Gut 2024 Nov 11;73(12):2062-2073. doi: 10.1136/gutjnl-2024-332815
Microbiota에 대한 관심이 높은 것 같습니다. AIG에 대한 내용은 아니지만, AIG 환자들의 gastric environment가 결코 좋지 않기 때문에 microbiota에 대한 내용은 AIG 환자에서도 중요한 부분입니다. Gastric cancer에 대한 microbiota의 연관성에 대해 최근까지 발표된 내용들에 대하여 정리해 보는 시간을 갖도록 하겠습니다. 내용 살펴 보겠습니다.
* How this study might affect research, practice or policy
: 기술의 발전과 위 미생물과 숙주 간 상호작용의 효과 및 기전에 대한 심층적인 연구가 진행됨에 따라, 임상에서 위암 예방 및 치료를 위해 미생물을 조절하는 미래는 밝아 보입니다.
<ABSTRACT>
Gastric cancer (GC) is one of the most common malignancies and a prominent cause of cancer mortality worldwide. A distinctive characteristic of GC is its intimate association with commensal microbial community. Although Helicobacter pylori is widely recognised as an inciting factor of the onset of gastric carcinogenesis, increasing evidence has indicated the substantial involvement of microbes that reside in the gastric mucosa during disease progression. In particular, dysregulation in gastric microbiota could play pivotal roles throughout the whole carcinogenic processes, from the development of precancerous lesions to gastric malignancy. Here, current understanding of the gastric microbiota in GC development is summarised. Potential translational and clinical implications of using gastric microbes for GC diagnosis, prognosis and therapeutics are also evaluated, with further discussion on conceptual haziness and limitations at present. Finally, we highlight that modulating microbes is a novel and promising frontier for the prevention and management of GC, which necessitates future in-depth investigations.
INTRODUCTION
위암(Gastric cancer, GC)은 세계에서 다섯 번째로 흔한 암이자, 주로 진단 시점에서 이미 진행성 단계로 발전하는 경우가 많아 암 사망 원인 중 네 번째를 차지합니다. 최근 치료법의 발전에도 불구하고, 진행성 위암 환자의 중앙 생존 기간은 1년 미만입니다. 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 감염, 연령, 알코올과 같은 위암 발생의 잘 알려진 위험 요인이 확인되었음에도 불구하고, 위암의 병인은 대체로 이질적입니다.
인체 장에는 다양한 미생물 군집이 존재하여 장 미생물군(gut microbiota)을 형성합니다. 미생물과 숙주 사이의 항상성(homeostasis)이 깨질 경우 숙주의 건강에 위협을 가하며 다양한 질병과 연관이 있습니다. 축적된 연구에 따르면, 숙주-미생물 간 상호작용은 위암을 포함한 여러 암의 발암 과정에 기여하며, 위암 발암 과정에서 미생물군의 역할을 탐구하기 위한 상당한 노력이 이루어지고 있습니다. 많은 연구는 위암 발달에 대한 헬리코박터 파일로리(H. pylori)의 영향을 강조해 왔습니다. 위장은 오랫동안 무균 기관으로 여겨져 왔으나, H. pylori의 발견 이후로 이는 변화하였고, H. pylori는 현재까지 1급 발암물질(class I carcinogen)로 분류된 유일한 세균입니다. H. pylori는 전 세계 인구의 약 50%를 감염시키지만, 감염된 환자 중 3% 미만만이 위암으로 발전합니다. 더욱이 여러 연구에서는 위암 환자에서 H. pylori가 현저히 감소하고 치료 반응이 향상되거나 더 나은 예후와 관련이 있음을 보여주었습니다. 이는 H. pylori가 위암 발암 및 진행 과정에서 지속적인 관여보다는 유발(trigger) 역할을 한다는 점을 시사합니다. 이에 따라, H. pylori 외의 위 미생물에 대한 관심이 증가하며, 이들이 숨겨진 중요한 역할을 한다는 점이 주목받고 있습니다.
본 리뷰에서는 위암 발암 과정에서 H. pylori 외의 위 미생물이 관여하는 현재의 증거와 H. pylori와의 상호작용을 탐구합니다. 임상적 관점에서, 위암 예방, 진단, 예후 및 치료에서 미생물군의 기능과 잠재적 활용 가능성을 강조합니다.
Gastric microbial dysbiosis in gastric carcinogenesis
정상적인 위는 매우 산성(pH 1.5–3.5)의 내강 환경을 유지하며, 펩신(pepsin)과 다른 단백질 분해 효소들이 높은 수준으로 존재합니다. 이론적으로, 위 점막층은 세균이 서식할 수 있는 비교적 덜 산성(pH 5–7) 환경을 제공합니다. H. pylori 외에도 젖산균(lactic acid bacteria)과 같은 특정 미생물은 산성과 펩신이 풍부한 환경에서도 생존할 수 있습니다. 그러나, 위에서의 미생물 생물량(102–104 집락 형성 단위(CFU)/mL)은 장내 미생물 생물량(105–1012 CFU/mL)보다 지수적으로 낮습니다.
한편, 약물 사용이나 발암 과정과 함께 위의 세균 군집이 확장되고 상당한 변화를 겪을 수 있습니다. 예를 들어, 양성자 펌프 억제제(PPI)와 같은 산 억제제를 사용하면 위 pH가 6 이상으로 상승하여 위 미생물의 성장을 촉진합니다. 또한, 주로 H. pylori에 의해 촉발되는 Correa의 위암 발암 연쇄(Correa's cascade) 동안 염증 세포의 침윤이 증가하고 정상 선조직이 화생선(metaplastic glands)으로 대체되면서 결국 위에서 신생물 조직(neoplastic tissues)이 발생할 수 있습니다. 이 과정에서 위의 pH는 상승하고 펩신 수준은 감소하여 위 내 미생물의 확장과 변화를 가능하게 합니다.
미생물 군집의 불균형, 즉 장내 미생물 불균형(dysbiosis)은 발암 및 진행에 기여하는 널리 알려진 현상입니다. 일반적으로 여러 연구는 발암 과정이 진행되는 동안 위 내 미생물 다양성이나 풍부성이 점진적으로 감소한다고 보고했습니다. 위 조직 외에도, 위암 환자의 경우 비암 환자에 비해 구강 및 대변 샘플에서도 미생물 풍부성과 다양성이 감소하는 것으로 나타났습니다. 흥미롭게도, 위암 환자의 경우 암 조직에서의 미생물 풍부성과 다양성은 암이 없는 조직과 비교했을 때 증가하는 것으로 관찰되었으며, 이는 위 미생물과 암 사이의 잠재적인 상호작용을 시사합니다.
Pathogenic microbes in gastric carcinogenesis
1. Pathogenic bacteria enriched in tumour tissues
메타유전체학 연구는 위암(GC)에서 위 미생물군의 역할에 대한 풍부한 단서를 제공했습니다. Streptococcus와 Fusobacterium을 포함한 여러 박테리아 속(genera)은 위암 종양 조직에서 꾸준히 풍부하게 확인되었으며(Figure 1), 이는 위암 발암을 촉진하는 병원성 미생물을 구분하는 중요한 단서가 될 수 있습니다.
Figure 1. Non-Helicobacter pylori microbial dysbiosis in gastric cancer. Oral, gastric mucosal, gastric juice and intestinal microbiota are associated with gastric carcinogenesis. The taxa, mainly genera, that are consistently altered across different studies are summarised. Clues for potentially pathogenic or beneficial microbes can be derived from the enriched or depleted ones, respectively, in the metagenomic sequencing data, while their causality remains to be assessed. Streptococcus anginosus and Epstein-Barr virus are currently the most well-studied pathogenic microbes for gastric tumourigenesis and are marked with asterisks (별표).
Streptococcus는 일반적으로 구강과 위장관에 존재합니다. 위암 환자의 경우, Streptococcus가 위암 전암 병변 또는 종양 조직에서 풍부하게 발견된다는 것이 여러 연구에서 일관되게 보고되었습니다. 종(species) 수준에서, S. anginosus는 위암 환자의 위점막에서 표재성 위염 환자보다 더 풍부하게 존재한다는 사실이 205개의 위 생검 조직을 포함한 중국 코호트 연구에서 밝혀졌습니다. 또 다른 연구에서는 276명의 위암 환자를 대상으로 S. anginosus가 위 종양 미세 서식지에서 풍부하다는 사실을 확인했습니다. 종양 조직 외에도, 상피내 신생물(intraepithelial neoplasia) 및 초기 또는 진행성 위암 환자의 대변 샘플에서도 S. anginosus와 S. constellatus의 풍부성이 증가한 것으로 나타났습니다. 마찬가지로, Streptococcus 속 및 S. anginosus 종은 세 개의 메타분석을 통해 풍부하게 확인되었습니다.
Fusobacterium은 또 다른 구강 내 미생물로, H. pylori 감염 여부와 관계없이 위암과 관련된 풍부성이 증가한 것으로 보고되었습니다. 다수의 아시아 연구는 위암 환자에서 위 내 Fusobacterium의 풍부성이 증가했다는 사실을 확인했습니다. 전암 단계와 비교했을 때, 위암에서 Fusobacterium의 풍부성이 더 증가합니다. Fusobacterium은 주로 원위부 위암(distal GC)에서 풍부하게 나타나지만, 위암 조직에서도 암이 없는 조직과 비교해 더 높은 풍부성을 보입니다. 단일 코호트를 사용한 연구와 일치하게, 여러 메타분석에서도 위암 조직에서 Fusobacterium의 풍부성이 확인되었습니다. 종 수준에서, F. canifelinum과 F. nucleatum은 위암 환자에서 매우 풍부하게 나타납니다.
다수의 연구와 메타분석은 위암에서 풍부하게 나타나는 여러 위 미생물을 추가로 확인했습니다. 한 메타분석에 따르면, 825개의 위 조직 생검에서 Prevotella, Veillonella, Parvimonas, Peptostreptococcus가 위암에서 풍부하게 나타났습니다. 또 다른 메타분석(1270개의 위 생검 포함)에서는 위암 환자에서 Actinobacillus, Actinomyces, Parvimonas, Rothia가 풍부하게 확인되었습니다. 한편, 현재까지 가장 큰 규모의 코호트(2198명)를 포함한 메타분석에서는 위암 환자의 위 조직에서 Fusobacterium, Leptotrichia, 그리고 S. anginosus 종의 풍부성이 증가한 것을 보여주었습니다.
일반적으로, 서로 다른 연구 결과는 매우 이질적이며, 이는 다양한 인구 간 및 인구 내 위 미생물군의 큰 변이를 나타냅니다. 이러한 이질성은 표본 크기, 인구 특성(예: 나이, 민족, 식습관), 위 병리학 및 연구 간 사용된 시퀀싱 기법의 다양성에 기인할 수 있습니다. 그러나 표준화된 방법론을 사용하여 다양한 데이터 세트를 통합하면 이질성을 줄일 수 있습니다.
2. Bacteria enriched in oral, gastric juice and faecal samples are associated with GC
위 조직뿐만 아니라, 침과 위액에서의 미생물 군집도 위암(GC)에서 변화가 관찰됩니다(Figure 1). 치주 질환이 있는 개인은 위암 위험이 증가하는 것과 연관이 있다는 보고가 있으며, 이는 염증을 유발하는 구강 미생물이 위암 발암 과정에 관여할 가능성을 시사합니다. 실제로, Streptococcus와 Corynebacterium은 위암 환자의 침 샘플에서 풍부하게 나타납니다. 또한, 치주 질환과 관련된 구강 기회 병원성 병원균(pathobionts)인 P. stomatis, Johnsonella ignava, Neisseria elongata, N. flavescens는 장상피화생(intestinal metaplasia) 환자에서 풍부하게 나타납니다. 더불어, 구강 면봉 샘플에서도 Leptotrichia와 Gemella가 위암 환자에서 풍부하게 확인되었습니다.
흥미롭게도, 위 미생물군과 마찬가지로, 구강 미생물군에서 변화된 미생물 분류군(taxa)은 연구 간 큰 변동으로 인해 일관되지 않게 보고되었습니다. 구강 미생물군과 위암의 연관성은 구강 미생물이 지속적으로 위로 이동하는 것에 기인하거나, 반대로 위암에서 산 분비가 감소해 구강 세균의 생존율이 증가하기 때문일 수 있습니다. 따라서 침, 위액, 위점막 내 미생물 군집은 긴밀히 연결되어 있습니다.
Veillonella는 한국 코호트 연구에서 위액에서 풍부하게 나타났으며, Sarcina와 Brevundimonas는 중국 코호트의 위암 환자 위액에서 풍부하게 나타났습니다. 또한, Neisseria, Prevotella, Veillonella를 포함한 내독소(lipopolysaccharide) 생성 박테리아는 담즙 역류성 위염이나 위암 환자의 위액에서 증가한 것으로 보고되었습니다. 이러한 발견은 구강 병원균의 구강에서 위로의 이동을 줄이기 위해 구강 위생을 유지하는 것이 중요하다는 점을 시사합니다.
