성화하려는 연구에서, 건강한 환자의 위내 세균 구성이 헬리코박터 파일로리(Hp) 감염 환자에 비해 더 다양하다는 결과가 나타났습니다. 다른 연구들에서는 Hp 감염이 있는 경우 이 세균이 위 미생물군의 40%에서 95%를 차지한다는 것을 보여주었습니다. 항생제 치료를 통해 이 세균을 박멸한 후에는, 감염된 적이 없는 환자와 유사한 세균 풍부도를 회복할 수 있으며, 이는 세균에 의해 유발된 상태가 가역적임을 보여줍니다. 오늘날, Hp를 포함한 위 미생물군은 약 10³–10⁴ CFU로 구성된다는 것을 알고 있습니다. 건강한 위에서 가장 흔한 세균 문(phylum)은 Proteobacteria, Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria, Fusobacteria이며, 가장 흔한 세균 속(genera)은 Helicobacter, Streptococcus, Prevotella입니다. 위장관의 다양한 부위에서 대사적으로 활성화된 세균 군집을 평가하려는 최근 연구에서는 위액에서 발견된 미생물군이 침과 십이지장 흡입물에서 발견된 미생물군과 매우 유사하지만, 위 생검에서 발견된 미생물군과는 상당히 다르다는 것을 관찰했습니다. 이는 위에 국소 점막 연관 미생물군이 존재할 가능성을 시사합니다.
위 미생물군의 구성은 여러 요인에 따라 달라집니다. Pivetta 등의 연구에서는 건강한 위와 자가면역 위염(AAG)으로 영향을 받은 위 모두에서 남성과 여성의 위 미생물군에 차이가 있음을 관찰했습니다. 특히 건강한 사람에서는 여성의 생물다양성이 남성보다 낮았으며, AAG 환자에서는 남성의 생물다양성이 여성보다 유의미하게 낮았습니다. 건강한 여성은 남성보다 생물다양성이 감소했지만, 위 세균 풍부도는 두 배 더 높았습니다. 반면, AAG 환자의 세균 풍부도는 성별에 따른 유의미한 차이가 없었는데, 이는 여성의 경우 저산증으로 인해 세균 풍부도가 절반으로 줄어든 반면, 남성에게는 최소한의 영향을 미쳤기 때문일 수 있습니다.
AAG에서와 같이 저산증 상태가 위 점막 장벽을 변화시키고 세균 과증식을 촉진하여 위 미생물군을 변화시킬 수 있다는 가설이 제기되었습니다. 2017년 연구에서는 다양한 요인(Hp 관련 만성 위축성 위염(CAG), AAG, 프로톤 펌프 억제제(PPI) 사용)에 의해 발생한 저산증 상황에서 인간 위 미생물군을 평가했습니다. 이 연구에서는 AAG 환자가 Hp 관련 위염 환자에 비해 더 높은 미생물 다양성을 가지고 있다는 사실을 발견했으며, 특히 AAG 환자의 샘플에서 Streptococcus가 우세했습니다. 연구자들은 따라서 비-Hp 미생물군이 위축성 위염에서 일어나는 시트르산 회로 변화에 영향을 미칠 수 있으며, 이는 위암 발병 과정과 연관될 수 있다고 결론지었습니다. 최근 연구에서는 조직학적 검사에서 Hp 음성으로 나타난 위축성 위염(corpus atrophic gastritis) 사례에서 Firmicutes, 특히 Streptococcus의 서식지가 증가했음을 보여주었으며, 이는 OLGA/OLGIM 위험 평가 시스템에 따라 높은 위암(GC) 위험 단계를 가진 환자에서 두드러지게 나타났습니다. 흥미롭게도, 구강 공생 세균으로 알려진 Streptococcus는 위암 표본에서도 발견되었으며, 이는 위암 발병에서 이들의 가능성 있는 역할에 대한 의문을 제기합니다. 그러나 이들이 위에서 일시적으로 존재하는지 아니면 활성 거주자인지는 아직 명확히 밝혀지지 않았습니다. 최근 연구에서는 표층성 위염, 위축성 위염, 장상피화생과 비교했을 때 위암에서 세균 다양성이 상당히 감소했으며, 위암 관련 세균(Fusobacterium, Peptostreptococcus, Streptococcus, Veillonella)이 종양 조직에서 풍부하게 나타나며 주로 Firmicutes 문에 속하는 미생물 군집에서 분포한다는 것을 보여주었습니다. 따라서 Firmicutes 군집은 위암 발병에 중요한 역할을 하는 잠재적 핵심 세균으로 간주될 가능성이 높습니다.
