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NeoplasmClinicopathological Features of Early Gastric Cancer Complicated by Autoimmune Gastritis

관리자
2025-01-10
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Dig Dis. 2024;42(5):407-413. doi: 10.1159/000539639 


Introduction

헬리코박터 파일로리(H. pylori) 감염으로 인한 위염에 대한 제균 치료로 인해 새로운 H. pylori 감염 환자의 수는 감소하고 있으며, 자가면역성 위염(AIG)에 대한 관심이 증가하고 있습니다. AIG에서는 항벽세포 항체(PCA)가 관여하는 자가면역 기전에 의해 주로 산분비샘 부위에서 염증과 위축 변화가 발생합니다 [3,4]. 일본 건강검진 연구에서는 AIG의 유병률이 0.5%로 보고되었습니다 [5]. AIG는 신경내분비종양(NET)을 포함한 다양한 합병증을 동반할 수 있으며, 이 중 위암은 가장 치명적이며 예후에 직접적인 영향을 미칩니다. H. pylori에 의한 위축성 위염과 마찬가지로, 심하게 위축된 점막은 위암의 기원이 될 수 있으며, 이는 발암 위험을 증가시키는 것으로 생각되는 DNA 메틸화를 유발합니다 [6]. 그러나 AIG에서 발생하는 위암에 대한 세부 사항은 대부분 알려지지 않았으며, Rugge 등 [7]은 AIG가 위암 위험을 증가시키지 않으며, 오히려 이전 또는 현재의 H. pylori 감염이 인식되지 않은 결과일 가능성이 높다고 보고했습니다. 이에 본 연구에서는 AIG와 동반된 위암의 임상병리학적 특성을 조사하였습니다.


Method

적응증 및 환자

2008년 1월부터 2022년 12월까지 본 병원에서 ESD로 치료된 병변은 총 3970개였습니다. 선종 및 신경내분비종양과 같은 위암이 아닌 병변 및 수술 후 잔여 위에서 발생한 병변은 제외하고, 최종적으로 2328명의 환자에서 3064개의 병변이 포함되었습니다. 이 중 AIG와 동반된 초기 위암은 50명의 환자에서 86개의 병변이 발견되었으며(Fig. 1a, b), 이들의 임상병리학적 특성을 대조군(나머지 2278명의 환자에서 2978개의 병변)과 비교했습니다(Fig. 2). 본 연구에서는 AIG 사례를 정의하기 위해 주요 체부 우세 위축(Fig. 3a) 및 끈적이며 밀집된 점액 부착(Fig. 3b)과 같은 특징적인 내시경 소견항벽세포 항체(PCA) 또는 항내인자 항체(IFA) 중 하나라도 양성인 경우를 기준으로 삼았습니다.

Figure 1: Endoscopic image of early gastric cancer arising from autoimmune gastritis. 

(a) Case 1: 80-year-old male. A 12-mm large raised lesion was found in the greater curvature of the upper gastric body. The background gastric mucosa showed severe atrophy. 

(b) Case 2: 72-year-old male. Two flattened lesions, 25 mm and 12 mm in size, were seen side by side in the greater curvature of the middle body. After spraying indigocarmine, lesion boundaries became more defined. 

Figure 2: study flow diagram 

Figure 3: Endoscopic appearance of autoimmune gastritis. 

(a) The disappearance of folds without an atrophic border is observed on the entire area of the greater curvature in the corpus. (b) Sticky adherent dense mucus with creamy white color is observed in the corpus to the fundus.

평가

환자의 배경 요인, 내시경 소견, 조직병리학, H. pylori 상태, 치료된 병변의 내시경 소견 및 조직병리학을 후향적으로 분석했습니다. 모든 내시경 소견은 종양의 크기, 위치, 외형에 대한 데이터를 검토했습니다. 종양의 종축 위치는 위의 상부 3분의 1(분문, 기저부 및 상체), 중간 3분의 1(중체 및 하체), 하부 3분의 1(각부, 전정부 및 유문전)으로 분류했습니다(U/M/L) [8]. 횡축 위치는 전벽, 후벽, 소만, 대만으로 정의되었습니다. 위 병변의 최대 직경은 종양 크기로 측정되었습니다. 종양의 내시경 외형은 Paris Classification을 기준으로 분류했습니다 [9].