하부 위장관의 미생물 군집은 위암 발암에 간접적으로 적은 영향을 미칠 수 있지만, 이들의 연관성은 간과할 수 없습니다(Figure 1). Streptococcus, Fusobacterium, Prevotella, Veillonella를 포함한 위점막에서 풍부한 여러 분류군은 위암 환자의 대변 샘플에서도 증가했습니다. 종 수준에서는, S. anginosus와 S. constellatus가 대변에서 현저히 풍부하게 나타났습니다.
3. Causal associations of pathogenic bacteria and GC
미생물군의 불균형(dysbiosis)이 위암 발암의 원인인지 아니면 결과인지에 대한 의문이 자주 제기됩니다. H. pylori 감염이 있는 고가스트린혈증성 인슐린-가스트린(INS-GAS) 생쥐 모델에서, 미생물이 제거된 무균(germ-free) 생쥐는 특정 병원체가 없는 생쥐(specific pathogen-free mice)보다 위 병변이 더 천천히 발생합니다. 한편, 변화된 미생물군을 이식하면 수혜자 무균 INS-GAS 생쥐에서 위 전암 병변의 발생이 촉진됩니다. 이와 유사하게, 장상피화생(intestinal metaplasia) 또는 위암 환자로부터 채취한 위 미생물군을 무균 생쥐에 이식하면 생쥐 위에서 전암 병변이 유도됩니다. 이러한 연구 결과는 미생물군의 불균형이 위암의 발생에 기여할 수 있음을 시사합니다.
4. Mechanistic links between pathogenic bacteria and GC
현재까지 여러 연구에서 병원성 공생균(pathobionts)과 위암(GC) 간의 연관성에 대한 기전적 통찰(mechanistic insights)을 제공했습니다. 앞서 언급한 바와 같이, S. anginosus의 증가는 위암 환자의 점막 생검에서 여러 연구를 통해 일관되게 관찰되었습니다. 기전적으로, 이전 연구에서는 S. anginosus가 위에서 급성 염증을 유발하는 Ccl20 및 Ccl8과 같은 친염증성 사이토카인을 생성한다는 것을 입증했습니다. S. anginosus의 표면 단백질 TMPC는 위 조직에 부착 및 정착을 매개하며, 장기 감염으로 인해 위암 발생을 유도하는 병원성 인자로 작용합니다. 부착 후, TMPC는 위 상피 세포의 annexin A2 수용체와 상호작용하여 발암성 미토겐 활성화 단백질 키나제(MAPK) 경로를 활성화하고, 이는 생쥐에서 세포외 신호 조절 키나아제 및 c-Jun N-말단 키나아제의 인산화를 추가로 유도합니다(Figure 2).
H. pylori는 주로 위암에서 감소하는 반면, S. anginosus는 전암 병변, 점막 위축, 장상피화생, 위 이형성의 연쇄 과정을 거쳐 악성 종양으로 진행되는 위암의 다양한 단계에서 일관되게 관여합니다.
또한, 위암에서 풍부한 또 다른 구강 세균인 F. nucleatum은 miR-885-3p/ephrin type B receptor 2/phosphoinositide 3-kinases (PI3K)/Akt 신호 조절을 통한 엑소좀 매개 기전으로 생쥐에서 위암의 발생 및 전이를 촉진하는 것으로 나타났습니다(Figure 2).
위암에서 풍부한 또 다른 세균인 Propionibacterium acnes는 toll-like receptor 4/PI3K/Akt 경로를 통해 항염증성 M2 대식세포 극화를 유도하며, 이는 결과적으로 위암 세포의 성장을 촉진합니다(Figure 2). 생쥐 연구에서는 P. melaninogenica가 신호 변환자 및 전사 활성화 인자 3(STAT3) 신호 경로를 활성화하여 위 염증을 촉진하는 것으로 나타났습니다(Figure 2).
종합적으로, 현재 연구들은 위암에서의 미생물 변화와 기능에 중점을 두고 있지만, 미생물 대사와 그 대사 산물(예: 대사체)이 위암 발생에 미치는 영향은 대부분 명확하지 않은 상태입니다.
Figure 2. Potential microbiota-correlated mechanisms in the pathogenesis of gastric cancer. Helicobacter pylori mainly serves as the trigger for the initiation of gastric carcinogenesis, while non-H. pylori microbiota can potentially exert their impacts throughout the pathogenesis of gastric cancer through various mechanisms. Virulence factors could be produced by pathogenic microbes to promote the tumourigenesis process. In addition, metabolites are produced by microbes to activate intracellular signalling pathways in host cells. Microorganisms can also attach to the host cell through receptors to induce genetic/epigenetic changes and alter intracellular signalling (for example, the binding of surface protein TMPC from Streptococcus anginosus to the annexin A2 receptor on host cells to activate the pro-tumourigenic mitogen-activated protein kinase (MAPK) signalling). Viruses are incorporated within host cells and exert their function on the cells (for example, Epstein-Barr virus (EBV)-induced hypermethylation of host cells). Furthermore, microbes can modulate the tissue immune microenvironment and affect gastric carcinogenesis. Created with BioRender. EBNA-1, EBV nuclear antigen 1; EphB2: ephrin type B receptor 2; ERK, extracellular signal-regulated kinase; GPR109A, G protein coupled receptor 109A; HOPX, homologous domain protein homologous box; IL, interleukin; JNK, c-Jun N-terminal kinase; miRNA, microRNA; PD-L1, programmed death ligand 1; PI3K, phosphoinositide 3-kinases; STAT, signal transducer and activator of transcription; TLR4, toll-like receptor 4.
5. Pathogenic fungus and virus in gastric carcinogenesis
박테리아 외에도 진균과 바이러스 또한 위암 발생 과정에 관여할 수 있습니다(Figure 1). 박테리아와 마찬가지로, 위암 환자에서 위 진균의 다양성과 풍부도는 감소합니다. 위암에서의 진균 불균형(fungal dysbiosis)은 두 개의 독립적인 중국 코호트 연구에서 Cutaneotrichosporon, Malassezia, Solicoccozyma, Archaeorhizomyces의 풍부도가 증가하는 것이 특징으로 나타났습니다. 한편, 미국 연구에서는 Candida 속의 C. albicans와 C. tropicalis가 위암 샘플에서 검출되었으며, 이는 생존율 저하와 연관이 있음을 보여주었습니다. 일관되게, 또 다른 중국 코호트 연구에서도 C. albicans가 위암에서 가장 유의미하게 풍부한 진균으로 나타났으며, 전체 진균 풍부도의 약 22%를 차지했습니다. Candida는 Streptococcus 및 Lactobacillus를 포함한 여러 박테리아 종과 함께 위 종양에서 공존하는 것으로 관찰되었습니다.
위에서의 진균 불균형은 또한 사이토카인 및 케모카인 신호를 포함한 염증 경로를 상향 조절할 수 있습니다. 면역 반응이 손상된 위암 환자, 특히 진행성 단계의 환자들은 기회감염성 병원성 진균에 감염되기 쉽습니다. 그러나 이러한 위암에서 풍부한 진균이 면역 조절 장애의 원인인지 결과인지, 또는 발암 병원체로 작용하는지에 대한 추가 연구가 필요합니다.
여러 병원성 바이러스는 진핵 세포를 감염시킬 수 있으며, 대표적으로 Epstein-Barr virus (EBV)가 있습니다. EBV 감염은 매년 전 세계 위암 사례의 약 7-9%를 차지하며, 발암을 촉진하는 주요한 유전체 및 후성유전체 변화를 유도할 수 있습니다. 예를 들어, EBV가 유도하는 유전자 증폭 및 programmed death ligand 1 (PD-L1) 발현은 위암 세포가 T세포 면역을 회피할 수 있도록 돕습니다. EBV는 메틸전이효소(methyltransferase)를 통해 세포주기 관련 유전자 CDKN2A와 p14ARF 프로모터의 과메틸화를 유도합니다. 또한 EBV와 관련된 바이러스 잠복 유전자 산물, 예를 들어 EBV 핵 항원 1(EBV nuclear antigen 1), 잠복막 단백질 2A(latent membrane protein 2A), 마이크로RNA 등은 후성유전학적 조절 장애와 비정상적인 mRNA 전사를 유도하여 발암 과정을 촉진합니다.
한편, 다른 바이러스들(예: 인유두종바이러스, 인간 헤르페스바이러스, 간염 바이러스)과 위암 간의 잠재적 연관성이 보고된 바 있지만, 이들 중 어느 것도 위암 발암에서 인과적 역할을 입증하지는 못했습니다.
전반적으로, 현재까지 인간 위에서의 바이러스 군집에 대한 연구는 대부분 미진한 상태입니다. 다른 연구들이 다른 암(예: 대장암)에서 장 바이롬(gut virome)의 중요성을 보고한 점을 고려할 때, 향후 연구에서는 위암 발생에서 위 미생물군의 바이러스 변화를 평가할 필요가 있습니다.
Beneficial microbes in gastric carcinogenesis
1. Beneficial bacteria in tumour tissues
프로바이오틱스인 비피도박테리움(Bifidobacterium)과 락토바실러스(Lactobacillus)는 저 pH 환경에서도 견디는 능력이 있는 젖산균입니다. 여러 연구에 따르면, 비피도박테리움과 락토바실러스의 일부 균주는 강산성 환경, 소화효소, 담즙염 등이 존재하는 위에서도 생존할 수 있는 것으로 나타났습니다.
비피도박테리움은 만성 위염에 비해 위암(GC)에서 일반적으로 감소하는 것으로 알려져 있습니다. 싱가포르 코호트 연구에 따르면, 초기 위암 및 저위험 장상피화생에서 비피도박테리움의 풍부도가 62배 감소한다고 보고되었습니다. 이와 일치하게, 메타분석에서도 위암에서 비피도박테리움의 풍부도가 감소하는 것으로 나타났습니다. 또한, 위암 환자에서 매우 낮은 대변 비피도박테리움 풍부도가 관찰되었는데, 이는 비피도박테리움의 감소와 위암 발생 간에 간접적인 상호작용이 있을 가능성을 시사합니다.
한편, B. longum은 위암 세포의 생존율 및 신생혈관 생성을 감소시킬 수 있습니다. 위암의 이식 모델에서는 열처리된 B. bifidum을 투여한 결과 종양 성장이 억제되는 것으로 나타났습니다. 이러한 전임상 연구 결과들은 비피도박테리움의 항종양 효과를 보여주며, 이는 위암 발생에 대한 잠재적인 임상적 활용 가능성을 시사합니다.
반면, 위암에서 락토바실러스 변화에 대한 현재의 증거는 다소 상충됩니다. 한 연구에서는 위암 조직에서 락토바실러스가 감소한다고 보고했지만, 대부분의 연구에서는 다양한 인구 집단에서 위암 환자에서 락토바실러스가 풍부해진다고 밝혔습니다. 메타분석 결과에서도 위암에서 락토바실러스가 풍부해진다는 사실이 확인되었습니다. 또한, 위암 환자의 대변 샘플에서도 락토바실러스의 풍부도가 증가한 것으로 관찰되었습니다. 이러한 증거를 바탕으로, 락토바실러스의 특정 병원성이 위암 발생에 관여하는지에 대한 의문이 제기됩니다.
하지만, L. gasseri, L. reuteri, L. oris와 같이 잘 알려진 프로바이오틱 균주들이 위암에서 풍부해진다는 사실이 메타유전체학 연구를 통해 밝혀졌습니다. 이들 균주는 이전에 보고된 바와 같이 항종양 효과를 가지고 있습니다. 한편, 전임상 연구에서는 L. plantarum이 위암 세포의 세포사멸(apoptosis)을 유도할 수 있다는 사실이 밝혀졌습니다. 락토바실러스가 인간 위에 적응하는 능력을 고려할 때, 위암에서 락토바실러스의 풍부도 증가는 종양 미세환경 내에서의 우점종으로서의 특성과 관련될 가능성이 있으며, 추가적인 기전 연구가 필요합니다.
프로바이오틱스 균주는 대체로 위암에서 감소합니다. 825개의 위 조직 생검을 대상으로 한 메타분석에 따르면, 바실루스(Bacillus)와 블라우티아(Blautia)의 풍부도가 위암에서 감소하는 것으로 나타났습니다. 대변 샘플에서도 위암 환자가 건강한 개인에 비해 파이칼리박테리움(Faecalibacterium)과 로제부리아(Roseburia)의 풍부도가 감소한 것으로 관찰되었습니다.
일반적으로, 위암에서 감소하는 많은 균주들은 건강에 다양한 이점을 제공할 수 있는 유익한 균주로, 이는 프로바이오틱스가 위암 예방에 잠재적인 가능성을 가지고 있음을 시사합니다. 그럼에도 불구하고, 현재까지 위암에서의 프로바이오틱스 활용에 대한 합의된 기준은 없으며, 전임상 연구 결과를 임상적으로 적용하기 위한 추가 연구가 필요합니다.