만성 Hp 유발 염증의 점막 반응, AAG에서의 면역 반응 조절 이상, 그리고 위 미세환경의 변화로 인한 위 미생물군의 불균형(특히 위산 분비 감소로 인한 저산증/무산증)은 시간이 지나면서 염증을 지속시키거나 유전 독성을 유도함으로써 위암 발병에 기여할 수 있는 주요 요인 중 하나로 여겨질 수 있습니다. 그러나 이 분야에 대한 데이터는 부족하며, 위 미생물군이 위암 발병에 미치는 역할은 여전히 논쟁의 여지가 있습니다. 일부 연구에서는 위암 환자의 위 미생물군에서 세균 다양성이 증가했다고 보고했으며, 특히 Streptococcus, Staphylococcus, Lactococcus, Bacillus, Prevotella, Veillonella, Leptotrichia와 같은 구강 세균군의 증가가 관찰되었습니다. 또한 앞서 언급한 바와 같이, AAG에서 구강 미생물군에 속하는 Streptococcus의 우세성이 발견되었습니다. 따라서 AAG의 특징인 저산증 상태가 이러한 세균의 증식을 촉진하며, 이는 위암 발병 과정에서의 역할 가능성이 제기되고 있습니다. 저산증 상태(예: AAG)와 연관된 미생물 프로파일이 GC 예방 전략 개발에 활용될 수 있는지 이해하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다. (Conti, L.; Annibale, B.; Lahner, E. Autoimmune Gastritis and Gastric Microbiota. Microorganisms 2020;8:1827)
7. AAG and Hypochlorhydria: Is There an Increased Risk of Gastric Neoplasms?
* AAG(자가면역 위염)과 위암(GC) 및 제1형 위 신경내분비 종양(t1-gNETs)의 연관성
AAG는 장형 위암(intestinal-type GC)과 제1형 위 신경내분비 종양(t1-gNETs)의 발생과 관련이 있습니다. 일반 인구와 비교했을 때, AAG 환자에서 이러한 위 종양의 발병률이 더 높게 보고되었으며, 장형 선암의 경우 연간 0%에서 1.8%, t1-gNET의 경우 연간 0.4%에서 7%의 발생률을 보입니다.
* 위암(GC)의 전반적 개요
위암은 세계적으로 다섯 번째로 흔한 종양이며, 암 관련 사망 원인으로 네 번째를 차지합니다. 주요 위험 요인 중 하나는 헬리코박터 파일로리(Hp) 감염으로, 이 그람 음성 세균은 만성 염증을 유발해 위암으로 이어지는 병리학적 변화를 초래할 수 있습니다. Hp 감염이 만성 위축성 위염(CAG)을 유발하며, 이는 위점막의 선(gland) 소실, 저산증, 고가스트린혈증을 초래합니다. 이러한 상태는 가성유문화생(SPEM) 및 장상피화생(IM)으로 발전할 수 있으며, 이는 위이형성증(위내피종양) 및 궁극적으로 위암으로 이어질 가능성이 있습니다.