조직학적 평가

절제된 표본은 10% 포르말린에 고정된 후 2mm 두께로 절단되었습니다. 각 절편에서 조직학적 유형, 침윤 깊이, 측면 및 수직 절단면, 림프혈관 침윤 여부를 평가했으며, 이는 일본 위암 분류 기준에 따랐습니다 [8].0 절제는 종양이 없는 경계로 한 조각으로 절제된 경우로 정의했지만, 여기에는 침윤 깊이, 림프혈관 침윤, 또는 선암 유형은 포함되지 않았습니다. 완치 절제는 R0 절제로 림프관 또는 정맥관 침윤이 없으며 다음 네 가지 일본 위암학회 기준 중 하나를 충족한 경우로 정의했습니다 [10]:
(i) 궤양(UL)이 없는 분화형 점막암;
(ii) UL이 있는 분화형 점막암으로 종양 직경(TD) ≤ 30 mm;
(iii) 미세한 분화형 점막하암(SM1)으로 TD ≤ 30 mm;
(iv) UL이 없는 미분화형 점막암으로 TD ≤ 20 mm.

ESD 표본을 통해 종양의 조직병리학을 평가했으며, 혼합 암종은 분화형 및 미분화형 조직 유형이 모두 존재하는 경우로 정의했습니다. TD도 ESD 표본을 통해 평가했습니다.

합병증

수술 후 출혈은 ESD 이후 응급 내시경 검사나 수혈이 필요하거나, 헤모글로빈 수치가 2g/dL 이상 감소한 경우로 정의되었습니다. 천공은 내시경으로 진단하거나, ESD 후 복부 단순 X선 또는 컴퓨터 단층촬영에서 자유 공기가 관찰된 경우로 진단되었습니다.

항체 검사

항벽세포항체(Anti-PCA)는 상용 키트(Fujirebio Inc., Tokyo, Japan)를 사용하여 간접 형광 항체 검사를 통해 측정되었습니다. APCA 양성은 APCA 혈청 수치가 기준치의 10배 이상인 경우로 정의했습니다. 항내인자항체(Anti-IFA)화학발광 효소 면역검사를 기반으로 한 상용 키트(Beckman Coulter, Brea, CA, USA)를 사용하여 측정했습니다.

헬리코박터 파일로리 감염 상태의 판정

헬리코박터 파일로리 비감염 상태H. pylori 제균 치료 이력이 없으며, 혈청 항-H. pylori IgG 항체대변 H. pylori 항원 검사에서 모두 음성인 경우로 정의했습니다. H. pylori 감염 상태는 H. pylori 제균 치료 이력이 있거나, 혈청 항-H. pylori IgG 항체 또는 대변 H. pylori 항원 검사에서 양성인 경우로 정의했습니다.

통계 분석

데이터는 평균 ± 표준편차로 제시되었습니다. 통계 분석은 카이제곱 검정 및 Mann-Whitney U 검정을 사용하여 수행했습니다. 모든 통계 분석은 Stata 버전 14(StataCorp, College Station, TX)를 사용하여 수행했으며, p값이 0.05 미만인 경우 유의한 것으로 간주했습니다.

 

Results

Patient background 

* AIG: EGC (50/2328: 2.15%)

환자 배경 특성은 Table 1에 나와 있습니다. 남성 대 여성 비율은 AIG 그룹과 대조군 간에 유의미한 차이가 없었습니다(36:14 vs. 1745:533, p=0.45). 동시성이시성 위암 발생률AIG 그룹에서 대조군보다 유의미하게 높았습니다(19명 [38.0%] vs. 464명 [20.4%], p<0.01).

AIG 그룹에서 항벽세포항체(PCA) 수치는 10배인 경우가 24명(48%), 20배 이상인 경우가 24명(48%)이었습니다. 항내인자항체(IFA) 양성 환자는 11명(22%)이었습니다. 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 감염 환자는 32명(64.0%)이었으며, 비감염 환자는 18명(36.0%)이었습니다. 합병증으로는 악성 빈혈이 2명(4.0%), 자가면역 질환이 5명(10%)에서 관찰되었습니다.

다음과 같은 비암성 위 병변이 발견되었습니다: 신경내분비 종양(NET) 3명(6.0%), 선종 5명(10.0%), 과형성 폴립 17명(37.0%).

Table 1: Patient background characteristics

Clinicopathological features of gastric cancer in the autoimmune gastritis and control groups 

임상병리학적 특성은 Table 2에 나와 있습니다. AIG 그룹의 평균 연령은 대조군보다 유의미하게 높았습니다(74.7 ± 8.2세 vs. 70.9 ± 9.8세, p<0.01). 남녀 비율이나 종양 크기에서는 두 그룹 간 유의미한 차이가 없었습니다.

종양의 종축 위치 비율(U/M/L)은 AIG 그룹에서 27/32/27이었고, 대조군에서는 518/993/1467이었습니다(p<0.01). 또한, 횡축 위치 비율(소만/대만/전벽/후벽)은 AIG 그룹에서 25/31/12/18, 대조군에서 1259/587/475/657이었습니다(p<0.01). AIG 그룹에서는 U 부위와 대만 부위에 병변 비율이 유의미하게 더 높았습니다.