2. Mechanistic links between beneficial bacteria and GC
여러 전임상 연구에서 유익균과 위암 간의 잠재적 연관성이 밝혀졌습니다. 열처리된 B. bifidum의 투여는 이식된 마우스 모델에서 Akt-p53 의존적 세포자멸사(apoptosis)를 유도할 수 있는 것으로 나타났습니다. 단쇄지방산(Short-chain fatty acids, SCFAs), 특히, 부티레이트(butyrate)는 다양한 프로바이오틱스에 의해 생성되며, 이는 종양 억제 효과를 나타내는 것으로 알려져 있습니다. 위암의 경우, 부티레이트는 G 단백질 결합 수용체 109A(GPR109A) 및 HOPX(Homologous Domain Protein Homologous Box) 경로를 통해 종양 내 CD8+ T 세포를 활성화하여 위암 발병을 억제할 수 있습니다. 또한, 부티레이트는 종양 관련 대식세포에서 PD-L1 및 인터류킨(IL)-10의 수치를 감소시켜 위암 종양 성장을 억제합니다(Figure 2).
3. Beneficial fungus and virus in gastric carcinogenesis
현재 GC에서 유익한 진균이나 바이러스에 대한 정보는 매우 제한적입니다. 중국 코호트 연구에서 리조푸스(Rhizopus)의 풍부도가 감소한 것으로 관찰되었으며, 몇몇 리조푸스 종은 마우스 모델에서 암 성장을 억제하는 것으로 확인되었습니다. 또 다른 중국 연구에서는 위암 환자에서 아스페르길루스(Aspergillus), 피알로세팔라(Phialocephala), 파이오아크레모니움(Phaeoacremonium), 움벨롭시스(Umbelopsis), 유스틸라고(Ustilago), 파넬루스(Panellus), 사이버린드네라(Cyberlindnera)의 감소가 보고되었습니다.
위암 발생에 대한 바이러스의 변화는 아직 밝혀지지 않았지만, 변형된 바이러스는 치료 유전자(transgene)를 종양 세포에 선택적으로 전달하고 복제하여 위암을 억제하고 치료 효과를 향상시키는 데 사용할 수 있습니다. 예를 들어, thrombospondin-1을 장착한 항암성 단순 헤르페스 바이러스(oncolytic herpes simplex virus)는 직접적인 바이러스 용해 작용 및 항신생혈관 작용을 통해 위암에서 항종양 효과를 나타냅니다. 아데노바이러스(adenovirus)를 이용해 TIPE2 종양 억제 유전자를 위암 세포에 전달하면 마우스 모델에서 암 전이를 억제할 수 있습니다. 또한, 키메라 항암성 폭스바이러스 CF17(chimeric oncolytic poxvirus CF17)은 복막에 작용하여 악성 복수 형성을 방지하고, 위암 복막 전이가 있는 마우스의 생존율을 개선합니다.
현재까지 위암에서 감소한 진균 및 바이러스의 대부분은 암에서의 역할이 충분히 탐구되지 않았으므로, 위장관 진균군(mycobiota)과 바이롬(virome)에 대한 광범위한 관찰 연구와 기전 연구가 필요합니다.
Crosstalk between H. pylori and non-H. pylori microbes
위장관 미생물이 중요한 역할을 한다는 점을 고려할 때, H. pylori가 위암(GC)에서 다른 위 미생물들과 상호 작용할 가능성이 높습니다. 실제로, H. pylori와 비-H. pylori 미생물 간의 상호작용이 부각되면서, 위암 발생에 미치는 영향을 평가하기 위해 이러한 상호작용을 포괄적으로 이해하는 것이 중요하다는 점이 강조되고 있습니다.
1. Effects of H. pylori on the gastric microbiota
H. pylori는 위암 발생을 유발하지만, 축적된 연구에 따르면 전암 단계에서 GC로 진행됨에 따라 H. pylori의 풍부도가 크게 감소하는 것으로 밝혀졌습니다. 이러한 감소는 위축성 환경, 특화된 선 조직의 소실, 그리고 위암에서 손상된 위산 분비와 관련이 있을 수 있습니다. H. pylori가 위암 발생 과정에서 감소하더라도, 위 미생물군에 미치는 영향은 장기적으로 지속됩니다. H. pylori 감염은 위 미생물의 풍부도와 다양성을 감소시키는 것으로 나타났습니다. H. pylori에 감염된 어린이에서는 비-헬리코박터 프로테오박테리아(Proteobacteria)의 풍부도가 높아졌으며, 성인에서는 캠필로박터(Campylobacter)와 같은 위장염 유발 세균이 풍부해지는 경향이 관찰되었습니다. 이 중 캠필로박터는 위염이나 전암 병변을 가진 환자에서 증가했습니다. 또 다른 연구에서는 H. pylori의 집락화가 면역이 약화된 개인에게 흔히 영향을 미치는 아시네토박터(Acinetobacter)의 풍부도 증가와 연관이 있다고 보고했습니다. 헬리코박터(Helicobacter)는 잘 알려진 병원성 공생균인 푸소박테리아(Fusobacteria)와도 양의 상관관계를 보였습니다.
위암 종양 조직에서는 H. pylori 감염이 S. anginosus의 풍부도 증가와 관련이 있었으며, 이는 H. pylori 이후 S. anginosus가 위암 발생을 촉진할 수 있음을 시사합니다. 이는 이른바 'H. pylori 발병–비-H. pylori 가속화' 연쇄 반응을 형성하는 것으로 추정됩니다(Figure 2).
2. Synergistic effects of pathogenic microbes and H. pylori
많은 연구가 H. pylori가 위 미생물군에 변화를 유도하는 메커니즘을 밝혔지만, 위 병원성 공생균이 H. pylori가 유발한 변화에 미치는 상호작용 효과를 조사한 연구는 드뭅니다. H. pylori와 Staphylococcus salivarius의 공생감염은 무균 상태의 INS-GAS 마우스에서 H. pylori 단독 감염과 비교했을 때 위 병리학적 변화와 염증성 사이토카인 분비를 촉진하는 것으로 나타났습니다. 이는 위 병원성 공생균이 H. pylori와 함께 또는 심지어 시너지 효과를 발휘하여 위암 발생을 촉진할 수 있음을 시사합니다. 그러나 이러한 미생물 간 상호작용을 명확히 규명하기 위해서는 추가적인 연구가 필요합니다.
3. Beneficial microbes inhibit H. pylori
다양한 연구에서 H. pylori와 유익균 간의 상호 배타적 상관관계가 밝혀졌습니다. 그러나 위에서 H. pylori의 우위성을 고려할 때, 이러한 상호 배타적 관계가 H. pylori의 영양 및 서식지 경쟁 때문인지, 아니면 유익균에 대한 항균 효과 때문인지는 명확하지 않습니다. 이에 따라 다양한 락토바실러스(Lactobacillus) 종이 H. pylori에 미치는 길항 효과에 대한 연구가 진행되었습니다.
H. pylori에 감염된 쥐 모델에서 L. plantarum 보충은 헬리코박터를 유의미하게 감소시키며, H. pylori로 유도된 염증성 세포 침윤을 줄이고, Bifidobacterium과 같은 프로바이오틱스의 풍부도를 증가시켰습니다. 또한, 32종의 젖산균이 H. pylori에 미치는 영향을 평가한 연구에서, Limosilactobacillus fermentum MN-LF23와 L. gasseri MN-LG80가 H. pylori 성장을 80–90% 억제하는 가장 높은 효능을 가진 것으로 나타났습니다. 뿐만 아니라, H. pylori의 병원성 인자는 락토바실러스에 의해 억제될 수 있습니다. 예를 들어, L. plantarum ZJ316은 H. pylori의 병원성 유전자를 하향 조절하여 염증성 사이토카인과 침윤된 면역 세포를 감소시키며, 쥐 모델에서 H. pylori로 유도된 위염을 완화합니다.
비피도박테리움(Bifidobacterium) 역시 H. pylori에 대해 항균 효과를 나타냅니다. 이전 연구에서는 비피도박테리움이 항생제 민감 및 내성 균주 모두를 항균 펩타이드 분비를 통해 억제한다고 밝혔습니다. B. bifidum CECT 7366은 시험관 내에서 H. pylori의 생존율을 억제하고, 쥐 모델에서 H. pylori로 유도된 위 조직 손상을 완화했습니다. 또한, B. breve는 시험관 내에서 H. pylori에 대해 강력한 억제 효과를 보였고, 쥐 모델에서 H. pylori 관련 위염을 완화했습니다.
이러한 연구는 락토바실러스와 비피도박테리움이 H. pylori에 대해 공통적인 길항 작용을 나타낸다는 것을 시사하며, 이는 젖산 생성 또는 위 상피 세포 결합 부위에 대한 경쟁 때문일 가능성이 있습니다.
H. pylori 성장을 억제하고 박멸률을 높이기 위한 프로바이오틱스의 적용은 오랫동안 임상 연구에서 평가되었습니다. 한 메타분석에서는, 비스무스 포함 4중 요법에 비피도박테리움 4중 생균정제를 병용하면 H. pylori 박멸률을 크게 향상시키고 부작용을 줄이는 것으로 확인되었습니다. 흥미롭게도, 무작위 대조 시험에 대한 또 다른 메타분석에서는 프로바이오틱스가 일반적으로 H. pylori 박멸에 긍정적인 영향을 미치며, 그 효과는 고용량 및 혼합 프로바이오틱스 균주에서 더 강하게 나타난다고 보고했습니다. 종합적으로, 이러한 실험적 및 임상적 연구 결과는 프로바이오틱스가 H. pylori를 억제하고, 이를 통해 H. pylori로 유도된 위암 발생 위험을 감소시킨다는 것을 강력히 지지합니다.
Diagnostic and prognostic potential of gastric microbes for GC
높은 유병률을 고려할 때, GC 또는 전암 병변의 조기 진단은 환자의 생존율을 높이고 전 세계적인 건강 부담을 줄이기 위해 필수적입니다. 한편, 정확한 예후 평가는 임상의가 환자에게 가장 적합한 치료법을 선택하고 상담 과정에서 적절한 지원을 제공할 수 있도록 합니다. 현재 위암의 진단과 예후 평가는 주로 영상 검사와 병리학적 평가에 기반을 두고 있지만, 최근 연구에서는 미생물 바이오마커의 진단적 및 예후적 가치가 입증되었습니다.
1. Diagnostic microbial biomarkers
현재 위암(GC)의 일반적인 임상 바이오마커로는 암 항원(CA)72-4, CA19-9, 암배아 항원(CEA) 등이 있지만, 이들의 진단 민감도는 약 50% 수준에 불과합니다. 한편, 미생물군은 위암 진단의 새로운 접근법을 제시하고 있으며, 위암을 구분하기 위해 개발된 미생물 바이오마커는 Table 1에 요약되어 있습니다.
Table 1. Diagnostic models of non-Helicobacter pylori microbiota for gastric cancer (GC)
전암 병변을 감지하기 위해, 위 미생물 바이오마커 진단 패널은 H. pylori 양성 개인에서 곡선 아래 면적(AUC) 값이 0.79로 나타났습니다. 위암 진단의 경우, 다양한 위 미생물 바이오마커 패널이 개발되었으며, 이들의 AUC 값은 0.82에서 0.96까지 범위를 보였습니다. 예를 들어, 아시네토박터(Acinetobacter), 펩토스트렙토코커스(Peptostreptococcus), 락토바실러스(Lactobacillus)로 구성된 위 미생물 시그니처 패널은 랜덤 포레스트(random forest) 분석을 통해 식별되었으며, 1270명을 대상으로 한 메타분석에서 AUC 0.96으로 표층성 위염과 위암을 정확히 구분할 수 있었습니다.
또한, 샘플에서 풍부하거나 감소된 작동 분류 단위(OTU)를 통합하여 계산되는 미생물 불균형 지수(dysbiosis index)도 위암 진단에 사용될 수 있으며, 이 경우 위암과 표층성 위염을 구분하는 AUC 값은 0.87~0.91로 나타났습니다.
세균 외에도 위 곰팡이(fungi) 역시 위암 진단 바이오마커로 활용될 수 있습니다. 그러나 곰팡이 바이오마커의 진단 정확도는 상대적으로 낮아, AUC 값이 0.71~0.80 수준에 그칩니다.
위 점막 미생물 바이오마커는 유망한 진단 잠재력을 보였으나, 위 점막 샘플을 수집하는 과정이 침습적이고 자원이 많이 소요된다는 단점이 있습니다. 임상 응용을 용이하게 하기 위해, 위암 진단에 구강 또는 위액 샘플을 활용한 다양한 비침습적 접근법이 평가되었습니다. 랜덤 포레스트 모델을 사용한 연구에서는 침에서의 미생물 바이오마커가 위암과 비암성 병변을 AUC 0.91로 구분할 수 있음을 보여주었습니다. 위액의 미생물 시그니처 또한 위암 진단에 사용할 수 있으나 정확도가 낮은 편입니다.