* AAG와 위암의 관련성
AAG와 위암 위험
AAG가 위암 발생 위험을 높일 수 있다는 가설이 오래전부터 제기되어 왔습니다. 한 메타분석에서는 AAG 환자에서 위암 발생 상대위험도가 11.0(95% CI 6.49–19.1)로 증가한 것으로 나타났습니다. 그러나 일부 연구에서는 이전이나 현재 Hp 감염이 혈청학, 조직학, 분자검사를 통해 확실히 배제된 경우 순수한 AAG 환자에서 위암 위험의 증가가 크지 않다고 보고한 반면, 다른 연구에서는 Hp 음성 AAG 환자에서 장기 추적 관찰 시 위암 및 고도 이형성증 발생률이 증가했다고 보고 했습니다.
진단 및 배제 기준의 필요성
연구 방법론적 문제와 다른 연구 집단(예: PA로 제한된 연구, Hp 감염 배제 실패, 전 위축 단계 환자 포함) 등이 AAG 환자의 위암 위험 추정치 차이에 영향을 미친 것으로 보입니다. 따라서, AAG에 대한 정확한 진단 기준과 Hp 감염의 현재 또는 과거 상태를 배제하기 위한 특정 기준의 정의가 필요합니다.
* AAG에서 위암 및 t1-gNETs 발생 기전
저산증 및 고가스트린혈증의 역할
AAG로 인해 발생하는 저산증(hypochlorhydria) 또는 무산증(achlorhydria)은 고가스트린혈증을 초래하며, 이는 장내분비유사세포(ECL)의 증식을 자극해 t1-gNETs 및 위암의 발생에 기여할 수 있습니다. t1-gNETs의 발생은 AAG에서 Hp 위염에 비해 유의미하게 더 높게 나타나지만, ECL(장내분비유사) 세포 과증식과 t1-gNETs는 AAG에 국한되지 않고 Hp 위염이나 장기간의 양성자펌프억제제(PPI) 치료 중에도 발생할 수 있습니다. 이는 아마도 AAG에서 나타나는 높은 가스트린(gastrin) 수치와 관련이 있을 가능성이 큽니다. 이러한 높은 가스트린 수치는 체부에 국한된 위염을 유발하며, 유문부는 영향을 받지 않기 때문에 G 세포에 의한 가스트린 생성에는 변화가 없습니다. 반면, Hp 위염에서는 G 세포의 가스트린 분비가 주로 위 유문부에 영향을 미치는 Hp 감염에 의해 부분적으로 변화합니다. 이로 인해 AAG와 마찬가지로 만성 고가스트린혈증 상태가 나타날 수 있으며, 이는 ECL 세포의 증식을 자극하여 돌연변이 축적과 위암(GC) 위험 증가를 초래할 가능성이 있습니다.
염증 및 미생물군 변화
AAG와 관련된 발암 기전에는 만성 염증, 면역 체계의 조절 이상, 위산 감소로 인한 질산염 생성 세균 증가 및 위내 미생물군 변화가 포함됩니다.
고가스트린혈증과 줄기세포 증식
고가스트린혈증도 장형 선암 발생을 촉진할 수 있으며, 이는 가스트린이 장내분비유사세포(ECL)을 통해 직접 또는 간접적으로 줄기세포의 증식을 자극하기 때문으로 여겨집니다. 최근 다기관 연구에서는 AAG 환자에서 진단 된 위암(GC) 병변의 병리조직학적 및 분자적 특징을 조사한 결과, 체부 위암에서 높은 신경내분비 성분(28%)이 관찰되었으며, 이는 이러한 가설을 뒷받침합니다.
* AAG 환자 관리 권고사항
최신 유럽 가이드라인(MAPS II)에 따르면, AAG는 전암 상태로 간주되며, 위암 및 t1-gNETs 위험 증가를 고려하여 정기적인 내시경 감시가 권장됩니다. 이를 위해 3~5년 간격으로 생검을 포함한 위내시경 검사를 시행하며, 협대역 영상(NBI)과 같은 색소내시경 기술을 활용하여 전암성 상태(예: IM)의 검출을 개선하는 것이 바람직합니다. (Figure 1A, B)
추가 연구를 통해 AAG와 위암의 연관성과 발암 기전에 대한 명확한 이해가 이루어질 것으로 기대됩니다.