주요 육안 유형 비율(I/IIa/IIb/IIc)은 AIG 그룹에서 13/38/5/30, 대조군에서 65/881/220/1812로 나타났습니다(p<0.01). AIG 그룹에서는 융기형(0-I 및 0-IIa) 유형 비율이 유의미하게 더 높았습니다.

병리학적 유형, 침윤 깊이, 림프관 및 혈관 침윤, 천공률, 수술 후 출혈률에서는 두 그룹 간 유의미한 차이가 없었습니다. 완전 절제율은 두 그룹 간 유의미한 차이가 없었으나(98.8% vs. 95.9%), 치료적 절제율은 AIG 그룹에서 대조군보다 유의미하게 더 높았습니다(95.3% vs. 87.5%, p<0.05).

Table 2: Clinicopathological features of gastric cancer in the autoimmune gastritis and control groups 


Discussion

AIG(자가면역성 위염)세포독성 T세포 매개 자가면역에 의해 벽세포가 손상되고 소실되며, 양성자 펌프(H+/K+ ATPase)에 대한 자가항체(PCA)가 생성되는 만성 진행성 위염입니다.

AIG가 진행되어 중증 위축성 위염으로 발전하면 벽세포의 감소와 소실로 인해 저염산증무염산증이 발생합니다. 말기 단계에서는 벽세포에서 분비되는 내인성 인자(intrinsic factor)의 결핍으로 인해 비타민 B12 흡수 장애가 발생하여 악성 빈혈이 발병합니다.

AIG의 내시경 소견은 질병 진행 정도와 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 감염의 영향에 따라 크게 다릅니다. AIG의 대표적인 소견체부 우세형 중증 위축이며, 이는 AIG 진단의 첫 번째 단서가 되는 경우가 많습니다(그림 1). 일본 다기관 연구에 따르면[11], 수정된 키무라-타케모토 분류법[12]에 따른 O4(O-P)가 가장 흔한 소견으로 나타났으며(90.1%), O1-O3는 5.9%에 불과했습니다. 체부 우세형 중증 위축을 정확히 진단하기 위해서는 내시경 기술에서 위 주름을 충분히 확장하는 것이 중요하며, 공기가 충분히 주입되지 않으면 이러한 소견이 놓칠 수 있습니다.

그 외 특징적인 소견으로는 끈적끈적하고 밀집된 점액잔존 벽세포 점막이 있으며, 각각 32.4%와 31.5%의 AIG 환자에서 관찰되었습니다[11]. 끈적끈적하고 밀집된 점액은 위저부에서 위체부 상부까지 부착된 흰색-황색 점액으로 물로 헹궈도 쉽게 제거되지 않습니다. 잔존 벽세포 점막은 벽세포 분비선 부위에서 비균질성 점막 위축이 발생하는 동안 영향을 받지 않고 남아 있는 점막으로, 돌출이 두드러진 경우 가성폴립(pseudopolyp)형으로 불립니다. 또한, 과형성 폴립흰 구 모양(white globe appearance)도 특징적인 소견으로 보고되었습니다[8].

AIG는 위암의 원인으로 간주됩니다. AIG 환자에서 위암의 발생률은 1-3%로 보고되었으며[15-18], Miceli 등이 수행한 19년간의 전향적 연구에서는 270명 중 7명(2.6%)에서 위암이 발견되었습니다[19]. Vannella 등이 수행한 12개의 임상 연구 메타분석에 따르면, AIG의 위암 상대 위험도는 6.8(95% 신뢰구간: 2.6-18.1)로 나타났으며, 악성 빈혈 환자의 위암 발생률은 인당 연간 0.27%였습니다[20].

위암 위험 요인으로는 악성 빈혈, 중증 위축성 변화, 장상피화생의 존재, 오랜 기간 지속된 A형 위염, 50세 이상의 고령이 포함되며[13,21-23], 이는 모두 AIG의 말기 특성입니다. 따라서 위암은 AIG의 합병증 중 하나로 간주될 수 있습니다. 본 연구에서는 모든 환자가 50세 이상이었으며, 장상피화생을 동반한 중증 위축이 있었으나, 악성 빈혈 환자는 소수(4%)에 불과했습니다.

이번 연구는 AIG를 동반한 초기 위암 병변에서 융기형 유형(육안 유형 0-I 또는 0-IIa)이 유의미하게 더 많음을 보여주었습니다. 대조군에 비해 함몰 병변은 덜 흔했는데, 이는 AIG에서 위산 분비가 현저히 감소했기 때문으로 보입니다. 병변은 종축 위치(U, M, L)에서 균등하게 발생하였으며, 특정 부위에 국한되지 않았습니다. 하지만, 대조군에 비해 U 부위에서 병변이 유의미하게 더 많이 발견되었으므로, AIG 환자의 경우 이 부위를 세심히 관찰해야 합니다. 횡축 위치에서는 대만 부위에서 병변이 유의미하게 더 많이 발생하였으며, 대조군에서는 병변이 적게 발견되는 부위였으나, AIG 환자의 경우 주의 깊은 관찰이 필요합니다.