특히, 구강 및 위액 미생물군은 구강 세척제 사용과 같은 외부 요인에 쉽게 영향을 받을 수 있으므로, 임상 적용 전에 표준화된 샘플링 절차가 마련되어야 합니다.
또 다른 비침습적 대안으로 분변 미생물군이 위암 진단에 사용될 수 있습니다. 분변 샘플의 미생물 바이오마커는 위 전암 병변 및 위암을 감지하는 데 활용될 수 있습니다. 예를 들어, 오션오박터(Oceanobacter)나 신트로포모나스(Syntrophomonas)는 각각 AUC 0.91 및 0.94로 만성 위염과 위암을 구분했습니다. 대규모 다기관 연구에서는 S. anginosus 및 S. constellatus로 구성된 분변 미생물 시그니처 패널이 위암의 초기 및 후기 단계 모두를 효과적으로 감지할 수 있음을 보고했습니다. 전반적으로, 분변 미생물 바이오마커는 침습성이 적고, 더 편리하며 비용 효율적인 장점이 있으며, 위 점막 미생물군과 유사한 진단 성능을 보였습니다. 그러나 분변 샘플은 주로 장내 세균으로 구성되어 있어, 위 고유 미생물군만큼 위 환경을 정확히 반영하지 않을 수 있다는 한계가 있습니다.
2. Predictive microbial biomarkers
미생물 바이오마커는 GC 환자의 예후를 예측하는 데도 활용될 수 있습니다(Table 2).
Table 2. Non-Helicobacter pylori microbiota and prognosis of gastric cancer
예를 들어, 위암 종양 조직에서 메틸로박테리움(Methylobacterium), 프레보텔라(Prevotella), 푸소박테리움(Fusobacterium)의 풍부도가 높은 환자는 전체 생존율이 낮은 것으로 나타났습니다. 또한, 할로모나스(Halomonas)와 쉬와넬라(Shewanella)가 위 점막에서 더 풍부한 경우 역시 생존율이 낮게 나타났습니다.
콜린셀라(Collinsella), 블라우티아(Blautia), 아나에로스티페스(Anaerostipes), 도레아(Dorea)는 초기 위암 환자보다 진행성 위암 환자에게서 더 많이 발견되었습니다. 이와 더불어, 메틸로박테리움(Methylobacterium), 오션오박터(Oceanobacter), 신트로포모나스(Syntrophomonas)의 풍부도가 높은 위암 환자에서는 혈관 내 암색전(vessel carcinoma emboli) 위험이 증가하는 것으로 나타났습니다. 또한, 림프절 전이가 있는 위암 환자의 분변 샘플에서는 퍼미큐테스(Firmicutes)가 풍부하게 관찰되었습니다.
그러나, 위암 환자를 위한 미생물 바이오마커를 임상 실무에 적용하는 데에는 현재 여러 도전 과제가 존재합니다. 연령과 성별과 같은 알려진 요인 외에도, 개인의 미생물군에 영향을 미치는 알려지지 않은 교란 요인이 여전히 존재합니다. 또한, 샘플링 방법이나 제품 효능에 대한 명확한 가이드라인이 마련되지 않았습니다. 미생물 진단 및 예후 바이오마커를 사용할 적절한 시점, 위치, 방법에 대한 합의도 이루어지지 않았습니다. 이러한 문제들은 임상 적용 이전에 철저히 해결되어야 합니다.
Therapeutic impacts of gastric bacteria Targeting
1. H. pylori by probiotics during GC treatment
임상에서는 H. pylori 박멸을 위해 프로바이오틱스를 보조제로 사용하는 것이 일반적입니다. 그러나, 여러 연구에서 H. pylori 양성 위암(GC) 환자가 H. pylori 음성 환자에 비해 더 나은 임상 결과를 보인다는 사실이 일관되게 보고되었습니다. 예를 들어, H. pylori 양성 환자는 PD-L1+ 세포와 비소진성(non-exhausted) CD8+ T 세포가 종양 내에서 더 높은 수준으로 존재하여 면역치료에 더 유리한 결과를 보였습니다. 이러한 결과는 치료 과정에서 프로바이오틱스를 사용하여 H. pylori를 표적으로 삼는 것이 면역 반응을 변화시키고 임상 결과에 영향을 미칠 수 있음을 시사합니다. 따라서, 프로바이오틱스와 H. pylori 간의 상호작용 및 위암 치료 중 이에 따른 효과를 조사하고 확인하기 위해 심층적인 기전 연구와 임상 시험이 필요합니다.
2. Beneficial bacteria in GC treatment
장내 미생물군은 다양한 위암(GC) 치료법과 밀접하게 연관되어 있습니다. 진행성 위암 환자의 경우, 위 절제술로 인해 장내 미생물의 풍부도와 다양성이 현저히 변화합니다. 한편, Clostridium butyricum을 경구 투여한 환자는 위 절제술 후 염증이 감소하고 면역이 강화되는 효과를 보였습니다. 또한, Lactobacillus 프로바이오틱스 칵테일은 위암 환자와 쥐 모델에서 위 절제술 후 장내 미생물 불균형과 염증을 줄이는 데 기여했습니다. 근치적 위 절제술 후 Roux-en-Y 재건술은 부티레이트(butyrate) 생성 박테리아의 정착을 유도하며, 이는 염증 경로를 억제하여 수술 후 대장염을 완화하는 데 관련이 있습니다.
화학요법과 방사선 치료는 위암 환자에게 일반적으로 사용되는 치료법입니다. 한 2상 임상시험에서는 건강한 비만 기증자의 분변 미생물군 이식이 화학요법을 받기 전 전이성 위식도암 환자의 치료 반응과 생존율을 향상시키는 것으로 나타났습니다. 또한, 부티레이트 생성 박테리아는 IL-12 신호 경로를 활성화하여 옥살리플라틴의 효능을 인간과 쥐 모두에서 증가시켰습니다. 단쇄 지방산(short-chain fatty acids)을 생성하는 다른 박테리아들도 방사선 치료로 인한 손상에 대해 보호 효과를 보였지만, 장내 미생물군이 방사선 치료의 효능과 결과에 미치는 정확한 효과와 기전은 추가적인 연구가 필요합니다.
진행성 위암 환자의 경우, 면역치료 반응률은 단 10~26%에 불과합니다. 장내 미생물군 변화는 위암의 면역 미세환경과 연관되어 있습니다. 예를 들어, Stenotrophomonas와 Selenomona의 풍부도가 증가하면 조절 T 세포 및 형질세포성 수지상세포와 같은 면역 억제 세포의 침투가 증가합니다. 반면, 메틸로박테리움(Methylobacterium)은 형질전환 성장인자 베타(TGF-β) 생성과 종양 내 CD8+ 조직-거주 기억 T 세포 침투와 음의 상관관계를 보입니다. 한편, Lactobacillus의 높은 풍부도는 면역관문억제제 치료 반응과 생존율 향상과 연관이 있습니다.
미생물은 또한 기능적 대사산물을 통해 면역 조절 효과를 발휘할 수 있습니다. 예를 들어, 미생물이 유래한 부티레이트는 쥐 위암 모델에서 PD-L1과 IL-10의 발현을 억제하여 종양 관련 대식세포의 활성을 감소시킵니다. 부티레이트는 GPR109A/HOPX 경로를 통해 위암의 미세환경에서 CD8+ T 세포의 기능을 강화할 수도 있습니다(Figure 2).
그럼에도 불구하고, 위암 면역치료에서 특히 세포 및 분자 수준에서 미생물이 수행하는 역할은 여전히 명확하지 않은 부분이 많습니다.
FUTURE PERSPECTIVES
위장 미생물군, 특히 GC 발병에서의 역할과 진단 및 치료에서의 임상적 중요성에 대한 현재의 지식에는 상당한 진전이 이루어졌습니다. 그러나 여전히 많은 미스터리가 남아 있습니다. 일반적으로, 미생물 프로파일링 기술의 최근 발전에도 불구하고, 위 조직에서 낮은 미생물 바이오매스는 위장 미생물군 연구에서 주요 문제로 남아 있으며, 이는 시퀀싱 깊이를 제한하고 오염을 초래할 수 있습니다. 위암에서 위장 미생물군을 더 포괄적으로 이해하려면, 특히 고농도에서 탐지하기 어려운 고균(archaea), 바이러스 및 곰팡이와 같은 미생물 분류군을 식별할 수 있는 전략을 개발하는 것이 중요합니다. 이러한 군집들은 위암 발병에서 거의 탐구되지 않았습니다.
위암 발병 과정에서 역동적인 미생물 환경을 명확히 하기 위해 대규모 다기관 전향적 코호트 연구가 필요합니다. 또한, 서로 다른 미생물 데이터를 통합하기 위해 표준화된 방법론을 사용하는 것은 연구 간 이질성을 줄이고 보다 강력한 결과를 도출하는 데 도움이 될 것입니다.
미생물군 구성은 서로 다른 지리적 인구 사이에서 독특하다는 것이 알려져 있으므로, 위암과 관련된 위장 미생물 변화에 대해 다양한 민족을 대상으로 한 향후 연구가 필요합니다. 현재까지 위장 미생물군 연구의 대부분은 관찰에 중점을 두고 있으며, 기전적 조사는 부족한 상황입니다.
고염분 식단, 흡연, 음주와 같은 위암의 많은 위험 요인들이 알려져 있지만, 이러한 요인들이 위장 미생물군에 미치는 영향은 아직 명확히 규명되지 않았습니다. 또한, 미생물과 그 기능적 대사물의 다면적 메커니즘, 그리고 종양 미세환경에서 숙주 세포와의 상호작용은 해결해야 할 중요한 질문들입니다.
미생물 바이오마커를 사용한 위암의 진단 및 예측 모델이 탐구적으로 개발되어 왔습니다. 각 인구 집단에 맞춤화된 미생물 시그니처를 활용하면 보다 높은 임상적 성능을 가진 진단 모델을 생성할 가능성이 있습니다. 또한, 위장 미생물과 암 치료와의 연관성을 보여주는 증거가 증가하고 있지만, 현재까지는 프로바이오틱 보충제의 위암 치료 효능을 확인하려는 시도가 부족한 상황입니다.
위장 미생물이 화학요법, 방사선요법, 면역요법에 어떤 영향을 미치는지에 대한 메커니즘적인 통찰은 여전히 수수께끼로 남아 있습니다. 장내 미생물군을 조절하는 다양한 치료 접근법이 제안되었으며, 여기에는 식이 중재, 프로바이오틱스, 프리바이오틱스, 신바이오틱스 및 대변 미생물 이식이 포함됩니다. 이러한 전략들이 다양한 질병에 대해 유망한 효과를 나타내지만, 위암에 미치는 영향은 크게 규명되지 않았으며 추가적인 연구가 필요합니다.
한편, 미생물 생체공학은 다른 미생물의 유익한 효과를 증폭시킬 수 있는 잠재력을 보여주고 있습니다. 또한, 특정 병원성 미생물을 표적으로 하면서 공생 미생물이나 유익한 미생물을 보존할 수 있는 파지 기반의 표적 치료법도 유망한 치료 대안으로 제안되고 있습니다. 일반적으로, 이러한 미생물군 표적 접근법의 장기적인 투여 용량 및 안전성을 임상 적용 전에 평가해야 합니다. (Figure 3)
Figure 3. Future perspectives for research on stomach microbiota and gastric cancer. Limitations are discussed for current studies on the associations between non-Helicobacter pylori microbiota and carcinogenesis, diagnosis, prognosis, as well as therapeutics for gastric cancer. Studies with mechanistic insights are required to provide in-depth perspectives, and several issues need to be addressed prior to clinical applications.
CONCLUSIONS
대다수의 연구는 위장 미생물군이 GC의 발병 및 치료와 연관되어 있음을 밝혀냈습니다. 축적된 증거들은 이제 H. pylori를 넘어 위장 미생물을 고려하여 위암의 발병 기전 및 진행 과정을 재고해야 할 적절한 시점임을 시사합니다. 인간 메타게놈 연구에 따르면, 위암에서 위장 미생물의 불균형이 나타나며, ‘H. pylori 시작–H. pylori 비의존 가속화’ 연쇄 과정이 점점 더 연구자들 사이에서 인식되고 있습니다. 이는 위암 발병 과정에서 Streptococcus anginosus가 발견된 사례로 예시될 수 있습니다.
또한, 프로바이오틱스는 위암을 억제하는 데 직접적 또는 간접적으로(예: H. pylori에 대항하여) 잠재적 이점을 보여주고 있습니다. 위장 미생물을 활용하여 위암의 진단, 예후 및 치료를 개선하려는 연구는 임상적으로 밝은 전망을 제시하고 있습니다. 위장 미생물이 지니는 중요한 역할을 추가로 규명하는 것은 위암 예방 및 치료에서 미생물군 기반 전략을 구현하는 데 중요한 길을 열어줄 것입니다.