Figure 1. Endoscopic appearance of metaplastic autoimmune atrophic gastritis localized in the corpus mucosa in white-light endoscopy (A) and electronic chromoendoscopy (narrow band imaging) (B).
8. Conclusions and Future Directions
AAG는 미량 영양소 결핍이 신속하고 적절히 치료될 경우 대체로 양성 상태로 간주됩니다. AAG의 진단은 여전히 위 생검의 조직병리학적 평가에 의존하고 있지만, 위 체부 위축을 나타내는 가스트린과 펩시노겐, 위 자가면역을 나타내는 PCA와 IFA와 같은 비침습적 혈청학적 마커를 통해 임상적 의심을 지원할 수 있으며, 진단 지연을 줄일 수 있습니다. 따라서 위장 출혈 없이 발생하는 철 결핍성 빈혈, 조기 포만감과 식후 불편감을 동반하는 오래 지속되는 소화불량, 혈전증, 모호한 신경학적 증상, 불임 등 코발라민 결핍의 가능성을 나타내는 단서, 그리고 기타 자가면역 질환의 존재와 같은 자가면역성 위염의 잠재적 징후 및 증상에 주의를 기울이는 것이 특히 중요합니다. 이러한 경우, 비침습적 혈청학적 마커는 자가면역성 위염의 존재를 배제하거나 내시경 검사와 생검의 필요성을 나타내는 데 도움을 줄 수 있습니다. AAG의 조기 진단을 용이하게 하기 위해 25개의 항목으로 구성된 자가 관리용 "경고 신호 설문지"가 제안되었으나, 일차 진료 환경에서 이 도구의 외부 검증은 아직 확립되지는 않았습니다.
벽세포 점막 위축으로 인한 위산 분비 장애는 Figure 2에 나타난 주요 임상 증상 및 장기적인 합병증으로 이어집니다. 특히, 위 미생물군의 이상은 AAG에서 증가된 위암(GC) 위험을 설명하고, 더 나아가 예방하는 데 도움을 줄 수 있는 흥미로운 연구 분야이지만 추가 연구가 필요합니다. 또한, 질병 초기 단계에서 위축이 아직 발생하지 않은 시점에 대해 더 깊이 연구해야 할 흥미로운 주제가 있습니다. 이 시점에서 염증을 표적으로 하는 특정 치료를 통해 질병의 자연사를 근본적으로 변화시키고 질병을 잠재적으로 되돌릴 수 있을 가능성이 있습니다.
Figure 2. Main clinical manifestations in AAG as a consequence of impaired gastric acid secretion.
<Abstract>
Autoimmune atrophic gastritis is an immune-mediated disease resulting in autoimmune destruction of the specialized acid-producing gastric parietal cells. As a consequence, in autoimmune atrophic gastritis, gastric acid secretion is irreversibly impaired, and the resulting hypochlorhydria leads to the main clinical manifestations and is linked, directly or indirectly, to the long-term neoplastic complications of this disease. In the last few years, autoimmune atrophic gastritis has gained growing interest leading to the acquisition of new knowledge on different aspects of this disorder. Although reliable serological biomarkers are available and gastrointestinal endoscopy techniques have substantially evolved, the diagnosis of autoimmune atrophic gastritis is still affected by a considerable delay and relies on histopathological assessment of gastric biopsies. One of the reasons for the diagnostic delay is that the clinical presentations of autoimmune atrophic gastritis giving rise to clinical suspicion are very different, ranging from hematological to neurological–psychiatric up to gastrointestinal and less commonly to gynecological–obstetric symptoms or signs. Therefore, patients with autoimmune atrophic gastritis often seek advice from physicians of other medical specialties than gastroenterologists, thus underlining the need for increased awareness of this disease in a broad medical and scientific community.
Keywords: autoimmune gastritis; cobalamin (vitamin B12) deficiency; gastric cancer; gastric microbiota; gastrin; iron deficiency anemia; pernicious anemia; type 1 gastric neuroendocrine tumors