AIG 그룹의 가장 두드러진 특징 다발성 위암 사례의 높은 발생률이었습니다. AIG 그룹 환자의 약 40%에서 동시성 또는 이시성 위암이 발견되었으며, 이는 대조군보다 유의미하게 높은 비율이었습니다. 이는 추적 검사 시 염두에 두어야 할 점입니다.

조직학적으로, AIG를 동반한 많은 위암이 고분화형 유형(특히 유두선암)인 것으로 나타났습니다[24]. AIG를 동반한 위암의 예후는 AIG가 없는 경우보다 더 양호한 것으로 보고되었습니다[25]. 이번 연구에서는 AIG 그룹에서 대부분의 사례(89.5%)가 분화형 병변이었으나, 대조군과 유의미한 차이는 없었습니다. 이는 이번 연구에서 AIG 그룹의 치료적 절제율이 유의미하게 더 높았던 이유일 수 있습니다. 또 다른 가능성은 AIG 그룹에서 다발성 위암과 중증 위축성 병변을 가진 환자가 더 많아 AIG 그룹에 대해 더 면밀한 추적 관찰이 이루어졌기 때문입니다.

AIG의 특징적인 내시경 소견을 놓치지 않도록 주의하고, AIG의 합병증으로서 초기 위암의 특성을 염두에 두고 정기적인 관찰이 중요합니다.

이 연구에는 몇 가지 제한점이 있습니다. 

첫째, 본 연구는 단일 기관에서 시행된 후향적 연구로, 환자 수가 제한적이었습니다. 

둘째, AIG는 다음 기준을 기반으로 진단되었는데, (1) 위 체부에서 진행된 개방형 위축을 나타내는 내시경 소견, (2) PCA 또는 IFA 중 하나 이상의 양성 결과로 진단하였으므로, AIG의 일부 위양성 사례가 있을 수 있습니다. PCA를 10배 이상으로 양성으로 정의한 점도 위양성 비율 증가에 기여했을 수 있습니다. 모든 사례에서 병리학적 검사를 수행하여 AIG 진단을 확인했어야 했습니다

셋째, 모든 환자에게 PCA 및/또는 ICA 검사가 수행되지 않았으며, 내시경 전문의가 AIG로 의심되는 환자에 중점을 두었으므로 대조군 환자 중 일부가 실제로 AIG를 가졌을 가능성이 있습니다. ESD를 시행하는 모든 환자를 대상으로 PCA 및 ICA를 측정하는 전향적 연구가 기다려집니다.


Conclusions

AIG를 동반한 초기 위암에서 다발성 위암의 발생률이 유의미하게 높았습니다. AIG 그룹에서는 U 부위, 대만 부위, 그리고 융기형 병변의 비율이 대조군에 비해 유의미하게 높게 나타났습니다. AIG 환자의 경우 다발성 위암이 있는 경우가 많으므로, 면밀한 추적 관찰이 이상적이며 특히 U 부위와 대만 부위를 신중히 관찰해야 합니다.


<Abstract>

Introduction: In the post-Helicobacter pylori era, autoimmune gastritis (AIG) is attracting increasing attention as an origin of gastric cancer. Here, we performed clinicopathological examination of gastric cancer complicating AIG treated in our hospital. 

Methods: Eight-six early gastric cancer lesions complicating AIG in 50 patients were treated by endoscopic submucosal dissection (ESD) at our hospital in 2008-2022. Their clinicopathological characteristics were compared with those of a control group comprising 2978 early gastric cancer lesions (excluding lesions in the remnant stomach after surgery) in 2278 patients treated by ESD during the same period. 

Results: Mean age was significantly higher in the AIG group than in the control group (74.7 years vs 70.9 years; p<0.01). In the respective groups, the occurrence rate of synchronous/metachronous lesions was 38.0% and 20.4% (p<0.01), the ratio of longitudinal cancer locations (upper/middle/lower third [U/M/L]) was 27/32/27 and 518/993/1467 (p<0.01), the ratio of circumferential cancer locations (lesser curvature/greater curvature/anterior wall/posterior wall) was 25/31/12/18 and 1259/587/475/657 (p<0.01), the ratio of major macroscopic types (I/IIa/IIb/IIc) was 13/38/5/30 and 65/881/220/1812 (p<0.01). The rates of multiple gastric cancer and cancers in the U region, at the greater curvature, and of protruding types were significantly higher in the AIG group. 

Conclusion: The occurrence rate of multiple gastric cancer was significantly higher in gastric cancer complicating AIG (approximately 40%), and compared with the control group, the proportions of cancers at the U region, at the greater curvature, and of protruding types were significantly higher.

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