Gut 2024 Nov 11;73(12):2062-2073. doi: 10.1136/gutjnl-2024-332815
Microbiota에 대한 관심이 높은 것 같습니다. AIG에 대한 내용은 아니지만, AIG 환자들의 gastric environment가 결코 좋지 않기 때문에 microbiota에 대한 내용은 AIG 환자에서도 중요한 부분입니다. Gastric cancer에 대한 microbiota의 연관성에 대해 최근까지 발표된 내용들에 대하여 정리해 보는 시간을 갖도록 하겠습니다. 내용 살펴 보겠습니다.
* How this study might affect research, practice or policy
: 기술의 발전과 위 미생물과 숙주 간 상호작용의 효과 및 기전에 대한 심층적인 연구가 진행됨에 따라, 임상에서 위암 예방 및 치료를 위해 미생물을 조절하는 미래는 밝아 보입니다.
<ABSTRACT>
Gastric cancer (GC) is one of the most common malignancies and a prominent cause of cancer mortality worldwide. A distinctive characteristic of GC is its intimate association with commensal microbial community. Although Helicobacter pylori is widely recognised as an inciting factor of the onset of gastric carcinogenesis, increasing evidence has indicated the substantial involvement of microbes that reside in the gastric mucosa during disease progression. In particular, dysregulation in gastric microbiota could play pivotal roles throughout the whole carcinogenic processes, from the development of precancerous lesions to gastric malignancy. Here, current understanding of the gastric microbiota in GC development is summarised. Potential translational and clinical implications of using gastric microbes for GC diagnosis, prognosis and therapeutics are also evaluated, with further discussion on conceptual haziness and limitations at present. Finally, we highlight that modulating microbes is a novel and promising frontier for the prevention and management of GC, which necessitates future in-depth investigations.
INTRODUCTION
위암(Gastric cancer, GC)은 세계에서 다섯 번째로 흔한 암이자, 주로 진단 시점에서 이미 진행성 단계로 발전하는 경우가 많아 암 사망 원인 중 네 번째를 차지합니다. 최근 치료법의 발전에도 불구하고, 진행성 위암 환자의 중앙 생존 기간은 1년 미만입니다. 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 감염, 연령, 알코올과 같은 위암 발생의 잘 알려진 위험 요인이 확인되었음에도 불구하고, 위암의 병인은 대체로 이질적입니다.
인체 장에는 다양한 미생물 군집이 존재하여 장 미생물군(gut microbiota)을 형성합니다. 미생물과 숙주 사이의 항상성(homeostasis)이 깨질 경우 숙주의 건강에 위협을 가하며 다양한 질병과 연관이 있습니다. 축적된 연구에 따르면, 숙주-미생물 간 상호작용은 위암을 포함한 여러 암의 발암 과정에 기여하며, 위암 발암 과정에서 미생물군의 역할을 탐구하기 위한 상당한 노력이 이루어지고 있습니다. 많은 연구는 위암 발달에 대한 헬리코박터 파일로리(H. pylori)의 영향을 강조해 왔습니다. 위장은 오랫동안 무균 기관으로 여겨져 왔으나, H. pylori의 발견 이후로 이는 변화하였고, H. pylori는 현재까지 1급 발암물질(class I carcinogen)로 분류된 유일한 세균입니다. H. pylori는 전 세계 인구의 약 50%를 감염시키지만, 감염된 환자 중 3% 미만만이 위암으로 발전합니다. 더욱이 여러 연구에서는 위암 환자에서 H. pylori가 현저히 감소하고 치료 반응이 향상되거나 더 나은 예후와 관련이 있음을 보여주었습니다. 이는 H. pylori가 위암 발암 및 진행 과정에서 지속적인 관여보다는 유발(trigger) 역할을 한다는 점을 시사합니다. 이에 따라, H. pylori 외의 위 미생물에 대한 관심이 증가하며, 이들이 숨겨진 중요한 역할을 한다는 점이 주목받고 있습니다.
본 리뷰에서는 위암 발암 과정에서 H. pylori 외의 위 미생물이 관여하는 현재의 증거와 H. pylori와의 상호작용을 탐구합니다. 임상적 관점에서, 위암 예방, 진단, 예후 및 치료에서 미생물군의 기능과 잠재적 활용 가능성을 강조합니다.
Gastric microbial dysbiosis in gastric carcinogenesis
정상적인 위는 매우 산성(pH 1.5–3.5)의 내강 환경을 유지하며, 펩신(pepsin)과 다른 단백질 분해 효소들이 높은 수준으로 존재합니다. 이론적으로, 위 점막층은 세균이 서식할 수 있는 비교적 덜 산성(pH 5–7) 환경을 제공합니다. H. pylori 외에도 젖산균(lactic acid bacteria)과 같은 특정 미생물은 산성과 펩신이 풍부한 환경에서도 생존할 수 있습니다. 그러나, 위에서의 미생물 생물량(102–104 집락 형성 단위(CFU)/mL)은 장내 미생물 생물량(105–1012 CFU/mL)보다 지수적으로 낮습니다.
한편, 약물 사용이나 발암 과정과 함께 위의 세균 군집이 확장되고 상당한 변화를 겪을 수 있습니다. 예를 들어, 양성자 펌프 억제제(PPI)와 같은 산 억제제를 사용하면 위 pH가 6 이상으로 상승하여 위 미생물의 성장을 촉진합니다. 또한, 주로 H. pylori에 의해 촉발되는 Correa의 위암 발암 연쇄(Correa's cascade) 동안 염증 세포의 침윤이 증가하고 정상 선조직이 화생선(metaplastic glands)으로 대체되면서 결국 위에서 신생물 조직(neoplastic tissues)이 발생할 수 있습니다. 이 과정에서 위의 pH는 상승하고 펩신 수준은 감소하여 위 내 미생물의 확장과 변화를 가능하게 합니다.
미생물 군집의 불균형, 즉 장내 미생물 불균형(dysbiosis)은 발암 및 진행에 기여하는 널리 알려진 현상입니다. 일반적으로 여러 연구는 발암 과정이 진행되는 동안 위 내 미생물 다양성이나 풍부성이 점진적으로 감소한다고 보고했습니다. 위 조직 외에도, 위암 환자의 경우 비암 환자에 비해 구강 및 대변 샘플에서도 미생물 풍부성과 다양성이 감소하는 것으로 나타났습니다. 흥미롭게도, 위암 환자의 경우 암 조직에서의 미생물 풍부성과 다양성은 암이 없는 조직과 비교했을 때 증가하는 것으로 관찰되었으며, 이는 위 미생물과 암 사이의 잠재적인 상호작용을 시사합니다.
Pathogenic microbes in gastric carcinogenesis
1. Pathogenic bacteria enriched in tumour tissues
메타유전체학 연구는 위암(GC)에서 위 미생물군의 역할에 대한 풍부한 단서를 제공했습니다. Streptococcus와 Fusobacterium을 포함한 여러 박테리아 속(genera)은 위암 종양 조직에서 꾸준히 풍부하게 확인되었으며(Figure 1), 이는 위암 발암을 촉진하는 병원성 미생물을 구분하는 중요한 단서가 될 수 있습니다.
Figure 1. Non-Helicobacter pylori microbial dysbiosis in gastric cancer. Oral, gastric mucosal, gastric juice and intestinal microbiota are associated with gastric carcinogenesis. The taxa, mainly genera, that are consistently altered across different studies are summarised. Clues for potentially pathogenic or beneficial microbes can be derived from the enriched or depleted ones, respectively, in the metagenomic sequencing data, while their causality remains to be assessed. Streptococcus anginosus and Epstein-Barr virus are currently the most well-studied pathogenic microbes for gastric tumourigenesis and are marked with asterisks (별표).
Streptococcus는 일반적으로 구강과 위장관에 존재합니다. 위암 환자의 경우, Streptococcus가 위암 전암 병변 또는 종양 조직에서 풍부하게 발견된다는 것이 여러 연구에서 일관되게 보고되었습니다. 종(species) 수준에서, S. anginosus는 위암 환자의 위점막에서 표재성 위염 환자보다 더 풍부하게 존재한다는 사실이 205개의 위 생검 조직을 포함한 중국 코호트 연구에서 밝혀졌습니다. 또 다른 연구에서는 276명의 위암 환자를 대상으로 S. anginosus가 위 종양 미세 서식지에서 풍부하다는 사실을 확인했습니다. 종양 조직 외에도, 상피내 신생물(intraepithelial neoplasia) 및 초기 또는 진행성 위암 환자의 대변 샘플에서도 S. anginosus와 S. constellatus의 풍부성이 증가한 것으로 나타났습니다. 마찬가지로, Streptococcus 속 및 S. anginosus 종은 세 개의 메타분석을 통해 풍부하게 확인되었습니다.
Fusobacterium은 또 다른 구강 내 미생물로, H. pylori 감염 여부와 관계없이 위암과 관련된 풍부성이 증가한 것으로 보고되었습니다. 다수의 아시아 연구는 위암 환자에서 위 내 Fusobacterium의 풍부성이 증가했다는 사실을 확인했습니다. 전암 단계와 비교했을 때, 위암에서 Fusobacterium의 풍부성이 더 증가합니다. Fusobacterium은 주로 원위부 위암(distal GC)에서 풍부하게 나타나지만, 위암 조직에서도 암이 없는 조직과 비교해 더 높은 풍부성을 보입니다. 단일 코호트를 사용한 연구와 일치하게, 여러 메타분석에서도 위암 조직에서 Fusobacterium의 풍부성이 확인되었습니다. 종 수준에서, F. canifelinum과 F. nucleatum은 위암 환자에서 매우 풍부하게 나타납니다.
다수의 연구와 메타분석은 위암에서 풍부하게 나타나는 여러 위 미생물을 추가로 확인했습니다. 한 메타분석에 따르면, 825개의 위 조직 생검에서 Prevotella, Veillonella, Parvimonas, Peptostreptococcus가 위암에서 풍부하게 나타났습니다. 또 다른 메타분석(1270개의 위 생검 포함)에서는 위암 환자에서 Actinobacillus, Actinomyces, Parvimonas, Rothia가 풍부하게 확인되었습니다. 한편, 현재까지 가장 큰 규모의 코호트(2198명)를 포함한 메타분석에서는 위암 환자의 위 조직에서 Fusobacterium, Leptotrichia, 그리고 S. anginosus 종의 풍부성이 증가한 것을 보여주었습니다.
일반적으로, 서로 다른 연구 결과는 매우 이질적이며, 이는 다양한 인구 간 및 인구 내 위 미생물군의 큰 변이를 나타냅니다. 이러한 이질성은 표본 크기, 인구 특성(예: 나이, 민족, 식습관), 위 병리학 및 연구 간 사용된 시퀀싱 기법의 다양성에 기인할 수 있습니다. 그러나 표준화된 방법론을 사용하여 다양한 데이터 세트를 통합하면 이질성을 줄일 수 있습니다.
2. Bacteria enriched in oral, gastric juice and faecal samples are associated with GC
위 조직뿐만 아니라, 침과 위액에서의 미생물 군집도 위암(GC)에서 변화가 관찰됩니다(Figure 1). 치주 질환이 있는 개인은 위암 위험이 증가하는 것과 연관이 있다는 보고가 있으며, 이는 염증을 유발하는 구강 미생물이 위암 발암 과정에 관여할 가능성을 시사합니다. 실제로, Streptococcus와 Corynebacterium은 위암 환자의 침 샘플에서 풍부하게 나타납니다. 또한, 치주 질환과 관련된 구강 기회 병원성 병원균(pathobionts)인 P. stomatis, Johnsonella ignava, Neisseria elongata, N. flavescens는 장상피화생(intestinal metaplasia) 환자에서 풍부하게 나타납니다. 더불어, 구강 면봉 샘플에서도 Leptotrichia와 Gemella가 위암 환자에서 풍부하게 확인되었습니다.
흥미롭게도, 위 미생물군과 마찬가지로, 구강 미생물군에서 변화된 미생물 분류군(taxa)은 연구 간 큰 변동으로 인해 일관되지 않게 보고되었습니다. 구강 미생물군과 위암의 연관성은 구강 미생물이 지속적으로 위로 이동하는 것에 기인하거나, 반대로 위암에서 산 분비가 감소해 구강 세균의 생존율이 증가하기 때문일 수 있습니다. 따라서 침, 위액, 위점막 내 미생물 군집은 긴밀히 연결되어 있습니다.
Veillonella는 한국 코호트 연구에서 위액에서 풍부하게 나타났으며, Sarcina와 Brevundimonas는 중국 코호트의 위암 환자 위액에서 풍부하게 나타났습니다. 또한, Neisseria, Prevotella, Veillonella를 포함한 내독소(lipopolysaccharide) 생성 박테리아는 담즙 역류성 위염이나 위암 환자의 위액에서 증가한 것으로 보고되었습니다. 이러한 발견은 구강 병원균의 구강에서 위로의 이동을 줄이기 위해 구강 위생을 유지하는 것이 중요하다는 점을 시사합니다.
하부 위장관의 미생물 군집은 위암 발암에 간접적으로 적은 영향을 미칠 수 있지만, 이들의 연관성은 간과할 수 없습니다(Figure 1). Streptococcus, Fusobacterium, Prevotella, Veillonella를 포함한 위점막에서 풍부한 여러 분류군은 위암 환자의 대변 샘플에서도 증가했습니다. 종 수준에서는, S. anginosus와 S. constellatus가 대변에서 현저히 풍부하게 나타났습니다.
3. Causal associations of pathogenic bacteria and GC
미생물군의 불균형(dysbiosis)이 위암 발암의 원인인지 아니면 결과인지에 대한 의문이 자주 제기됩니다. H. pylori 감염이 있는 고가스트린혈증성 인슐린-가스트린(INS-GAS) 생쥐 모델에서, 미생물이 제거된 무균(germ-free) 생쥐는 특정 병원체가 없는 생쥐(specific pathogen-free mice)보다 위 병변이 더 천천히 발생합니다. 한편, 변화된 미생물군을 이식하면 수혜자 무균 INS-GAS 생쥐에서 위 전암 병변의 발생이 촉진됩니다. 이와 유사하게, 장상피화생(intestinal metaplasia) 또는 위암 환자로부터 채취한 위 미생물군을 무균 생쥐에 이식하면 생쥐 위에서 전암 병변이 유도됩니다. 이러한 연구 결과는 미생물군의 불균형이 위암의 발생에 기여할 수 있음을 시사합니다.
4. Mechanistic links between pathogenic bacteria and GC
현재까지 여러 연구에서 병원성 공생균(pathobionts)과 위암(GC) 간의 연관성에 대한 기전적 통찰(mechanistic insights)을 제공했습니다. 앞서 언급한 바와 같이, S. anginosus의 증가는 위암 환자의 점막 생검에서 여러 연구를 통해 일관되게 관찰되었습니다. 기전적으로, 이전 연구에서는 S. anginosus가 위에서 급성 염증을 유발하는 Ccl20 및 Ccl8과 같은 친염증성 사이토카인을 생성한다는 것을 입증했습니다. S. anginosus의 표면 단백질 TMPC는 위 조직에 부착 및 정착을 매개하며, 장기 감염으로 인해 위암 발생을 유도하는 병원성 인자로 작용합니다. 부착 후, TMPC는 위 상피 세포의 annexin A2 수용체와 상호작용하여 발암성 미토겐 활성화 단백질 키나제(MAPK) 경로를 활성화하고, 이는 생쥐에서 세포외 신호 조절 키나아제 및 c-Jun N-말단 키나아제의 인산화를 추가로 유도합니다(Figure 2).
H. pylori는 주로 위암에서 감소하는 반면, S. anginosus는 전암 병변, 점막 위축, 장상피화생, 위 이형성의 연쇄 과정을 거쳐 악성 종양으로 진행되는 위암의 다양한 단계에서 일관되게 관여합니다.
또한, 위암에서 풍부한 또 다른 구강 세균인 F. nucleatum은 miR-885-3p/ephrin type B receptor 2/phosphoinositide 3-kinases (PI3K)/Akt 신호 조절을 통한 엑소좀 매개 기전으로 생쥐에서 위암의 발생 및 전이를 촉진하는 것으로 나타났습니다(Figure 2).
위암에서 풍부한 또 다른 세균인 Propionibacterium acnes는 toll-like receptor 4/PI3K/Akt 경로를 통해 항염증성 M2 대식세포 극화를 유도하며, 이는 결과적으로 위암 세포의 성장을 촉진합니다(Figure 2). 생쥐 연구에서는 P. melaninogenica가 신호 변환자 및 전사 활성화 인자 3(STAT3) 신호 경로를 활성화하여 위 염증을 촉진하는 것으로 나타났습니다(Figure 2).
종합적으로, 현재 연구들은 위암에서의 미생물 변화와 기능에 중점을 두고 있지만, 미생물 대사와 그 대사 산물(예: 대사체)이 위암 발생에 미치는 영향은 대부분 명확하지 않은 상태입니다.
Figure 2. Potential microbiota-correlated mechanisms in the pathogenesis of gastric cancer. Helicobacter pylori mainly serves as the trigger for the initiation of gastric carcinogenesis, while non-H. pylori microbiota can potentially exert their impacts throughout the pathogenesis of gastric cancer through various mechanisms. Virulence factors could be produced by pathogenic microbes to promote the tumourigenesis process. In addition, metabolites are produced by microbes to activate intracellular signalling pathways in host cells. Microorganisms can also attach to the host cell through receptors to induce genetic/epigenetic changes and alter intracellular signalling (for example, the binding of surface protein TMPC from Streptococcus anginosus to the annexin A2 receptor on host cells to activate the pro-tumourigenic mitogen-activated protein kinase (MAPK) signalling). Viruses are incorporated within host cells and exert their function on the cells (for example, Epstein-Barr virus (EBV)-induced hypermethylation of host cells). Furthermore, microbes can modulate the tissue immune microenvironment and affect gastric carcinogenesis. Created with BioRender. EBNA-1, EBV nuclear antigen 1; EphB2: ephrin type B receptor 2; ERK, extracellular signal-regulated kinase; GPR109A, G protein coupled receptor 109A; HOPX, homologous domain protein homologous box; IL, interleukin; JNK, c-Jun N-terminal kinase; miRNA, microRNA; PD-L1, programmed death ligand 1; PI3K, phosphoinositide 3-kinases; STAT, signal transducer and activator of transcription; TLR4, toll-like receptor 4.
5. Pathogenic fungus and virus in gastric carcinogenesis
박테리아 외에도 진균과 바이러스 또한 위암 발생 과정에 관여할 수 있습니다(Figure 1). 박테리아와 마찬가지로, 위암 환자에서 위 진균의 다양성과 풍부도는 감소합니다. 위암에서의 진균 불균형(fungal dysbiosis)은 두 개의 독립적인 중국 코호트 연구에서 Cutaneotrichosporon, Malassezia, Solicoccozyma, Archaeorhizomyces의 풍부도가 증가하는 것이 특징으로 나타났습니다. 한편, 미국 연구에서는 Candida 속의 C. albicans와 C. tropicalis가 위암 샘플에서 검출되었으며, 이는 생존율 저하와 연관이 있음을 보여주었습니다. 일관되게, 또 다른 중국 코호트 연구에서도 C. albicans가 위암에서 가장 유의미하게 풍부한 진균으로 나타났으며, 전체 진균 풍부도의 약 22%를 차지했습니다. Candida는 Streptococcus 및 Lactobacillus를 포함한 여러 박테리아 종과 함께 위 종양에서 공존하는 것으로 관찰되었습니다.
위에서의 진균 불균형은 또한 사이토카인 및 케모카인 신호를 포함한 염증 경로를 상향 조절할 수 있습니다. 면역 반응이 손상된 위암 환자, 특히 진행성 단계의 환자들은 기회감염성 병원성 진균에 감염되기 쉽습니다. 그러나 이러한 위암에서 풍부한 진균이 면역 조절 장애의 원인인지 결과인지, 또는 발암 병원체로 작용하는지에 대한 추가 연구가 필요합니다.
여러 병원성 바이러스는 진핵 세포를 감염시킬 수 있으며, 대표적으로 Epstein-Barr virus (EBV)가 있습니다. EBV 감염은 매년 전 세계 위암 사례의 약 7-9%를 차지하며, 발암을 촉진하는 주요한 유전체 및 후성유전체 변화를 유도할 수 있습니다. 예를 들어, EBV가 유도하는 유전자 증폭 및 programmed death ligand 1 (PD-L1) 발현은 위암 세포가 T세포 면역을 회피할 수 있도록 돕습니다. EBV는 메틸전이효소(methyltransferase)를 통해 세포주기 관련 유전자 CDKN2A와 p14ARF 프로모터의 과메틸화를 유도합니다. 또한 EBV와 관련된 바이러스 잠복 유전자 산물, 예를 들어 EBV 핵 항원 1(EBV nuclear antigen 1), 잠복막 단백질 2A(latent membrane protein 2A), 마이크로RNA 등은 후성유전학적 조절 장애와 비정상적인 mRNA 전사를 유도하여 발암 과정을 촉진합니다.
한편, 다른 바이러스들(예: 인유두종바이러스, 인간 헤르페스바이러스, 간염 바이러스)과 위암 간의 잠재적 연관성이 보고된 바 있지만, 이들 중 어느 것도 위암 발암에서 인과적 역할을 입증하지는 못했습니다.
전반적으로, 현재까지 인간 위에서의 바이러스 군집에 대한 연구는 대부분 미진한 상태입니다. 다른 연구들이 다른 암(예: 대장암)에서 장 바이롬(gut virome)의 중요성을 보고한 점을 고려할 때, 향후 연구에서는 위암 발생에서 위 미생물군의 바이러스 변화를 평가할 필요가 있습니다.
Beneficial microbes in gastric carcinogenesis
1. Beneficial bacteria in tumour tissues
프로바이오틱스인 비피도박테리움(Bifidobacterium)과 락토바실러스(Lactobacillus)는 저 pH 환경에서도 견디는 능력이 있는 젖산균입니다. 여러 연구에 따르면, 비피도박테리움과 락토바실러스의 일부 균주는 강산성 환경, 소화효소, 담즙염 등이 존재하는 위에서도 생존할 수 있는 것으로 나타났습니다.
비피도박테리움은 만성 위염에 비해 위암(GC)에서 일반적으로 감소하는 것으로 알려져 있습니다. 싱가포르 코호트 연구에 따르면, 초기 위암 및 저위험 장상피화생에서 비피도박테리움의 풍부도가 62배 감소한다고 보고되었습니다. 이와 일치하게, 메타분석에서도 위암에서 비피도박테리움의 풍부도가 감소하는 것으로 나타났습니다. 또한, 위암 환자에서 매우 낮은 대변 비피도박테리움 풍부도가 관찰되었는데, 이는 비피도박테리움의 감소와 위암 발생 간에 간접적인 상호작용이 있을 가능성을 시사합니다.
한편, B. longum은 위암 세포의 생존율 및 신생혈관 생성을 감소시킬 수 있습니다. 위암의 이식 모델에서는 열처리된 B. bifidum을 투여한 결과 종양 성장이 억제되는 것으로 나타났습니다. 이러한 전임상 연구 결과들은 비피도박테리움의 항종양 효과를 보여주며, 이는 위암 발생에 대한 잠재적인 임상적 활용 가능성을 시사합니다.
반면, 위암에서 락토바실러스 변화에 대한 현재의 증거는 다소 상충됩니다. 한 연구에서는 위암 조직에서 락토바실러스가 감소한다고 보고했지만, 대부분의 연구에서는 다양한 인구 집단에서 위암 환자에서 락토바실러스가 풍부해진다고 밝혔습니다. 메타분석 결과에서도 위암에서 락토바실러스가 풍부해진다는 사실이 확인되었습니다. 또한, 위암 환자의 대변 샘플에서도 락토바실러스의 풍부도가 증가한 것으로 관찰되었습니다. 이러한 증거를 바탕으로, 락토바실러스의 특정 병원성이 위암 발생에 관여하는지에 대한 의문이 제기됩니다.
하지만, L. gasseri, L. reuteri, L. oris와 같이 잘 알려진 프로바이오틱 균주들이 위암에서 풍부해진다는 사실이 메타유전체학 연구를 통해 밝혀졌습니다. 이들 균주는 이전에 보고된 바와 같이 항종양 효과를 가지고 있습니다. 한편, 전임상 연구에서는 L. plantarum이 위암 세포의 세포사멸(apoptosis)을 유도할 수 있다는 사실이 밝혀졌습니다. 락토바실러스가 인간 위에 적응하는 능력을 고려할 때, 위암에서 락토바실러스의 풍부도 증가는 종양 미세환경 내에서의 우점종으로서의 특성과 관련될 가능성이 있으며, 추가적인 기전 연구가 필요합니다.
프로바이오틱스 균주는 대체로 위암에서 감소합니다. 825개의 위 조직 생검을 대상으로 한 메타분석에 따르면, 바실루스(Bacillus)와 블라우티아(Blautia)의 풍부도가 위암에서 감소하는 것으로 나타났습니다. 대변 샘플에서도 위암 환자가 건강한 개인에 비해 파이칼리박테리움(Faecalibacterium)과 로제부리아(Roseburia)의 풍부도가 감소한 것으로 관찰되었습니다.
일반적으로, 위암에서 감소하는 많은 균주들은 건강에 다양한 이점을 제공할 수 있는 유익한 균주로, 이는 프로바이오틱스가 위암 예방에 잠재적인 가능성을 가지고 있음을 시사합니다. 그럼에도 불구하고, 현재까지 위암에서의 프로바이오틱스 활용에 대한 합의된 기준은 없으며, 전임상 연구 결과를 임상적으로 적용하기 위한 추가 연구가 필요합니다.
2. Mechanistic links between beneficial bacteria and GC
여러 전임상 연구에서 유익균과 위암 간의 잠재적 연관성이 밝혀졌습니다. 열처리된 B. bifidum의 투여는 이식된 마우스 모델에서 Akt-p53 의존적 세포자멸사(apoptosis)를 유도할 수 있는 것으로 나타났습니다. 단쇄지방산(Short-chain fatty acids, SCFAs), 특히, 부티레이트(butyrate)는 다양한 프로바이오틱스에 의해 생성되며, 이는 종양 억제 효과를 나타내는 것으로 알려져 있습니다. 위암의 경우, 부티레이트는 G 단백질 결합 수용체 109A(GPR109A) 및 HOPX(Homologous Domain Protein Homologous Box) 경로를 통해 종양 내 CD8+ T 세포를 활성화하여 위암 발병을 억제할 수 있습니다. 또한, 부티레이트는 종양 관련 대식세포에서 PD-L1 및 인터류킨(IL)-10의 수치를 감소시켜 위암 종양 성장을 억제합니다(Figure 2).
3. Beneficial fungus and virus in gastric carcinogenesis
현재 GC에서 유익한 진균이나 바이러스에 대한 정보는 매우 제한적입니다. 중국 코호트 연구에서 리조푸스(Rhizopus)의 풍부도가 감소한 것으로 관찰되었으며, 몇몇 리조푸스 종은 마우스 모델에서 암 성장을 억제하는 것으로 확인되었습니다. 또 다른 중국 연구에서는 위암 환자에서 아스페르길루스(Aspergillus), 피알로세팔라(Phialocephala), 파이오아크레모니움(Phaeoacremonium), 움벨롭시스(Umbelopsis), 유스틸라고(Ustilago), 파넬루스(Panellus), 사이버린드네라(Cyberlindnera)의 감소가 보고되었습니다.
위암 발생에 대한 바이러스의 변화는 아직 밝혀지지 않았지만, 변형된 바이러스는 치료 유전자(transgene)를 종양 세포에 선택적으로 전달하고 복제하여 위암을 억제하고 치료 효과를 향상시키는 데 사용할 수 있습니다. 예를 들어, thrombospondin-1을 장착한 항암성 단순 헤르페스 바이러스(oncolytic herpes simplex virus)는 직접적인 바이러스 용해 작용 및 항신생혈관 작용을 통해 위암에서 항종양 효과를 나타냅니다. 아데노바이러스(adenovirus)를 이용해 TIPE2 종양 억제 유전자를 위암 세포에 전달하면 마우스 모델에서 암 전이를 억제할 수 있습니다. 또한, 키메라 항암성 폭스바이러스 CF17(chimeric oncolytic poxvirus CF17)은 복막에 작용하여 악성 복수 형성을 방지하고, 위암 복막 전이가 있는 마우스의 생존율을 개선합니다.
현재까지 위암에서 감소한 진균 및 바이러스의 대부분은 암에서의 역할이 충분히 탐구되지 않았으므로, 위장관 진균군(mycobiota)과 바이롬(virome)에 대한 광범위한 관찰 연구와 기전 연구가 필요합니다.
Crosstalk between H. pylori and non-H. pylori microbes
위장관 미생물이 중요한 역할을 한다는 점을 고려할 때, H. pylori가 위암(GC)에서 다른 위 미생물들과 상호 작용할 가능성이 높습니다. 실제로, H. pylori와 비-H. pylori 미생물 간의 상호작용이 부각되면서, 위암 발생에 미치는 영향을 평가하기 위해 이러한 상호작용을 포괄적으로 이해하는 것이 중요하다는 점이 강조되고 있습니다.
1. Effects of H. pylori on the gastric microbiota
H. pylori는 위암 발생을 유발하지만, 축적된 연구에 따르면 전암 단계에서 GC로 진행됨에 따라 H. pylori의 풍부도가 크게 감소하는 것으로 밝혀졌습니다. 이러한 감소는 위축성 환경, 특화된 선 조직의 소실, 그리고 위암에서 손상된 위산 분비와 관련이 있을 수 있습니다. H. pylori가 위암 발생 과정에서 감소하더라도, 위 미생물군에 미치는 영향은 장기적으로 지속됩니다. H. pylori 감염은 위 미생물의 풍부도와 다양성을 감소시키는 것으로 나타났습니다. H. pylori에 감염된 어린이에서는 비-헬리코박터 프로테오박테리아(Proteobacteria)의 풍부도가 높아졌으며, 성인에서는 캠필로박터(Campylobacter)와 같은 위장염 유발 세균이 풍부해지는 경향이 관찰되었습니다. 이 중 캠필로박터는 위염이나 전암 병변을 가진 환자에서 증가했습니다. 또 다른 연구에서는 H. pylori의 집락화가 면역이 약화된 개인에게 흔히 영향을 미치는 아시네토박터(Acinetobacter)의 풍부도 증가와 연관이 있다고 보고했습니다. 헬리코박터(Helicobacter)는 잘 알려진 병원성 공생균인 푸소박테리아(Fusobacteria)와도 양의 상관관계를 보였습니다.
위암 종양 조직에서는 H. pylori 감염이 S. anginosus의 풍부도 증가와 관련이 있었으며, 이는 H. pylori 이후 S. anginosus가 위암 발생을 촉진할 수 있음을 시사합니다. 이는 이른바 'H. pylori 발병–비-H. pylori 가속화' 연쇄 반응을 형성하는 것으로 추정됩니다(Figure 2).
2. Synergistic effects of pathogenic microbes and H. pylori
많은 연구가 H. pylori가 위 미생물군에 변화를 유도하는 메커니즘을 밝혔지만, 위 병원성 공생균이 H. pylori가 유발한 변화에 미치는 상호작용 효과를 조사한 연구는 드뭅니다. H. pylori와 Staphylococcus salivarius의 공생감염은 무균 상태의 INS-GAS 마우스에서 H. pylori 단독 감염과 비교했을 때 위 병리학적 변화와 염증성 사이토카인 분비를 촉진하는 것으로 나타났습니다. 이는 위 병원성 공생균이 H. pylori와 함께 또는 심지어 시너지 효과를 발휘하여 위암 발생을 촉진할 수 있음을 시사합니다. 그러나 이러한 미생물 간 상호작용을 명확히 규명하기 위해서는 추가적인 연구가 필요합니다.
3. Beneficial microbes inhibit H. pylori
다양한 연구에서 H. pylori와 유익균 간의 상호 배타적 상관관계가 밝혀졌습니다. 그러나 위에서 H. pylori의 우위성을 고려할 때, 이러한 상호 배타적 관계가 H. pylori의 영양 및 서식지 경쟁 때문인지, 아니면 유익균에 대한 항균 효과 때문인지는 명확하지 않습니다. 이에 따라 다양한 락토바실러스(Lactobacillus) 종이 H. pylori에 미치는 길항 효과에 대한 연구가 진행되었습니다.
H. pylori에 감염된 쥐 모델에서 L. plantarum 보충은 헬리코박터를 유의미하게 감소시키며, H. pylori로 유도된 염증성 세포 침윤을 줄이고, Bifidobacterium과 같은 프로바이오틱스의 풍부도를 증가시켰습니다. 또한, 32종의 젖산균이 H. pylori에 미치는 영향을 평가한 연구에서, Limosilactobacillus fermentum MN-LF23와 L. gasseri MN-LG80가 H. pylori 성장을 80–90% 억제하는 가장 높은 효능을 가진 것으로 나타났습니다. 뿐만 아니라, H. pylori의 병원성 인자는 락토바실러스에 의해 억제될 수 있습니다. 예를 들어, L. plantarum ZJ316은 H. pylori의 병원성 유전자를 하향 조절하여 염증성 사이토카인과 침윤된 면역 세포를 감소시키며, 쥐 모델에서 H. pylori로 유도된 위염을 완화합니다.
비피도박테리움(Bifidobacterium) 역시 H. pylori에 대해 항균 효과를 나타냅니다. 이전 연구에서는 비피도박테리움이 항생제 민감 및 내성 균주 모두를 항균 펩타이드 분비를 통해 억제한다고 밝혔습니다. B. bifidum CECT 7366은 시험관 내에서 H. pylori의 생존율을 억제하고, 쥐 모델에서 H. pylori로 유도된 위 조직 손상을 완화했습니다. 또한, B. breve는 시험관 내에서 H. pylori에 대해 강력한 억제 효과를 보였고, 쥐 모델에서 H. pylori 관련 위염을 완화했습니다.
이러한 연구는 락토바실러스와 비피도박테리움이 H. pylori에 대해 공통적인 길항 작용을 나타낸다는 것을 시사하며, 이는 젖산 생성 또는 위 상피 세포 결합 부위에 대한 경쟁 때문일 가능성이 있습니다.
H. pylori 성장을 억제하고 박멸률을 높이기 위한 프로바이오틱스의 적용은 오랫동안 임상 연구에서 평가되었습니다. 한 메타분석에서는, 비스무스 포함 4중 요법에 비피도박테리움 4중 생균정제를 병용하면 H. pylori 박멸률을 크게 향상시키고 부작용을 줄이는 것으로 확인되었습니다. 흥미롭게도, 무작위 대조 시험에 대한 또 다른 메타분석에서는 프로바이오틱스가 일반적으로 H. pylori 박멸에 긍정적인 영향을 미치며, 그 효과는 고용량 및 혼합 프로바이오틱스 균주에서 더 강하게 나타난다고 보고했습니다. 종합적으로, 이러한 실험적 및 임상적 연구 결과는 프로바이오틱스가 H. pylori를 억제하고, 이를 통해 H. pylori로 유도된 위암 발생 위험을 감소시킨다는 것을 강력히 지지합니다.
Diagnostic and prognostic potential of gastric microbes for GC
높은 유병률을 고려할 때, GC 또는 전암 병변의 조기 진단은 환자의 생존율을 높이고 전 세계적인 건강 부담을 줄이기 위해 필수적입니다. 한편, 정확한 예후 평가는 임상의가 환자에게 가장 적합한 치료법을 선택하고 상담 과정에서 적절한 지원을 제공할 수 있도록 합니다. 현재 위암의 진단과 예후 평가는 주로 영상 검사와 병리학적 평가에 기반을 두고 있지만, 최근 연구에서는 미생물 바이오마커의 진단적 및 예후적 가치가 입증되었습니다.
1. Diagnostic microbial biomarkers
현재 위암(GC)의 일반적인 임상 바이오마커로는 암 항원(CA)72-4, CA19-9, 암배아 항원(CEA) 등이 있지만, 이들의 진단 민감도는 약 50% 수준에 불과합니다. 한편, 미생물군은 위암 진단의 새로운 접근법을 제시하고 있으며, 위암을 구분하기 위해 개발된 미생물 바이오마커는 Table 1에 요약되어 있습니다.
Table 1. Diagnostic models of non-Helicobacter pylori microbiota for gastric cancer (GC)
전암 병변을 감지하기 위해, 위 미생물 바이오마커 진단 패널은 H. pylori 양성 개인에서 곡선 아래 면적(AUC) 값이 0.79로 나타났습니다. 위암 진단의 경우, 다양한 위 미생물 바이오마커 패널이 개발되었으며, 이들의 AUC 값은 0.82에서 0.96까지 범위를 보였습니다. 예를 들어, 아시네토박터(Acinetobacter), 펩토스트렙토코커스(Peptostreptococcus), 락토바실러스(Lactobacillus)로 구성된 위 미생물 시그니처 패널은 랜덤 포레스트(random forest) 분석을 통해 식별되었으며, 1270명을 대상으로 한 메타분석에서 AUC 0.96으로 표층성 위염과 위암을 정확히 구분할 수 있었습니다.
또한, 샘플에서 풍부하거나 감소된 작동 분류 단위(OTU)를 통합하여 계산되는 미생물 불균형 지수(dysbiosis index)도 위암 진단에 사용될 수 있으며, 이 경우 위암과 표층성 위염을 구분하는 AUC 값은 0.87~0.91로 나타났습니다.
세균 외에도 위 곰팡이(fungi) 역시 위암 진단 바이오마커로 활용될 수 있습니다. 그러나 곰팡이 바이오마커의 진단 정확도는 상대적으로 낮아, AUC 값이 0.71~0.80 수준에 그칩니다.
위 점막 미생물 바이오마커는 유망한 진단 잠재력을 보였으나, 위 점막 샘플을 수집하는 과정이 침습적이고 자원이 많이 소요된다는 단점이 있습니다. 임상 응용을 용이하게 하기 위해, 위암 진단에 구강 또는 위액 샘플을 활용한 다양한 비침습적 접근법이 평가되었습니다. 랜덤 포레스트 모델을 사용한 연구에서는 침에서의 미생물 바이오마커가 위암과 비암성 병변을 AUC 0.91로 구분할 수 있음을 보여주었습니다. 위액의 미생물 시그니처 또한 위암 진단에 사용할 수 있으나 정확도가 낮은 편입니다.
특히, 구강 및 위액 미생물군은 구강 세척제 사용과 같은 외부 요인에 쉽게 영향을 받을 수 있으므로, 임상 적용 전에 표준화된 샘플링 절차가 마련되어야 합니다.
또 다른 비침습적 대안으로 분변 미생물군이 위암 진단에 사용될 수 있습니다. 분변 샘플의 미생물 바이오마커는 위 전암 병변 및 위암을 감지하는 데 활용될 수 있습니다. 예를 들어, 오션오박터(Oceanobacter)나 신트로포모나스(Syntrophomonas)는 각각 AUC 0.91 및 0.94로 만성 위염과 위암을 구분했습니다. 대규모 다기관 연구에서는 S. anginosus 및 S. constellatus로 구성된 분변 미생물 시그니처 패널이 위암의 초기 및 후기 단계 모두를 효과적으로 감지할 수 있음을 보고했습니다. 전반적으로, 분변 미생물 바이오마커는 침습성이 적고, 더 편리하며 비용 효율적인 장점이 있으며, 위 점막 미생물군과 유사한 진단 성능을 보였습니다. 그러나 분변 샘플은 주로 장내 세균으로 구성되어 있어, 위 고유 미생물군만큼 위 환경을 정확히 반영하지 않을 수 있다는 한계가 있습니다.
2. Predictive microbial biomarkers
미생물 바이오마커는 GC 환자의 예후를 예측하는 데도 활용될 수 있습니다(Table 2).
Table 2. Non-Helicobacter pylori microbiota and prognosis of gastric cancer
예를 들어, 위암 종양 조직에서 메틸로박테리움(Methylobacterium), 프레보텔라(Prevotella), 푸소박테리움(Fusobacterium)의 풍부도가 높은 환자는 전체 생존율이 낮은 것으로 나타났습니다. 또한, 할로모나스(Halomonas)와 쉬와넬라(Shewanella)가 위 점막에서 더 풍부한 경우 역시 생존율이 낮게 나타났습니다.
콜린셀라(Collinsella), 블라우티아(Blautia), 아나에로스티페스(Anaerostipes), 도레아(Dorea)는 초기 위암 환자보다 진행성 위암 환자에게서 더 많이 발견되었습니다. 이와 더불어, 메틸로박테리움(Methylobacterium), 오션오박터(Oceanobacter), 신트로포모나스(Syntrophomonas)의 풍부도가 높은 위암 환자에서는 혈관 내 암색전(vessel carcinoma emboli) 위험이 증가하는 것으로 나타났습니다. 또한, 림프절 전이가 있는 위암 환자의 분변 샘플에서는 퍼미큐테스(Firmicutes)가 풍부하게 관찰되었습니다.
그러나, 위암 환자를 위한 미생물 바이오마커를 임상 실무에 적용하는 데에는 현재 여러 도전 과제가 존재합니다. 연령과 성별과 같은 알려진 요인 외에도, 개인의 미생물군에 영향을 미치는 알려지지 않은 교란 요인이 여전히 존재합니다. 또한, 샘플링 방법이나 제품 효능에 대한 명확한 가이드라인이 마련되지 않았습니다. 미생물 진단 및 예후 바이오마커를 사용할 적절한 시점, 위치, 방법에 대한 합의도 이루어지지 않았습니다. 이러한 문제들은 임상 적용 이전에 철저히 해결되어야 합니다.
Therapeutic impacts of gastric bacteria Targeting
1. H. pylori by probiotics during GC treatment
임상에서는 H. pylori 박멸을 위해 프로바이오틱스를 보조제로 사용하는 것이 일반적입니다. 그러나, 여러 연구에서 H. pylori 양성 위암(GC) 환자가 H. pylori 음성 환자에 비해 더 나은 임상 결과를 보인다는 사실이 일관되게 보고되었습니다. 예를 들어, H. pylori 양성 환자는 PD-L1+ 세포와 비소진성(non-exhausted) CD8+ T 세포가 종양 내에서 더 높은 수준으로 존재하여 면역치료에 더 유리한 결과를 보였습니다. 이러한 결과는 치료 과정에서 프로바이오틱스를 사용하여 H. pylori를 표적으로 삼는 것이 면역 반응을 변화시키고 임상 결과에 영향을 미칠 수 있음을 시사합니다. 따라서, 프로바이오틱스와 H. pylori 간의 상호작용 및 위암 치료 중 이에 따른 효과를 조사하고 확인하기 위해 심층적인 기전 연구와 임상 시험이 필요합니다.
2. Beneficial bacteria in GC treatment
장내 미생물군은 다양한 위암(GC) 치료법과 밀접하게 연관되어 있습니다. 진행성 위암 환자의 경우, 위 절제술로 인해 장내 미생물의 풍부도와 다양성이 현저히 변화합니다. 한편, Clostridium butyricum을 경구 투여한 환자는 위 절제술 후 염증이 감소하고 면역이 강화되는 효과를 보였습니다. 또한, Lactobacillus 프로바이오틱스 칵테일은 위암 환자와 쥐 모델에서 위 절제술 후 장내 미생물 불균형과 염증을 줄이는 데 기여했습니다. 근치적 위 절제술 후 Roux-en-Y 재건술은 부티레이트(butyrate) 생성 박테리아의 정착을 유도하며, 이는 염증 경로를 억제하여 수술 후 대장염을 완화하는 데 관련이 있습니다.
화학요법과 방사선 치료는 위암 환자에게 일반적으로 사용되는 치료법입니다. 한 2상 임상시험에서는 건강한 비만 기증자의 분변 미생물군 이식이 화학요법을 받기 전 전이성 위식도암 환자의 치료 반응과 생존율을 향상시키는 것으로 나타났습니다. 또한, 부티레이트 생성 박테리아는 IL-12 신호 경로를 활성화하여 옥살리플라틴의 효능을 인간과 쥐 모두에서 증가시켰습니다. 단쇄 지방산(short-chain fatty acids)을 생성하는 다른 박테리아들도 방사선 치료로 인한 손상에 대해 보호 효과를 보였지만, 장내 미생물군이 방사선 치료의 효능과 결과에 미치는 정확한 효과와 기전은 추가적인 연구가 필요합니다.
진행성 위암 환자의 경우, 면역치료 반응률은 단 10~26%에 불과합니다. 장내 미생물군 변화는 위암의 면역 미세환경과 연관되어 있습니다. 예를 들어, Stenotrophomonas와 Selenomona의 풍부도가 증가하면 조절 T 세포 및 형질세포성 수지상세포와 같은 면역 억제 세포의 침투가 증가합니다. 반면, 메틸로박테리움(Methylobacterium)은 형질전환 성장인자 베타(TGF-β) 생성과 종양 내 CD8+ 조직-거주 기억 T 세포 침투와 음의 상관관계를 보입니다. 한편, Lactobacillus의 높은 풍부도는 면역관문억제제 치료 반응과 생존율 향상과 연관이 있습니다.
미생물은 또한 기능적 대사산물을 통해 면역 조절 효과를 발휘할 수 있습니다. 예를 들어, 미생물이 유래한 부티레이트는 쥐 위암 모델에서 PD-L1과 IL-10의 발현을 억제하여 종양 관련 대식세포의 활성을 감소시킵니다. 부티레이트는 GPR109A/HOPX 경로를 통해 위암의 미세환경에서 CD8+ T 세포의 기능을 강화할 수도 있습니다(Figure 2).
그럼에도 불구하고, 위암 면역치료에서 특히 세포 및 분자 수준에서 미생물이 수행하는 역할은 여전히 명확하지 않은 부분이 많습니다.
FUTURE PERSPECTIVES
위장 미생물군, 특히 GC 발병에서의 역할과 진단 및 치료에서의 임상적 중요성에 대한 현재의 지식에는 상당한 진전이 이루어졌습니다. 그러나 여전히 많은 미스터리가 남아 있습니다. 일반적으로, 미생물 프로파일링 기술의 최근 발전에도 불구하고, 위 조직에서 낮은 미생물 바이오매스는 위장 미생물군 연구에서 주요 문제로 남아 있으며, 이는 시퀀싱 깊이를 제한하고 오염을 초래할 수 있습니다. 위암에서 위장 미생물군을 더 포괄적으로 이해하려면, 특히 고농도에서 탐지하기 어려운 고균(archaea), 바이러스 및 곰팡이와 같은 미생물 분류군을 식별할 수 있는 전략을 개발하는 것이 중요합니다. 이러한 군집들은 위암 발병에서 거의 탐구되지 않았습니다.
위암 발병 과정에서 역동적인 미생물 환경을 명확히 하기 위해 대규모 다기관 전향적 코호트 연구가 필요합니다. 또한, 서로 다른 미생물 데이터를 통합하기 위해 표준화된 방법론을 사용하는 것은 연구 간 이질성을 줄이고 보다 강력한 결과를 도출하는 데 도움이 될 것입니다.
미생물군 구성은 서로 다른 지리적 인구 사이에서 독특하다는 것이 알려져 있으므로, 위암과 관련된 위장 미생물 변화에 대해 다양한 민족을 대상으로 한 향후 연구가 필요합니다. 현재까지 위장 미생물군 연구의 대부분은 관찰에 중점을 두고 있으며, 기전적 조사는 부족한 상황입니다.
고염분 식단, 흡연, 음주와 같은 위암의 많은 위험 요인들이 알려져 있지만, 이러한 요인들이 위장 미생물군에 미치는 영향은 아직 명확히 규명되지 않았습니다. 또한, 미생물과 그 기능적 대사물의 다면적 메커니즘, 그리고 종양 미세환경에서 숙주 세포와의 상호작용은 해결해야 할 중요한 질문들입니다.
미생물 바이오마커를 사용한 위암의 진단 및 예측 모델이 탐구적으로 개발되어 왔습니다. 각 인구 집단에 맞춤화된 미생물 시그니처를 활용하면 보다 높은 임상적 성능을 가진 진단 모델을 생성할 가능성이 있습니다. 또한, 위장 미생물과 암 치료와의 연관성을 보여주는 증거가 증가하고 있지만, 현재까지는 프로바이오틱 보충제의 위암 치료 효능을 확인하려는 시도가 부족한 상황입니다.
위장 미생물이 화학요법, 방사선요법, 면역요법에 어떤 영향을 미치는지에 대한 메커니즘적인 통찰은 여전히 수수께끼로 남아 있습니다. 장내 미생물군을 조절하는 다양한 치료 접근법이 제안되었으며, 여기에는 식이 중재, 프로바이오틱스, 프리바이오틱스, 신바이오틱스 및 대변 미생물 이식이 포함됩니다. 이러한 전략들이 다양한 질병에 대해 유망한 효과를 나타내지만, 위암에 미치는 영향은 크게 규명되지 않았으며 추가적인 연구가 필요합니다.
한편, 미생물 생체공학은 다른 미생물의 유익한 효과를 증폭시킬 수 있는 잠재력을 보여주고 있습니다. 또한, 특정 병원성 미생물을 표적으로 하면서 공생 미생물이나 유익한 미생물을 보존할 수 있는 파지 기반의 표적 치료법도 유망한 치료 대안으로 제안되고 있습니다. 일반적으로, 이러한 미생물군 표적 접근법의 장기적인 투여 용량 및 안전성을 임상 적용 전에 평가해야 합니다. (Figure 3)
Figure 3. Future perspectives for research on stomach microbiota and gastric cancer. Limitations are discussed for current studies on the associations between non-Helicobacter pylori microbiota and carcinogenesis, diagnosis, prognosis, as well as therapeutics for gastric cancer. Studies with mechanistic insights are required to provide in-depth perspectives, and several issues need to be addressed prior to clinical applications.
CONCLUSIONS
대다수의 연구는 위장 미생물군이 GC의 발병 및 치료와 연관되어 있음을 밝혀냈습니다. 축적된 증거들은 이제 H. pylori를 넘어 위장 미생물을 고려하여 위암의 발병 기전 및 진행 과정을 재고해야 할 적절한 시점임을 시사합니다. 인간 메타게놈 연구에 따르면, 위암에서 위장 미생물의 불균형이 나타나며, ‘H. pylori 시작–H. pylori 비의존 가속화’ 연쇄 과정이 점점 더 연구자들 사이에서 인식되고 있습니다. 이는 위암 발병 과정에서 Streptococcus anginosus가 발견된 사례로 예시될 수 있습니다.
또한, 프로바이오틱스는 위암을 억제하는 데 직접적 또는 간접적으로(예: H. pylori에 대항하여) 잠재적 이점을 보여주고 있습니다. 위장 미생물을 활용하여 위암의 진단, 예후 및 치료를 개선하려는 연구는 임상적으로 밝은 전망을 제시하고 있습니다. 위장 미생물이 지니는 중요한 역할을 추가로 규명하는 것은 위암 예방 및 치료에서 미생물군 기반 전략을 구현하는 데 중요한 길을 열어줄 것입니다.